JPH06510034A - アザ環式化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アザ環式化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物 本発明は、タキキニン拮抗剤として有用な、ある種のアザ環式化合物に関する。 特に本発明の化合物は、アリールメチルオキシ又はアリールメチルチオ基で置換 されたアザ環を含む。 クキキニン類は哺乳動物の組織全体に広く分布し、中枢神経系内にも末梢神経系 及び循環系中にも認められる一部の天然ペプチドある。３つの知られている哺乳 動物タキキニンの構造は次の通りである： Ｐ物質。 ＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｇ　１　ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ− Ｇｌ　ｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＦＩ２二二−ロキニンＡ： Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−＾５ｐ−５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌ、ｅｕ −Ｍｅｔ−ＮＨＩニューロキニンＢ・ Ａ　ｓｐ−Ｍｅ　ｔ−Ｈ４５−Ａ５ｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−１’ａｌ−Ｇｌ　ｙ− Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨｚＰ物質は、疼痛感の神経伝達［０ｔｓｕｋａら、”Ｒｏ ｌｅ　ｏｆ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ａｓ　ａ　５ｅｎｓｏｒｙ　丁ｒａｎｓ ｍｉｔｔｅｒ　ｉｎ　５ｐｉｎａｌ　Ｃｏｒｄ　ａｎｄ　Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉ ｃ　Ｇａｎｇｌｉａ　”　ｆ１９８２年度神経系におけるＰ物質、Ｃ１ｂａ財団 シンポジウム９１．１３〜３４　（Ｐｉｔｍａｎ発行））と０ｔｓｕｋａ及びＹ ａｎａｇｉｓａｗａ、−Ｄｏｅｓ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　Ａｃｔ　ａｓ　ａ 　Ｐａ１ｎ　Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ　？”　ＴＩＰＳ　（１９８７年１２月） 　８５０６〜５１０］　、特に片頭痛（Ｂ、　Ｅ、　Ｂ、　Ｓａｎｄｂｅｒｇら 、Ｊ、　ｌｅｄ　Ｃｈｅｗ、　（１９８２）２５、１００９）及び関節炎［Ｌｅ ｖｉｎｅら、５ｃｉｅｎｃｅ（１９８４）　２２６５４７〜５４９］における疼 痛の伝達にとりわけかかわりがあると信じられている。これらのペプチドは胃腸 （Ｇｌ）障害及び炎症性腸疾患のようなＧｌ管の疾患にも関連するとされている ［Ｍａｎｔｙｈら、ＮｅｕｒａｓｃｊｅｎｃｅＣ１９８８）　２５　（３）８１ ７〜３７及びり、Ｒｅｇｏｌｉ　”Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｃ１ｕｓｔｅｒ　ｌ１ ｅａｄａｃｈｅ＋　（Ｓｉｃｕｔｅｒｉら編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔ ｉｆｆｃ　Ｐｕｂｌｆｓｈｅｒｓ、アムステルダム（１９８７年）発行）８５ベ ージ］。Ｐ物質が関与し得る関節炎に対する神経原性機序があるという仮説も立 てられている［　Ｋｉｄｄら　Ａ　Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ 　ｆｏｒ　Ｓｙ＋＋＋ｍｅｔｒｉｃａＬ＾ｒｔｈｒｉｔｉｓ”　ＩＴｈｅ　Ｌａ ｎｃｅｔ、１９８９年１１月１１日１及びＧｒｆｊｎｂｌａｄら“〜ｅｕｒｏｐ ｅｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ　Ｓｙｎｏｖｉｕｍ　ｏｆ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ 　Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　０ｓｔｅｏａｒｔｈｒ ｉｔｉｓ”　ＪＪ、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ。 （１９８８）＋５（１２）　１８０７〜ＪＯ）］。従って、Ｐ物質は慢性関節リ ウマチ及び変形性関節症のような疾患の炎症性応答に関与すると信じられている ［　０’　Ｂｙｒｎｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ（ １９９０）３３．１０２３〜８コ。タキキニン拮抗剤が有用であると考えられる 他の疾患領域はアレルギー性状態［Ｈａｍｅｌｅｔ　ら、Ｃａｎ、Ｊ、　Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、（１９８８）６６１３６１〜７コ、免疫調節 ［Ｌａｔｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８ｇ）　２４１１２１８〜２１及びＫｉｒ ａｂａｌｌ　ら、Ｊ、　Ｉａ＋ｍｕｎｏ１．　（１９８ｇ）　１４１（１０）　 ３５６４〜９コ、血管拡張、気管支痙撃、内臓の反射調節又は神経細胞調ｍ　［ Ｍａｎｔｙｈら、ＰＮＡＳ（１９８ｇ）８５３２３５〜９　］であって、多分、 アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群において、β− アミロイド媒介神経変性変化［Ｙａｎｋｎｅｒら、５ｃｊｅｎｃｅ（１９９０） 　２５０．２７９〜８２］を阻止又は遅滞することによる。Ｐ物質は多発性硬化 症及び筋萎縮性側索硬化症のような脱髄疾患［Ｊ、　Ｌｕｂｅｒ−Ｎａｒｏｄら 、Ｃ，Ｉ。 Ｎ、　Ｐ、第十へ回会議、１９９２年６月２８日〜７月２日に提示されたポスタ ー、印刷中］及び膀胱排尿反射亢進のような膀胱機能の障害（Ｌａｎｃｅｔ、　 １９９２年５月１６日号、１２３９）にも関与する。 その上更に、タキキニンは次の障害にも影響することが示唆されている。即ち、 うつ病、気分変調、慢性閉塞性気道疾患、ウルシかぶれのような過敏性障害、狭 心症及びレノ−病のような血管痙彎疾患、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような線 維症及び膠原病、暦学症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコール中 毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、神経障害、神経痛、全身性エリ テマトーシスのような免疫増強又は抑制に関連する障害（欧州特許出願第０４３ ６３３４号）、結膜炎、春季カタル等のような眼病、並びに接触皮膚炎、アトピ ー性皮膚炎、じんま疹及び他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患（欧州特許第０３ ９４９８９号）である。 代謝不安定性のために、ペプチド誘導体は治療薬としての効用は限界があるよう である。非ペプチドタキキニン受容体拮抗剤が追求されるのはこの理由による。 欧州特許出願第０４３６３３４号は、３位が置換アミノ基によって置換された４ 〜７員アザ環式化合物を開示している。 本発明は、式（■）。 〔式中、ｎは１．２又は３であり、（ＣＨｚ）一部分の任意の炭素原子がＲ４及 び／又はＲ５によって置換されていてもよ（；　ＸはＯ又はＳを表わし。 Ｒ１は、ＣＩ−Ｓアルキル、Ｃｌ−６アルケニル、Ｃ２−、アルキニル、ハロ、 シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲ”、ＳＲ”、 ＳＯＲ”、５Ｏ２Ｒ”、−Ｎ　Ｒ’Ｒｂ、−ＮＲ１０Ｒ目、−ＮＲ’ＣＯ□Ｒｂ 、−ＣＯ２Ｒ′又は−ＣＯＮＲ”Ｒ”から選択される１、２又は３つの基で任意 に置換されたフェニルを表わし；Ｒ２は、フェニル及びナフチルから選択される アリール；インダゾリル、チェニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾ リル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；ベンズヒドリル；又はベンジ ルを表わすが、但し、各アリール又はヘテロアリール基は、Ｃｌ−６アルキル、 Ｃ１−６アルコキノ、ハロ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく： Ｒ４及びＲ５は各々独立に、Ｈ１ハロ、ＣＨ，ＯＲ”、Ｃ，−６アルキル、オキ ソ、ｃｏ２Ｒ＋ｏ又はＣ０ＮＲＩＯＲ”を表わし； Ｒ８は、ＨＳＣＯＲ’、　Ｃ０ｚＲＩＯ，ＣＯＣＯＮ　Ｒ１０Ｒ”。 ＣＯＣＯ２Ｒ１０、又は、（Ｃ０２ＲＩＯ、Ｃ０ＮＲ”Ｒ１’、ヒドロキシ、シ アノ、Ｃ０Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ目、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲＩＯＲ目、ＣＯＮ　）（フェ ニル（ＣＩ−４アルキル）、Ｃ０Ｃ０２ＲＩＧ、Ｃ０ＣＯＮＲＩＯＲＩ＋、及び 、Ｃ３−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選 択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニル〕から選択される基で任 意に置換されたＣ７−６アルキルを表わし：Ｒ°及びＲ″は各々独立に、Ｈ，Ｃ ，−、アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わし； Ｒ９は、Ｉ（、ＣＩ−、アルキル又はフェニルを表わし：且つＲ１１＋及びＲ” は各々独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表わす〕 の化合物又はその塩もしくはプロドラッグを提供する。 本発明化合物の１つのサブグループは、ｎが２又は３であり：Ｒ４及びＲ５が各 々独立に、Ｈ、ノ＼Ｏ，Ｃｌ−５アルキル、Ｃ０２ＲＩＯ又はＣＯＮ　Ｒ”Ｒ目 を表わし；且つＲ８がＨｌＣＯＲＱ、又は、ＣＣ０２Ｒ１０、Ｃ０ＮＲ”Ｒ”、 及び、Ｃ１−６アルキル、ｃｌ−６アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルで 任意に置換されたフェニル〕から選択される基で任意に置換されたＣ４−、アル キルを表わす化合物によって与えられる。 本発明化合物の別のサブグループは、ｎが２又は３であり、Ｒ４がフェニル又は ベンズヒドリルを表わすが、但し、フェニル又はベンズヒドリル基の任意のフェ ニル環がハロ又はトリフルオロメチルで任意に置換されていてもよく；Ｒ４及び Ｒ５が各々独立に、Ｈ，Ｃ＝、アルキル又はＣ０２（ＣＩ−６アルキル）を表わ し：且つＲ８がＨ又はＣ１−、アルキルを表わす化合物によって与えられる。 ｎは２又は３であるのが好ましく、３であればより好ましい。 ＸはＯを表わすのが好ましい。 Ｒ１は置換フェニルを表わすのが好ましい。Ｒ１が置換フェニルである場合、適 当な置換基としては、Ｃ８−６アルキル、特にメチル及びｔ−ブチルのごときＣ １−、アルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメデルシリル、ハロ（例え ばブロモ、クロロ及びヨード）、カルボキシ、シアノ、Ｃ７−、アルコキン（例 えばメトキン）、及びアミノが挙げられる。Ｒ１は、メチル、トリフルオロメチ ル及びノへ口、特にクロロから選択される１つ以上の基で置換されたフェニルを 表わすのが好ましい。モノ置換の場合には、置換基はフェニル環の３位であるの が適当である。Ｒ１はジ置換フエニルを表わすのはより好ましい。特に好ましい のは、Ｒ１が３，５−ジ置換フェニル、特に３．５−ビス（トリフルオロメチル ）フェニルを表わす式（１）の化合物である。 基Ｒ２に適当なものとしては、置換もしくは未置換のフェニルのごときアリール 、チェニルのごとき５員へテロアリール、ピリノルのごとき６員へテロアリール 、及びベンズヒドリルが挙げられる。 Ｒ２は、未置換もしくは置換されたフェニル、チェニル、ピリジル、又はベンズ ヒドリルを表わすのが好ましい。Ｒ２が置換フェニルである場合、適当なフェニ ル置換基としては、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、及びハロ、例えばクロロ が挙げられる。特に好ましいのは、Ｒ２が未置換フェニルを表わす式（１）の化 合物である。 Ｒ４及びＲ５に適当なものとしては、Ｈ，ＣＩ−ａアルキル、特にメチル、ＣＨ ２Ｑ［’、例えばヒドロキシメチル、及びオキソが挙げられる。置換基Ｒ４及び Ｒ５は、（オキソである場合を除き）Ｃ−２及びＣ−３を含む任意の使用可能な 環構成炭素原子上に位置し得るが、６位に位置するのが好ましい。Ｒ４及びＲ５ の少なくとも一方はＨを表わすのが好ましい。１つの好ましいグループの化合物 においてはＲ４及びＲ５は共にＨを表わす。別の好ましいグループの化合物にお いてはＲ４及びＲ５の一方が１１を表わし、他方が６−ヒドロキシメチルを表わ す。 Ｒ８に適当なものとしては、Ｈ，ＣＯＲ’　（例えばＣＨＯ及びＣ０ＣＨ５）　 、Ｃ０２Ｒ”　（例えばＣ０２Ｃ１−６アルキル（例えばＣｏ１ｔ−ブチルのご ときＣ０２Ｃ，−４アルキル）〕、ＣＯＣＯＮ　Ｒｌ’Ｒ目〔例えばＣＯＣＯＮ 　Ｈ２）　、ＣＯＣ０２ＲＩＧ（例えばＣＯＣＯ２Ｃｌ−４アルキル（例えばＣ ０Ｃ０２ＣＨ３）］　、Ｃ＋−ｓアルキル〔例えばメチル〕及び置換Ｃｌ−６ア ルキル〔例えば置換Ｃｌ−３アルキル（例えばメチル、エチル又はｎ−プロピル ）〕、即ち、Ｃ０ｚＲ”（特にＣＯ□ＣＨ３及びＣ０２Ｈ］　、Ｃ０ＮＲ宜０Ｒ ＩＩＣ特にＣＯＮＨ２、ＣＯＮ　ＨＣｌ−１３、Ｃ０ＮＨ（ｔ−ブチル）　、Ｃ ０ＮＨ（シクロプロピル）及びＣＯＮ　（ＣＨ２ＣＨ３）２）　、ファン、Ｃ（ ＮＯＨ）ＮＲ１０Ｒ’宜〔特にＣ（ＮＯＨ）ＮＨ２）　、Ｃ０ＮＨフエニル（Ｃ Ｉ−４アルキル）〔特にＣ０ＮＨベンジル〕、並びに任意に置換されたフェニル 〔特に未置換フェニル、及び１つ以上のｃ＋−ｅアルコキシ、例えばメトキシ又 はトリフルオロメチルで置換されたフェニル〕で置換された０１−６アルキルが 挙げられる。 １つの好ましいグループの式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ８はＨを表わす。 別の好ましいグループの式（１）の化合物においては、Ｒ８は、Ｃ０ＺＲ目又は Ｃ０ＮＲＩＯＲＩ＋で置換されたＣ３−、アルキルを表わし、より好ましくはＲ ８は、ＣＨ２Ｃｏ２ＲＩＧ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃｏ□Ｒ夏０、ＣＨ２Ｃ０ＮＲＩＯ Ｒ”又はＣＨ（ＣＨ３）Ｃ０ＮＲＩＯＲＩ＋、特にＣＨ２ＣＯ２ＣＨｓ、ＣＨ（ ＣＨ５）ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮ　Ｈ２又はＣＨ（ＣＨ３ａｃ　ＯＮ　Ｈ２ を表わす。 上記の式のいずれに関しても引用されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基 は、直鎮、分枝若しくは環式の基又はこれらの組合せを表わし得る。例えば、適 当なアルキル基にはメチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル、ｎ−１ｓｅｃ− 、イソ−又はｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ツクロブチル、シクロペンチ ル又はシクロヘキシル及びシクロプロピルメチルのようなノクロアルキルーアル キル基が挙げられ、適当なアルケニル基にはビニル及びアリルが挙げられ、適当 なアルキニル基にはプロパルギルが挙げられる。 本書の用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。 医薬に使用するには、式（１）の化合物の塩は無毒性の製薬上許容し得る塩でな ければならない。しかしながら、他の塩が本発明の化合物（例えばジベンゾイル 酒石酸塩）又はそれらの無毒性の製薬上許容し得る塩の製造に有用であり得る。 本発明化合物の適当な製薬上許容し得る塩には、酸付加塩を包含し、それらは例 えば本発明の化合物の溶液を製薬上許容し得る無毒性の酸、例えば塩酸、シュウ 酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、燐酸又 はｐ−トルエンスルホン酸の溶液と混合することにより形成し得る。アミン基の 塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分 のような適当な有機基を保有する第四級アンモニウム塩も包含し得る。更に、本 発明化合物が酸性部分を保有する場合、その適当な製薬上許容し得る塩は、例え ばナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、及び例えばカルシウム 塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の金属塩を包含し得る。 本発明の化合物の好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、及びｐ〜トルエ ンスルホン酸塩、特に臭化水素酸塩が挙げられる。 本発明はその範囲内に、上記式（１）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、 かかるプロドラッグは、要求される式（Ｉ）の化合物にｉｎ　ｖｉｖｏで容易に 変換し得る式（Ｉ）の化合物の機能性誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体 を選択及び製造する慣用方法は、例えば’Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇ ｓ”　、　Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、　Ｅｌｓｅｖｊｅｒ、　１９８５に記載 されている。 本発明の化合物は鏡像異性体としてもノアステレオマ−としても存在し得る。か かる全ての異性体及びその混合物が本発明の範囲に含まれることを理解されたい 。 本発明化合物の特定のサブクラスは、式（Ｉａ）：〔式中、Ｒ２、Ｒ８及びＸは 式（Ｉ）で定義した通りであり；Ｒ”及びＲ”は独立に、Ｈ、ＣＩ−ｅアルキル 、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−１１アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフ ルオロメチル、トリメチルシリル、ＯＲ’、ＳＲ’″、ＳＯＲ”、５Ｏ２Ｒ’、 ＮＲ”Ｒｈ、ＮＲ’Ｃ０Ｒｂ、ＮＲ”ＣＯ２Ｒｂ。 Ｃ０２Ｒ’又はＣ０ＮＲ’ＲｂｒここでＲｏ及びＲｈは前記定義の通りである〕 を表わし。 Ｒ２２はＨ，Ｃ＋−ｓアルキル、ＣＨ，ＯＲ９又はオキソ、好ましくはＨを表わ す〕 の化合物並びにその塩及びプロドラッグによって与えられる。 Ｒ２Ｏ及びＲ２１の特定のものとしては、Ｈ１メチル、ブチル、ハロ、トリメチ ルシリル、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキン、シアノ及びアミノが挙げ られる。好ましくは、Ｒ２０及びＲ”は共にＨ以外のものであり、フェニル環の ３位及び５位に位置する。より好ましくは、Ｒ２０及びＲ”は各々トリフルオロ メチルを表わす。 Ｒ２２は、ピペリジン環の任意の使用可能な炭素原子上に位置し得る。特にＲ２ ２が０１−６アルキル又はＣＨ２０Ｒ’である場合、それはピペリジン環の２． ３又は６位に位置し得るが、好ましいのは６位である。Ｒ２２がオキソである場 合は６位に位置するのが好ましい。 本発明は更に、製薬上許容し得る担体と一緒に本発明化合物を１種以上含む医薬 組成物をも提供する。好ましくはこれらの組成物は経口、非経口又は直腸の投与 用に、錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌注射液又は半割のような単 位剤形にする。錠剤のような固体組成物を製造するには、主要有効成分を医薬担 体、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステア リン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム又はゴム實、及び他の医 薬希釈剤、例えば水のような慣用の錠剤化成分と混合して、本発明化合物又はそ の無毒性の製薬上許容し得る塩の均一混合物を含有する固体の予備配合組成物を 形成する。これらの予備配合組成物を均一と称する場合、それは、その組成物が 錠剤、火剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分し得るよ うに、組成物中にわたって有効成分が均等に分散されることを意味する。次いて この固体予備配合組成物をＯＩ〜約５ＱＯｍｇの本発明の有効成分を含有する前 記の型の単位剤形に細分する。新規組成物の錠剤又は火剤は剤皮をつけるか、さ もなければ調剤して作用の持続する利点をもたらす剤形を提供することができる 。例えば、錠剤又は火剤は内部薬剤成分と外部薬剤成分から成り、後者は前者を 覆う外被の形にすることかできる。２つの成分を腸溶層により分離することがで き、これにより胃の中での崩壊を防ぎ、内部成分をそのまま十二指腸まで通すか 又は放出が遅延されることができるようにする。種々の材料をこのような腸溶層 又は腸溶剤皮に使用することができ、そのような材料には多（の高分子酸及び高 分子酸とシェラツク、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料の混合 物が挙げられる。 本発明の新規組成物を経口又は注射による投与のため混和し得る液体剤形には、 水溶液、適当に若番したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤および綿実油、胡麻油 、椰子油又は落花生油のような食用油を含む若番乳剤と共にエリキシル剤及び同 様な医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤に適当な分散剤又は懸濁化剤にはト ラガカント、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセ ルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンの ような合成及び天然ゴム實が挙げられる。 