JPH05262728A - 複素環式化合物、それらを含有する組成物及び医療におけるそれらの使用 - Google Patents

複素環式化合物、それらを含有する組成物及び医療におけるそれらの使用

Info

Publication number
JPH05262728A
JPH05262728A JP4349804A JP34980492A JPH05262728A JP H05262728 A JPH05262728 A JP H05262728A JP 4349804 A JP4349804 A JP 4349804A JP 34980492 A JP34980492 A JP 34980492A JP H05262728 A JPH05262728 A JP H05262728A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
alkyl
dione
optionally substituted
bistrifluoromethylbenzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4349804A
Other languages
English (en)
Inventor
Angus M Macleod
アンガス・マリ・マクロウド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919125726A external-priority patent/GB9125726D0/en
Priority claimed from GB929207055A external-priority patent/GB9207055D0/en
Priority claimed from GB929216237A external-priority patent/GB9216237D0/en
Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
Publication of JPH05262728A publication Critical patent/JPH05262728A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 タキキニン拮抗物質として有用な化合物並び
に組成物の提供。 【構成】 式（Ｉ）の化合物、その製造方法並びに当該
化合物を含む医薬組成物。 ［式中、Ｑ1 は１個以上のハロゲンにより置換されたフ
ェニル基、ナフチル、インドリル、ベンズチオフェニ
ル、ベンゾフラニル、ベンジル又はフルオレニルを表わ
し、Ｒ1 はＨ、Ｃ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニルで
あり、Ｒ2 はＣ1-6 アルキル等であって、ＺはＯ、Ｓ等
である］ 【効果】 式（Ｉ）の化合物は疼痛若しくは炎症又はそ
れと関連する障害の治療用として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、タキキニン受容体拮抗
剤として有用な、ある種の複素環式化合物に関する。
【０００２】タキキニン類は哺乳動物の組織全体に、中
枢神経系内にも末梢神経系及び循環系中にも広く分布す
ることが見出される天然産ペプチドのグループである。
３つの知られている哺乳動物タキキニンの構造は次の通
りである。即ち、 Ｐ物質：Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇ
ｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ
2 ニューロキニンＡ：Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−
Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ
Ｈ2 ニューロキニンＢ：Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−
Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ
Ｈ2 Ｐ物質は、疼痛感の神経伝達［Otsuka等、“Role of Su
bstance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord
and Sympathetic Ganglia ”｛1982年度神経系における
Ｐ物質、Ciba財団シンポジウム 91,13〜34（Pitman発
行）｝とOtsuka及びYanagisawa、“Does Substance P A
ct as a Pain Transmitter ?”TIPS（1987年12月）８ 5
06〜510 ］、特に片頭痛（B. E. B. Sandberg ら、J. M
ed Chem, (1982) 25，1009）及び関節炎［Levineら、Sc
ience(1984) 226 547 〜549 ］における疼痛の伝達にと
りわけかかわりがあると信じられている。これらのペプ
チドは胃腸（ＧＩ）障害及び炎症性腸疾患［Mantyhら、
Neuroscience(1988) 25 ( ３)817〜37及びD. Regoli
「Trends in Cluster Headache」（Sicuteriら編、Else
vier Scientific Publishers、アムステルダム（1987
年）発行）85ページ］のようなＧＩ管の疾患にも関連す
るとされている。Ｐ物質が関与し得る関節炎に対する神
経原性機序があるという仮説も立てられている［Kiddら
“A Neurogenic Mechanism for Symmetrical Arthriti
s”｛The Lancet,1989 年11月11日｝及びGroenblad ら
“Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheum
atoid Arthritis and Osteoarthritis”｛J. Rheumato
l. (1988)15(12) 1807 〜10｝］。従って、Ｐ物質は慢
性関節リウマチ及び変形性関節症のような疾患の炎症性
応答に関与すると信じられている［ O′Byrne ら、Arth
ritis and Rheumatism(1990)33, 1023〜８］。タキキニ
ン拮抗剤が有用であると考えられる他の疾患領域はアレ
ルギー性状態［Hamelet ら、Can. J. Pharmacol. Physi
ol. (1988)66 1361 〜７］、免疫調節［Lotzら、Scienc
e(1988) 241 1218〜21及びKimball ら、J. Immunol.(19
88) 141(10) 3564 〜９］、血管拡張、気管支痙攣、内
臓の反射調節又は神経細胞調節［Mantyhら、PNAS(1988)
85 3235 〜９］であって、多分、アルツハイマー型老年
痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群において、β
−アミロイド媒介神経変性変化［Yankner ら、Science
(1990) 250 ，279 〜82］を阻止又は遅滞することによ
る。Ｐ物質は多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症のよ
うな脱髄疾患［J. Luber-Narodら、C. I. N. P. 第十八
回会議、1992年６月28日〜７月２日に提示されたポスタ
ー、印刷中］及び膀胱排尿反射亢進のような膀胱機能の
障害（Lancet、1992年５月16日号、1239）にも関与す
る。
【０００３】その上更に、タキキニンは次の障害にも影
響することが示唆されている。即ち、うつ病、気分変
調、慢性閉塞性気道疾患、ウルシかぶれのような過敏性
障害、狭心症及びレノー病のような血管痙攣疾患、強皮
症及び好酸球性肝蛭病のような線維症及び膠原病、肩手
症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコール
中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、神経
障害、神経痛、全身性エリテマトーデスのような免疫増
強又は抑制に関連する障害（欧州特許出願第0 436 334
号）、結膜炎、春季カタル等のような眼病、並びに接触
皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹及び他の湿疹様皮
膚炎のような皮膚疾患（欧州特許第0 394989 号）であ
る。
【０００４】
【発明が解決すべき課題】代謝不安定性のために、ペプ
チド誘導体は治療薬としての効用は限界があるようであ
る。非ペプチドタキキニン受容体拮抗剤が追求されるの
はこの理由による。
【０００５】要約するに、本発明は有力な非ペプチドタ
キキニン受容体拮抗剤の一種類を提供する。非ペプチド
性であるが故に、本発明化合物は代謝不安定性のよう
な、前記した公知のペプチド性タキキニン受容体拮抗剤
の短所にわずらわされない。
【０００６】
【従来の技術】J. Indian Chem. Soc., 35, 287 〜93(1
958)は５−（１−ナフチルメチル）−３−ｐ−トリルヒ
ダントインを開示している。この化合物には薬理活性が
ない。
【０００７】Angew. Chem., 95(11), 892 〜３(1983)は
３−（２−ナフチルメチル）−１−フェニルピロリジン
−２，５−ジオンを開示している。この化合物には薬理
活性がない。
【０００８】J. Med. Chem., 33 (5),1418〜23(1990)は
化合物：
【０００９】
【化６】 を開示しており、それは抗過血糖活性を有すると称され
る。
【００１０】J. Med. Chem., 24 (4),465 〜８(1981)は
弱い抗痙攣活性を有する化合物として
【００１１】
【化７】 を開示している。
【００１２】J. Chem. Soc. (C), 1969, 1855 〜８は５
−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−５−メチルヒダント
インを開示している。この化合物には薬理活性がない。
【００１３】
【課題を解決する手段】本発明は式（Ｉ）の化合物又は
その塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００１４】
【化８】 式中、Ｑ1 は１個以上のハロゲンにより置換されたフェ
ニル基、任意に置換されたナフチル、任意に置換された
インドリル、任意に置換されたベンズチオフェニル、任
意に置換されたベンゾフラニル、任意に置換されたベン
ジル又は任意に置換されたフルオレニルを表わし、Ｒ1
はＨ、Ｃ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニルを表わし、
Ｒ2 はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アル
キニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
ＳＲb 、ＳＯＲb 、ＳＯ2 Ｒb 、ＯＲb 、ＮＲb Ｒc 、
ＮＲb ＣＯＲc 、ＮＲb ＣＯＯＲc 、ＣＯＯＲb 又はＣ
ＯＮＲb Ｒc （ここにＲb 及びＲc は独立にＨ、Ｃ1-6
アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす）
から選択される１個以上の基によりフェニル環に任意に
置換されたフェニル（Ｃ1-4 アルキル）を表わし、Ｚは
Ｏ、Ｓ、ＮＲ8 又はＣＲ9 Ｒ10［ここにＲ8 はＨ、Ｃ
1-6 アルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換
されたフェニル（Ｃ1-4 アルキル）、ＣＯＲ11、ＣＯＯ
Ｒ11、ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここにＲ11は任意に置換された
フェニル、任意に置換されたフェニル（Ｃ1-4 アルキ
ル）又はＣ1-6 アルキルである）を表わし、Ｒ9 及びＲ
10はそれぞれＨ、Ｃ1-6 アルキル、任意に置換されたフ
ェニル、又は任意に置換されたフェニル（Ｃ1-4 アルキ
ル）を表わす］を表わす。
【００１５】本発明は前記式（Ｉ）の化合物のプロドラ
ッグをその範囲内に包含する。一般に、このようなプロ
ドラッグは、式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体であっ
て、式（Ｉ）の所要化合物に生体内で容易に変換し得
る。適当なプロドラッグ誘導体の選択と製造のための慣
用操作はたとえば「Design of Prodrug 」H. Bundgaard
編、Elsevier、1985年刊に、記載されている。
【００１６】本発明の化合物は鏡像異性体としてもジア
ステレオマーとしても存在し得る。このようなそれらの
異性体及び混合物はすべて本発明の範囲内に包含される
ことを理解しなければならない。
【００１７】前記の式のいずれに関しても引用されるア
ルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖、分枝若
しくは環式の基、又はその組合せを表わし得る。たとえ
ば、適当なアルキル基にはメチル、エチル、ｎ−又はイ
ソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソ−又はｔｅｒｔ−
ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル又はシクロヘキシル及びシクロプロピルメチルのよう
なシクロアルキル−アルキル基が挙げられ、適当なアル
ケニル基にはビニル及びアリルが挙げられ、適当なアル
キニル基にはプロパルギルが挙げられる。
【００１８】本書の用語「ハロ」にはフルオロ、クロ
ロ、ブロモ及びヨード、特にクロロ及びフルオロを包含
する。
【００１９】Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及び／又はＲ11が任意に
置換されたフェニル又は任意に置換されたフェニル（Ｃ
1-4 アルキル）である場合、適当なフェニル置換基とし
てＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロ及びトリフ
ルオロメチルが挙げられる。
【００２０】Ｑ1 が任意に置換されたフルオレニルを表
わす場合、その基は橋頭炭素原子、換言すればＣ−９を
介して連結される。
【００２１】Ｑ1 が任意に置換されたナフチル、インド
リル、ベンズチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンジル
又はフルオレニルを表わす場合、適当な置換基としてＣ
1-6アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、
ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＳＲb 、
ＳＯＲb 、ＳＯ2 Ｒb 、ＯＲb 、ＮＲb Ｒc 、ＮＲbＣ
ＯＲc 、ＮＲb ＣＯＯＲc 、ＣＯＯＲb 又はＣＯＮＲb
Ｒc （ここにＲb 及びＲc は前記定義と同じである）が
挙げられる。１個以上の置換基が存在し得て、それぞれ
が使用し得る環の位置を占め得るが、Ｑ1 が任意に置換
されたインドリルである場合窒素原子を除く。Ｑ1 が任
意に置換されたインドリルである場合、適当な窒素置換
基としてＣ1-6 アルキル、任意に置換されたフェニル
（Ｃ1-4 アルキル）、ＣＯＯＲb 又はＣＯＮＲb Ｒ
c （ここにＲb 及びＲc は前記定義と同じである）が挙
げられる。
【００２２】基Ｑ1 の適当なものには３，４−ジクロロ
フェニル、３−インドリル、２−ナフチル、３−ナフチ
ル、９−フルオレニル、ベンジル、３−ベンズチオフェ
ニル及び３−ベンゾフラニルを包含する。
【００２３】Ｑ1 の好ましいものには３−インドリルを
含む。たとえばこのＱ1 の意味を有する式（Ｉ）の化合
物には、式（Ｉａ）
【００２４】
【化９】 の化合物並びにその塩及びプロドラッグが挙げられる。
式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＺは式（Ｉ）に対する定義と同じ
である。
【００２５】Ｒ3 はそれぞれ二環式環系の使用し得るい
ずれかの炭素原子を占有し得、独立にＣ1-6 アルキル、
Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、シアノ、ニト
ロ、ハロ、トリフルオロメチル、ＳＲb 、ＳＯＲb 、Ｓ
Ｏ2 Ｒb 、ＯＲb 、ＮＲb Ｒc、ＮＲb ＣＯＯＲc 、Ｃ
ＯＯＲb 又はＣＯＮＲb Ｒc （ここにＲb 及びＲc は式
（Ｉ）に対する定義と同じである）を表わす。
【００２６】Ｒ4 はＨ、Ｃ1-6 アルキル、任意に置換さ
れたフェニル（Ｃ1-4 アルキル）、ＣＯＯＲb 又はＣＯ
ＮＲb Ｒc （ここにＲb 及びＲc は前記の定義と同じで
ある）を表わす。
【００２７】ｎは０、１、２又は３である。
【００２８】Ｒ3 として適当なものにはメチル、メトキ
シ、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルを包含す
る。好ましくはＲ3 はメトキシを表わす。
【００２９】Ｒ4 が任意に置換されたフェニル（Ｃ1-4
アルキル）である場合、適当な置換基にはＣ1-6 アルキ
ル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルが
挙げられる。Ｒ4 はＨ又はＣ1-6 アルキル、好ましくは
Ｈ又はメチルを表わすのが適当である。
【００３０】ｎは０であるのが適当である。
【００３１】Ｑ1 がナフチルである式（Ｉ）の化合物に
は式（Ｉｂ）
【００３２】
【化１０】 の化合物並びにその塩及びプロドラッグが包含される。
式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3、ｎ及びＺは前記の定義と同じ
である。
【００３３】Ｑ1 が３，４−ジクロロフェニルである式
（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）
【００３４】
【化１１】 の化合物並びにその塩及びプロドラッグにより表わされ
る。式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＺは前記の定義と同じであ
る。
【００３５】式（Ｉ）の化合物の小グループは、Ｒ8 が
Ｈ、Ｃ1-6 アルキル、任意に置換されたフェニル、任意
に置換されたフェニル（Ｃ1-4 アルキル）、ＣＯＲ11又
はＣＯＯＲ11（ここにＲ11は任意に置換されたフェニル
又はＣ1-6 アルキルである）を表わす化合物により示さ
れる。
【００３６】この小グループの中で、Ｒ1 がＨ又はＣ
1-6 アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物の別の小グルー
プがある。
【００３７】式（Ｉ）に関して、基Ｒ1 の好ましいもの
にはＨ、メチル及び２−プロペニルが包含される。
【００３８】Ｒ2 はベンジルを表わすのが適当である。
Ｒ2 は二置換ベンジルのような置換ベンジルを表わすの
が好ましい。好ましい置換基には、メチル、メトキシ、
クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、フェノキシ、アミ
ノ及びトリフルオロメチルが挙げられる。Ｒ2 は３，５
−ジクロロベンジル又は３，５−ビストリフルオロメチ
ルベンジルを表わすのが更に好ましい。
【００３９】ＺがＮＲ8 を表わす場合、Ｒ8 の適当なも
のにはＨ、Ｃ1-6 アルキルたとえばメチル、フェニル
（Ｃ1-4 アルキル）、たとえばベンジル及びＣＯＮＲ9
Ｒ10、たとえばＣＯＮＨＣＨ3 又はＣＯＮＨＣ6 Ｈ5 を
包含する。
【００４０】好ましくはＺはＯ又はＮＲ8 、更に好まし
くはＯを表わす。
【００４１】本発明の化合物の好ましい小分類は、式
（Ｉｄ）
【００４２】
【化１２】 の化合物、並びにその塩及びプロドラッグにより示され
る。式中、Ｑ2 は任意に置換されたインドリル、任意に
置換されたナフチル又はハロ置換フェニルである。
【００４３】Ｒ20はＨ、Ｃ1-6 アルキル、好ましくはＣ
1-4 アルキル、更に好ましくはメチル、又はＣ2-6 アル
ケニル、好ましくはＣ2-4 アルケニル、更に好ましくは
プロペニルを表わす。
【００４４】Ｒ21及びＲ22はそれぞれ独立にハロ又はト
リフルオロメチルを表わす。
【００４５】ＺはＯ、ＮＨ、Ｎ−フェニル（Ｃ1-4 アル
キル）、ＮＣ1-6 アルキル、ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここにＲ
9 及びＲ10は前記の定義と同じである）又はＣＨ2 、更
に好ましくはＯである。
【００４６】好ましくはＲ21及びＲ22はフェニル環の３
−及び５−位に位置して、同じものであり、好ましくは
クロロ又はトリフルオロメチルである。
【００４７】特に好ましいのは、Ｑ2 が３−インドリル
又はＮ−メチル−３−インドリルであり、Ｒ20がＨ又は
メチルであり、Ｒ21及びＲ22がそれぞれトリフルオロメ
チルを表わし、ＺがＯである式（Ｉｄ）の化合物であ
る。
【００４８】医薬に使用するには、式（Ｉ）の化合物の
塩は無毒性の製薬上許容し得る塩でなければならない。
しかしながら、他の塩が本発明の化合物又はそれらの無
毒性の製薬上許容し得る塩の製造に有用であり得る。本
発明化合物の適当な製薬上許容し得る塩には、酸付加塩
を包含し、それらはたとえば本発明の化合物の溶液を製
薬上許容し得る酸、たとえば塩化水素酸、硫酸、フマル
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、
酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又は燐酸の溶液と混合す
ることにより形成し得る。アミン基の塩も、アミノ窒素
原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキ
ル部分のような適当な有機基を保有する第四級アンモニ
ウム塩を包含し得る。このように、たとえばＲ1 とＲ2
の両方とも水素以外である場合、それらが結合している
窒素原子が更に置換されて第四級アンモニウム塩となる
ことがあり得る。更にその上、本発明化合物が酸性部分
を保有する場合、その適当な製薬上許容し得る塩は、た
とえばナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金
属塩、及びたとえばカルシウム塩又はマグネシウム塩の
ようなアルカリ土類金属塩等の金属塩を包含し得る。
【００４９】本発明は製薬上許容し得る担体と一緒に本
発明化合物を１種以上含む医薬組成物をも提供する。好
ましくはこれらの組成物は経口、非経口又は直腸の投与
用に、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌注
射液又は坐剤のような単位剤形にする。錠剤のような固
体組成物を製造するには、主要有効成分を医薬担体、た
とえばトウモロコシデンプン、乳糖、蔗糖、ソルビトー
ル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、燐酸二カルシウム又はゴム質、及び他の医薬希釈
剤、たとえば水のような慣用の錠剤化成分と混合して、
本発明化合物又はその無毒性の製薬上許容し得る塩の均
一混合物を含有する固体の予備配合組成物を形成する。
これらの予備配合組成物を均一と称する場合、それは、
その組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく
有効な単位剤形に容易に細分し得るように、組成物中に
わたって有効成分が均等に分散されることを意味する。
次いでこの固体予備配合組成物を 0.1〜約500mg の本発
明の有効成分を含有する前記の型の単位剤形に細分す
る。新規組成物の錠剤又は丸剤は剤皮をつけるか、さも
なければ調剤して作用の持続する利点をもたらす剤形を
提供することができる。たとえば、錠剤又は丸剤は内部
薬剤成分と外部薬剤成分から成り、後者は前者を覆う外
被の形にすることができる。２つの成分は腸溶層により
分離することができ、その層が胃の中で崩壊に抵抗する
役に立ち、内部成分をそのまま十二指腸まで通すか又は
放出が遅延されることができるようにする。種々の材料
をこのような腸溶層又は腸溶剤皮に使用することがで
き、そのような材料には多くの高分子酸及び高分子酸と
シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのよ
うな材料の混合物が挙げられる。
【００５０】本発明の新規組成物を経口又は注射による
投与のため混和し得る液体剤形には、水溶液、適当に着
香したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤および綿実油、
胡麻油、椰子油又は落花生油のような食用油を含む着色
乳剤と共にエリキシル剤及び同様な医薬ビヒクルが挙げ
られる。水性懸濁剤に適当な分散剤又は懸濁化剤にはト
ラガカント、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラ
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンのような
合成及び天然ゴム質が挙げられる。
【００５１】本発明化合物は、タキキニン、特にＰ物質
のそれの過剰による広範な臨床状態の治療に価値があ
る。これらには不安、抑うつ、精神病及び精神分裂病、
のような中枢神経系の障害、アルツハイマー型老年痴
呆、アルツハイマー病及びダウン症候群を含む痴呆のよ
うな神経変性障害、ＭＳ及びＡＬＳのような脱髄症患並
びに末梢神経障害、たとえば糖尿病性及び化学療法誘発
神経障害並びに疱疹後及び他の神経痛のような他の精神
病理的障害、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎及び喘息
のような呼吸疾患、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、
変形性関節症及び慢性関節リューマチのような炎症性疾
患、湿疹及び鼻炎のようなアレルギー、ウルシかぶれの
ような過敏性障害、結膜炎、春季カタル等のような眼
病、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹及び他の湿
疹様皮膚炎のような皮膚疾患、アルコール中毒症のよう
な嗜癖障害、ストレス関連身体障害、肩手症候群のよう
な反射性交感神経性異栄養症、気分変調障害、移植組織
の拒絶のような有害免疫反応及び全身性エリテマトーデ
スのような免疫増強又は抑制に関連する障害、胃腸（Ｇ
Ｉ）障害及び内蔵の神経組織制御と関連する障害のよう
なＧＩ管の疾患たとえば潰瘍性大腸炎、クローン病及び
失禁、膀胱排尿反射亢進のような膀胱機能の障害、強皮
症及び好酸球性肝蛭病のような線維症及び膠原病、狭心
症、片頭痛及びレノー病のような血管拡張及び血管痙攣
疾患、並びに、たとえば前記状態、のいずれか、特に片
頭痛の疼痛の伝達に基因又は関連する疼痛又は侵害受容
を挙げ得る。
【００５２】式（Ｉ）の化合物は、疼痛若しくは侵害受
容及び／又はそれと関連するたとえば神経障害のような
炎症と障害、たとえば糖尿病性神経障害と化学療法誘発
神経障害、疱疹後及び他の神経痛、喘息、変性関節症、
慢性関節リウマチ及び特に片頭痛の治療に特に有用であ
る。
【００５３】本発明は更に、医療に使用するための式