本発明は更に、式（１）の化合物を製薬上許容し得る担体又は賦形剤と混合する ことからなる、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の製造方法をも提供する。 式（１）の化合物は、タキキニン、特にＰ物質の作用の過剰による広範な臨床状 態の治療に価値がある。これらには不安、抑うつ、精神病及び精神分裂病のよう な中枢神経系の障害、アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン 症候群を含む痴呆のような神経変性障害、ＭＳ及びＡＬＳのような脱髄症患並び に末梢神経障害、例えば糖尿病性及び化学療法誘発神経障害並びに庖疹後及び他 の神経痛のような他の精神病理的障害、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、気管 支痙牽及び喘息のような呼吸疾患、炎症性腸疾患、乾癖、結合組織炎、変形性関 節症及び慢性関節リューマチのような炎症性疾患、湿疹及び鼻炎のようなアレル ギー、ウルシかぶれのような過敏性障害、結膜炎、春季カタル等のような眼病、 接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹及び他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患 、アルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、暦学症候群のよ うな反射性交感神経性異栄養症、気分変調障害、移植組織の拒絶のような有害免 疫反応及び全身性エリテマトーノスのような免疫増強又は抑制に関連する障害、 胃腸（Ｇｌ）障害及び内蔵の神経組織制御と関連する障害のようなＧＩ管の疾患 例えば潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁、膀胱排尿反射亢進のような膀胱機能 の障害、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような線維症及び膠原病、狭心症、片頭痛 及びレノ−病のような血管拡張及び血管痙彎による血流障害、並びに、例えば前 記状態のいずれか、特に片頭痛の疼痛の伝達に起因又は関連する疼痛又は侵害受 容を挙げ得る。例えば式（Ｉ）の化合物は、不安、精神病及び精神分裂病のよう な中枢神経系の障害、アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン 症候群のような神経変性障害、気管支痙撃及び喘息のような呼吸疾患、炎症性腸 疾患、変形性関節症及び慢性関節リューマチのような炎症性疾患、移植組織の拒 絶のような有害免疫反応、胃腸（ＧＩ）障害及び内蔵の神経組織制御と関連する 障害のようなＧＩ管の疾患例えば潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁、血管拡張 による血流障害、並びに、例えば前記状態のいずれか又は片頭痛の疼痛の伝達に 起因又は関連する疼痛又は侵害受容の治療に使用するのが適当となり得る。 式（Ｉ）の化合物は特に、疼痛若しくは侵害受容及び／又は炎症並びにこれらに 関連する障害、例えば糖尿病性神経障害及び化学療法誘発神経障害のような神経 障害、庖疹後及び他の神経痛、喘息、変性関節症、慢性関節リウマチ、及びとり わけ片頭痛の治療に特に有用である。 本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の治療における使用にも関連する。更に別の態 様によれば本発明は、過剰なタキキニン、特にＰ物質に関連する生理的異常の治 療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関連する。本発明は更 に、過剰なタキキニン、特にＰ物質に関連する生理的異常の治療及び予防の方法 であって、かかる治療が必要な患者に、タキキニン低下量の式（Ｉ）の化合物又 は式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与することからなる方法に関連する。 過剰なタキキニンに関連する状態の治療において、適当な薬用量は１日当り約０ ゜ＯＯ１〜５０ｍｇ／　ｋｇ、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／　ｋｇ、例えば１ 日当り約０．０５〜約１０ｍｇ／　ｋｇである。例えば、疼痛感の神経伝達に関 与する状態の治療では、適当な薬用量は１日当り約ｏ、　ｏｏｉ〜２５１Ｉ１ｇ ／　ｋｇ、好ましくは１日当り約０．００５〜１０ｍｇ／　ｋｇ、特に１日当り 約０．００５〜５　ａ＋ｇ／ｋｇである。化合物は１日１〜４回、好ましくは１ 日１回又は２回の方式で投与し得る。 本発明の化合物は、式（ＩＩ［）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と塩基の存在下 に反応させ、次いで必要によっては脱保護することからなる方法によって製造し 得る：〔式中、ＲＩＳＲ２、Ｒ４、Ｒ６及びｎは式（１）で定義した通りであり 、Ｒ８は式（Ｉ）で定義した通りであるが、但し、Ｒ８がＨである場合は、例え ばＣＯｚ（Ｃ＋−ｇアルキル）のごとき適当な保護基によって置き換えられ；Ｒ ｏｌｌ及びＲ３１の一方は離脱基を表わし、Ｒ３０及びＲ”の他方はＸＨ（ここ でＸは式（Ｉ）で定義した通りである）を表わす〕。 Ｒ３°がＸＨを表わし、Ｒ３１が離脱基を表わすのが適当である。 適当な離脱基としては、ハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード、又はスル ホネート誘導体、例えばトシレートもしくはメチレートが挙げられる。 上記反応は、適当な有機溶剤、例えば１．２−ジメトキンエタンのごときエーテ ル中で、０℃近傍の温度で実施するのが便宜的である。該反応に使用するのに好 ましい塩基としては、アルカリ金属アミド及び水素化物、例えばカリラムビス（ トリメチルシリル）アミド又は水素化カリウムが挙げられるが、カリウムビス（ トリメチルシリル）アミドを使用するのが適当である。 式（Ｉ）の化合物は、別の式（１）の化合物から相互変換によって製造すること もできる。特に、相互変換を使用して基Ｒ８を変化させ得る。例えばＲ＠がＨ以 外である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ８がＨである対応の式（１）の化合物から、例 えば化合物Ｒ’−Ｈａｌ［ここでＨａｌはハロを表わす〕と塩基の存在下に反応 させるなどの慣用方法によって製造し得る。適当な試薬及び条件は当業者には明 らかであり、付随の実施例によっても示す。適当な塩基としては、第三級アミン （例えばトリエチルアミン）のごとき有機塩基及びアルカリ金属炭酸塩（例えば 炭酸ナトリウム）のごとき無機塩基が挙げられる。Ｒ８がＣＯＲ’である式（Ｉ ）の化合物もまた、Ｒ８がト■である式（Ｉ）の化合物を、例えば適当な酸無水 物と反応させることにより製造し得る。Ｒ８が０１−、アルキルである式（１） の化合物は、Ｒ８がＣＯＲ’である対応の式（Ｉ）の化合物を、例えばボラン又 はナトリウムシアノポロヒドリドのごときポロヒドリドを使用して還元すること により製造し得る。適当な方法は付随の実施例に記載する。Ｒ８がＣ０ＮＲＩＯ Ｒ＋’で置換されたｃ＋−ｇアルキルである式（１）の化合物は、Ｒ８がＣＯ２ Ｒ１０で置換されたＣ０−６アルキルである対応の式（１）の化合物をアンモニ ア又は式Ｎ　ＲＩ　ＯＲＩ　＋のアミンを用いて処理することにより製造し得る 。 ＲｓｏがＳＨである上記式（ｍ）の中間体は、Ｒ３０がＯＨを表わす対応の式（ ＩＩＩ）の中間体を、適当な溶剤、例えばピリジン中でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬即 ち三硫化リンを用いて、周囲温度又はそれより高い温度で、適当には還流温度で 処理することにより製造し得る。 Ｒ３０がＯＨである上記式（ＩＩ［）の中間体は、対応の式（Ｖ）ａ （Ｖ） 〔式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は上記式（Ｉ［［）で定義した通りであり、 ｑは１又は２であり、Ｒｓｏは任意のカルボニル基である〕 の化合物を還元することにより製造し得る。適当な還元剤は当業者には容易に明 らかであり、例えば水素化アルミニウムリチウム、好ましくは水素化ホウ素ナト リウムのごとき金属水素化物が挙げられる。 Ｒｓａが離脱基である式（ＩＩ［）の中間体は、Ｒ２ＯがＯＨである式（ｍ）の 化合物を、例えばハロゲン化チオニル、ハロゲン化メシル又はハロゲン化トシル と反応させることにより製造し得る。 上記式（ＩＶ）の中間体が市販されていない場合は、それらは、付随の実施例に 記載の方法又は当業者には容易に明らかな別の方法によって製造し得る。 Ｃ０２（ＣＩ−６アルキル）を表わす式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物 を式（■）の化合物と塩基の存在下に反応させることにより製造し得る。 〔式中、Ｒ２は前記定義の通りであり、Ｒ６はＣ１−６アルキルを表わし、ＣＯ ２Ｒ’はＲ５である〕。 適当な塩基としては、水素化ナトリウムのごときアルカリ金属水素化物、及びナ トリウムブトキシドのごときアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。反応は、 ベンゼンもしくはトルエンのごとき炭化水素、又はテトラヒドロフランのごとき エーテルといった適当な有機溶剤中で実施するのが便宜的である。 Ｒ２Ｏが不在であり、Ｒ１がＣＯｚ（Ｃｌ−５７／Ｌｚキル）ヲ表わす式（Ｌ） の化合物（ＶＢ）は、式（Ｖｌ）の化合物を式（■Ａ）の化合物と塩基の存在下 に前述のごとく反応させることにより製造し得る： Ｃ式中、ｑはｌ又は２であり、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードのごときハ ロを表わし、Ｃｏ２Ｒ’は前記定義の通りである〕。 Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ反応を使用して式（Ｖ）の化合物を製造する他の方法は当業 者には明らかであり、付随の実施例にも記載する。 Ｒ５がＣＯ２（ＣＩ−８アルキル）以外である式（Ｖ）の化合物は、Ｒ５がＣ０ ２（ＣＩ−６アルキル）を表わす式（Ｖ）の化合物を例えばシュウ酸を使用して 脱炭酸化することにより製造し得る。 また、ｑが２である式（Ｖ）の化合物は、Ｃｅｒｖｉｎｋａら、　Ｃ。 （Ｖｌｌｌ） のエナミンから製造し得る。 ｑが２であり、カルボニル基Ｒ５Ｑが存在する式（Ｖ）の化（１×） の中間体をオゾン分解するか又はＮｅｆ反応によって製造し得る。適当な試薬及 び条件は、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　３８゜６５５に記載されて いる。 Ｒ４及びＲ５の一方又は両方がハロ、Ｃ，−、アルキル、ＣＯＮ　ＲＩＯＲ目又 ハＣＯ２Ｒ１０を表わす式（Ｖ　）（１）化合物は、適当に置換された式（ＶＩ ）、（■）及び（■Ａ）の化合物の類縁体から製造することもできるし、当業者 には容易に明らかな適当な相互変換方法によって製造することもできる。 Ｒ’がＣｌ−６アルキルである式（Ｖｌ）の中間体（ＶＩＡ）は、Ｒ６が水素で ある対応の式（ＶＩ）の化合物（ＶＩ　Ｂ　）から慣用方法によって製造し得る 。 式（ＶＩ　Ｂ　）の中間体は、式（Ｘ）：ｈ ｈ （Ｘ） の化合物を化合物Ｒ”−Ｈａｌ［ここでＲ２は前記定義の通りであり、Ｈａｌは 、ブロモ、クロロ又はヨードのごときハロである］と塩基の存在下に反応させ、 次いで加水分解し、慣用方法によって窒素置換基を適当に変性することにより製 造し得る。 上記反応に使用するのに適した塩基としては、金属水酸化物、例えば水酸化ナト リウムが挙げられる。反応は、水と適用な有機溶剤、例えばトルエンのごとき炭 化水素との混合液中で、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリドのごとき相間 移動触媒の存在下に実施するのが便宜的である。 加水分解は、式（ＩＸ）の化合物とＲ”−Ｈａｌの反応生成物の濃塩酸溶液を還 流加熱することにより実施するのが便宜的である。 式（Ｘ）の化合物は市販されている。 式（ＩＸ）の中間体は、欧州特許出願第０４３６３３４号に記載のごとく製造さ れる。 式Ｒ２−Ｈａｌの化合物は、ＥＪ、Ｃｏｒｅｙ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ ｅｔｔ、、　１９７２．４３３９によって記載されている方法に従って製造し得 る。 ｎが１又は２である式（＋１１１）の中間体は新規化合物であり、本発明の別の 暢様を構成するものである。 上述の本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物をもたらす場合、これら の異性体は、所望であれば、分取りコマ１−グラフィーのごとき慣用方法によっ て適当に分割することができる。 本発明の新規化合物はラセミ形で製造し得、又は個別の鏡像異性体をエナンチオ 特異的合成又は分割のいずれかにより製造し得る。例えばＲ３０がＯＨである式 （Ｉ［Ｉ）の中間アルコールは、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し 、次いでクロマトグラフ分離もしくは分別結晶し、更にキラル助剤を除去する等 の標準方法により、その成分たる鏡像異性体に分割し得る。このジアステレオマ ーアルコールを使用して、次に光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物を製造し得る。 前記合成連鎖のいずれの際にも、関係分子に感受性又は反応性の基があるときに は、これらの基を保護することが必要及び／又は望ましくあり得る。これはＰｒ ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ。 Ｓ、　１９９１年に記載されているような、慣用の保護基を使用して達成し得る 。保護基は当業界で知られている方法を使用して適宜な後続の段階で除去し得る 。 以下の実施例により本発明の化合物の製造について説明する。“Ｃｅ１ｉｔｅ” 及び“旧ｆｌｏ”は商標である。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、Ｂｏｃ はｔ−ブトキンカルボニルを意味する。 実施例１：ｃｉｓ２−（ジフェニルメチル）−３−（３Ｆ＋−□□−−□−□□ −□−−−−−−−−一！〜−−−−（ａ）メタノール（５００ミリ）における ２〜アミノ〜３゜３−ジフェニルプロパン酸塩酸塩（３５，０ｇ、Ｊ−２６ミリ モル）の溶液中に塩化水素を３時間にわたりバブリングさせた。 この溶液を室温にて１２０時間攪拌し、溶剤を減圧除去した。 ’１４　ＮＩＩＲ（３６０［１＋、　ＤＭＳＯ−ｄ６１６８．７０（０１，ｗｂ ＋１．７．２０−７．５７（１ａ１、■）、　４．９４　（ｌ）Ｉ、　ｄ、　Ｉ ・ｌ１ｌ）、　４．３６　（ＩＬ　ｄ、　Ｉ・ＩＩＨ＋）　、　３．３９（Ｈｌ 、＋）。 Ｉ／に（ＣＩ　＋　２５６（Ｈ）　。 （ｂ）２−アミノル３．３−ジフエニルプロパン酸メチル塩酸塩（実施例１ａ　 ；２８．Ｏｇ、９６ミリモル）とクロロポルム（２５０ミリ）と１．０Ｍ炭酸ナ トリウム（２５０ｍｌ　）との溶液にクロル蟻酸エチル（９，２０ｍ１，９６ミ リモル）を添加した。溶液を１８時間攪拌した後、有機相を分離させ、１０％ク エン酸と水と飽和ブラインとで洗浄し、次いで脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶剤を 減圧除去した後、残留物を熱メタノールから再結晶化させて２−エトキシカルボ ニルアミノ−３゜３−ジフェニルプロパン酸メチルを得た。ｍ、　ｐツｌ０７− １０９℃。 ’ＨＮ＆ｆＲ（２５０ＭＩＩｔ、　ＣＤＣｌ３　）６７．１８−７ｊ３ｆｌＤＨ ，ｍ）、　５．１２（１ｆｔ、ｂ＋　ｌ。 １：８゜５Ｈ＋）、　４．９５（１８，ｂ＋　ｄ、Ｉ＝８．５８＋）　、　４． ４Ｑ（ｌＨ，ｄ、ＩＪ、０Ｈｔ）。 ４、　Ｄ６ｆ２Ｈ１ｑ、　Ｉ＝７．　ＯＨ＋）、　３．５０（３ｔｌ、　＋）、 　１．１７（３８，ｌ、　ＩＩｌ、ＯＨり。１／！＋ ＦＣＩ　＋３２１１ｆＭＨ）。 （Ｃ）ベンゼン（５０ミリ）における８０％水素化ナトリウム（２，４８ｇ、８ ３ミリモル）の懸濁物にベンゼン（２００ｍ１）における２−エトキンカルボニ ルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸メチル（実施例１ｂ；２７．０ｇ１８ ３ミｌＪモル）の溶液を徐々に添加し、次いで混合物を１１時間にわたり加熱還 流させた。エタノール（１，０ｍｌ　）に続きアクリル酸エチル（８，９５ｍｆ 、８３ミリモル）を添加し、反応物を２時間にわたり加熱還流させ、次いで溶剤 を留去し、残留物を室温まで冷却させた。水中における残留物の溶液を濃硫酸／ 水混合物に添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を飽和ブラインで 洗浄し、次いで脱水した（ＭｇＳＯ４）。残留物をジクロルメタン／メタノール （９７・３）にてシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて１，４−ビス（エト キンカルボニル）−２−（ジフェニルメチル）−ピロリジン−３−オン、ｍ／ｚ 　（ＣＩ　）　３９６　（ＭＥ（）を得た。１．０Ｍ修酸におけるこの油状物の 溶液を８時間にわたり加熱還流させ、冷却し、次いで生成物をクロロホルム中に 抽出した。分離の後、クロロホルムを減圧除去し、次いで残留物をシリカゲル上 でのクロマトグラフにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：　４）を溶出剤として 用い２−（ジフェニルメチル）−１−エトキシ力ルポニルビ１迭’）＞−３、ｔ ＞を得た。　Ｉｔ　ＮＭＲ（２５０Ｈｌ＋、　ＣＤＣｌ３１　δ冒４−７．５２ （１０８，ｌｌ）、　４．８０（ｌＨ，ｂ＋　＋ｌ　、　４．６８（Ｉ）Ｉ、マ ｂｔ　＋ｌ、　４．１８　（２１Ｌ　ｂｔｑ）　、　３．９４　（１８，マｂ＋ ）、　３．０６（ｌｔｌ、ｓｌ、　２．３４（ＩＩｌ、＋＋）、　１．７６（Ｌ Ｈ，ｍｌ。 １、２２　ｆ３ｔ１．　ｌ、　Ｊ＝７．０ｆｔ＋１．市／＋　（Ｃ１ｌ　３２４ 　（ＭＨ）。 （ｄ）エタノール（５０ミリ）における２−（ジフェニルメチル）−１−エトキ シカルボニルピロリジン−３−オン（実施例１ｃ；５．７５ｇ、１８ミリモル） の溶液に硼水素化ナトリウム（１，ｏｏｇ、２６ミリモル）を添加し、混合物を 窒素下で室温にて６０時間攪拌した。この反応混合物を１０％クエン酸／酢酸エ チルの間に分配させ、有機相を飽和ブラインで洗浄し、次いで脱水した（　Ｍ　 ｇ　Ｓ　Ｏａ　）。溶剤を減圧除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラ フにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（２・３）を溶出剤七して用いた。酢酸エチル ／ヘキサンからの再結晶化によりｃｉｓ−２（ジフェニルメチル）−Ｉｐ、・１ ０４−１０５℃。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｔ、　ＣＤＣｌ３　）δ７．００−７ ．５０　（ＩＯＨ。 霧）、　４．７８ｆｌＬｄｄ、Ｉ＝９４１＋、Ｉ＝７ｔｌ＋ｌ　、　４．４６（ Ｉ）１．ｄｄ、Ｉ＝８．［ｌＨｔ、Ｉニア、［ｌＨ＋１　、４ｊ２（ＩＩ、ｄ、 Ｉ＝９）１＋ｌ、　３．８３（２Ｍ、ｍｌ、　３．４７（２Ｈ，ｓ）、　３ＪＨ ＩＨ。 酸１．２．１Ｑ（ＩＩ、ｌ！１１．　ｌ、９５　（１８，ｓｌ　、１．００　（ ３Ｌ　ｌ、　Ｉ・７．　ＯＨり。 （ｅ）エチレングリコールジメチルエーテル（１０，０ｍｌ　）におけるｃｉｓ −２−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−１−エトキシカルボニルピロリ ジン（実施例１ｄ、１．００ｇ、３．１ミリモル）の溶液に０．５Ｍカリウムビ ス（トリメチルシリル）アミド（９，００ｍ１．４．５ミリモル）を添加し、室 温にて０．５時間にわたり攪拌した後、エチレングリコールジメチルエーテル（ ２ｍｌ）における臭化３．５−ジメチルベンジル（０，９２ｇ、４．５ミリモル ）を添加した。１８時間攪拌した後に溶剤を減圧除去し、残留物を水／ジクロル メタンの間に分配させた。有機相を飽和ブラインで洗浄し、脱水した（　Ｍ　ｇ 　Ｓ　Ｏｉ、　）。溶剤を減圧除去した後、残留物を溶出剤として酢酸エチル／ ヘキサン（２・３）を用いるシリカゲル上−３−（３，５−ジメチルベンジルオ キシ）−１−エトキシカルボニルピロリジンを得た。　ＨＮＭＲ（３６０Ｍｌｌ ｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６１　δ７．０５−７．４６［１０Ｈ，ｓｌ、６．８ＨＩＭ 、＋）、６．５１１（２Ｈ，＋ｌ、４．８６（１８，ｌ、Ｊ・７、ＯＨｗ）、４ ．４２（Ｉｌｌ、ｄ、７．５Ｈｔｌ、４．１８（ＩＨ，ｄ、Ｉ・１２．ＯＨ＋） 　、４．１１　（１８゜ｓｌ、３．９７（ＩＩ、ｄ、Ｉ＝１２．ＯＨ！ｌ　、３ ．８３（ＩＨ，ａｔ、３．６８（ＩＨ，ｍ）、３．３１（ＩＩ、ｍｌ、２．９８ （Ｉｔ（、ｓｌ、２．１９（６Ｈ，ｓ）、２．１５（ＩＨ，ｍｌ、１．９５（１ ８，ｓ）。 １、０３　（３８，ｌ、Ｉ＝７．　ＯＭり。ｓ／＋ｆＣ１”　）４４４（Ｍ）ｌ ）。 （ｆ）テトラヒドロフラン（５，０ｍｆ）におけるｃｉｓ−２−（ジフェニルメ チル）−３−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−１−エトキシカルボニルピ ロリジン（実施例１ｅ；０．５００ｇ、１．１ミリモル）の溶液に１．０Ｍ水素 化リチウムアルミニウム（５，０ｍ１ｌ、５．０ミリモル）を添加し、次いで溶 液を１時間にわたり加熱還流させた。冷却溶液に慎重に水（２ｍｌ）と４Ｍ水酸 化ナトリウム（２ｍｌ）と水（４ｍｌ）と次いで酢酸エチルとを添加した。懸濁 物をセライトで濾過し、濾液を飽和ブラインで洗浄し、次いで脱水した（ＭｇＳ Ｏ４）　。溶剤を減圧除去してｃｉｓ−２−（ジフエＣＤＣｌ５）　６７．０５ −７．４３（ｌＯＨ，ｍ）、　６．８５（ＩＨ，＋ｌ、　６．６８（２ｔｌ、＋ ）、　４．３０（ＩＩＩ、Ｃｌ１５．ＯＬｌ　、４．０１（ｌＨ，ｄ、Ｉ＝１６ ．ＯＨ＋ｌ　、３．７７（ＩＩＩ、ｍ）、３．６３ｆｌＩＩ、ｄ、Ｉ＝１６．Ｑ Ｈ＋＋　、３．２１（２Ｈ，ｍ）、２．３０ｆｌＨ，ｍ）、２．２６（６１１， ＋）。 １、９１　［５１１，ｍ）。 （１１）酢酸アンモニウム（１２，１２ｇ、　０．　１５６モル）を含有する酢 酸（３９ｒｒ＋ｆ）におけるメチル−４−ニトロブチレート（２３ｇ、　０．　 １５６モル）およびベンズアルデヒド（１６ｒｒ＋１，０．１５６モル）の溶液 を窒素下で２時間にわたり加熱還流させた。この反応混合物を５℃まで冷却し、 これにより淡黄色の固体を結晶化させた。これを濾過によって単離し、次いでジ クロルメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×）で慎重に洗浄し 、次いで脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｉ、　）　、さらに濃縮して黄色固体を得た 。酢酸エチルから再結晶化させて５−ニトロ−２−オキソ−６−フェニルピペリ ジンを結晶の白色固体として得た。　ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ７．４６ −７．２６（ｍｌ、　６．０（ｂ＋＋）　、　５．２Ｎｄｄ、Ｉｌ、ｔ、７．０ １−１＋）、　４．７０（１１）　、　２．７１１−２．５０（ｎ）、　２．３ ８−２．２１［ｍｌ。 （ｂ）カリウムｔ−ブトキシド（１，６８ｇ、１５ミリモル）をジクロルメタン （５０ｍ／）とメタノール（５０ｍｌ）との混液における５−ニトロ−２−オキ ソ−６−フェニルピペリジン（３ｇ、１３．６ミリモル；実施例２ａ）の溶液に 添加し、混合物を窒素下で一７８℃まで冷却した。この溶液にオゾンを３時間に わたりバブリングさせた。黄緑色溶液が生じ、ＴＩ、Ｃは出発物質が残留しない ことを示した。この反応混合物を酸素により５分間パージして過剰のオゾンを除 去し、次いでジメチルスルフィド（７ｍｌ）を添加し、反応混合物を２３℃まで 加温した。溶剤を減圧除去し、残留物をジクロルメタンと水との間に分配させた 。層を分離させ、水相をジクロルメタンで２回抽出した。有機抽出物を合してブ ラインで洗浄し、次いで脱水しくＫ　Ｃ０３）、さらにｆｉ縮して支工ｉ二え欠 上ニに’７ｓニルピペリジンを白色固体として得た。 この粗製物質を乾燥ＴＨＦにスラリー化させ、水素化リチウムアルミニウム（Ｔ ＨＦ中ＬＭ、５０ｍ１）に添加し、次いで１．２時間にわたり加熱還流させた。 ２３℃まで冷却した後、反応混合物に慎重に窒素下で水を添加して反応停止させ 、次いで２Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。この混合物をノＡイフりのパッドで 濾過し、濾液をブラインで洗浄し、次いで脱水しくＫ　Ｃ０３）、さらに濃縮し て黄色固体を得た。シリカゲルテノクロマトグラ７　イ（ＣＨＣ／　２　／　Ｍ 　ｅ　Ｏ１１／　Ｎ　Ｈ３、９７：３：１、次いでＣＨＣｌ　２　／　Ｍ　ｅ　 ＯＨ−９５：　５　）により精製して、３〜ヒドロキシ−２−フェニルピペリジ ンをｃｉｓ−異性体とｔｒａｎｓ−異性体との混合物として得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３１７．４４−７．２０（ｍ）　、３．８４（寡）　、　 ３．７６（＋ｌ　、　３．５４（端１　、３．４（＋）、　３．３（ｄ、Ｉ＝８ Ｈ＋）、　３．２６（１１）、　３．０４（■）　、　２．７８（ｄｄｄ。 ｊ・２．９　、１１．９．１１．９１１り、　２．７０（ｄｄｄ、Ｉ・２．９． 　Ｉｆ、　９．　Ｉｆ、　９１１＋１　、２．１８−１．７８（ｍｌ、　１．４ ８（ｍｌ　。ＭＳ（Ｅｌ）　ｎ／＋　１７７（Ｍ）。 （Ｃ））−ｔ−ブチルジカーボネート（１，３６ｇ、６．２ミリモル）をジクロ ルメタン（８ｍｆ）における３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（Ｉｇ、 ５．６ミリモル；実施例２ｂ）の溶液に窒素下で添加し、混合物を２３℃にて３ 時間攪拌した。溶剤を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ　イ（Ｃ ）Ｉ　Ｃｌ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｎ　）＋　３．９７　：　３　：　０．５　 ）透明な粘性油状物として得た。’）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＩＩＣ＋　）　６７．５０ −７．４２（ｍｌ　、７．４Ｇ−７，１４（ｍｌ、５．１６［ｄ、Ｉ＝５．６Ｈ ｔ）　、４．５［１ｍ　、４．４４（１）　。 ４．１２−３．９２　（曽１．　３．０２（ｄｄｄ、Ｉ；２．８．１２．６．Ｉ ２．６１１＋）　、２．８７（ｄｄｄ、］：２．８．Ｉ２．６．１２．６１ｂ） 、１．８８−１．６６ｍ、１．４Ｎｇ）　、１．３６（ｓ）　。 （ｄ）乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）における１−ｔ−ブチルオ キシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（１，４ｇ、５．０ ミリモル：実施例２ｃ）の冷却（０℃）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の８０ ％分散物；ｔｓｚｍｇ、６．［リモル）を添加した。冷却浴を外し、反応混合物 を２３℃にて０．５時間攪拌した。乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｌｍｌ ）における臭化３．５−ジメチルベンジル（１，２１ｇ、６．１ミリモル）の溶 液を添加し、攪拌を２３℃にて１７時間続けた。この混合物を水（１００ｍｌ） で希釈し、ジクロルメタン（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合してブ ライン（ＩＸ３０ｍｌ）で洗浄し、次いで脱水しくＫ２ＣＯ３）、さらに濃縮し て淡黄色の油状物を得た。 シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１９：１→９・１→４ ・１）での精製によりｃｉｓ−およびｔ　ｒａｎｓ−１−ｔ−ブチルオキシカル ボニル−３−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピ ペリジンの混合物を透明な粘性油状物として得た。’）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　 ）　δ７６０［ｄ、Ｉ＝８．１Ｈｙｌ　、７．３８−７．１４（ｍｌ、７．ＯＨ ＠）　、６．９１ｆｓ）　、５．７１（ｂ＋＋）、　５．６０（ｂ＋　＋ｌ、　 ４．６７（ａｐｐ、ｄ、Ｉ＝１１．８Ｈ＋ｌ、　４．６２（ｄ、Ｉｌｌ、５１１ り。 ４．５３　（ｄ、Ｉｌｌ、５１１＋１．　４．１２　（ａｌ　、　３．９イ（ｂ ｒ　ｄ、７１３Ｈ１、３，８２（Ｆａ）　。 ２、８Ｎｄｄｄ、　Ｉ＝３．３．１３．１．１３．１）Ｉｌｌ　、２．６７（ｄ ｄｄ、　Ｉ＝３．３．１３．　ｌ、　１３．１Ｈ＋ｌ　、２．３９（＋）　、２ ．３１（＋）　、１．９９−１．８２（ｍｌ、１．６９−１．４９（１１）。 １．５１１＋）　、１．４７（Ｉ）　。 （ｅ）トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（ （３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）〜２−フェニルピペリジン（８０ ０ｍｇ；実施例２ｄ）に窒素下で添加し、溶液を２３℃にて１時間攪拌した。過 剰のトリフルオロ酢酸を減圧除去し、残留物を２Ｍ水酸化ナトリウムとジクロル メタンとの間に分配させた。層を分離し、水相をジクロルメタンで２回抽出した 。有機相を合して脱水しくＫ２ＣＯ３）、次いて濃縮して無色透明な油状物を得 た。シリカゲルでの精製（ＣＩＩ　Ｃｊ！　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｎ　Ｈ３，９ ７（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジンを 無色油状物として、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　δ７５−□　３ ７．２４（Ｉｌｌ　、６．８０（ｓｌ　、６．５０（＋）　、４．２０（ｄ、Ｉ ＝Ｉｌ）ｌｔｌ、３．９８（ｄ、Ｉ＝１１１１！＋　、３．４８（ｄ、Ｉ＝８． ４Ｈｔｌ　、３．３２（ｄｄｄ、１１．２．９．８．９．８ｔｌｔ）　。 ３、０８　ｆＩＩ）　、２．　ＴＯ（ｄｄｄ、　Ｉ・２．８．１２．６．１２． ６ｆｔ＋）　、２．１０　（ｍｌ　、２．１９（ｉ）　、１．８１−１．４（ｍ ｌ、さらにｃ　ｉ　ｓ−３−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）− ２−フェニルピペリジンを無色油状物として得た。　ＨＮＭＨＣＤＣＩ３）　６ ７、４−７．２１場）、　６．５５（ｓ）　。 ６．３１ｆｓｌ　、　４．３３（ｄ、Ｉ＝１２．ｌＨ＋ｌ、　４．１０（ｄ、Ｉ ＝Ｉ２．２１１＋１．３．７ｇ（＋１　。 ３．６３（＋ｌ　、　３．２６（ｔｐｐ、ｄｔ、Ｉ＝２．＋６，２．＋６．Ｉ２ ．５１Ｌ＋ｌ　、　２．８２（ｄｄｄ、１＝３．０．３．Ｑ、１２．６Ｈ＋１． ２．２０（＋ｌ　、　１．８６（ｍｌ　、　１．６２＋＋ａｌ　、　１．４８（ ｍｌ。 ｍ／＋［Ｃｌ’　）　２９６（Ｍ旧　。 塩化アセチル（０，２６ｍ１，３．６６ミリモル）を無水メタノール（３，７ｍ １）に攪拌しながら滴下し、得られた溶液を無水メタノール（Ｌｍｌ）における ｃ　ｉ　５−３−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−２−フェニ ルピペリジン（３６０ｍｇ、１．２２ミリモル）の溶液に添加した。溶剤を減圧 除去し、残留物を酢酸エチル−メタノールから再結晶化させてｃｉｓ−３−（（ ３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩を 結晶の白色固体として得た。１．ｐ・２０Ｇ−２２５℃（分解）。’）ｌ　ＮＭ Ｒ（３６ＧＭＨ＋、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７４４（霧）　、６．８２（２１、６ ，５６Ｆ２１　、　４．４９（２１、４，４１（ｄｌ＝１２．３ＩＩり　、　４ ．０９（ｄ、ノ；１２．３ｔｌ＋ｌ、　３．８０［ｔｌ　、　３．０５（１，＋ １４．７１１＋１．　２　。　１４（ｔｌ　、　１．９０（ｓｌ　、　１．７２ （ｉ）　；ｍ／＋（Ｃ１１２９ｆｉ（Ｍ旧；分析、実測値・Ｃ，？２．３６　、 　Ｈ，７，９１；　Ｎ、　４ｊｌ。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ　ＯＣＩの計算値：Ｃ，７２ Ｊ８　；　Ｈ，７，９０；　Ｎ、４．２２％。 乾燥メタノール（６ｍ／）におけるｃｉｓ−３−（（３，５−ジメチルフェニル ）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン（２２０ｍｇ、０．７５ミリモル、 実施例２）および酢酸（０，２１２ｍ１）の溶液を０℃まで冷却し、シアノ硼水 素化ナトリウム（９６ｍｇ１１　５ミリモル）を添加し、次し玉でホルムアルデ ヒド（３８％水溶液、０．１５ｍ１）を添加した。 この反応混合物を２３℃にて１８時間攪拌し、次０で溶剤を減圧除去し、残留物 をジクロルメタンと２Ｍ水酸化ナトリウムとの間に分配させた。層を分離し、水 相をジクロルメタン（２×２０ｍｆ）で抽出した。有機抽出物を合して水と次（ １でブラインで洗浄し、次いで脱水しくＫ２ＣＯ３）、さらに濃縮して透明油状 物を得た。シリカゲルでの精製（Ｃ■■２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３，９７’　 ３　’　０−　５、次いでＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ，９０：　１０）により標記 化合物を無色透明な油状物として得た。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）７．４２（Ｉ ）、？、３０ｆＮ　、６．７７（畠）。 ６．５１（Ｉ）　、　４．２７（ＬＩ＝１２．２ｔｌ＋）、　４．０４（ｄ、］ １２．２Ｈｔ）、　３．４２（ｓ）　。 ３．０７（ｍｌ　、　２．９１ｆｄ、Ｉ＝１．９）１ｔ）　、　２．１７（ｓ） 　、　２．ｌＯ［ｓ）　、　２．０４（ｓ）　。 １、５６　＋ｆｆ１ｌ　、１．３９　（ｍｌ　。ＭＨＣＩ）ｍ／＋　３１０（Ｍ ）１１　。 実施例２ｄ、ｅに記載したと同様な方法で標記化合物を１−１−ブチルオキシカ ルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（実施例２ｃ）および臭化 ３．５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルから製造した。ＩＩｐ、　１７Ｇ −２１１１℃（分解）。 ’Ｉｆ　ＮＭＲ（３６０Ｍ！Ｌ＋、［１Ｍ５Ｏ）　δ７．９５（ｔｌ　、７．８ １（＋１　、　７．４７（ｓｌ　。 ７．３７（ｍｌ　、　４．７８（ｔｌ１３．３　Ｈ＋）　、　４．５６（ｓｌ　 、　４．３２（ｄ、＋１３．３Ｈ＋１゜３．９６（ｔｌ　、　３．１０ｆｔ、１ １２．７Ｈ！ｌ、　２．２Ｈｄ、Ｉ・１３．ＯＨ＋ｌ、２．ＧＯ−１，６４（ｍ ｌ　；　ｍ／＋（Ｃｌ’　）　４ＯＮＭｆｌ）　；分析：実測値：　Ｃ，５４， ０８。 Ｈ，４，４７，Ｎ、　３．＋３゜ＣＩ−Ｉ　Ｎ０Ｆ６Ｃ１・ｔｌ、２５Ｈ２０の 計算値・Ｃ，５４，０６、Ｈ，４，６５；　Ｎ、　３．１５％。 実施例５　：　（＋）　−ｃ　ｉ　ｓ−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメ チル）フェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 （ａ）３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジンのｃｉｓ−およびｔ　ｒａｎｓ −異性体（実施例２ｂ）と４−トルエンスルホン酸−水塩きの混合物をメタノー ル／酢酸エチルから結晶化（ｂ）トンレート塩（実施例５ａ）を酢酸エチルと１ ０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液との混液に加温しながら溶解させた。有機相を飽和ブラ インで洗浄し、脱水しくＫ　Ｃ０３）、次いで蒸（ｃ）　ｃ　ｉ　５−３−ヒド ロキシ−２−フェニルピペリジン（実施例５ｂ）と（−）ジベンゾイルタータレ ートとをメタノールに溶解し、酢酸エチルを添加して結晶化させた。この固体を 熱メタノールから再結晶化させて半ジベンゾイル酒石酸塩（ｍ、ｐ、２２３〜２ ２４℃）を得た。これを上記（実施例５ｂ）と同様に塩から遊離させて、単一の エナンチオマー−（辻Ω−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジンを 得た（ｍ。 ｐ、９３〜９５℃）。［α］。２３＝＋９８．５°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。母液 を実施例５ｂに記載したように遊離型に変換し、上記したと同様に（＋）ジベン ゾイルタータレートを用いて結晶化させることにより（−）ｃｉｓ−３−ヒドロ キシ−２（ｄ）　（＋）　ｃ　ｉ　５−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジ ンを実施例２ｃＳｄＳｅに記載したと同様に処理して−（辻Ω−２３＝　８７． ３°　（ｃ＝ｌ、　ＭｅＯ）１）。ｉ。 た。１．ｐ、・２＋５−２１６℃。［α］ＤＮＭＲ（３６０ＭＨ＋、　ＤＭＳＯ −ｄ６）　δ７．９５（ｓ）　、　７．８１（Ｉ）　、　７．４７ｍ　。 ７．３Ｈｍｌ　、　４．７８（ｄ、Ｉ＝１３．３Ｈ＋１．４．５６（ｓ）　、　 ４．３２（ｄ、ｌ１３ｊＨ！ｌ。 ３．９６（ｓ）　、　３．１０（１，］・１２．７Ｈ＋１．２．２３（ｄ、Ｉ＝ 　１３．０Ｒ菫）　、　２．００−１．６Ｈｍｌ　；＊／＋（Ｃｌ　）　４０４ （Ｍ）１１　；分析：実測値：　Ｃ，５４，５２。 ＋１．４．６０；Ｎ、　３．１＋、　ＣＨＮ０Ｆ６Ｃ１の計算値：Ｃ，５４，６ ２；　Ｈ，４，５８，Ｎ、　３．１８％。 割覧ｆＱ６：兄上１−３−　（（３，５−ビも工上迭７　／ｌ、オロメ４ｃ　ｉ 　ｓ−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −２−フェニルピペリジンを塩酸塩（実施ＦＰ４４　：　１　ｇ）から、酢酸エ チルと２Ｍ水酸化ナトリウムとの間に分配させることにより遊離させた。有機相 を順次に水と飽和ブラインとで洗浄し、脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｔ、　）　、 次いで減圧蒸発させた。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）における残留油状物の 溶液にトリエチルアミン（０，４ｍ１）とブロモ酢酸メチルとを添加し、溶液を 窒素雰囲気下で１６時間にわたり加熱還流させた。冷却溶液に酢酸エチルと水と を添加し、有機相をさらに水で洗浄し、次いで脱水した（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４） 。溶剤を減圧除去した後、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（３：　１０）で 溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジ エチルエーテル／石油エーテルから再結晶化させて標記化合物を得た。ｍ、ｐ・ ８１−８３℃。実測値：Ｃ，５７，３５、Ｈ，４，９８；　Ｎ、　２．８４゜Ｃ １１Ｆ　Ｎｏ　・　０１（■１２０）の計算値　ｃ、　５７，７１　；　Ｈ，４ ，８６；　Ｎ、　２．９３％。 ｔｘ／ｌ　（Ｃ１）　４７６　（Ｍ旧。 実施例７：ｃｉｓ−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチ０．６ｇ）の溶液 にアンモニアを０℃にて飽和させ、密封し、次いで５℃にて７２時間貯蔵した。 この溶液を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（ｂｐ＝６０〜８ ０℃）（１１）で溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけた。溶出さ せた生成物を濃縮し、次いでジエチルエーテル／酢酸エチルから結晶化させて標 記化合物を得た。麿、ρ＝１５ＬＩ５２℃。実測値：　Ｃ，５６，７１；　Ｈ， ４，７９，Ｎ、　５．８７゜ｃ２２’　２２Ｆ６０　Ｎ　−１１，１（Ｎ２０） （７）計算値：　Ｃ，５６，９Ｂ　、　■ｉ、　４．８０；Ｎ、６．０４％。１ １／！（ＣＩ　１　４６１（ＭＨＩ　、ｍ／＋（ＣＩ−１４５９（＆ｌ−旧。 実施例６に記載したと同様な手順により、（＋）　ｃ　ｉ　５−３−（（３，５ −ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリ ジン（実施例５）から標記化合物を製造した。！ｊｐ・６Ｇ−７０℃。［α］　 ２４１１３２．３°　（ｃ＝ｌ。 ＭｅＱＨ）　。実測値：　Ｃ，５１３１、Ｈ，４，９０，Ｎ、　２．９４゜Ｃ２ ３Ｈ２３Ｆ６ＮＯ３の計算値：　Ｃ，５８，１１、８，４，８Ｂ、　Ｎ、　２． ９５％。 実施例９：　（÷）　−ｃ　ｉ　ｓ−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）フェニル）メチルオキシ）−ｉ（カルボキサミド）メチル−２−フェニルピ ペリジン塩酸塩実施例７に記載したと同様な手順を用い、（＋）−ｃｉｓ　−３ −（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−１−（ カルボメトキシ）メチル−２−フェニルピペリジン（実施例８）から標記化合物 を製造し、最終的に塩酸塩として結晶化させた。ｍ、ｐ・＋９２−３℃。［α］ 　”’＝４８０．４゜（ｃ＝ｌ、　ＭｅＯＨｌ　、実測値：　Ｃ，５３，２７、 ＋１．４．６８．　Ｎ、　５．５６゜Ｃ２２”２２Ｆ６０２　Ｎ２　・ＭＣＩの 計算値：　Ｃ，５３，１８、Ｈ。 ４．６７；　Ｎ、　５．６４％。 （＋）　−ｃ　ｉ　ｓ−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩（実施例５）から、遊離塩基 の単離（１０％Ｎａ２ｃｏ３溶液から酢酸エチル中への抽出による）および実施 例３に記載したと同様な手順を用いるアルキル化により標記化合物を製造した。 Ｉｌ、　ｐ、　＝４０−４２℃。［（Ｚ］　２６＝＋１４９°ｆｃ＝０．５６． 　ＭｅＯｔｌ）　；　実１Ｍ値：　Ｃ，５９，９７；　Ｈ，４，９５；　Ｎ、　 ３．３６゜Ｃ２Ｌ　Ｈ２１Ｎ　ＯＦ　６”０．１　（Ｎ２０）　（７）計算値： 　Ｃ，６０，１７；　Ｈ，５，１０，Ｎ、　３．３４％。 実施例５ｄに記載したと同様な手順により（−）−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２ −フェニルピペリジン（実施例５ｃ）から標記化合物を製造した。１・２＋５− ２１６℃。［α］、２３・−８６，９゜（ｃｄ、ＭｅＯ旧。実測値　Ｃ，５４， ４４、Ｈ，４，５４；　Ｎ、３．１１０Ｃ２ｏＨ１９ＮＯＦ６　・■■ｃｌの計 算値：　Ｃ，５４，６２：　Ｈ，４，５１１゜実施例２ｄ％ｅに記載したと同様 な手順によりｔｒａｎｓ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ− ２−フェニルピペリジン（実施例２ｃ）から標記化合物を製造した（ｍ。 １）、＝２１０〜２３５℃）。 実施例１３：ｔ＋二ａｎｓ−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例４に記載したと同様な方法で標記化合物を製造し、シリカゲル上でのクロ マトグラフィーおよび塩酸塩としての結晶化によりｃｉｓ−異性体から分離した 。−ｐ・２＋６−２２６℃。実測値：　Ｃ，５４，３ｇ　、　Ｈ，４，５４，Ｎ 、　３．＋２゜ＣＩＩ　Ｎ０Ｆ６φＨＣＩの計算値：　Ｃ，５４，６２；　Ｈ， ４，５８；　Ｎ、　３．１８％。 実施例１４．沃化（２８，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル ）フェニル）メチルオキシ）−１，１−ジメチル−２−フェニルピペリジニウム ジエチルエーテル（３ｍ！’）中にて沃化メチル（０，１７８ｍ１）を用いＮ− メチルアミン（０，２４ｇ；実施例１０）から標記化合物を製造した。６２時間 の後、生成した白色固体を線通によって単離し、エーテルで洗浄した。ｍ、ｐ・ ２０４−２０５℃。 実測値：　Ｃ，４６，７４；　Ｈ，４，２９；　Ｎ、　２．４１６Ｃ２２Ｈ２４ ＮＯＦ６１・　０．３１１２０の計算値　Ｃ，４６，７９；　Ｈ，４，３９，Ｎ 、　２．４８％。 実施例１５　：　（２Ｓ、３Ｓ）−１−アセチル−３−（（３，５炭酸ナトリウ ム水溶液とジクロルメタンとの間に分配させて塩酸塩（実施例５；１．Ｏｇ）が ら作成した（＋）−ｃｉｓ　−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジンの乾燥ジクロルメタン（５ｍ ｆ）における溶液に、ピリジン（０，６’７ｍｌ　）と無水酢酸（０，７９ｍ／ ）と４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）とを添加した。