（Ｉ）の化合物を提供する。もう１つの又は代りの態様
として、本発明はタキキニン、特にＰ物質の過剰に関連
する生理的障害の治療のための薬剤の製造に使用する式
（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はタキキニン、特に
Ｐ物質の過剰に関連する生理的障害の治療又は予防の方
法をも提供し、その方法は投与を必要とする患者に対
し、タキキニン低下量の本発明化合物又は組成物を投与
することから成る。
【００５４】過剰のタキキニンと関連する状態の治療に
は、適当な薬用量は１日当り約 0.001〜50mg／kg、特に
約0.01〜約25mg／kg、たとえば１日当り約0.05〜約10mg
／kgである。たとえば、疼痛感の神経伝達に関与する状
態の治療では、適当な薬用量は１日当り約0.001 〜25mg
／kg、好ましくは１日当り約0.005 〜10mg／kg、特に１
日当り約 0.005〜５mg／kgである。化合物は１日１〜４
回、好ましくは１日１回又は２回の方式で投与し得る。
【００５５】１つの方法（Ａ）として、ＺがＯ、Ｓ又は
ＮＲ8 である本発明化合物を式（III ）：
【００５６】
【化１３】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＱ1 は前記式（Ｉ）に対する定
義と同じであって、ＺはＯ、Ｓ又はＮＲ8 である］の中
間体から、ホスゲン又は「ホスゲン等価体」たとえばカ
ルボニルジイミダゾール、炭酸ジアルキル又はクロロギ
酸アルキルとの反応により製造し得る。
【００５７】反応は塩基性条件下に行い得る。適当な塩
基には、たとえばナトリウムメトキシドのような金属ア
ルコキシドが挙げられる。
【００５８】反応はエーテル、たとえばテトラヒドロフ
ラン、又はハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタ
ンのような適当な溶媒中適当には室温で行うのが便利で
ある。
【００５９】２番目の方法（Ｂ）では、ＺがＣＲ9 Ｒ10
である本発明化合物を式（IV）
【００６０】
【化１４】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ9 、Ｒ10及びＱ1 は式（Ｉ）に対する
定義と同じである］の中間体から、高温で式Ｒ2 ＮＨ2
の化合物との反応により製造し得る。
【００６１】代りの方法（Ｃ）では、ＺがＯである本発
明化合物を、式（Ｖ）：
【００６２】
【化１５】 ［式中、Ｒ1 及びＱ1 は式（Ｉ）に対する定義と同じで
ある］の化合物から、塩基の存在下にカルボニルジイミ
ダゾールに続いて式Ｒ2 ＮＨ2 の化合物との反応により
製造し得る。
【００６３】反応中使用する適当な塩基には、第３級ア
ミン、たとえばトリエチルアミンのような有機塩基が挙
げられる。
【００６４】反応は適当な有機溶媒、たとえばハロゲン
化炭化水素、たとえばジクロロメタンの中で、適当には
室温にて行うのが便利である。
【００６５】前記の方法（Ｃ）は、式（Ｉ）の化合物を
一段で合成する新規な方法である。
【００６６】他の一般走査（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の
化合物は式（VI）：
【００６７】
【化１６】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＺは式（Ｉ）に対する定義と同
じである］の中間体から、たとえば式Ｑ1 ＣＨ2 −Ｈａ
ｌ（ここに、Ｈａｌはクロロ、ブロモ又はヨードのよう
なハロを表わす）のハロゲン化物のようなＱ1 ＣＨ2 グ
ループを導入するのに適する試薬との反応により製造し
得る。
【００６８】反応に使用する適当な塩基には、たとえば
水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物が挙げ
られる。
【００６９】反応は、アミドたとえばジメチルホルムア
ミド、又はエーテル、たとえばテトラヒドロフランのよ
うな適当な有機溶媒中で行うのが便利である。
【００７０】式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物
又はその保護された誘導体から相互交換方法によっても
製造し得る。そこで、たとえばＲ1 がＣ1-6 アルキルで
ある式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1 がＨである式（Ｉ）の対
応する化合物、又はその適当に保護された誘導体から、
たとえばハロゲン化アルキルを使用したアルキル化によ
り製造し得る。
【００７１】式（III ）の中間体は式（VII ）：
【００７２】
【化１７】 ［式中、Ｒ1 及びＱ1 は式（Ｉ）に対する定義と同じで
あり、Ｚは式（III ）に対する定義と同じであって、Ｒ
x はアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ又はＯＣＯＲy （こ
こにＲy はアルキルである）である］の化合物から、式
Ｒ2 ＮＨ2 の化合物との反応により製造し得る。
【００７３】アミド結合形成反応に対する適当な反応条
件は当業者には容易に分る。Ｒx がヒドロキシを表わす
場合、反応はジシクロヘキシルカルボジイミドのような
カップリング剤の存在下に行うのが望ましい。
【００７４】基ＺＨはアミド結合形成反応中保護するの
が適当である。
【００７５】Ｒ1 がＨである式（IV）の化合物は、式
（VIII）：
【００７６】
【化１８】 ［式中、Ｒ9 、Ｒ10及びＱ1 は式（Ｉ）に対する定義と
同じである］の対応する化合物から、無水酢酸のような
無水物を用いる処理により製造し得る。
【００７７】反応は高温で行うのが適当である。
【００７８】式（VIII）の化合物は式（IXＡ）：
【００７９】
【化１９】 ［式中、Ｒ9 、Ｒ10及びＱ1 は式（Ｉ）に対する定義と
同じであって、Ｒ11はＨ（IXＡ）である］の化合物か
ら、脱炭酸反応により製造し得る。
【００８０】適当な反応条件は当業者には容易に判明
し、銅のような適当な遷移金属とキノリンの存在下の加
熱を含む。
【００８１】式（IXＡ）の化合物はＲ1 がアルキルであ
る式（IX）の対応する化合物（IXＢ）から適当な塩基を
用いる処理に続くプロトン化により製造し得る。
【００８２】適当な塩基にはアルカリ金属水酸化物、た
とえば水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００８３】プロトン化は適当な鉱酸、たとえば塩酸を
使用して行うのが適当である。
【００８４】式（IXＢ）の化合物は、式Ｑ1 ＣＨ2 ＮＲ
12Ｒ13（式中、Ｒ12及びＲ13はそれぞれアルキルを表わ
す）の化合物を式（Ｘ）：
【００８５】
【化２０】 ［式中、Ｒ9 及びＲ10は式（Ｉ）に対する定義と同じで
あって、Ｒ11は式（IXＢ）に対する定義と同じである］
の化合物と触媒ナトリウムの存在下に反応することによ
り製造し得る。
【００８６】反応は炭化水素、たとえばトルエンのよう
な適当な有機溶媒中で行うのが便利である。
【００８７】Ｒ9 及びＲ10がＨである式（Ｘ）の化合物
は市場で入手し得る。Ｒ9 及びＲ10が共にＨでない式
（Ｘ）の化合物は、式ＣＨ2 （ＣＯＯＲ11）2 の化合物
を式Ｒ9 Ｒ10Ｃ（ＣＯＯＲ11）Ｈａｌ（ここにＨａｌは
クロロ又はブロモのようなハロを示す）の化合物と塩基
の存在下に反応することにより製造し得る。適当な塩基
には、たとえば水素化ナトリウムのような金属水素物が
挙げられる。
【００８８】Ｒ9 及びＲ10がＨである式（IV）の化合物
は式（XI）：
【００８９】
【化２１】 （式中、Ｒ1 及びＱ1 は式（Ｉ）に対する定義と同じで
ある）の中間体から無水酢酸のような無水物を用いる処
理により製造し得る。
【００９０】式（XI）の化合物は式（XII ）：
【００９１】
【化２２】 ［式中、Ｒ1 及びＱ1 は式（Ｉ）に対する定義と同じで
あって、Ｒ14はアルキルである］の化合物から、鉱酸た
とえば塩酸のような酸を用いる処理により好ましくは高
温で製造し得る。
【００９２】式（XII ）の化合物は式（XIII）：
【００９３】
【化２３】 の化合物から、シアン化ナトリウムのようなアルカリ金
属シアン化物との反応により製造し得る。
【００９４】反応は水性アルコール、たとえば水性エタ
ノールのような適当な溶媒中で、好ましくは高温で行う
のが便利である。
【００９５】式（XIII）の化合物は式Ｑ1 ＣＨ2 ＣＯＲ
1 の化合物から、有機酸、たとえば酢酸のような酸の存
在下に式ＮＣＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ14との反応により製造し得
る。
【００９６】反応は炭化水素、たとえばベンゼンのよう
な適当な有機溶媒中で行うのが便利である。
【００９７】式（Ｖ）の化合物は市場で入手し得るか又
は公知方法若しくはそれに類似の方法により製造し得
る。
【００９８】ＺがＯ、Ｓ又はＮＲ8 である式（VI）の中
間体は、式（XIV ）：
【００９９】
【化２４】 （ここに、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）に対する定義と同じ
であって、ＺはＯ、Ｓ又はＮＲ8 である）の化合物か
ら、式（Ｉ）の化合物の式（III ）の化合物からの製造
に対する記載と同様に製造し得る。
【０１００】式（XIV ）の化合物は式（XV）：
【０１０１】
【化２５】 （式中、Ｒ1 、Ｚ及びＲx は前記式（VII ）に対する定
義と同じである）の化合物から、式（III ）の化合物の
式（VII ）の化合物からの製造と同様に製造し得る。
【０１０２】式（XV）の化合物は市場で入手し得るか又
は市場で入手し得る化合物から当業者によく知られた慣
用方法により製造し得る。
【０１０３】ＺがＣＲ9 Ｒ10である式（VI）の中間体
は、式（XVI ）
【０１０４】
【化２６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ9 及びＲ10は式（Ｉ）に対する定義と
同じである）の化合物から、式Ｒ2 ＮＨ2 の化合物との
反応により高温で製造し得る。
【０１０５】本発明化合物の前記の製造方法が立体異性
体をもたらす場合、これらの異性体は分取クロマトグラ
フィーのような慣用方法により適切に分割し得る。
【０１０６】本発明の新規化合物はラセミ形で製造し
得、又は個別の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成又は
分割のいずれかにより製造し得る。新規化合物は、たと
えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又
は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸のような光
学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成に
続く分別結晶及び遊離塩基の再生のような標準的方法に
より、それらの成分鏡像異性体に分割し得る。新規化合
物はジアステレオマーエステル又はアミドの形成に続く
クロマトグラフ分離とキラル助剤の除去によっても分割
し得る。
【０１０７】前記合成連鎖のいずれの際にも、関係分子
に感受性又は反応性があるときには、これらの基を保護
することが必要及び／又は望ましくあり得る。これはPr
otective Groups in Organic Chemistry. J. F. W. McO
mie 編集、Plenum Press, 1973年とT. W. Greene及びP.
G. M. Wutts, Protective Groups in Organic Synthes
is, John Wiley & Sons, 1991 年に記載されているよう
な、慣用の保護基を使用して達成し得る。保護基は当業
で知られている方法を使用して適宜な後続の段階で除去
し得る。
【０１０８】
【実施例】以下の非限定的実施例により本発明化合物の
製造について説明する。
【０１０９】実施例１：３−（３，５−ビストリフルオ
ロメチルベンジル）−５−（インドール−３−イルメチ
レン）オキサゾリジン−２，４−ジオン ａ）インドール乳酸３，５−ビストリフルオロメチルベ
ンジルアミド ジクロロメタン（25ml）中に懸濁したインドール乳酸
（2.0 ｇ）をトリエチルアミン（2.8ml ）とｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルトリフラート（2.3ml ）を用いて
16時間処理した。次いでトリエチルアミン（２ml）と、
続いてクロロギ酸イソブチル（1.5ml ）を添加した。30
分間撹拌した後、３，５−ビストリフルオロメチルベン
ジルアミン（2.5 ｇ）を添加して、反応物を更に２時間
撹拌した。混合物を２Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液
及び水を用いて洗浄し、次いで脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し
濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、
酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いて溶出し油
状物を得、これをテトラブチルアンモニウムフルオリド
（20mlの１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を用いて16時間
処理した。溶液を濃縮し、ジクロロメタンを用いて希釈
し、水洗し、脱水して濃縮した。残留物をクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出する）
により精製し、続いてジエチルエーテル／石油エーテル
からの晶出により標題化合物を白色結晶性固体、融点 1