溶液を２３℃にて ３時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、有機相を脱水しくＭｇ ５０４）、減圧蒸発させ、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて標記 化合物を油状物として得た。実測値２Ｃ，５９，５１、Ｈ，４，９０；　Ｎ、　 ３．Ｃ９゜ｃ２２■１２１Ｎｏ２Ｆ６の計算値：　Ｃ，５９ｊ３　、　Ｈ，４， ７５，Ｎ、　３．１４％。 （＋）　−ｃ　ｉ　ｓ−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン［塩酸塩から作成；実施例５）（０ ，５ｇ）と蟻酸−酢酸無水物［９０％蟻酸（１，５ｍ１）と無水酢酸（３ｍｌ） とから６０℃にて３０分間かけて作成〕とからテトラヒドロフラン中で２３℃に て４８時間かけ標記化合物を製造した。溶剤を減圧蒸発させ、残留物をジクロル メタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させ、脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ 　Ｏ４）　、減圧濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて標記 化合物を油状物として得た。実測値　Ｃ，５７，７９、Ｈ，４，３９，Ｎ、　３ ．＋３゜ＣＨＮｏ　Ｆ　・　０３（■■２０）の計算値：　Ｃ，５７，７５；Ｈ ，４，５２，Ｎ、　３．２１％。 実施例１７　：　（２Ｓ、３Ｓ）　−１−ベンジル−３−（（３，５−ビス（ト リフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン 臭化ベンジル（０，１３４ｒ＋ｌ）を（＋）　−ｃ　ｉ　ｓ−３−（（３，５− ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジ ン（塩酸塩から作成、実施例５）（０，５ｇ）と炭酸カリウム（０，４６８ｇ） との混合物へＮ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍ／）中で添加し、混合物を２３℃にて２．５時 間攪拌した。水（２０ｍｆｆｉ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３Ｘ１５ｍ／ ）で抽出した。有機抽出物を合して水（ＩＸｌｏｍｌ）とブライン（ＩＸｌｏｍ ｆ）とで洗浄し、次いで脱水しくＫ　Ｃ０３）、さらに濃縮して油状物を得た。 ヘキサン−酢酸エチル（１９：１、次いで９：１、次いで４：１、次いで１：１ ）で溶出させるシリカゲル上での精製により標記化合物を固体として得た。曙、 　Ｌ　＝８９−９３℃。実測値二Ｃ，６６、＋１　；　Ｈ，５，２５，Ｎ、　２ ．８＋。ＣＨＮ０Ｆ６の計算値ニア２５ Ｃ，６５，７１；　Ｈ，５，１１；　Ｎ、　２．８４％。 実施例１７に記載したと同様な方法でＤＩ−２−ブロモプロピオン酸メチルと炭 酸カリウムとをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で用いて８０℃で２時間かけて 標記化合物を製造した。 シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製はジアステレオマー八を固体と して、ｍ　ｐ、＝６５−６６℃。実測値：　Ｃ，５８，８７゜Ｈ，５，＋２．　 Ｎ、　２．９４゜Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ３Ｆ６の計算値：Ｃ，５１１８９；　Ｈ，５ ，１５；　Ｎ、　２．８６％、さらにジアステレオマーＢを油状物として与えた 。　’ＩＩ　ＮＩＩＲｆ３６０Ｍｌｌｔ、　ＣｌｌＣｌ　）　６７．７　（ｉ） 。 ７．５ｉｍ）、７．３ｆｌ、４．４Ｎｄ）　、４．０６（ｄ＋　、３．７７−３ ．４７（）、３．０６（ｂ＋　ｄ）、　２．５９（Ｉｔ　、　２．１０（＠）　 、　１．５４（−）　、　１．０３（ｄＪ　、ｍ／１（ＣＩ’　）４９０（１４ 旧　。 メタノールにおけるメチルエステル（ジアステレオマーＢ；実施例１８）の溶液 を一５０℃にて液体アンモニアに添加し、次いで１５０℃（６０バール）まで４ ８時間加熱した。この溶液を蒸発乾固させ、残留物をヘキサン／酢酸エチル（４ ・１）、次いで酢酸エチル／メタノール（９・１）で溶出させるシリカゲル上で のクロマトグラフにかけた。最後に標記化合物を塩酸塩として結晶化させた（ｍ 、ｐ、＝１１２〜１１７℃）。 実施例２０・ｃ　ｉ　ｓ−３−（（３，５−ビス」−トリフルオロメチル）フェ ニル）メチルオキシ）−６−メチル−２−フ二二ルビペリジニウム塩酸塩 金属マグネシウム（１０３ｇ、４２．８ミリモル）と乾燥テトラヒドロフラン（ ３０ｍｌ）における４−ブロモ−１−ブテン（５，５ｇ、４０．８ミリモル）の 溶液（６ｍｌ）と１゜２−ジブロモエタン（２滴）とを、反応が開始するまで緩 和に加温した。次いで、ブロモアルケン溶液の残部を１０分間かけて滴下した。 反応混合物を２３℃にて１時間攪拌し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍ 、ｉりにおけるＮ−Ｂｏｃフェニルグリシンアルデヒド（３，２ｇ）の冷却（− １０℃）溶液に添加し、混合物を２３℃まで加温し、１１時間攪拌し、次いで飽 和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応停止させた。層を分離させ、水相を酢 酸エチル（３Ｘ６０ｍｌ）で抽出し、有機相を合してブライン（ＩＸ５０ｍｌ） で洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、次いで濃縮してＮ−Ｂｏｃ−ヒドロキシ− １〜フェニル−ヘキス−５−ユニルー１−アミンを淡黄色油状物として得た。　 ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２５０Ｍ　Ｈｒ　、ＣＤ　ＣＩ　３　）　δ７．４−７．２　（ ｓ）　、　５．９−５゜７ｆｌＩ１．　５．３５（ｄ）　、　５．１−４．９（ ｍｌ、　４．６５（ｂ＋　ｍｌ、　３．８５（ｍｌ　、　２．２（ｍ）。 １、６５　ｆＰ）　、　１．４５　ｆｉｌ。 水素化ナトリウム（油中８０％、１６１ｍｇ）を乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルム アミド（５ｍｌ）におけるＮ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−１−フェニル−ヘキス −５−エニルー１−アミン（１，２ｇ）と３．５−ビス−トリフルオロメチルベ ンジルブロマイド（１，１３ｍ／）との溶液に添加した。この反応混合物を２３ ℃にて１６時間攪拌し、次いで水（５０ｍ＋１）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ４ ０ｒｒ＋１）で抽出した。有機相を合して水（１×）およびブライン（ＩＸ）で 洗浄し、次いで脱水しくＭ　ｇ　ｓ　Ｏ４）　、さらに濃縮して油状物を得た。 シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１、次いで４１ 、次いで１１）により精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−２−黄色油状物として得た。’Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨ！、ＣＤＣｌ　）　δ７．７８　（＋）　。 ７．７Ｈｉ）　、　７．３５−７．２５（ｓｌ、　５．７２（■ｌ　、　４．９ ５ｍ　、　４．６５（ｄ）　。 ４．５［１ｆｄ）　、　４．［１Ｎｄ）　、　３．６０（Ｑ）　、　２．１１（ ｅｌ　、１．６６（ｍ）。 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍ！’）におけるＮ−ＢＯＣ−２−（（３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−１−フェニル−ヘキス− ５−ユニルー１−アミン（０，３ｇ）と酢酸第二水銀（０，３７ｇ）との溶液を ５０℃にてＮ２下で１５時間攪拌した。溶剤を減圧除去し、残留物をクロロホル ム（２０ｍｌ）に溶解し、飽和塩化カリウム溶液（１０ｍｌ　）と充分混合した 。層を分離させ、水相をクロロホルム（Ｊ、Ｘ１５ｍ１りで抽出した。有機相を 合して脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、次いで濃縮して黄色油状物を得た。 粗生成物を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍ／）に溶解し、次いで乾燥 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドにおける硼水素化ナトリウム（０，０４２ｍｇ、 ＩＩミリモル）の攪拌懸濁物に滴下した。この反応混合物を２３℃にて０．５時 間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、ハイフロのパッドで濾過した。 濾液を水（３０ｍｌ　）に注ぎ込み、酢酸エチル（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出１７た 。有機抽出物を合して飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ＩＸ１５ｍ／）およびブラ イン（ｌＸ１５ｒｒ＋１）で洗浄し、次いで脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、 さらに濃縮して橙黄色油状物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（１９：　１）で溶 出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、３−（（３゜こ の物質を窒素下でトリフルオロ酢酸（２ｍ／）に溶解し、１０分後にトリフルオ ロ酢酸を減圧蒸発させ、残留物を２Ｍ水酸化ナトリウムとジクロルメタンとの間 に分配させた。層を分離させ、水相をジクロルメタン（２Ｘ２０ｍｆ）で抽出し た。有機相を合して脱水しくＫ　Ｃ０３）、次いで濃縮して油状物を得、これを ヘキサン／酢酸エチル（４：　１、次いで１：１）で溶出させるシリカゲル上で のり０７トグラフイーにより明な粘性油状物として得た。最後に標記化合物を塩 酸塩として結晶化させた。−０ｐ工２１８−２２０℃。実測値：　Ｃ，５５，１ ５；　Ｈ。 ４．７９；　Ｎ、３．３３ｏＣ２１Ｈ２２Ｎｏ（ｌ　Ｆ６の計算値：　Ｃ，５５ ，５８；Ｔ（、４，８９，Ｎ、　３．０９％。 ０例２１：ｃｉｓ−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メ チルオキシ）−２−（２−クロルフェニル）ピペリジン （ａ）メチル−４−ニトロブチレートと２−クロルベンズアルデヒドとを実施例 ２ａに記載したと同様に反応させて、６−（２−クロルフェニル）−５−二トロ ー２−オキソピペリジンを得り。　ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ＋、　ｃｎｃ１３１　 δ２．　Ｇｏ−２，１８（１８，ｍ）　、　２．４２−２．ｆｉｌ（３Ｈ，ｍ） 　、　４．１１１１−４８０ＨＩ、ａ）　、　５．９１１ｔｌ、ｄ）、　６．４ １１１（、ｓ）。 ７、１Ｔ−７，４２（４Ｌ　ｍ）。 （ｂ）ナトリウムメトキシド（０，２５ｇ）をメタノール（１０ｍ１）における ５−ニトロ−２−オキソ−６−（２−クロルフェニル）ピペリジン（１，０ｇ） の懸濁物に添加して溶液（Ａ）を得た。 窒素下における脱ガス水（３０ｍ１）における酢酸アンモニウム（９，６１ｇ、 　１２５ミリモル）の冷却（０℃）溶液に三塩化チタン（２０％ＨＣｌ　ｌ：お ける１３％溶液、２９．６ｍｌ。 ２３．４ミリモル）を２０分間かけて添加した。溶液（Ａ）を２０分間かけて添 加した。得られた混合物を２３℃にて２時間攪拌し、次いで酢酸エチル（１５０ ｍｊＸ４）で抽出した。有機抽出物を合してブライン（４０ｍｊ）で洗浄し、次 いで脱水しくＭｇ５０４）、次いで濃縮して６−（２−クロルフェニル）−２， ５−ジオキシビ／＜　＋）　シ：／　ヲ得ｔ：。　’）Ｉ　ＮＭＲｆ２５１１１ ＪＨｔ。 ＣＤＣｌ３　）　６　２．８１−２．９３（４Ｈ，ｍｌ　、５．４（１８，ｍ） 　、５．８（ＩＬｔｌ　、？、２゜−７，４０（４Ｈ，ｓ）　。 （Ｃ）−３０℃にて窒素下にメタノール（２５ｍｆ）における６−（２−クロル フェニル）−２，５−ジオキソピペリジン（２，５０ｇ）の攪拌懸濁物に硼水素 化ナトリウム（０，２１ｇ）を少しずつ添加した。１０分後、ＨＰ　Ｌ　Ｃは出 発物質が残留していないことを示した。この混合物を減圧濃縮し、残留物をトル エン（２Ｘ３０ｍｌ）と共に共沸蒸留させた。粗製物質を冷却しく０℃）、ボラ ン−テトラヒドロフラン錯体（４５ｍｌ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍｍ液 ）を２５分間かけて添加した。添加が完了した後、混合物を１６時間にわたり加 熱還流させた。この反応混合物を５℃まで冷却し、メタノールにより反応停止さ せ、次いで減圧濃縮した。残留物をエタノール（３０ｍ／）に溶解し、炭酸カリ ウム（３，１０ｇ）を添加し、次いで混合物を６時間にわたり加熱還流させた。 溶剤を減圧除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍ／）と水（１００ｍ７）との間 に分配させた。水層を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍ／）で抽出し、有機抽出物を合し て脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、次いで減圧濃縮した。　’ＩＩ　ＮＭＲｆ３６［１ １Ｈ１ｔ、　ＤＭＳＯＩ　δ１．６６−１．７０　（Ｉｆｆ、　１１）　、１． ８２−２．１ＨＨＩ、ＩＩｌ　、２．２８（３Ｈ，＋１．　３１１［ＩＨ，ｅ） 、４．０４（ＩＩｌ、＋）、４．６４（１肥ｄＬ　５．６ｆｌＨ，＋）　、　７ ．０８（２８，ｄ）、　７．４−７．６１＋６８．ｍｌ。残留物をメタノール（ ２０ｍｌ）に溶解し、ｐ−１’ルエンスルホン酸（２，１３ｇ）を添加した。減 圧蒸発および酢酸エチル／メタノールからの再結晶化によりｃｉｓ−２−（２− クロルフェニル）−３−ヒドロキシピペリジントシレート塩を得た。 （ｄ）上記（Ｃ）の生成物をジクロルメタンと１０％炭酸ナトリウム水溶液との 混合物に緩和に加温しながら溶解させた。 有機相を飽和ブラインで洗浄し、脱水しくＭｇ５０４）、次いで濃縮してｃｉｓ −２（２−クロルフェニルシー３−ヒドロキシピペリジンを得た。ジ−ｔ−ブチ ルジカーボネートを実施例２ｃに記載したと同様にｃｉｓ−２−（２−クロルフ ェニル）−３−ヒドロキシピペリジンに添加してｃｉｓ−１−ｔ−ブチルオキシ カルボニル−２−（２−クロルフェニル）−３−ヒトＦキンピペリ−ど−とを得 た。　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２５Ｄ　Ｍ　Ｈ！　、ＣＤ　ＣＩ　３　）　δ１．２４（ ９８，＋ｌ、　１．１０−２．１０（４ｔｌ、ｍ）　、　３．４（１−３，５６ （ｉｌｌ、＋ｌ　、　４．０８−４．２２（ＩＨ。 ｍ）、　４．２６−４．３６（ＩＩＩ、ｍｌ　、　５．４０（ｌｔｌ、ｄ）、　 ７．１８−７．４２（４Ｈ，■）。 （ｅ）上記−＃（ｄ）の生成物と臭化３．５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ジルとを一緒に実施例２ｄに記載したと同様ＮＭＲ（３６０ＭＨｔ、　ＣＤＣ１ ３１δ１．２２　（’０１．　＋）、１．６２−２．２０　（４１（、ｍ）　、 ３．３８−３．１７（ＩＨ，ｄｄｄ）　、４．１６−４．２０（２Ｈ，ｍｌ　、 ４．２１−４．２５（ＩＨ，ｄｌ　、４　イ６−４．５０ｆｌ）Ｉ、ｄ）　、　 ７．１３−７．３８（４１（、＋）　、　７．４０（２Ｌｔ）、　７．６４（Ｌ Ｌ＋）。 諮／＋（Ｃｌ　）　５３８．５４０゜ （ｆ）上記（ｅ）の生成物を実施例２ｅに記載したと同様にトリフルオロ酢酸で 処理し、次いで修酸塩として結晶化させた。 Ｌ　ｔ、　＝１６５℃。’ＲＮＭＲ（３６０ＭＲ＋、　ＤｉｉＳＯδ６）　δ１ ．６４−１．９２　（３１１，■）。 １２＋−２１１１（ＩＩＩ、＋＋）　、３．２０−３．４２（２８，ｓ）　、４ ．００（ＩＨ，ｓ）、４．３０−４．３４＋ｌｉｔ、ｄ）　、　４．７８−４． ８０（ｌ）１，１）　、　４．８０−４．８４（Ｉｌｌ、畠）、７．３８−７． ４０（２！ｌ、ｓ）、　７．４５−７．５［１）１．謹１　、７．５７−７．６ １（ＩＨ，ｌｌ　、　７．７５（２１１，婁）。 ７、９４　（１８，ｉ）。実測値：　Ｃ，４１１，５？　、　Ｈ，３，９２，Ｎ 、　２．５１゜ＣＨＣｆＦ　Ｎｏ・ＣＯＨ−）ｌ２０の計算値：Ｃｌ２Ｇ！８６ 　２４２ ４ｇ、４１　、　）１．４．０６；　Ｎ、　２．５７％。 実施例２２＋ｃｉｓ−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） メチルオキシ）−２−（３−クロルフェニル）ピペリジン塩酸塩 （ａ）メチル−４−二トロブチレートと３−クロルベンズアルデヒドとを実施例 ２ａに記載したと同様に反応させて、ンエ（３−クロルフェニル）−３−ニトロ −６−オキソピペリジンを得た。−１ｐ、・＋３１−１３３℃。　ＩＨＮ輻Ｒ（ ３６０ＭＩＩ＋、　ＣＤＣ１３）　δ２．２６−２．３６　（１１ｍｌ　、　２ ．５０−２．７２　［３１ａ）　、　４．６６−４．７１　（ＩＩ−１，膓）、 ５．２４−５．２８（ｌＬｄ）　、６．５７（ｌＨ，＋１．　７．１７−７．４ ０（４８，園）　。 （ｂ）上記（ａ）の生成物を実施例２ｂに記載したと同様に処理して２−（３− クロルフェニル）−３，６−シオキシピペリジンを得た。１・＋４４−１４７℃ 。　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ！、　ＣＤＣｌ３１δ２．８ｆ４Ｈ，ｓｌ　、　５ ．０（ＩＨｌｄｌ　、　６．４（ｌ）Ｉ、＋）　、　７．２２−７．４２（４） １．■）。 （ｃ）上記（ｂ）の生成物を実施例２１ｃに記載したと同（２５０Ｍ＋（！、　 ＤＭＳＯ−δ６）δ１．６Ｇ−２，０７（４８，ｓ）　、　２．２８　（３８， ＋１．３．　Ｇ。 −３，ＩＩ　ｆＩＬ■１　、４．０Ｈ１）ｌ、ｓ）、　４．６２−４．６６（ｌ Ｌｄｌ　、　５．９６（ＩＨ，ｒ）。 ７、　！Ｌ７．２０（２）１．　ｄ）　、　７．４１−７．５Ｎ６１１．■）。 （ｄ）上記（ｃ）の生成物を実施例２１ｄに記載したと同粘性油状物として得た 。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ！、ＣＤＣｌ３　）　δ１．４０　（９４＋）、　１ ．６１−１．９０（４Ｌｓ）　、　２．８８−３．［ｌｌ［Ｈ，ｄｄｄ）　、　 ３．９３−３．９９（ＩＬｄｄｌ　、４．０３−４．１１１（ＩＬｓｌ　、５． ３３（１，Ｈ，ｄ）、７．２０−７．２６（２８，ｍ）　。 ７．３４−７．３８　（ＩＮ、ｓ）　、　７．４７−７．５２　（ＩＩＩ、閤） 　。　ｍ／＋　（Ｃ１−１３１０，３１２；ｆｆ１ａｔ　（Ｃｌ　）　３１２， ３１４　。 （ｅ）上記（ｄ）の生成物と臭化３．５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル とを実施例２ｄに記載したと同様に処理して、ｃ　ｉ　ｓ−３−（（３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）フェール）メチルオキシ）　−１，ｔ−ブチルオキシ カルボニル（２５０ＭＭ！、ＣＤＣｌ　１　６１．２４−１．３０（ｌｔｌ、ｍ ）　、１．４７（９Ｈ，＠）、１．６０−２、　Ｏｎ　Ｆ３Ｌ■）、　２．６７ −２．８０（ｌ１１．ｄｄｄ）　、　３．８１−４．０１（２＋１．ｍｌ　、　 ４．８ｆ２１１゜＋１．５．６１−５．６７（ｌｔｌ、ｄｌ　、　７．２３−７ ．２７（２）１．ｍｌ　、　７．３９−７．４４（１８，■）。 ７、６　（ＩＩ、　＋）　、　７．７８　（２Ｌ　＋）、　７．８　ｆｌＬ　ｓ ｌ。 （ｆ）上記（ｅ）の生成物を実施例２ｅに記載したと同様−ｄ　Ｉ　δ１．７０ −１．９６（４Ｈ，ｍ）　、　２．１９−２．２８（ｌＨ，ｍ）　、　３．０２ −３．１３（ｌ）Ｉ。 ｍｌ、　３．８４（ｌＬ＋）、　４ｊ５−４Ｊ９（２８，ｄｌ　、　４．６０（ １８，ｓｌ、４．７９−４．８５（２Ｈ，ｄｉ、７．３９−７．４４（３１（、 ｍｌ　、　７．５８（１８，ｓ）、　？、８４（２８，＋）、　７．９７（ＩＩ Ｉ、　＋）、　９．２　（ｂ口）　、　ｉｏ、ＯＮｂ＋　＋）。実測値：　Ｃ， ５０，４４、Ｈ。 ４、　＋３　；　Ｎ、　３．０＋。ＣＨＣＩＦ　Ｎｏ−ＨＣｌの計算値：２０＋ ８６ Ｃ，５０，６５、Ｈ，４，０４；　Ｎ、　２．９５％。ｍ／＋（Ｃｌ　１，４３ ８，４４０゜実施例２３：とｉｓ二止二エエｌＬｌ二Ｘ込」上型ｌ丑！ヱｌＬ刺 しムゆミ夫しムｉ止を上Ｚとニスニ四↓ニ之ユＡ）」３上上ピペリジン塩酸塩 （ａ）メチル−４−ニトロブチレートと４−クロルベンズアルデヒドとを実施例 ２ａに記載したと同様に処理して２−（４−クロルフェニル）−３−ニトロ−６ −オキソピペリジンを得た。　’ＩＴ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｂ　ＣＤＣ１３１δ ２．２４−２．３８ｆｌＬｓ）　、２．５ｉ２．７６（３８，ｓｌ、　４．６０ −４．６９（ＩＨ，ｍ）　、　５．２０（ＩＨ，ｄｌ、　６．８２（ＩＨ，ｓｌ 。 ７．２２−７．２６ＨＩＩ、ｄｉ　、　７．３６−７．４０（２８，ｄ）。 （ｂ）上記（ａ）の生成物を実施例２ｂに記載したと同様に処理して２−（４− クロルフェニル）−３，６−シオキシピペリジンを得た。　ＨＮＭＲ（３６［Ｉ ＭＨ！、　ＣＤＣｌ３　）　δ２．８　（４Ｈ，＠）　。 ５、０　（Ｉｌｌ、　ｄｌ　、　６．４　［ＩＨ，ｓ）　、　７．２２−７．４ ６　［４８，ｑ）。 （Ｃ）上記（ｂ）の生成物を実施例２１ｃに記載したと同−ｄ６）δ１．６２− ２．１３　ｆ４Ｈ，ｓ）　、　２．３０　ｆ３Ｈ，Ｉ）、　３．０１−３．２６ 　（２１１，ｍ）　。 ４、［１Ｏ（ＩＩ、ｓｌ、　４．２８（ＩＨ，＋ｌ、　５．００−５．６０（ｂ ）、　７．１１−７．１５（２１＋、ｄｌ　。 ７、４４−７．５６　（６Ｈ，＊）　、　８．６０−９．１０　（ｂｌ。 （ｄ）上記（ｃ）の生成物を実施例２１ｄに記載したと同様に処理してｔ工に上 二エニ１禿土工土乞友人！三にｌ二（４−クロルフ玉壬−火）−、、，３−ヒド ロ±−シビベリジンを得た。 ■ｐ・９５−９６℃。ｔｖ／＋　ｆｃｌ　）　３１２．３１４゜（ｅ）上記（ｄ ）の生成物（０，７ｇ、２．２５ミリモル）をエチレングリコールジメチルエー テル（ｌｎｌ）に溶解した。 ０．５Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４，９ｍ１）を添加した 。この混合物を２３℃にて２０分間攪拌し、次いで臭化３．５−ビス（トリフル オロメチル）ベンジル（０，５ｏｍｊｉ’）を添加した。１８時間攪拌した後、 溶剤を減圧除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を脱水 しくＭｇ５Ｏ４）　、溶剤を減圧除去した後の残留物をヘキサン／酢酸エチル（ ９１）を溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、ｃｉｓ −３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−１ −１−ブチルオキシカルボニル−２−（４−クロルフェニル）■ １：　／＜　ＩＪ　乞＞　ヲ得り。　ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ＋、　ＣＤＣｌ３　 ）　６１．４６（９８，ｓｌ。 １．５８−２．０Ｎ４１１．ｍｌ、　２．６６−２．７６（ＩＨ，ｄｄｄ）　、 　３．８２−３．９８（２ｔ１．ｍ）　。 ４．７２（２Ｈ，＋）、６．６４（ＩＬＬ）、　７．２８−７．３２（２Ｈ，ｄ ）　、　７．４６−７．５０（２１１゜ｄｉ、　７．７０（２Ｌｔ）、　７．８ ０（ＩＩＩ、ｉｌ。ｍ／＋（Ｃｌ　）　５３ｇ、５４０　。 （ｆ）上記（ｅ）の生成物をジエチルエーテル（５ｍｆ）に溶解した。ジエチル エーテル（１０ｍｌ）に塩化水素を飽和させて添加した。この混合物を窒素下で ２３℃にて２．５時間にわたり攪拌し、次いで減圧濃縮した。酢酸エチル／ジエ チルエーテルからの再結晶化によりｃ　ｊ　ｓ−３−（（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−（４−クロルフェニル）ピペリ ジーイ塩酸塩を得た。鋤、　Ｐ、　＝２０２℃。 ’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ＋、ＤＭＳＯ−ｄＧ）　６１．６５−１．９５（３１（ 、ｍ）　、　２．２０−２．２６（１Ｈ１霞１　、３．０２−３．１Ｈ１ｌｌ、 ｄｄｄｌ　、　３．２１−３．３７　Ｎｉｌ、　ｍｌ　、　３．９４　（ｌｔｌ 。 ｓ）、　４３６−４．４２（ＩＬｄｌ　、　４．６（１８，＋）　、　４．７１ １−４．８０（ＩＩ、ｄｌ　、　７．４０−７．４７　（４Ｈ，ｍｌ　、　７． ７８　（２Ｈ，＋ｌ、　８．０ｏ　ｆ１８．　＋）。ｍ＃（Ｃ１ｌ　４３８，４ ４６゜実測値：　Ｃ，４８，９７、Ｈ，３，９８；　Ｎ、　２．８０゜Ｃ２ｏＨ １９ｃ１２Ｆ６ＮＯ−Ｈ２Ｏの計算値：　Ｃ，４ｇ、７９　、　Ｈ，４，２９， Ｎ、　２．８４゜（ａ）メチル−４−ニトロブチレートと４−メチルベンズアｓ １．　４．６２−１．６７（ｉＨ，飽１　、　５．２（１Ｂ、ｄｌ　、６．１１ １）１．＋ｌ、７．２（４Ｈ，ｑｌ　。 （ｂ）上記（ａ）の生成物を実施例２ｂに記載したと同様に処理して２−（４− メチルフェニル）−３，６−シオキシビペリジンを得た。ＮＭＲ（３６０Ｍｔｌ ＋、　ＣＤＣ１３）　δ２．１７　ｆＨＩ、　＋）、　２．２４−２、８１　（ ４Ｈ９腸）、　４．９（Ｉｌｌ、ｄｌ　→→佳ｉ畦、　７．２１（４）ｌ、　ｑ ）。 （Ｃ）上記（ｂ）の生成物を実施例２１ｃに記載したと同Ｍ　Ｈｒ　、ＣＤ　Ｃ Ｉ　３　）　δ１．２１−１．４３（２８，ｍｌ　、　１．６０−１．８３（２ ｔ１．ｉ）　、　２．１３ｆ３Ｌ＋）、　２．４７−２．６５（ｌＨ，ｄｄｄｌ 　、　３．０１１＋１．ｍ）、　３．５７（ＩＩＩ、＋）、　３．８３（ｌｉｔ 、　＋ｌ、　７．００−７．２０　（４１１，ｑｌ。 （ｄ）上記（Ｃ）の生成物を実施例２ｄに記載したと同様’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ ｔｌ＋、　ＣＤＣＦ　）δ１．２７　（９）１．　＋ｌ、　１．６１−１．８０ 　（４Ｈ，ｍ）　。 ２．１１（３１（、ｉｌ、　２．９１−２．９９（ＩＩｌ、ｄｄｄｌ　、　３． ９１−４．０１（２ｔｌ、ＩＩｌ　、　５．２２ｆｌＬｄ１．７．０Ｎ２）１． ｄｌ、　７．１６（２１（、ｄ）。ｍ／＋（Ｃ１）　２９２゜（ｅ）上記（ｄ） の生成物を実施例２３ｅに記載したと同様に処理してｃ　ｉ　ｓ−３−（（３， ５−ビス（トリフルオロメＮＭＲ（２５０ｋｌＨ＋、　ＣＤＣｌ３　）　δ１． ４１　（９Ｈ，＋ｌ、１．６Ｇ−１，６９（２Ｌ園）、■、８９−２．０１（２ ）１．＊）　、２．１７（３Ｈ，＋ｌ、　２．６５−３．０３（ＩＬｄｄｄ）　 、３．１１７−３．９９ｆ２Ｈ，ＩＩｌ、　４．７４（２Ｌｑ）、　５．７１Ｎ ｔｌ、ｄｌ、　？、１０（２８，ｄ）、　７．２１（２８，ｄ）。 ？、６５（２Ｈ，＋ｌ、　７．８１１Ｈ，ｓｌ。 （ｆ）　ｃ　ｉ　５−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） メチルオキシ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メチルフェニル ）ピペリジンを実施例２３ｆに記（３６ＧＭＨｘ、　ＤＭＳＯ−δ６１　δ１． ６２−１．９６（４８，＋）　、２．１３（３Ｈ，ｓｌ、３．０１３．１２（ｌ ）Ｉ、ｄｄｄ）、３．９１（ＩＨ，＋ｌ、　４．２６（ＩＨ，ｄ）、　４．４７ （ｌＩｌ、＋）、　４．８０ｆｌ）１．ｄ）、７．２０（２Ｈ，ｄｉ、　７．３ １（２８，ｄｉ、　７．８０（２８，ｓｌ、　７．９２（Ｉｔｌ、＋）。 実測値：　Ｃ，５３，２２、Ｈ，４，７６、Ｎ、　２．９３゜Ｃ２Ｌ　Ｈ２１Ｆ 　６Ｎ　Ｏ・１．５ＨＣｆの計算値：　Ｃ，５３，４３、Ｈ，４，８Ｇ、　Ｎ、 　２．９７％。 潴／！（Ｃ１＋）　４１ｇ。 実施例２５：ｃｉｓ−３〜（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） メチルオキシ）−２−チェニルピペリジン塩（ａ）チオフェン−２−カルボキシ アルデヒド（９，２６ｍ１）とメチル−４−ニトロブチレート（１２，８１ｒｒ ｌ）と酢酸アンモニウム（１０，Ｏｌｇ）とをエタノール（１４０ｍＪ＋）に添 加し、次いで反応混合物を３時間にわたり還流させた。反応物を室温まで冷却し 、エタノールを減圧除去した。酢酸エチルを残留物に添加し、不溶物を濾去した 。これにより５−ニトロ−２−オキソ−６−チェニルピペリジンを黄色結晶固体 としテ得り。　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｔ、　ＤＭＳＯＩ　δ２．　＋５−２，３ ３　（２Ｈ１ｍ、Ｃｔ１２）　。 ２、３４（２１（、＊、　ＣＨ２１，５，１０−５，２１（ＩＮ、　＊、　Ｃｌ １ＮＯ２）　、５．３６−５．４６（ＩＨ，ｍ、ＮＣＲ）　、６．２８−６．３ ７（ｌ１１．ｂ＋３８Ｈ１，７，０１−７，１４（２Ｈ，ｍ、Ａ＋Ｈ）　。 ７、５２−７．５８　（ＩＬ　ｍ、＾＋Ｈ］。 （ｂ）２０％塩酸（１７３ｍ／）における三塩化チタンの１３％溶液をメタノー ル（３００ｍｊ）における酢酸アンモニウム（１００ｇ＞の脱ガス溶液に０℃に て窒素下で２０分間かけて添加した。メタノール（６０〜ｔ）におけるナトリウ ムメトキシド（１，４９ｇ）の溶液をメタノール（７５ｍＪ）における５−ニト ロ−２−オキソ−６−チェニルピペリジン（５ｇ；実施例２５ａ）の懸濁物に添 加し、混合物を２０分間攪拌した。次いでこの溶液を三塩化チタン／緩衝溶液に ０℃にて窒素下で滴下した。反応物を０℃にて３０分間攪拌し、次いで２３℃に て３０分間攪拌した。メタノールを減圧除去し、酢）　酸エチルを残留物に添加 した。このエマルジョンをハイフロで濾過し、次いでブラインと共に振とうした 。有機相を脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、次いで減圧濃縮した。この物質を （１：１、次いで９：ｌ）の石油エーテル（６０〜８０）における酢酸エチルを 溶出剤として用いるシリカ上でのクロマトグラフにかけて、２．５−ジオキソ− ６−チェニルピペリジンを得た。ｍ／ｚ　（ＣＩ　）ｍ／ｚ１０５　（ＭＨ，５ ３％）。 （ｃ）２．５−ジオキソ−６−チェニルピペリジン（１，１６ｇ；実施例２５ｂ ）をメタノール（４０〜ｔ　）中に窒素下で懸濁させた。アセトニトリル／ドラ イアイス浴を用いて温度を一４０℃に維持すると共に、硼水素化ナトリウム（０ ，１１ｇ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで１時間攪 拌した。メタノールを減圧除去し、物質をトルエンと共に共沸蒸留した。ボラン −テトラヒドロフラン錯体（１，０Ｍ溶液）（２３，８ｍ１）を室温にて添加し 、反応混合物を３時間にわたり還流させた。この反応混合物を冷却し、メタノー ルで慎重に反応停止させた後、溶剤を減圧除去した。エタノール（６０〜ｔ）を 添加し、次いで炭酸カリウム（１，６４ｇ）を添加し、さらに反応混合物を１８ 時間にわたり還流させた。溶剤を減圧除去した。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ ０〜ｔ）とジクロルメタン（３０ｍＡ’）とを残留物に添加し、次いでジ−ｔ− ブチルジカーボネート（２，２５ｇ）を添加した。７時間攪拌した後、有機層を 分離させ、次いで減圧濃縮した。生成物、すなわちｃｉｓ−１−ｔ−ブチルオキ シカルボニル−３−ヒドロキシ−２−チェニルピペリジンをヘキサンから再結晶 化させた。ｍ／ｚ　（ＣＩ＋）２８３　（ＭＨ１８２キン）−２−チェニルピペ リジンを実施例２ｄに記載したと同様にｃｉｓ−１〜ｔ−プチルオキシ力ルボニ ルー３−ヒドロキシ−２−チェニルピペリジン（０，９７ｇ　；実施例２５Ｃ） と臭化３．５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル（０，９４ｍ１）とから製 造した。この物質を石油エーテル（６０−８０）における２０％酢酸エチルを溶 出剤として用いるシリカ上でのり０７トグラフイーにより精製した。　’ＨＮＭ Ｒ（２５０ＭＨ１，ＣＤＣｌ　）６１．４９ｆ９Ｈ，ｂＣＨ３）　、１．５４− ２．０５　（４８，ＩＮ、ＣＩ２１．２．８７（ＩＬｄｔ。 ６、９８−７．０３　（ｌ）ｌ、　ｖａ、　チェニルｔ１１　、７．０５−７． 　＋１９　（Ｉｔ！、　ｖｘ、チェニルＨ）、　７．２４−７．３Ｑ（ｌ）ｌ、 ｍ、チェニルｆｉｌ　、　７．１１０　（３１１，ｓ、芳香故旧。 （ｅ）　ｃ　ｉ　ｓ−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） メチルオキシ）−２−チェニルピペリジンのトリフルオロ酢酸塩を、実施例２ｅ に記載したと同様にｃｉｓ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（（３，５ −ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−チェニルピペ去 ２ｚから製造した。この物質を１０％水酸化ナトリウムと酢酸エチルとの間に分 配させた。層を分離させ、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合して脱 水しく　Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４　）、を得た。 メタノールにおける塩化アセチルの飽和溶液をメタノールにおけるｃ　ｉ　ｓ− ３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２− チェニルピペリジンの溶液に添加した。溶剤を減圧除去し、残留物をジエチルエ ーテルーメ（３６ＧＭＨ！、ＤＭＳＯＩ　δ　１．６５川　９３（３８，謹、Ｃ １ｌ　２　Ｃ社Ｈ）、　２．２１−２．２９７．２９−７３３　（１８，ｓ、チ ェニル旧、７．５１１−７．６２　（Ｉｌｌ、■、チェニル）１）　、８．０２ 　（ＩＨ，Ｉ、＾ｆｔ１）、８．１１（２８，＠、Ａ＋ｆｌ）。 （ａ）メチル−４−ニトロブチレート（１２，８１ｒｒ＋４りと酢酸アンモニウ ム（１０，Ｏｌｇ）と新たに蒸留したピリジン−２−カルボキシアルデヒドとを エタノール（１４０ｍｌ）に添加し、反応混合物を室温にて窒素下で１．５時間 にわたり攪拌した後、４５分間にわたり加熱還流させた。この反応混合物干の酢 酸アンモニウムと一緒に単離した。　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ！。 ＣＤＣｌ　ｌδ２．　＋５−２．３２　（２Ｈ，■、ｃＨ２）　、　２．４７− ２．６９（１１，■、ＣＨ２＋アセテート）　、５．１９−５．２８（１８，ｍ 、ＣｌＮＯ２）　、５．４３−５．４９（ｌＬｍ。 ＮＣｔｌ）、６．７０（ＩＨ，ｂｒｓ、ＮＨＩ　、７．２７−７．３４（ＩＩＩ 、ｍ、Ａ＋１１１　、　７．３８−７．４４（Ｈｌ、　ｍ、＾＋Ｈ）　、７．７ ４−７．８４　（Ｉ）ｌ、　ｍ、＾＋Ｈ）　、８．６０−８．６７　ｆｉｌ、ｍ 、＾ｒＨ）。 （ｂ）２０％塩酸（１４３ｍｊ）における三塩化チタンの１３％溶液を水（２０ ０ｍｆ）における酢酸アンモニウム（５６ｇ）の脱ガス溶液に０℃にて窒素下で ３０分間かけて添加した。メタノール（４０ｍｌ）におけるカリウムｔ−ブトキ シド（１，９１ｇ）の溶液をメタノール（６５ｍｊ）における４−ニトロ−２− オキソ−５−ピリジルピペリジン（３，０１ｇ：実施例２６ａ）の溶液に添加し 、混合物を１５分間攪拌した。次いで、この溶液を三塩化チタン／緩衝溶液に０ ℃にて窒素下で滴下した。この反応混合物を０℃にて１５分間攪拌し、メタノー ルを減圧除去し、次いで固体の水酸化ナトリウムを攪拌および冷却しながら残留 溶液に添加した。混合物を濾過し、水を濾液から減圧除去した。残留物をトルエ ンと共に共沸蒸留し、次いでジクロルメタンに再溶解させた。不溶物質を濾去し 、濾液を減圧濃縮した。この物質を１８時間にわたり凍結乾燥させて５−ヒドロ キシ−２−オキソ−６−ピリジルピペリジンをｃｉｓ異性体とｔ　ｒａｎｓ異性 体との混合物として得た。ＩＨＮＭＲ（２５ＧＭＨ３ＣＤＣｌ　）　δ　１．９ １−２．１８　Ｃ２ｌ１．　ｍ、　ＣＨ２１１２−３９−２−５７体）、　４． ６１　（０，４）１．ｂｔｄ、ＮＣＨ，１ｚｎｓ異性体）　、　４．６９　（０ ，６Ｈ，ｂｔｄ。 ＮＣＨｃ口異性体）　、　７．３０−７．５０　（２Ｈ，ｓ、＾＋Ｈ）　、　７ ．７７−７、８８　（Ｉｌｌ、　ｓ。 ＾「旧、８．５４−８．６４　（Ｄｌ、　ｍ、＾「Ｉ（）。 （Ｃ）５−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ピリジルピペリジン（２，１９ｇ；実 施例２６ｂ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に室温にて窒素下で溶解させ た。ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１，，０Ｍ溶液）（７９，８ｍ１）を添 加し、反応混合物を２３時間にわたり還流させた。反応物を冷却し、メタノール で慎重に反応停止させた後、溶剤を減圧除去した。６Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を添加 し、混合物を４５分間攪拌した。溶剤を減圧除去し、残留物をメタノール−水に 再溶解させた。この溶液を固体の水酸化ナトリウムで塩基性となし、ジー１−ブ チルジカーボネート（４，２３ｇ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌した。 メタノールを減圧除去し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を脱水しく Ｍ　ｇ　ｓ　Ｏ４）　、次いで濃縮した。この物質を石油エーテル（６０−８０ ）における５０９６酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカ上でのクロマトグラ ＮＭＲ（２５０闘Ｈ＋、ＣＤＣｌ　）　δ　ＩＪ５−１．５２（９１１，Ｃ）＋ ３１　、　１．６０−１．８Ｎ３）１゜ｍ、　Ｃ！１２ＣＨＨＩ、１．８６−２ ．０８（ｌ）１．Ｉｌ、ＣＨＨ）　、　２．８７−３．０１１８．ｓ。 ＮＣす１．３．９９−４．１３（ＩＨ，ｍ、ＮｃｌＩＨｌ　、　４．６９−４． ７７ｆｌｌｌ、ｓ、（ｔ！ｏｌ（ｌ　。 ５、２４−５．３１（１Ｂ、　ｂｔ　ｄ、　ＮＣＨ）、７．　Ｈ−７，２２（２ Ｈ，ｍ、＾「旧　、７．６３−７．７３（ＩＨ，ｎ、Ａ＋Ｈ１，８，５２−８， ６０（ＩＨ，ｍ、＾＋Ｒ）。 同様にｃｉｓ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−ピリジ ルピペリジン（３７５ｍｇ；実施例２６ｃ）と臭化３．５−ビス（トリフルオロ メチル）ベンジルとから製造した。この物質を石油エーテル（６０〜８０）にお ける１０％、次いで２０％酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカ上でのクロマ トグラフィーにより精製した。ＭＳ　（ＣＩ”　）ｍ／ｚ５０４（ＭＨｌ　１０ ０％）。 （ｅ）　ｃ　４５−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（（３，５−ビス（ トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−ピリジルピペリジン（２ １０ｍｇ；実施例２６ｄ）をメタノール（５ｍｌ）に攪拌しながら溶解させた。 メタノールにおける塩化アセチルの飽和溶液を添加し、混合物を２゜５時間攪拌 した。溶剤を減圧除去し、物質をジエチルエーテル−メタノールから再結晶化さ せて標記化合物を白色結晶固体としテ１ｆ４　タ。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ＋、 　ＤＭＳＯ）　６１．５６−１．６９　（ＩＨ，ａ、　ＣＨＩＩＩ。 １．８１−２．０２　（２）１．Ｉｌｌ、ｃＨ２）　、２．３８−２．４７（Ｉ Ｌａ、ＣＨＩＩＩ）　、　２．９７−７、８９　（ＩＨ，ｍ、＾＋）１１．　７ ．９４（Ｉｆｆ、＋、Ａ＋Ｈ１，８，５７−８，６２（ｌｉｔ、ｍ、＾＋Ｈ１； ＭＳ　（Ｃ１ｉｓ／ｌ　４０４　（ＭＨ，１００１１）　。 硼水素化ナトリウム（２ｇ）をメタノール（３００ｒｒ＋１）における３、６− シケトー２−フェニルピペリジン（２０ｇ；実施例２ｂ）の冷却（−１０℃）！ ｌＩ濁物に攪拌しながら添加した。 ０．５時間の後、溶剤を減圧除去し、残留物を水（１００ｍｒ）に溶解させ、次 いで中和しく　ｐ　Ｈ７、酢酸）、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍｊ）で抽出した。 有機相を合して脱水しくＫ２ＣＯ３）、次いで濃縮して白色固体を得た。追加分 を酢酸エチルでの水層の連続抽出によって得た。 この物質をジクロルメタン（２００ｍｍりに懸濁させ、０℃まで冷却し、次いで ２．６−ルチジン（１３ｍｌ）を添加し、次いでｔ−プチルジメチルンリルトリ フルオロメタンスルホネート（２５，５ｍｌ　）を添加した。得られた淡黄色溶 液を２３℃にて５時間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍ／ ）に注ぎ込み、層を分離させ、水相をジクロルメタン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出 した。有機相を合して脱水しくＫ　Ｃ０３）、次いて濃縮し、残留物をヘキサン で粉層して生成物を白色固体として得た。ｍ、ｐ、＝１３９〜１４２℃。 上記（ａ）の生成物（２ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｊ＋　＞ 中に攪拌しながら溶解させ、水素化ナトリウム（油中８０％、０．　２３６　ｇ ）を添加した。０．５時間の後、塩化４−メトキシベンジル（１，１ｍ１）を添 加し、混合物を２３℃にて１６時間攪拌し、次いで水（１５０ｍ／）で希釈し、 酢酸エチル（３Ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機相を合してブライン（ＩＸ５０ｍ ｌ）で洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏ４）、さらに濃縮して油状物を得た。ヘ キサン／酢酸エチル（４：１、次いで１・１、次いで酢酸エチル）で溶出させる シリカゲル上での精製により生成物を油状物として得た。’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ Ｈ＋。 ＣＤＣｌ３１　δ７．３６　（３８，ｍｌ、　７．１８　ｆ２１１．　ｍ）、　 ？、　０４　（２１＋、　ｄ、　］＝８．４８＋）。 ６．８４ｆ２Ｈ，ｄｌ＝８．４Ｈ＋ｌ、５．５ＨＩＨ，ｄ、Ｉ＝Ｉ４Ｌ）　、４ ．３１　（１８，ｄ、Ｉ：４．２１１ｔ）　、４．０２ｆｌＨ，ｍｌ、３．８２ （３）１．＋）、３．３２（ｌ）ｌ、１１・１４Ｈｔｌ　、２．８２ｆｌ１１． 　ｄｄｄ、　Ｉ・５．５．１１＋、７．＋８．２Ｈ！＋、２．５４（ｌＨ，１１ ，１，７５（２Ｈ，ｍｌ、０．７８（９Ｈ，＋ｌ、−０．１２（３１１，＋）、 −１２８（３Ｈ，＋）　。 上記（ｂ）の生成物（１，６ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ 、弗化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中ＬＭ、４．５ｍ１）を 添加した。３時間の後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、 混合物を酢酸エチル（３Ｘ１５ｍｆ）で抽出した。有機抽出物を合してブライン （ＩＸｌｏｍｌ）で洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５０４）、さらに濃縮して油状 物を得た。シリカゲル上での精製（ヘキサン／酢酸エチル１：１、次いで酢酸エ チル、次いでメタノール／酢酸エチル１：９）により生成物を白色面体として得 た。　ｆｌ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｒ、　ＣＤＣ１３１δ７．３９（３Ｒ，ｍｌ、 ７．２１（２１＋ｌｌ、　］＝１．８．８．　ＯＲ＋ｌ　、　？、　０５　（２ ８，ｄ、　Ｉ＝８．６Ｈ！ｌ、　６．８３（２Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝８、６Ｈ＋ｌ、 　５．５０　（ＩＨ，ｄ、　１１４．５８＋）　、　４．４８　（ｄ、　Ｉ・５ ．３１１１）　、　４．０４　（ＩＩＩ。 ｓｌ、　３．７９（３Ｌ＋）、　３．２９（ＩＨ，ｄ、Ｉ＝１４．５Ｈ＋ｌ　、 　２．７１ＮＩ）ｌ、ｄｄＬ］□５．５゜＋０．７．１８．２８！＋、２．６０ （１）Ｉ、ｍｌ、１．６０（２Ｌｍｌ　；　ｍ／＋（Ｃｌ＋ｌ　３１２（ＭＨＩ 　。 （ｄ）リー穎１−ｍＬ羨舌主」ユ蕎ん（トリフルオロメチル）フェニル）メチル オキシ）−６−ケドー１−（４−メトキシベンジル）−２−フェニルピペリジン 上記（Ｃ）の生成物（０，４３ｇ）を実施例２ｄに記載したと同様に臭化３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンジル（０，３８ｍ１）でアルキル化して標記 化合物を油状物として得た。分析：実測値・Ｃ，６２，５１１、Ｈ，４，８６， Ｎ、　２．７４゜０２８日２５ＮＯ３Ｆ６の計算値：　Ｃ，６２，５７、１（、 ４，６９゜Ｎ、　２．