19℃として得た。測定値：Ｃ56.08 、Ｈ3.85 、Ｎ 6.43
。Ｃ20Ｈ16Ｆ6 Ｎ2 Ｏ2 ではＣ55.82 、Ｈ 3.75 、Ｎ
6.51 を要する。
【０１１０】ｂ）３−（３，５−ビストリフルオロメチ
ルベンジル）−５−（インドール−３−イルメチレン）
オキサゾリジン−２，４−ジオン パート（ａ）の生成物（230mg ）のテトラヒドロフラン
（１ml）中の溶液をカルボニルジイミダゾール（160mg
）と共に１時間撹拌した。次いで反応混合物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理し、酢酸エチル／石油エー
テル（１：３）を用いて溶出し標題化合物を白色固体、
融点 145〜146 ℃として得た。測定値：Ｃ55.33 、Ｈ
3.29 、Ｎ 6.09 。Ｃ21Ｈ14Ｆ6 Ｎ2 Ｏ2 ではＣ55.27
、Ｈ 3.09 、Ｎ 6.14 を要する。
【０１１１】実施例２：３−（３，５−ビストリフルオ
ロメチルベンジル）−５−（インドール−３−イルメチ
レン）イミダゾリジン−２，４−ジオン ａ）Ｌ−トリプトファン３，５−ビストリフルオロメチ
ルベンジルアミド塩酸塩 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（５ｇ）及び１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（2.48ｇ）のジメチルホルム
アミド（85ml）中の溶液を撹拌し、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（3.15ｇ）を０℃で添加した。30分後３，５−ビストリ
フルオロメチルベンジルアミン（4.43ｇ）を添加して、
25℃で16時間撹拌を継続した。反応混合物をジクロロメ
タンを用いて希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水を用い
て洗浄して脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）した。溶媒を真空蒸発
し白色固体を得、これをメタノール性塩化水素に溶解し
て16時間放置した。減圧下の濃縮により標題化合物を固
体として得た。
【０１１２】ｂ）３−（３，５−ビストリフルオロメチ
ルベンジル）−５−（インドール−３−イルメチレン）
イミダゾリジン−２，４−ジオン パート（ａ）の生成物（10.0ｇ）をジクロロメタン（50
ml）中でトリエチルアミン（5.9ml ）とカルボニルジイ
ミダゾール（3.5 ｇ）を用いて処理した。16時間撹拌し
た後、混合物をクエン酸溶液と、次いで重炭酸ナトリウ
ム水溶液を用いて洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）した。溶
媒を蒸発して残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより酢酸エチル／石油エーテル（沸点60〜80℃）
１：１を用いて溶出して精製した。生成物をジエチルエ
ーテル／石油エーテルから再結晶して、標題化合物（84
0mg ）、融点 151〜153 ℃を得た。測定値：Ｃ55.69 、
Ｈ 3.55 、Ｎ 9.25 。Ｃ21Ｈ15Ｆ6 Ｎ3 Ｏ2 ではＣ55.3
9 、Ｈ 3.32 、Ｎ 9.23 を要する。
【０１１３】実施例３：１−（３，５−ビストリフルオ
ロメチルベンジル）−３−（インドール−３−イルメチ
レン）ピロリジン−２，５−ジオン ａ）３，３−ジカルボキシ−４−（インドール−３−イ
ル）ブタン酸 グラミン（17.4ｇ）と１，１，２−エタントリカルボン
酸トリエチル（24.6ｇ）を乾燥トルエン中に懸濁した。
ナトリウム（0.05ｇ）を添加して、反応物を撹拌し、６
時間還流しながら加熱した。反応混合物を冷却し、２Ｎ
塩酸（100ml ）を用いて洗浄し、有機層を脱水（ＭｇＳ
Ｏ4 ）して蒸発した。得られた褐色油状物をエタノール
（400ml ）中に溶解して、水酸化カリウム（56ｇ）を添
加した。反応物を加熱して６時間還流し、冷却し、氷に
注いで５Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。混合物を
硫酸ナトリウムで飽和して、酢酸エチルを用いて抽出
し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濾過して蒸発した。得られ
た油状物を１，２−ジクロロエタン（400ml ）から晶出
して、標題化合物、融点 184〜185 ℃を得た。測定値：
Ｃ55.33 、Ｈ 4.67 、Ｎ 4.32 。Ｃ14Ｈ13ＮＯ6 ・0.75
（Ｈ2 Ｏ）ではＣ55.17 、Ｈ 4.80 、Ｎ 4.60 ％を要す
る。
【０１１４】ｂ）３−カルボキシ−４−（インドール−
３−イル）ブタン酸 ３，３−ジカルボキシ−４−（インドール−３−イル）
ブタン酸（10.0ｇ）を乾燥窒素雰囲気中で新しく蒸留し
たキノリン（50ml）に溶解して、銅粉（1.0 ｇ、40〜80
メッシュ）を添加した。反応混合物を超音波で 0.5時間
処理し、0.75時間で 125℃まで、１時間で 145℃まで加
熱した。反応物を冷却して、氷上に注ぎ、５Ｎ塩酸を用
いて酸性化し、硫酸ナトリウムで飽和した。混合物を酢
酸エチル（４×100ml ）を用いて抽出した。有機抽出物
をまとめて５％重炭酸ナトリウム溶液で用いて抽出し、
水性抽出をまとめて氷上に注ぎ、５Ｎ塩酸を用いて酸性
化し、硫酸ナトリウムで飽和して酢酸エチルを用いて抽
出した。有機抽出物をまとめて脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、
濾過して蒸発した。得られた油状物を１，２−ジクロロ
エタンに溶かし、加熱し、晶出を誘発するため引掻い
た。濾過により標題化合物を白色結晶、融点 144〜145
℃として得た。測定値：Ｃ62.93 、Ｈ5.48、Ｎ5.62。Ｃ
13Ｈ13ＮＯ4 ではＣ63.15 、Ｈ5.30、Ｎ5.67％を要す
る。
【０１１５】ｃ）３−（インドール−３−イルメチレ
ン）コハク酸無水物 パート（ｂ）の生成物（5.35ｇ）を無水酢酸（100ml ）
に溶解して還流下に６時間加熱した。反応混合物を冷却
して、減圧下の蒸発により溶媒を除去した。残留物をキ
シレンを用いて共沸混合物とし、ジクロロメタンと石油
エーテル（沸点60〜80℃) から晶出して標題化合物、融
点90〜91℃を得た。測定値：Ｃ 67.05、Ｈ 4.99 、Ｎ
5.95 。Ｃ13Ｈ11ＮＯ3 ・0.125 （Ｈ2 Ｏ）ではＣ 67.4
5、Ｈ 4.90 、Ｎ 6.05 ％を要する。
【０１１６】ｄ）１−（３，５−ビストリフルオロメチ
ルベンジル）−３−（インドール−３−イルメチレン）
ピロリジン−２，５−ジオン パート（ｃ）の生成物（1.5 ｇ）と３，５−ビストリフ
ルオロメチルベンジルアミン（1.9 ｇ）をキシレン（10
0ml ）中に溶解してDean Stark条件下に加熱して16時間