６１％；　ｎ／＋　（Ｃ１ｌ　５３８　（ＭＨ）。 実施例２８二〇！！−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） メチルオキシ）−６−ケドー２−フェニルピペリジン ｃ　ｉ　５−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチルニル）メチルオキシ） −６−ケドー１−（４−メトキシベンジル）−２−フェニルピペリジン（０．１ ７ｇ；実施例２７）をアセトニトリル（３ｍｔりおよび水（１ｍｌ）に溶解させ 、次いで０℃まで冷却し、硝酸セリウムアンモニウム（　１　７　３　ｍ　ｇ　 ）を添加した。この混合物を２３℃にて１８時間攪拌し、次いで水（１０ｍｌ） 中に注ぎ込み、酢酸エチル（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合してブ ライン（ＩＸ１０ｍ＆）で洗浄し、次いで脱水しくＭｇＳ０４）、さらに濃縮し て淡黄色の油状物を得た。シリカゲル上での精製（ヘキサン／酢酸エチル１：１ 、次いで酢酸エチル、次いでメタノール／酢酸エチル１：リジンを油状物として 得た。　’Ｈ　ＮＭＲ　（３６０Ｍ＋（！，ＣＤＣＩ　）　δ７．７２□　３ （ｌＬ＋）、？．４４（２Ｈ．ｓ）、？．３７（５８，ｍ）、５．８６（ＩＩ， ｓ）、４．７５（Ｉ）Ｉ，ｄ．Ｊ＝３、２８！１．　４、５２（ＩＩ，ｄ．Ｉ＝ １２．５Ｈ＋）、４．１４（ｌ）Ｉ，ｄ．Ｉ＝１２　５Ｈｘｌ　、３。９８（Ｉ Ｈ．■１．　２．６５　（ＩＩＩ，ｄｄｄ，Ｉ・６．　４，　１２．　２、１８ ．　２Ｈｔ）、２．　４８　（ｌｉｔ．謹）、２．３０（ＩＬｍｌ，　２．０６ （ＩＬｓ）。１１／！（Ｃｌ’　１　４１Ｈ１１旧　。 アクリル酸メチル（３０ｍｌ）におけるｃ　ｉ　ｓ−３−（　（３。 ５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）＝２−フェニルピペ リジン（１．３ｇ；実施例４、遊離塩基）の溶液を１６時間にわたり還流させた 。溶剤を減圧除去し、残留物をシリカゲル上で精製（酢酸エチル−ベトロール（ ｂ．ｐ。 ６０〜８０℃）ｌ：１）して標記化合物を油状物として得ｔこ。 １／！　（ＣＩ　）　４９０　（ＭＨ　。　’ｔｌ　ＮＭＲ　（３６０Ｍ）ｌｔ ．ＣＤＣｌ２　１　δ７．　Ｔｏ　（ＩＨ，　＋ｌ。 ７、４７（２Ｈ．＋）、　７．４０−７．２６（５ｔ１．ｏ）　、　４．４４（ １１１，ｄ，Ｉ＝１２．２４ｆ１３０　Ｃ　［ＩＰｈｌ．　４．　０ｏ　（ＩＬ 　１１２．　２０１！．　ＱＣすＰｈｌ　、　３。５７　（３Ｈ，　ｓ）、　３ ．　５３ＦＩＩ（、ｂ電）　、　３．３１１Ｈ，＋）、　３．１７（ｌ）ｌ，ｂ ｄｌ　、　２．９６−２．８９（ＩＨ，ｍｌ　。 ２、４８−２．３７（３８．！１＋　、　２．２７−２．０（３Ｍ，ｍ］，　１ ．６２−１．５１４３Ｃ＋＋）　、実測値・Ｃ．　５８．６２　；　Ｈ，　５． ２０；　Ｎ，　２．７４。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ６ＮＯ３の計算値：　Ｃ，　５１１． ９０　＋　ＩＴ，　５．１５；　Ｎ，　２．８６％。 メタノール（４０ｍｌ）における実施例２９の生成物（０．５ｇ）の溶液を一３ ０℃にてアンモニアで飽和させ、密封し、次いで２５℃にて７２時間貯蔵した。 この溶液を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチルで溶出させるシリカゲル上でのク ロマトグラフにかけた。溶出した生成物を濃縮し、酢酸エチルから再結晶化させ て標記化合物を得た。ｍ．ｐ・７２−８０℃・１１／＋　ｆｃＩ’　）　４７５ 　（ＭＨ　：実測値：　Ｃ．　５８．５１　：　Ｈ，　５．１７；Ｎ．　５．６ ３。Ｃ２３■■２４Ｆ６Ｎ２０２の計算値：　Ｃ，　５Ｂ．２３　。 Ｈ，　５．１０；　Ｎ，　５．９１％。 乾燥ジメチルホルムアミド（２　０ｍｉ）における実施例４の生成物（４ｇ）と メチル−４−ブロモブチレート（２．４ｇ）と炭酸カリウム（３．８ｇ）との溶 液を１１０℃にて１６時間加熱した。冷却溶液に酢酸エチルと水とを添加し、有 機相をさらに水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶剤を減圧除去した後、残 留物を酢酸エチル／ベトロール（６０−８０℃）（１：９）で溶出させるシリカ ゲル上でのクロマトグラフにかけて標記化合物を得た。窮ｐ・６Ｇ−７０℃。ｓ ／＋　（Ｃｌ＋１　５０４　ｆｕｌｌ）。実測ｔｔ１：Ｃ，　５９．６５　；Ｈ ＋　５．４４；Ｎ，　２．８１６Ｃ　Ｈ　Ｆ　Ｎｏ３の計算値・Ｃ，　５９．６ ４　；　Ｈ，　５．４１．　Ｎ，　２．７８％。 実施例３０に記載したと同様な手順を用い実施例３１の生成子 物から標記化合物を製造し、油状物として得た。■／ｌ　（Ｃｌ　）　４８９（ Ｍｉｌｌ。実測値＋　Ｃ，５８，８９、Ｈ，５，６４，Ｎ、　５．７５゜０２４ 日２６Ｆ６Ｎ２０２の計算値：　Ｃ，５９，０１ｉ　Ｈ，５，３７；３−（（３ −メチル−５−（トリメチルシリル）フェニル）メチルオキシ−２−フェニルピ ペリジン （ａ）臭化３−メチル−５−（トリメチルシリル）ベンジル５−ブロモ−ｍ−キ シレン（１２ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）におけるマグネシウム切 屑（２，３ｇ）と沃素（１結晶）との混合物に窒素雰囲気下で滴下した。この混 合物を２時間にわたり加熱還流させ、次いで冷却した。新たに蒸留した塩化トリ メチルシリル（１６，４ｍ１）を混合物に滴下し、次いで得られた混合物を３０ 分間攪拌した。溶剤を減圧除去し、残留物を塩化アンモニウム溶液で洗浄し、エ ーテル（２×１００ｍｆ）で抽出し、次いで脱水した（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　 。−ｒ−−チルを減圧除去して褐色油状物を得た。この油状物（７，１ｇ）を四 塩化炭素（４０ｍｌ）中に窒素雰囲気下で溶解させた。Ｎ−プロモスクシンイミ ド（７，１ｇ）とアゾビスイソブチロニトリル（１０ｍｇ）とを溶液に添加し、 この混合物を６０℃にて２時間加熱した。溶剤を減圧除去し、残留物をシリカ上 でのクロマトグラフィーによりヘキサンを溶出剤として精製した。 これにより臭化３−メチル−５−（トリメチルシリル）ベンジ火ヲ褐色油状物と して得た。　Ｈ口Ｒ（３６０１１１１＋、ＣＤＣｌ３　）　δ０．２６（９Ｍ、 ｓ、５ｉ（ＣＨ３）３１　、２．３５（３Ｍ、＋、ＣＨ３）　、　４．４７（２ １１，ｔ。 ＣＨ２Ｂ＋＋　、７．２０（ＩＨ，＋、Ａ＋Ｈ）、７．２４（ＩＩ、ｓ、＾ｒ旧 、７．３０　（ｌｉｔ、　ｓ、　ＡＳＨ）。 （ｂ）　（＋）　−ｃ　ｉ　５−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（実 施例５ｃ）を実施例２ｃに記載したと同様に処理し、次いで実施例２ｄに記載し たように臭化３−メチル−５−（トリメチルシリル）ベンジルを用いてアルキル 化し、標記化合物を無色油状物として得た。　’ＨＮＭＩＩ　ｆ３６０ＭＬ、　 ＣＤＣｌ　）　δ０，２４（９Ｈ，ｌ、５ｉＯＣ！！３１３１　、　１．４６（ ９Ｈ，ｔ、ＮＣ００Ｃ（ＣＨ３）３　）　。 １．５４１．７４＋２８．ｍ、ＣＲ２）　、１．８５−２．ＯＯｆ比　園、ＣＨ ２）　、２．３４（３１１゜＋、Ａ＋ＣＨ３）、２．６５−２．７６（１８，ｍ 、ＮＣす１．３．７７−３．８７（Ｉｆｆ、ｍ。 ？、　６２　ｆ２Ｌ　２ｓ、　Ａ＋−旧、　ＭＳ　（Ｃ１＋１４５ＨＭｌ（，７ ５％）；実測値：Ｃ，７１，７５、Ｈ，１１，６２，Ｎ、　３．２５゜Ｃ２７Ｉ ■３９ＮＯ３Ｓｉの計算値　・　Ｃ，７１，４８；　Ｈ，８，６６、Ｎ、３．０ ９゜ｃｉｓ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニル ピペリジン（実施例２ｃ；Ｉｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶 解させた。水素化ナトリウム（１６３ｍｇ、油中の８０％分散物）を添加し、混 合物を室温にて３０分間攪拌した。臭化ベンジル（９２３ｍｇ）を添加し、混合 物を３時間攪拌した。過剰の水素化ナトリウムを分解させ（塩化アンモニウム） 、混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチル（２×３０ｍｉりにより抽出した。有 機洗液をブラインで洗浄し、脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、次いで蒸発させ た。粗製残留物をベトロール／エーテル（７０：３０）を溶出剤として用いるシ リカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物をエーテルに溶解し、溶 液を０℃まで冷却した。無水塩化水素を溶液中に３０分間にわたりバブリングさ せた。次いでエーテルを蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液 との間に分散させた。有機抽出物を脱水しくＭｇ５Ｏ，）　、次いで蒸発させ、 粗製油状物をジクロルメタン中の７％メタノールを溶出剤として用いるシリカ上 でのクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をエーテル性修酸に溶解し 、酢酸エチル−エーテルカラ再結晶化サセタ。ｓ、　ｐ、　１５Ｇ−１５１℃。 ’Ｉｔ　ＮＭＲｆ３６０ｔｉｌｌ！、　ＣＤＣｌ３　、遊離塩基）　６１．５ｇ −１，７２（２）１．ｍ、ＮＣｌｌ２ＣＨ２Ｃ１２）　。 ２、ｆ１４−２．１７（２Ｈ，ｃＮＣＨ２ｃ！ｌ！２１．２．９４−３．０２（ ＩＩ、ｍ、ＣｔｌＨＮｌ　１７、３１−７．３５　（３）１．　ｍ、ＡＳＨ）　 、　７．３９−７．４１（２Ｈ，＋ｅ、＾ｒＨ）　、　７．６７　（ＩＨ，ｌ。 Ｎｔｌ）　；　ＭＳ（ＦＡＲ）　ａｈ　２６７（ＭＨ，２５％）。実測値：　Ｃ ，６６，８６、Ｈ。 ６．４４；　Ｎ、　３．９７゜Ｃ，８Ｈ２，ＮＯ−（ＣＯＯＴＩ）　２−０．２ ５Ｈ２０の計算１　：　Ｃ，６６，５６、Ｈ，６，２ｇ、　Ｎ、　３．８８％。 ３．５〜ジーｔ−ブチルトルエン（５ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（４，７ ９ｇ）とアゾビスイソブチロニトリル（２０ｍｇ）とを四塩化炭素（３０ｍｌ） に溶解させ、この溶液を３時間にわたり加熱還流させた。冷却した後、白色固体 を濾過によって除去し、濾液を濃縮して黄色油状物を得、これをさらに精製する することなく使用した。　ＩＨＮＩｌｌＲ（３６０ＭＨｔ。 ＣＤＣｌ　）　δ　１ｊｏ（１８ｔ１．＋、ｃＨｌ　、４．４５（２Ｌ＋、Ｃｌ １２　）　、？、２（２Ｌ４、１−１．７５　Ｈ！、＾＋Ｒ）、？、４（ｌＨ， ｉ、＾＋Ｈ）。 （ｂ）ｃ　ｉ　５−３−　（（３，５−ジー（ｔ−ブチル）フェニル）メチルオ キシ）−２−フェニルピペリジン修酸塩これは実施例２ｄ、ｅに記載した手順書 こしたが〜）Ｃ１Ｓ−１−１−ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２− フェニルピペリジン（実施例２Ｃ）および臭化３．５−ジ−ｔ−ブチルベンジル から製造した。１．・２０５−２０７℃。　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＩＩｔ。 ＣＤＣｌ　、遊離塩基）６１．２５（１８）１，１．ＣＩ＋３１　、ＩＩ３−１ ．６４ｆ２Ｈ，ｍ。 ＣＨ２ＣＨ２１，１，９２−２，０４（Ｉ）Ｉｌｍ、ＣＨＨ）、２−１８２．２ １（ｌＨ，＋＋。 ＾＋）１１．　７．１３−７Ｊ８（４Ｈ，ｍ、＾＋ｆｌｌ　、　７．４３−７． ４５　ｆ２Ｈ，ｖＩ、＾【Ｈ）；ＭＳ　（Ｃ１ｌ　ｍ／＋、　３８Ｇ　（ＭＨ１ ｌＱｌ１％ｌ。実測値：　Ｃ，？１．３７　、　Ｈ，８，４３；Ｎ、３．０？。 ＣｌＮ０・　（ＣＯＯＩＩ）２の計算値：Ｃ，７１，６１；　Ｈ，８，３７，Ｎ 、　２．９８％。 実施例３舌　（２８ユニ旦−二」Ｌニー（−リーフカル−５−ヨニド）フェニル ）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン塩酸貴 （２Ｓ、３　Ｓ）　−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（（３−メチル−５− （トリメチルシリル）フェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン（実 施例３３；４６２ｍｇ）を乾燥メタノール（５ｍｌ）に溶解させ、窒素下で攪拌 した。この溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸銀（５００ｍｇ）を添加し た。５分間の後、沃素（２５９ｍｇ）を添加して黄色固体を沈殿させた。これを １晩攪拌した。メタノールを減圧除去して黄色固体を得、これを酢酸エチル（１ ０ｍｆ）に懸濁させ、セライトで濾過して無機物を除去した。酢酸エチル溶液を 硫化ナトリウム（２×５ｍ１）とブライン（ＩＸ５ｍｌ）とで洗浄し、脱水しく 　Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　、次いで減圧濃縮して透明油状物を得た。これをヘキ サン中の５％酢酸エチルを溶出剤として用いてシリカ上で精製した。溶剤を蒸発 させた後、生成物を水浴で冷却し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を滴下した。得 られた溶液を３０分間攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧除去し、残留物 をジクロルメタンと水酸化ナトリウム水溶液との間に分配させた。水層をジクロ ルメタン（２Ｘ３０ｒｒ＋１）で洗浄し、有機層を合してブラインで洗浄し、脱 水しくＭｇ５Ｏ４）　、次いで蒸発させて黄色油状物を得た。これをメタノール 性塩化水素に溶解させ、次いで蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル−メタノ ールから再結晶化させた。ｍ、　ｐ、　＝２０７−２Ｈ℃。’ＩＩ　ＮＭＲｆ３ ６０１１１１１＋、　ＣＤＣｌ３　、遊離塩基）δ１．４−２．０　（４１（、 ｍ。 ＮＣＩＩ　ＣＭ　ＣＩ　ｌ　、２．１５（３ｔｌ、ｉ、ＣＨ３１、２，１８（Ｉ Ｈ，ａ、Ｎｆｌｌ　。 ＾＋ｌＩ）、　７．２４−７．３６（６Ｈ，ｍ、＾＋Ｈ）　；実測値：　Ｃ，５ １，６６、ＩＩ、　５．２７゜Ｎ、３．＋２゜Ｃ，９Ｈ２２Ｎ　ＯしＨＣＩ（Ｄ 計算値：　Ｃ，５１，４３；＋＋、５．２２；　Ｎ、３．＋５９６゜実施例３７ ：ｃｉｓ−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキ シ）−１−カルボメトキシホルミル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン 塩酸塩（０，５ｇ；実施例４）をジクロルメタン（３ｍｊりに懸濁させ、トリエ チルアミン（０，４７７ｍＡ）を添加し、次いで塩化オキサリルメチル（０，１ １５ｍ１）を添加した。反応混合物を２３℃にて４時間攪拌し、次いで飽和重炭 酸ナトリウム水溶液（５ｍ／）に注ぎ込み、ジクロルメタン（３Ｘ２０ｍｌ）で 抽出した。有機相を合して脱水しくＭｇ５０４）、次いで濃縮して油状物を得た 。シリカゲル上での精製（ヘキサン／酢酸エチル３：１）により標記化合物を油 状物として得た。ｍ／ｚ実施例７に記載したと同様な手順によりＣｌＳ−３−（ （３゜５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−１−カルボ メトキシホルミル−２−フェニルピペリジン（実施例３７）から標記化合物を製 造した。翔ｐ、・７１１−８１℃。分析：実測定　Ｃ，５５，０５；　Ｈ，４， ３９，Ｎ、　５．９５゜Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２０３Ｆ６・　［０，５ＣＨ３０Ｈ］の 計算値：　Ｃ，５５，１１、Ｈ，４，５２゜Ｎ、５．７１％。 実施例３９　：　ｃ　ｉ　５−Ｎ−（１−アセタミドオキシム）−３−（（３， ５−ビ　ス　（ト　リ　］　ノｐｔニーｏＪ４ニー７１）−一二７　ｘ−、ヨコ −４１−ンーーエイーー２〒−２１−二一二キシ）−２−フェニルピペリジン 実施例４の化合物（８００ｍｇ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１８８ｍｇ）と 炭酸カリウム（５００ｍｇ）とをエタノール（１０ｍｌ）に懸濁させ、内容物を ５時間にわたり加熱還流させた。混合物を冷却し、次いで蒸発させ、残留物をジ クロルメタンとブラインとの間に分配させた。有機層を脱水しくＭｇ５Ｏ）、次 いで減圧濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチルおよびベトロールから再結晶 化させた。■ｐ、・１７Ｂ−１７９℃。 １１０ＭＲｆ３６０ＭＨｘ、ＣＤＣｌ　）δ１．５５（２１１，ＩＮ、ＮＣＨ２ ＣＨ２Ｃ１１２）　。 １９５〜２．１（３Ｈ，ｍ、ＮＣＩＩＨＣＪ　Ｃ）＋２　）　−２，３５（１） ｌ、ｄ、Ｉ＝１４．ＯＨ菖。 ｆｌＬ　ｄ、１１２．ＯＨｒ、ＱＣす１．　４．１５　（ＩＬ　ｄ、Ｉ＝１２． ＯＲｔ、０ＣＨｔｌｌ　、５．０７ｆ２Ｈ，１，ＮＨ）、　７．２−７．３　（ ４Ｍ、　ｍ、＾＋Ｈ＋Ｎ０ＩＩ）　、　７．５５−７．４　ｆ２Ｈ，ｄ。 １＝６．０）ｌ＋、Ａ＋Ｈ）、７．５（２Ｈ，！、＾＋ｌＩｌ　、７．７０　（ ＩＩＩ、　ｓ、＾＋Ｈ１゜ＭＳ　ＦＣ＋　ｊ市／＋　４７６（Ｍｌｌ）。実測値 　Ｃ，５５，４，Ｈ，４，９２，Ｎ、　８．９４゜Ｃ２２Ｆ■２３Ｎ３０２Ｆ６ の計算値：　Ｃ，５５，５Ｂ　、　Ｈ，４，８８゜Ｎ、８．８４％。 実施例４の化合物（５ｇ）と炭酸カリウム（１，７ｇ）とブロモアセトニトリル （０，８７ｍ／　）とをジメチルホルムアミド（１，５ｍ１）に懸濁させ、混合 物を窒素下で６０℃にて３時間攪拌した。混合物を冷却し、水（２００ｍｆ）で 希釈し、次いで酢酸エチル（２Ｘ５０ｍ／）で抽出した。有機抽出物をブライン で洗浄し、脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、次いで蒸発させて褐色油状物を得 た。これをベトロール中の酢酸エチル（１０％）を溶出剤として用いてシリカゲ ル上で精製した。これにより生成物を無色油状物として得た。この塩酸塩をエー テル性塩化水素中への溶解により作成し、塩をジエチルエーテル−ヘキサンから 再結晶化させた、ｓ、　Ｌ　＝１３３−１３４℃。　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｔ 。 ＣＤＣｌ５）　δ　１．７５（２Ｈ，ｍ、ｃＨＨ）、　１．９０（２１１，ｓ、 ＣＨＨ）　、　２ＪＩ［Ｈ。 ｆｌＬ　ｄ、　Ｉ＝１３．　ＯＲｔ、　ＱＣすｌ、　４．７３　（Ｉｆｆ、　ｄ 、　Ｊ＝１３．　ＯＲｔ、　０Ｃｔｌ馬−）。 ？、　４　ｆ３１１．１１．＾ｔｉｌｌ　、７．６９−７．７３　（５Ｈ，ｍ、 ＾「旧　；　ＭＳ　（Ｃｌ　＋　ＩＮ／！４４３ｆＭＨ，３０％）。実測値：　 Ｃ，５４，８７、Ｈ，４，３０；　Ｎ、　５．６６゜Ｃ）（ＦＮＯ・ＨＣｌの計 算値・Ｃ，５５，１ｇ　、）（、４，４２゜Ｎ、５．８５％。 実施例４１：　（＋）−ｃｉｓ−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）メチルオキシ）−１−カルボキシメチル−２−フェニルピペリジン メチルエステル（１，８ｇ；実施例８）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶 解させ、水（２５ｍｌ）における水酸化カリウム（０，６ｇ）の溶液を添加した 。この反応混合物を１８時間にわたり加熱還流させ、次いで有機層を減圧除去し 、水層を凍結乾燥によって除去した。残留物を最少量の水に溶解させ、ｐ　Ｈを ２Ｍ塩酸の添加により７．０に調整した。沈殿した固体を濾過によって単離し、 水洗し、次いでエタノールから再結晶化させた。清ｐ、＝　６０−６３℃。実測 値：　５３．＋１　；　１１．４．５４；Ｎ、３．０５゜ＣＨＦ　Ｎｏ３　・Ｉ Ｉ　ＣＩの計算値　Ｃ，５３，０８；２２　２＋　６ ）Ｔ、４．４５；　Ｎ、２．８１％。ｔｈ／ｒ　（Ｃ１）　４６２　（ＭＷ）　 。 実施例４２：ｃｉｓ−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル例１７に記載 したと同様にしてｃ　ｉ　ｓ−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン（実施例４）と臭化３．５− ビス−トリフルオロメチルベンジルとから標記化合物を製造した。実測値：　Ｃ ，５３，９＋　、　ｔｉ、　３．６２．　Ｎ、　２．０ｇ。Ｃ２ａ８２３Ｆ　１ ２Ｎ　Ｏ・１１．３８２０の計算値：　Ｃ，５３，７４、Ｈ，３，８９，Ｎ、　 ２．１６％。 ベンゾトリアゾール水和物（１，２ｇ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１，６６ｇ）とトリエチルアミン（１， ２ｍｌ　）とジエチルアミン（０，５５ｍ１）とを−緒に添加し、反応物を室温 にて１晩撹拌し続けた。溶剤を減圧除去し、残留する黄色油状物を水と酢酸エチ ルとの間に分散させた。有機層を１Ｍクエン酸と水と炭酸水素ナトリウムとブラ インとで洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、次いで減圧濃縮して黄色油状物を得 た。これをシリカゲル上で精製し、ベトロール中の５０％酢酸エチルで溶出させ た。生成物をさらにベトロール中の７５％酢酸エチルで溶出させる中圧クロマト グラフィーにより精製して油状物を得た。塩酸塩を作成しくｌＩＣ１，メタノー ル）、次いで酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させた。醜、　ｐ、　＝１３Ｓ− １３７℃。実測値：Ｃ，５５，６６；　Ｈ，５，８５；　Ｎ、　４．９０゜Ｃ２ ６”３Ｇ”２０２　Ｆ６の計算１ｉｉ１　：　Ｃ，５６，０２；　ＩＩ、　５． ７０；　Ｎ、　５．０３％。 ジクロルメタン（５ｍ／）に溶解させ、窒素下で攪拌した。ｔ−ブチルジメチル ンリルトリフルオロメタンスルホネート（０，０４４ｍ１りを添加し、反応物を １晩放置した。反応混合物を水洗し、有機層を脱水しくＭｇ５０４）、次いで減 圧濃縮して透明油状物を得た。ジクロルメタン、次いでジクロルメタン中の３％ メタノールで溶出させてシリカゲル上で精製を行って透明油状物を得た。　）ｌ 　ＮＭＲ（３６０ＭＩ＋！、　ＣＤＣｌ３　、遊離塩基）δ　１．９５（９ｔｌ 、ｓ、５ｉｆＣＨ３）　３　）　、１．４８−１．６１（２Ｈ，＋＋、Ｃ其２　 ）　。 １、９２−２．１！！　（２Ｈ，（ＣＨ）　、２．２３　（３ｔｌ、　Ｉ、＾＋ ％　）　、２．７８−＾＋Ｈ）、６．９８（Ｌ＋、＾「旧、７．１６　（１１， ｓ、人＋Ｈ）　、７．３０−７．３８　（５１１，（＾「旧。１３　ＦＣＩ　） 　■／＋　３５４（ＭＷ、１Ｏｔ１％）。 Ｎ−）メチルホルムアミド（１５ｍ／）に窒素下で溶解させ、水素化ナトリウム （０，４３ｇ）を慎重に添加し、混合物を０．５時間攪拌した。臭化２−メトキ ン−５−ニトロベンジル（４，４５ｇ）を添加すると、溶液は黒色から褐色に変 化した。 ３時間の後、反応を塩化アンモニウムで停止させた。生成物を酢酸エチルにより 抽出し、脱水し、次いで濃縮して褐色油状物を得た。これをヘキサン中の５％酢 酸エチルで溶出させるシリカゲル上での精製にかけて油状物を得た。この油状物 をエーテルに溶解し、次いで塩化水素を飽和させた。沈殿した固体を濾過により 単離し、次いで酢酸エチル−メタノールから再結晶化させた。ｍ、　ｐ、　＝２ ４６−２４８℃。　ＩＩ　ＮＩＩＲ（３６０旧１＋、　ＣＤＣｌ３　、遊離塩基 ）＋、０Ｃｊｊ３）　、３．８６ｆｌＨ，ｂ＋、ＮＣＨｊＰｈｌ　、　４．（１ ９−４，１３（ｌＩｌ、ｄ、ｌ１３Ｈ＋。 ＯＣＩＩ）ｌＰｈ１．４．５０−４．５１＋ＩＩＩ、　ｄ、　Ｉ・ｌＨＩ＋、　 ＱＣすＰｈｌ、　６．７６−６．７８ｆｌＨ，ｄ。 １＝９Ｌ、＾＋ｔｌｌ　、７．２０−７．４（１（５ｆ１．　ｍ、＾＋Ｈ）　、 ８．００−８．　Ｉｆ　（２１１，１１，八「旧　。 ＭＨＣＩ’　＋　１１／τ３４３（ｔｉｌ＋、４５％）。実測値＋　Ｃ，６０， ５２、Ｈ，５，９６゜Ｎ、　７．１５゜ＣＨ９”　２２Ｎ２０４　・ＨＣｌの計 算値：　Ｃ，６Ｇ、２４　；＋１．６．＋２．　Ｎ、　７．３９９６゜５−ニト ロ化合物（０，３２４ｇ；実施例４５）を、ｌ、ｍｌの２ＮＨＣ４’を含むメタ ノール（２０ｍｌ）に溶解させた。 −さしの濡れたＰｄ／Ｃを加え、反応物を水素の雰囲気下に２３℃にて１時間置 いた。溶剤を減圧除去し、残留物を塩基性となしく２ＭのＮａ０Ｈ）、次いで酢 酸エチルで抽出した。有機抽出物を合して脱水しくＭｇ　Ｓ　０４　）　、次い で濃縮して褐色油状物を得た。ジクロルメタン中の８％メタノールで溶出させる カラムクロマトグラフィーにより精製して油状物を得た。塩酸塩を作成し、酢酸 エチル−メタノールから再結晶化させた。 イｐ・２４＋−２４３℃。　Ｉ（Ｎ　Ｍ　Ｒ（３６Ｇ　Ｍ　Ｈｒ　、ＣＤ　ＣＩ 　３　、遊離塩基）δ１２５−１．６５Ｆ２）１．霧、ＣＨ２）　、１．９３− ２．０Ｈ１ｌｌ、■、ＣＨＩ１１．　２．２３−２．３１（１１（。 ■、Ｃすｌ、２．８２−２．９１１）１．ｍ、ＮＣすｌ、３．　ｌ　３．５Ｎ） １．ｓ、Ｎｌ２　＋ＮＣす）、３．６４　（３８，ｂ　ＯＣＨ３１，３，７０Ｎ Ｌ　ｂ＋、　Ｃすｌ、　３．ＩＩＨＨｌ。 ＾＋Ｈ）、７．４２−７．４８（２１＋、ｍ、＾＋ｔｌ）　。 実施例２ｄ、ｅに記載したと同様にして１−ｔ−プチルオキシ力ルボニルー３− ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（実施例２ｃ）と臭化３，５−ジクロルベ ンジルとから標記化合物を製造した。園ｐ、・２４３−２４５℃。　’ＨＮＭＲ （３６０Ｍ）ｌ！、ＣＤＣｌ　ｌ　δ１．４９−１．５３［ＩＨ，ｓ、ＣＨ）ｌ 　）　、１．６Ｇ−１，７０ｆｌＨ，ｓ、ＣＨＩ　）　、１．８２−１．９５（ ＩＨ，ｓ、ＣＨＨｌ　、２．１４−２．１８（ＩＬｓ、Ｃｔ（Ｉ（ｌ　、２．７ ９−２．１１７（ＩＬ−４，３ＮＮＩ、　ｄ、　Ｉ＝ｌＨＩ＋、　ＯＣＨｌ　、 ６．８０（２Ｈ，１，Ａ＋ｌ＋）、７．１５（Ｉ）ｌ、　！。 ＾＋Ｒ＋、　７．２５−７３５（５）１．ａ、ＡｒＨ）　。実測値：　Ｃ，５Ｂ 、２４　；　Ｈ，５Ｊ８；Ｎ、３．９１０ＣＩ　Ｎ０ＣＩ　−ＨＣＮの計算値： ＋８　１９　２ Ｃ，５８，０＋　、＋１．　５．４＋、Ｎ、３．７６％。 （ａ）塩化オキサリル（Ｌｍｌ）を無水ジクロルメタン（４ｍｌ）におけるメチ ルスルホキシド（０，８２ｍ１）の溶液に一７８℃にて窒素雰囲気下に滴下した 。無水ジクロルメタン（１０ｍｊ）における１−ｔ−ブトキシカルボニル−３− ヒトＰ−乞シ〜２−フェニルピペリジン（１，６ｇ；実施例２ｃ）の溶液を添加 し、反応物を１．７５時間にわたり攪拌した後、トリエチルアミン（４ｒｒ＋／ ）を添加し、反応物を室温まで加温した。反応物を酢酸エチルと水上の間に分配 させ、有機相をブラインで洗浄し、脱水し、次いで減圧蒸発させて１−ｔ〜ブト キ（ｂ）−７８℃の５ｍｆの無水テトラヒドロフランにおける１−ｔ−ブトキシ カルボニル−２−フェニルピペリジン−３−を乞（０，５７ｇ、実施例４８ａ） の溶液を臭化メチルマグネシウム（トルエン−ＴＨＥにおける１、５Ｍ溶液の１ ．６ｍｊ）で処理した。反応物を飽和塩化アンモニウム−ジエチルエーテルの間 に分配させ、有機相を脱水し、次いで減圧蒸発させた。 残留物をヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶出剤として用いるクロマトグラフに かけて１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−２−フェニルピペリジン−３ −オールを結晶固体として得た。ｍ、り、＝９５〜９７℃。 （Ｃ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−２−フェニルピペリジン−３ −オール（実施例４８ｂ）を実施例２ｄに記載したと同様に臭化３．５−ビス（ トリフルオロメチル）ベンジルでアルキル化し、次いで実施例２ｅに記載したよ うに保護解除し、さらに修酸塩を作成し、次いでジエチルエーテルから再結晶化 させた。ｍ、ｐ、＝２３０−２３２℃。　’ＩＩＨＭｌ１１３６０　Ｍ　Ｈｒ　 、ｄ　６　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ１．　Ｏ５（３１１，＋）、１．７−２．　ＯＨ Ｌ　ｍ）　、　２．３−２．４（１■、ｍｌ、　３．０−３．２（ＩＬｍ）　、 　３．３−３．４　（ｌｉｔ、＊）、　４．ＮＩＨ，ｓ）　、　４．６−４．８ 　（２８，ｍ）　、７．４−７．５　（３Ｈ，ｍｌ　、７．５−７．６　（２８ ，糟）　、８．００（ＩＩＩ、富）。 ８、　Ｉ　（２ｆｌ、　＋）。実測値：　Ｃ，５３，１１４、Ｈ，４，５３，Ｎ 、　２．６４゜ＣＨＮＯＦ　・１．３　Ｃ２）ｆ２０４の計算値：Ｃ，５３，０ ４；２＋２１６ Ｈ，４，４５，Ｎ、２．６４゜ キサミド）メチル−２−フェニルピペリジニウム塩酸塩実施例４３に記載と同様 にして（＋）　−Ｃｉ　Ｓ−３−（（３゜とベンジルアミンとから標記化合物を 製造した。■、　ｐ、　＝１８４−１８６℃。実測値：　Ｃ，５９，５３；　Ｈ ，５，０５；　Ｎ、　４．６７、　Ｃ２，Ｈ２８Ｎ２Ｆ６　・ＨＣｌの計算値： 　Ｃ，５９，３４、Ｈ，４，９ｇ、　Ｎ、　４．７７％。 実施例７に記載したと同様にしてｃ　ｉ　ｓ−３−（（３，５−ビス（トリフル オロメチル）フェニル）メチルオキシ）−１−（カルボメトキシ）メチル−２− フェニルピペリジン（実施例６）とメチルアミンとから標記化合物を製造した。 塩酸塩をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶化させた。ｍ、　ｐ、　１４Ｇ −１４５℃。実測値：　Ｃ，５１，４１、ｔｌ、　５．１？、　Ｎ、　５．２４ ゜ｃ２３Ｈ２４Ｎ２０２Ｆ６　・１．５Ｈ２０の計算値：　Ｃ，５１Ｊ６　、　 Ｈ，５，２５，Ｎ。 （ａ）０℃のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｎｌ）における水素化ナトリ ウム（２，４ｇ）の懸濁物にメチルグリコレート（５ｇ）と臭化３．５−ジメチ ルベンジル（１１ｇ）との混合物を滴下した。次いで５時間後に反応をインプロ パツール／メタノール溶液で停止させた。この反応混合物を氷水に注ぎ込み、エ ーテルで抽出した。有機相を脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜　）、濾過し、次いで 蒸発させた。粗製物質をフラッシュシリカ上でのクロマトグラフにかけ、酢酸エ チル／ベトロール（１：　９）（ｂ）メタノール（１００ｍｌ）におけるメチル 　Ｏ−（３゜す−二−！ｊヨ１火ご−４２−少−）７−シ肥レート（７，４７ｇ ）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍｆ）をピペットで添加した。 水を沈殿物が生成するまで滴下した。溶剤を減圧除去し、水層を２Ｎ　Ｈ（ｌに より酸性化させ、次いで酢酸エチルにより抽出した。有機相を脱水しく　Ｍ　ｇ 　Ｓ　Ｏ４）　、濾過し、次いで蒸発させて３．５−ジメチルベンジルグリコー ル酸を得た。　１■ＮＭＲ（３６０ＭＨ３ＣＤＣｌ３１　δ９．５　ｆｌＨ，ｒ 、幅広）　、　６．９７（Ｉｌｌ、ｓ）、　６．９５（ＩＲ，＋ｌ、４．５７（ ２Ｈ，＋）、４．１２（２）１．＋）、２．３１（６Ｈ，＋）。 （ｃ）３．５−ジメチルベンジルグリコール酸（５，５９ｇ）を０℃まで冷却し た。塩化チオニル（５〜ｔ）を添加し、攪拌（ｄ）ジクロルメタン（５０ｍｌ） におけるトリエチルアミン（５，８９ｇ）の溶液にＮ−ベンジリデンメチルアミ ン（３，０９ｇ）を注射器で添加した。この溶液を０℃まで冷却し、ジクロルメ タンにおける３、５−ジメチルベンジルグリコール酸塩化物（３，３１ｇ）を滴 下した。溶液を１時間攪拌した後、５ＮＨＣｆを添加した。有機層をブラインで 洗浄し、脱水し、濾過し、次いで蒸発させた。粗製物質をフラッシュシリカ上で のクロマトグラフにかけ、酢酸エチル：ベトロール（１：　１）で溶出させて３ −（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−１−メチル−４−フェニル アゼチジン−２−□１−）−□を得た。　Ｉｔ　ＮＭＲ（３６０Ｍ日＋、ＣＤＣ ｌ３　）　δ７．４１　（３１１，■ｌ、７．３３（２Ｈ，ｍ）、６．８４（１ ８，＋ｌ、６．４８（ＩＩ、＋１．　４．８９（ＩＩＩ、ｄ、］＝４Ｈり、４． ６７（ｌｔｌ、　ｄ、］＝４Ｈ＋）、　４．２２　（ＩＨ，ｄ、　Ｉ・ＩＩＨり 　、　４．０８　（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊ＝ＩＩＴｏｌ　。 ２．７９　（ＩＬ　ｓ）、　２．２０　ＦＩｌ、Ｉ）。 （ｅ）テトラヒドロフラン（１０ｒｔｌ）における塩化アルミニウム（０，２９ ｇ）の溶液に水素化リチウムアルミニウム（２，２〜ｔりを慎重に滴下した。反 応混合物を１時間攪拌した後、テトラヒドロフラン（５〜ｔ）における３−（（ ３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−１−メチル−４−フェニルアゼチ ジン−２−オン（０，６６ｇ）の溶液を注射器で添加した。さらに１時間の後、 水（１〜ｔ）を慎重に滴下し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｔ’）を 滴下した。ジクロルメタン（７５〜ｔ　）を添加した後に硫酸マグネシウムを添 加した。３０分間攪拌した後、溶液を濾過した。有機相を脱水しくＭｇ５Ｏ４） 　、濾過し、次いで蒸発させた。粗製物質をフラッシュシリカ上でのクロマトグ ラフにかけ、酢酸エチル：ベトロール（１：　１）で溶出させた。得られた化合 物をエーテルに溶解し、修酸のエーテル溶液を滴下して標記化合物を白色固体と して得た。１．　ｐ、・＋４７−１４９℃。　’ｔｌ　ＮＭＲ（３６０ＭＨ！、 ＤＩＩＳＯＩ　δ７．５７（Ｈｌ、ｍ）、　？、４３（３Ｈ，ｍ）、　６．８６ （ＩＨ，＋）、　６．６２（ＩＨ，ｓ）、　５．０２（ｓ）　。 ４．５５（ｍ）　、　４．１７（ＩＩＩ、ｄ、Ｉ＝ｌｌＨ＋ｌ　、　３．９４（ ＩＨ，ｄ、Ｉ＝ｌｌＨｘｌ　、　３．８３ｆｉｌｌ、＋ｌ、　２．６１［ＩＨ， ＋）、　２．１９（ｌＨ，＋ｌ　：　ｍ／１（Ｃ１）　２８２（Ｍ）１１　、実 測値：　Ｃ，６７，７５、１１，７，００，Ｎ、　３．７８゜Ｃ１９Ｈ２３０１ Ｎ１・［Ｃ００Ｈ］２の計算値：　Ｃ，６７，９１；　）Ｉ、　６．７８．　Ｎ 、　３．７７％。 実施例５２：ｃｉｓ−３−（（３−ブロモフェニル）メチルオキシ）−２〜フ工 ニルピペリジン塩酸塩実施例２ｄ１ｅの記載と同様にしてｔ−ｔ−ブチルオキシ カルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（実施例２Ｃ）と臭化３ −ブロモベンジルとから標記化合物を製造した。ｓ、　Ｌ−２１５−２２０℃； 　ＩＩｌｌ　（ＣＩ　）　３４６　（Ｍｔｌｌ　：分析：実測値：Ｃ，５ｇ、９ ０　、　Ｈ，５，５６；　Ｎ、　３．６８゜Ｃ，８Ｈ２ｏＢ　ｒＮｏ　’　ＨＣ ｌの計算値：　Ｃ，５６，４９；　Ｈ，５，５３，Ｎ、　３．６６％。 実施例５３：ｃｉｓ−３−（（３−シアノフェニル）メチルオキシ）−２−フェ ニルピベリジン塩酸塩実施例２ｄＳｅの記載と同様にして１〜ｔ−ブチルオキシ カルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（実施例２ｃ）とα−ブ ロモ−ｍ−トルニトリルとから標記化合物を製造した。ｍ、ｐ、１６８〜１７８ ℃；　ｍ　／　ｚ　（ＣＩ　＋）　２９３ルオキシ）−２−フェニルピペリジン ｃｉｓ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（（３−シアノフェニル）メチ ルオキシ）−２−フェニルピペリジン（中間体として作成；実施例５３．３ｇ１ ７．３ミリモル）を濃塩酸−メタノール（１１）中で１６時間にわたり還流させ た。 この混合物を冷却し、水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整し、生成物を酢酸エチル 中に抽出した。有機相を洗浄しくＨ２Ｏ）、脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、次いで溶 剤を減圧除去した。残留物をエーテルで粉層して白色固体を得た。ｍ／ｚ　（Ｃ Ｉ＋）３２６チル）フェニル）メチルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−フ ェニルピペリジン 酢酸第二水銀（４，９２ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍ（）におけるＮ−Ｂ ｏｃ−２−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −１−フェニル−ヘキス−５−エニルー１−アミン（４ｇ、実施例２０）の溶液 に５０℃にて添加し、混合物をこの温度にて１６時間攪拌した。 溶剤を減圧除去し、残留物をクロロホルムに溶解し、次いで飽和塩化カリウム溶 液と充分混合した。層を分離させ、水相をクロロホルム（ＩＸ５０ｍｊ）で抽出 した。有機相を合して脱水しくＭｇ５０４）、次いで濃縮して淡黄色固体を得た 。 この物質をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍｆ）に溶解し、１５分間かけ てＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍ／）における酸素の飽和溶液に連続的 に酸素を還流させながら滴下した。この反応混合物を２３℃にて１時間攪拌し、 次いでジエチルエーテル（３００ｍＡ’）で希釈し、セライトのパッドで濾過し た。濾液を水（３００ｒｒｌ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ１５０ｍ／）で抽出 した。有機相を合して水（１×１５０ｒｒｌ）とブライン（ＩＸ１５０ｍｌ）と で洗浄し、次いで脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、さらに濃縮して油状物を得 た。ヘキサン−酢酸エチル（９１、次いで４・１、次いで１・ｌ）で溶出させる シリカゲル上での精製により透明油状物を得た。 この物質をトリフルオロ酢酸（１０ｍｊ）に溶解させ、２３℃にて１０分間静置 した。トリフルオロ酢酸を減圧除去し、残留物をジクロルメタン（３０ｍｆ）に 溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２Ｘ１０ｍｌ）とブライン（１ｘｌＯｒｒ ｌ）とで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５０４）、さらに濃縮して油状物を得た。 ヘキサン−酢酸エチル（１％トリエチルアミン４：１、次いで３：１、次いで１ ・１）、次いで酢酸エチルで溶出させるシリカゲル上での精製により標記化合物 を油状物として得た。 ｍ／ｚ　（ＣＩｌ）４３４　（ＭＨ）。 実施例４１の化合物を実施例４３に記載した手順にしたがいｔ−ブチルアミンと 反応させて標記化合物を得た。■ｐ、　＝７４−７６℃。　’Ｉ（ＩＩＭＲ（３ ６０１Ｈ＋、ＤＭＳＯ−ｄ　、遊離塩基）δ１．２２　（９）１．　＊。 Ｃ（ＣＨｌ　）　、　１．５２−１．５５ｆ２１１．　腸、ＣＨ２）　、１．８ ７　１．９１　（ＩＬｓ。 Ｃリ）、　２．Ｈ−２，１９ｆｌ）Ｉ、■、ＣＨ肚−）　、２．３２−２．３５ （ＩＨ，ｍ、ＮｃＨ焦−）　。 ２、３１１　ｆＨＩ、　ｄ、　Ｊ：１６．　ＯＨｇ、　ＮＣ［ＩＣＪ）　、　２ ．７５　（ＩＩＩ、　ｄ、　］＝１６．　Ｈ３１１ＨＩＨｃ＝０）、２．８９− ２．９２（Ｉｆｆ、ｓ、ＮＣＨＨＩ　、３．５９（Ｉｆ（、ｓ、ＮＣＲＣＨＯ） 。 Ｉ、＾＋Ｈ１，７，８２（２Ｌｇ、＾＋ｔｌｌ　、？、　９６　（Ｉｌｌ、　Ｉ 、＾＋Ｈ）　：　ＭＳ　（Ｃ１ｌ　ｍａｔ５１６　（ＨＩ（，１００％）。 実施例５７・　（２３，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチルン フェニル）メチルオキシ）−１−（（Ｎ−シクロプロピル）カルボキサミトメチ ル）−２−フェニルピペリジニウム塩酸塩 実施例４１の化合物を実施例４３に記載した手順にしたがいシクロブロピルアミ ンと反応させて標記化合物を得た。　ＩＨＮＭＲ（３６ＧＭＨ＋、ＣＤＣｌ３　 ）　δ０．４９　（２”−ｍ、ＣＨ２シクロプロピル）。 ０、８０　（２Ｌ　Ｉｌ、ＣＨ２シクロプロピル）　、１．５０−１．６！１（ ２）１．園、ＣＩ＋２　）　。 ２．０　Ｅｌ　２７　（３Ｈ１ｓ、ＣＨ２＋　Ｎ　Ｃすｌ、２．５０　ｆｌＨ， ｂ＋　ｄ、　ＮＣＨＨＣ＝Ｏ１。 ２、　ＴＯｆ２１１．■、ＣＨシクロプロピルｌ　、３．００ＦＩＨ，■、ＮＣ ＩＩ）Ｉ　）　、３．＋４！ＩＩＩ、　３　Ａ＋旧。ＭＳ　ＦＣ＋　）　■／＋ ５ＱＩ［Ｍ旧。 以下の実施例により本発明の医薬組成物について説明する。 式（１）の化合物　１．０　２．０　２５゜０微品質セルロース　２０．０　２ ０．０　２０．０調製食品用トウモロコシデンプン　２０．０　２０．０　２０ ．０乳糖　５８．５　５７．５　３４．５ ステアリン酸マグネシウム　０．５　０．５　０．５式（１）の化合物　２６． ０　５０．０　１００．０微晶質セルロース　８０．０　８０．０　８０．０調 製食品用トウモロコンデンプン　８０．０　８０．０　８０．０乳糖　２１３． ５　１８９．５　１３９．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　０．５　０． ５式（１）の化合物、セルロース、乳糖及び１部のトウモロコシデンプンを混合 して１０％トウモロコシデンプンペーストと顆粒化する。得られる顆粒化物を篩 過し、乾燥して残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムと練 合する。次いで得られる顆粒化物を１錠当り１．０ｍｇ。 ２、Ｑｍｇ、２５．０ｍｇ、　２６．０＋ａｇ、　５０．０ｍｇ及び１００ｍｇ の活性化合物を含有する錠剤に圧縮する。 式（１）の化合物　１〜１００腸ｇ クエン酸−水和物　０．７５ｍｇ 燐酸ナトリウム　４．５＋ａｇ 塩化ナトリウム　９ｍｇ 注射液用水　ｌ１１１まで 燐酸ナトリウム、クエン酸−水和物及び塩化ナトリウムを１部の水に溶解する。 式（１）の化合物を溶液に溶解又は懸濁して、体積を調整する。 式（１）の化合物　１〜１０ｇ 乳化性ろう　３０ｇ 流動パラフィン　２０ｇ 白色ワセリン　１００ｇまで 白色ワセリンを融解するまで加熱する。流動パラフィンと乳化性ろうを混和して 溶解するまで撹拌する。式（１）の化合物を添加して、分散するまで撹拌を続け る。次いで混合物を冷却して固体する。 クローン化ヒトニューロキニン−１−受容体（ＮＫ　Ｉ　Ｒ）を一時的にＣＯ８ で発現するため、ヒトＮＫＩＲに対するｃＤＮＡを、Ｓ　ａ　ｃ　ＩＩ部位にア ンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ　ＳＫ’（商標、５ＴＲＡＴＡＧ ＥＮＥ１Ｌａ　Ｊｏｌｌａ、カリフォルニア州、米国）由来のヌクレオチド１９ ７３〜２９６４）を挿入することによりｐＣＤＭ８　（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ） から誘導される発現ベクターであるｐＣＤＭ９にクローン化した。１千万０Ｏ８ 細胞への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、ＩＢＩ　ＧＥ ＮＥＺＡＰＰＥＲ（商標、ＩＢＩ、ＮｅｗＨａｖｅｎ、コネチカット州、米国） を使用し、２６０ｖ及び９５０μＦで８００μＩのトランスフェクション緩衝液 （１３５ｍＭ　ＮａＣｌ、１．２ｍＭ　ＣａＣ＋□、１．２ｍＭ　ＭｇＣｌ２． ２．４ｍＭ　Ｋ２ＨＰＯ４，０，６ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４，１０ｍＭグルコース、 １０ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸 （ＨＥＰＥＳ）　、ｐＨ７，４）中てエレクトロポレーションにより行った。細 胞は１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／スト レプトマイシン及び９０％ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ，Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎ ｄ、＝ニーヨーク州、米国）の中で、結合試験の前に３日間３７℃で５％ＣＯ２ に保温培養した。 クローン化ヒトＮＫＩＲを発現する安定な細胞系を樹立するため、ｃＤＮＡをベ クターｐＲｃＣＭＶ　（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローン化した。ＣＨＯ 細胞への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、ＩＢＩＧＥＮ ＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢ　ｒ）を使用し、３００Ｖ及び９５０μＦで、０．６２５ ｍｇ／　ｍｌのニシン精子ＤＮＡを用いて補足した８００μＩのトランスフェク ション緩衝液中のエレクトロポレーションにより行った。トランスフェクション を受けた細胞をコロニーが見えるようになるまで、３７℃で５％ＣＯ□の下にＣ ＨＯ培地［１０％０％ラン血清、１００Ｕ１０＋１ペニシリン／ストレプトマイ シン、２ｍＭグルタミン、１１５００ヒボキサンチン／チミジン（ＡＴＣＣ）　 、９０％　ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨＢＩＯ３ＣＩＥＮＣＥＳ１Ｌｅｎｅｘａ。 カンサス州、米国）、０゜７ｍｇ／ｍ１Ｇ４１８　（Ｇ　Ｉ　Ｂ　ＣＯ）　］中 で行った。それぞれのコロニーを分離して増殖した。最高数のヒトＮＫＩＲを有 するセル・クローンを、薬物選択のような後の使用のために選択した。 ｃ、ｃｏｓまたはＣＨＯを使用する検定手順ＣＯ８又はＣＨＯ細胞のいずれかに 発現されるヒトＮＫＩＲの結合試験は、ヒトＮＫＩＲとの結合に関して未標識の Ｐ物質又は他のリガンドのどれとでも競合する放射性標識リガンＦとしての”’ Ｉ−Ｐ物’ｌ　（”’ｌ−８Ｐ、ＤＵＰＯＮＴ製、Ｈｏ５ｔｏｎ１マサチユーセ ツツ州）の使用に基づく。ＣＯ８又はＣＨＯの単層細胞培養を非酵素溶液（ＳＰ ＥＣＩＡＬＴＹ　ＭＥＤＩＡ、Ｌａｖｅｌｌｅｔｔｅ、ニューシャーシー化）に より解離して、適宜の体積の結合緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ７，５，５ｍＭ　 ＭｎＣｌ２．１５０ｍＭ　ＮａＣ］、０．０４ｍｇ／ｍｌバシトラシン、０．０ ０４＋ａｇ／ｍｌｏイベブチン、０．２ｍｇ／　ｍｌ　Ｂ　Ｓ　Ａ　、　０．　 Ｏｌｍ　Ｍホスホラミトン）に再懸濁し、２００μｍの細胞懸濁液が１０．００ ０ｃｐｓ＋の特異的＋２５１ＳＰ結合（およそ５０．０００〜２００．０００細 胞）を生じるようにした。結合試験では、２０μｍの１．５〜２．５ｎＭのＩｌ ｌ　３ｐ及び２０μＩの非標識Ｐ物質又は他の供試化合物を含有する試験管に２ ００μｍの細胞を添加した。試験管をゆっくり振とうしながら４℃又は室温で１ 時間保温培養した。結合放射性は０．１％のポリエチレンイミンを用いて前もっ て湿らしたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ。 Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、メリーランド州）により非結合放射性から分離した 。フィルターは３ｔａｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ）リスｐＨ７，５，５ｍＭ　Ｍ ｎＣ１，，１５０ｍＭＮａＣ］）を用いて３回洗浄し、その放射性をガンマ線計 数管により測定した。 ＮＫＩＲによるホスホリパーゼＣの活性化は、ＩＦ５の分解産品であるイノント ールモノ燐酸の蓄積を定量することによりヒトＮＫＩＲを発現するＣＨＯ細胞中 でも測定し得る。ＣＨＯ細胞をウェルごとに２５０．０００細胞にして１２−ウ ェルプレートに接種した。ＣＨＯ培地中で４日間保温培養した後、終夜保温培養 によりウェルごとに１ｍｌ培地中で５μＣｉの３Ｈ−ｍｙｏイノシトールを用い て細胞を負荷した。細胞外放射性を燐酸緩衝塩類溶液を用いて洗浄して除去する 。供試化合物を有し或いは有しない１０ｍ　Ｍの最終濃度にしてＬ４ＣＩをウェ ルに添加し、保温培養を３７℃で１５分間続ける。Ｐ物質を０．３ｎＭの最終濃 度でウェルに添加して、ヒトＮＫＩＲを活性化する。３７℃で３０分の保温培養 の後、培地を除去して０．１ＮＨＣ］を添加した。それぞれのウェルを４℃で音 波処理して、ＣＨＣｌ３／メタノール（１・１）を用いて抽出した。水性相を１ ａ＋ＩＤｏｗｅｘＡＧ　ＩＸ８イオン交換カラムに入れる。カラムを０．１Ｎギ 酸と、続いて０．０２５Ｍギ酸アンモニウム１０．１Ｎギ酸により洗浄する。イ ノシトール−燐酸を０．２Ｍギ酸アンモニウム１０．１Ｎギ酸を用いて溶出し、 β線計数管により定量する。 式（１）の化合物について表１のデータを得た。 表１ Ｐ物質の拮抗作用の結果 １２４６％＠１μＭ １８０．６ １９　０．９ ２６　４１％＠　３００ｎＭ ３４５３％＠　１μ麗 ３９　０、９ ４２　４５％　＠　３００ｎＭ ４５　４２％　＠　３００ｎＭ ５１４０％＠１μ麗 ５３　４０％　＠　３００ｎＭ ５７　２．５ 国際調査報告　１５．Ｔ／ｌ’！Ｑ。、／ｎｌｌ：ｌｌ’１１□ｌＡｗｉ＋ｅｍ ｗＮｅ　ＰＣＴ／ＧＢ９２１０＋５０３国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４５ 　ＡＡＰ　９４５４−４ＣＡＢＧ　９４５４−４Ｃ ＣＯ７Ｄ　２０５１０８ ２１１／４２　９１６５−４Ｃ ２１１１５４９１６５−４Ｃ ４０９１０４２１１７６０２−４Ｃ ２１３７６０２−４Ｃ （３１）優先権主張番号　９２０４１１９．３（３２）侵先日　１９９２年２月 ２６日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、 ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　 ＣＨ，Ｃ３゜ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、 　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、Ｒ○、　ＲＵ、　 ＳＤ、ＳＥ、　ＵＳＩ （７２）発明者　ハリソン、ティモジーイギリス国、エセツクス・シー・エム・ ６・トエックス・エイ、グレート・ダンモウ、ノーマンズフィールド・１１ （７２）発明者　スウエイン、クリストファー・ジョンイギリス国、ケンブリッ ジ・シー・ビー・２・４・アール・エヌ、ダックスフオード、メインジャーズ・ レーン・８ （７２）発明者　ウィリアムス、ブライアン・ジョンイギリス国、エセツクス・ シー・エム・６・２・ニス・イー、グレート・ダンモウ、グツドフリイ・ウェイ ・７３

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ｎは１、２又は３であり、（ ＣＨ２）ｎ部分の任意の炭素原子がＲ４及び／又はＲ５によって置換されていて もよく； ＸはＯ又はＳを表わし； Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、 シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲａ、ＳＲａ、 ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ 、−ＣＯ２Ｒａ又は−ＣＯＮＲａＲｂから選択される１、２又は３つの基で任意 に置換されたフェニルを表わし；Ｒ２は、フェニル及びナフチルから選択される アリールインダゾリル、チエニル、フリル、ビリジル、チアゾリル、テトラゾリ ル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；ベンズヒドリル；又はベンジル を表わすが、但し、各アリール又はヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ １−６アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく； Ｒ４及びＲ５は各々独立に、Ｈ、ハロ、ＣＨ２ＯＲ９、Ｃ１−６アルキル、オキ ソ、ＣＯ２Ｒ１０又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１を表わし； Ｒ８は、Ｈ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＣＯ２Ｒ １０、又は、〔ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯ Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ１ −４アルキル）、ＣＯＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び、場合によ ってはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルか ら選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル〕から選択される基で任意 に置換されたＣ１−６アルキルを表わし； Ｒａ及びＲｂは各々独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はトリフルオロ メチルを表わし； Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はフェニルを表わし；且つＲ１０及びＲ１１は 各々独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表わす〕 の化合物又はその塩もしくはプロドラッグ。
2. ２．ｎが２又は３であり；Ｒ４及びＲ５が各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アル キル、ＣＯ２Ｒ１０又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１を表わし；且つＲ８がＨ、ＣＯＲ９ 、又は、〔ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１ −６アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニル〕か ら選択される基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表わす請求項１に記載の 化合物。
3. ３．Ｒ２がフェニル又はベンズヒドリルを表わすが、但し、フェニル又はベンズ ヒドリル基の任意のフェニル環がハロ又はトリフルオロメチルで任意に置換され ていてもよく；Ｒ４及びＲ５が各々独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣＯ２（ Ｃ１−６アルキル）を表わし；且つＲ８がＨ又はＣ１−６アルキルを表わす請求 項２に記載の化合物。
4. ４．Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、ＣＯＯＨ、トリ メチルシリル、ブロモ、クロロ、ヨード、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ及びアミ ノから選択される１つの以上の置換基で置換されたフェニルを表わし；Ｒ２が、 未置換もしくは置換されたフェニル、チエニル、ピリジル又はベンズヒドリルを 表わし；Ｒ４及びＲ５が各々独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル 又はオキソを表わし；Ｒ８が、Ｈ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＣＯＮＲ１０ Ｒ１１、ＣＯＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル、又は、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ １０Ｒ１１、シアノ、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ１− ４アルキル）もしくは任意に置換されたフェニルで置換されたＣ１−６アルキル を表わす請求項１に記載の化合物。
5. ５．Ｒ８が、ＣＯ２Ｒ１０又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキ ルを表わす請求項１、２及び４のいずれか一項に記載の化合物。
6. ６．ｎが３である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
7. ７．Ｒ２が未置換フェニルである請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物 。
8. ８．シス−２−（ジフェニルメチル）−３−（３，５−ジメチルベンジルオキシ ）−１−メチルピロリジン；シス−３−（（３，５−ジメチルフェニル）メチル オキシ）−２−フェニルピペリジン； シス−３−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−１−メチル−２− フェニルピペリジン；シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン；（＋）−シス−３−（（３， ５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペ リジン；シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル オキシ）−１−（カルボメトキシ）メチル−２−フェニルピペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −１−（カルボキサミド）メチル−２−フェニルピペリジン； （＋）−シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル オキシ）−１−（カルボメトキシ）メチル−２−フェニルピペリジン； （＋）−シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル オキシ）−１−（カルボキサミド）メチル−２−フェニルピペリジン； （＋）−シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル オキシ）−１−メチル−２−フェニルピペリジン； （−）−シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル オキシ）−２−フェニルピペリジン；トランス−３−（（３，５−ジメチルフェ ニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン； トランス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキ シ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−１，１−ジメチル−２−フェニル ピペリジン； （２Ｓ，３Ｓ）−１−アセチル−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン； （２Ｓ，３Ｓ）−１−ホルミル−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン； （２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジル−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチ ルオキシ）−１−（１−カルボメトキシ）エチル−２−フェニルピペリジン； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチ ルオキシ）−１−（１−カルボキサミド）エチル−２−フェニルピペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −６−メチル−２−フェニルピペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −２−（２−クロロフェニル）ピペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −２−（３−クロロフェニル）ピペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −２−（４−クロロフェニル）ピペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −２−（４−メチルフェニル）ピペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −２−チエニルピペリジン；シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル ）フェニル）メチルオキシ）−２−ピリジルピペリジン；シス−３−（（３，５ −ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−６−ケト−１−（４ −メトキシベンジル）−２−フェニルピペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −６−ケト−２−フェニルピペリジン；シス−３−（（３，５−ビス（トリフル オロメチル）フェニル）メチルオキシ）−１−（２−カルボメトキシ）エチル− ２−フェニルピペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −１−（カルボキサミド）エチル−２−フェニルピペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −１−（３−カルボメトキシ）プロピル−２−フェニルピペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −１−（３−カルボキサミド）プロピル−２−フェニルピペリジン； （２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（（３−メチル−５−（ト リメチルシリル）フェニル）メトキシ）−２−フェニルピペリジン； シス−２−フェニル−３−（フェニルメチルオキシ）ピペリジン； シス−３−（（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）メチルオキシ）−２−フェニ ルピペリジン； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（（３−メチル−５−ヨード）フェニル）メチルオキシ ）−２−フェニルピペリジン；シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）フェニル）メチルオキシ）−１−カルボメトキシホルミル−２−フェニルピ ペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −１−カルボキサミドホルミル−２−フェニルピペリジン； シス−Ｎ−（１−アセトアミドオキシム）−３−（（３，５−ビス（トリフルオ ロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −１−シアノメチル−２−フェニルピペリジン； （＋）−シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル オキシ）−１−カルボキシメチル−２−フェニルピペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−フェ ニルピペリジン；シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）メチルオキシ）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド）メチル−２−フ ェニルピペリジン；シス−３−（（３−メチル−５−トリメチルシリル）ベンジ ルオキシ）−２−フェニルピペリジン；シス−３−（（２−メトキシ−５−ニト ロフェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン；シス−３−（（２−メ トキシ−５−アミノフェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン；シス −３−（（３，５−ジクロロフェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジ ン； ３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−３− メチル−２−フェニルピペリジン；３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル ）フェニル）メチルオキシ）−２−メチル−２−フェニルピペリジン；シス−３ −（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−１−（ Ｎ−ベンジルカルボキサミド）メチル−２−フェニルピペリジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −１−（Ｎ−メチルカルボキサミド）メチル−２−フェニルピペリジン； シス−３−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−１−メチル−２− フェニルアゼチジン；シス−３−（（３−ブロモフェニル）メチルオキシ）−２ −フェニルピペリジン； シス−３−（（３−シアノフェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジン ： シス−３−（（３−カルボキシフェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリ ジン； シス−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −６−ヒドロキシメチル−２−フェニルピペリジン； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチ ルオキシ）−１−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメチル）−２−フェニルピペ リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル）メチルオキシ）−１−（（Ｎ−シクロプロピル）カルボキサミドメチル）− ２−フェニルピペリジン並びにこれらの塩及びブロドラッグから選択される請求 項１に記載の化合物。
9. ９．治療に使用するための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
10. １０．請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を製薬上許容し得る担体と 一緒に含む医薬組成物。
11. １１．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物を式 （ＩＶ）の化合物と塩基の存在下に反応させ、▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ４、Ｒ５及びｎは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ８は式（Ｉ）で定義した 通りであるが、但し、Ｒ８がＨである場合にはそれは適当な保護基、例えばＣＯ ２（Ｃ１−６アルキル）で置き換えられており；Ｒ３０及びＲ３１の一方は離脱 基を表わし、Ｒ３０及びＲ３１の他方はＸＨ（ここでＸは式（Ｉ）で定義した通 りである）を表わす〕次いで、必要であれば脱保護し、場合によっては、このよ うに製造した式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくはプロ ドラッグに変換することからなる方法。
12. １２．請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を、製薬上許容し得る担体 又は賦形剤と調合することからなる請求項１０に記載の組成物の製造方法。