還流した。反応混合物を冷却して蒸発し、得られた油状
物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢
酸エチル／石油エーテル（２：３）を使用して精製し
て、標題化合物を白色固体、融点68〜69℃として得た。
測定値：Ｃ58.46 、Ｈ 3.77 、Ｎ 6.16 。Ｃ22Ｈ16Ｆ6
Ｎ2 Ｏ2 ではＣ58.16 、Ｈ 3.55 、Ｎ 6.17 ％を要す
る。
【０１１７】実施例４：ａ）３−（３，５−ビストリフ
ルオロメチルベンジル）−５−メチル−５−（１−メチ
ルインドール−３−イルメチレン）オキサゾリジン−
２，４−ジオン、ｂ）３−（３，５−ビストリフルオロ
メチルベンジル）−５−メチル−５−（インドール−３
−イルメチレン）オキサゾリジン−２，４−ジオン及び
ｃ）３−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）
−５−（１−メチルインドール−３−イルメチレン）オ
キサゾリジン−２，４−ジオン 窒素雰囲気下にテトラヒドロフラン（２ml）中で実施例
１の生成物（147mg ）を水素化ナトリウム（13mgの60％
油中分散液）と沃化メチル（25ml）を用いて処理した。
16時間撹拌後、水を添加して酢酸エチルを用いて抽出し
た。有機溶液を脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濃縮して、残
留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより酢酸エ
チル／石油エーテル（１：３）を用いて精製し、標題化
合物ａ）、融点 113〜114 ℃を得た。測定値：Ｃ56.96
、Ｈ3.72、Ｎ5.63。Ｃ23Ｈ18Ｆ6Ｎ2 Ｏ3 ではＣ57.05
、Ｈ3.75、Ｎ5.78を要する。
【０１１８】更に溶出して標題化合物ｂ）、融点 158〜
159 ℃を得た。測定値：Ｃ 56.32、Ｈ 3.59 、Ｎ 5.89
。Ｃ22Ｈ16Ｆ6 Ｎ2 Ｏ3 ではＣ56.18 、Ｈ 3.43 、Ｎ
5.98を要する。
【０１１９】更に溶出して標題化合物ｃ）を得た。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、250 ＭＨｚ）3.36（１Ｈ，ｄ
ｄ）、3.45（１Ｈ，ｄｄ）、3.64（３Ｈ，ｓ）、4.43
（１Ｈ，ｄ）、4.50（１Ｈ，ｄ）、5.10（１Ｈ，ｔ）、
6.88（１Ｈ，ｓ）、6.95〜7.17（３Ｈ，ｍ）、7.48（１
Ｈ，ｄ）、7.60（２Ｈ，ｓ）、7.72（１Ｈ，ｓ）：ｍ／
ｅ488 （ＣＩ+ 、［Ｍ＋ＮＨ4 + ］）。
【０１２０】実施例５：３−（３，５−ビストリフルオ
ロメチルベンジル）−５−（５−メトキシインドール−
３−イルメチレン）オキサゾリジン−２，４−ジオン β−［３−（５−メトキシインドリル）］−ＤＬ−乳酸
（M. J. Gortatowski及びM. D. Armstrong, J. Org. Ch
em., 22,1217(1957) ）をトリエチルアミン（0.52ｇ）
を含むジクロロメタン（15ml）中でカルボニルジイミダ
ゾール（0.6 ｇ）を用いて処理し、20℃で0.75時間撹拌
した。３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン
（0.91ｇ）を添加して反応物を更に0.75時間撹拌した
後、カルボニルジイミダゾール（0.69ｇ）を追加して16
時間撹拌した。生成物をシリカ上のカラムクロマトグラ
フィーにより酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使
用して精製し、標題化合物、融点 147〜149 ℃を得た。
測定値：Ｃ54.71 、Ｈ 3.53、Ｎ 5.77 。Ｃ22Ｈ16Ｆ6
Ｎ2 Ｏ4 ではＣ54.33 、Ｈ 3.32 、Ｎ 5.76 ％を要す
る。
【０１２１】実施例６：３−（２−プロペニル）−３−
（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−
（インドール−３−イルメチレン）オキサゾリジン−
２，４−ジオン −78℃の窒素の下でジメチルホルムアミド（30ml）中
の、実施例１の標題化合物（452mg ）の溶液にカリウム
ヘキサメチルジシラジド（４mlの 0.5Ｍトルエン溶液）
を添加した。５分間撹拌後、臭化アリル（0.12ml）を添
加して、溶液を30分間撹拌した。次いで水を添加して、
混合物をジエチルエーテルを用いて抽出（３回）した。
抽出物をまとめて脱水、濃縮してシリカゲル上のクロマ
トグラフィー（溶出液酢酸エチル／石油エーテル１：
４）により残留物を精製し、標題化合物を結晶性固体、
融点 124℃（ジエチルエーテル／石油エーテル）として
得た。測定値：Ｃ58.18 、Ｈ 3.83 、Ｎ 5.51 。Ｃ24Ｈ
18Ｆ6 Ｎ2 Ｏ3 ではＣ58.07 、Ｈ 3.65 、Ｎ 5.64 を要
する。
【０１２２】実施例７：３−（３，５−ジクロロベンジ
ル）−５−（インドール−３−イルメチレン）オキサゾ
リジン−２，４−ジオン ＣＨ2 Ｃｌ2 （10ml）とトリエチルアミン（0.68ml）中
にインドール乳酸（0.5 ｇ）を溶液とし、カルボニルジ
イミダゾール（0.78ｇ）を添加した。１時間撹拌後、
３，５−ジクロロベンジルアミン（0.55ｇ）を添加し
て、溶液を更に１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／
石油エーテル（１：３）を用いて、シリカゲルのカラム
を通し溶出して、標題化合物を結晶性固体、融点 157〜
158 ℃（酢酸エチル／石油エーテル）として得た。測定
値：Ｃ58.80 、Ｈ3.82、Ｎ7.14。Ｃ19Ｈ14Ｃｌ2 Ｎ2 Ｏ
3 ではＣ58.63 、Ｈ3.63、Ｎ7.20を要する。
【０１２３】実施例８：（−）３−（３，５−ビストリ
フルオロメチルベンジル）−５−（インドール−３−イ
ルメチレン）オキサゾリジン−２，４−ジオン M. Larcheveque及びY. Petit（Bull, Chim. Soc. Fr.,
(1989)130 ）の方法によりＤ−セリンから製造したグリ
シド酸カリウムを水に溶解し、それを濃塩酸を用いてｐ
Ｈ２に調整した。溶液をジエチルエーテル（５回）を用
いて抽出して、抽出物をまとめて脱水し、濃縮して無色
液体を得た。
【０１２４】この液体（1.0 ｇ）とＣＣｌ4 （25ml）中
のインドール（1.35ｇ）の混合物に０℃で撹拌しながら
四塩化錫（2.1ml ）を添加した。30分後、混合物を酢酸
エチルと２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて希釈した。有機
溶液を分離して、水性相を酢酸エチルを用いて抽出（２
回）した。水溶液を５Ｎ塩酸を用いてｐＨ２に調整し、
酢酸エチルを用いて抽出し、次いでそれを脱水して真空
蒸発した。粗残留物Ｌ−インドール乳酸（170mg ）を実
施例５の方法により３，５−ビストリフルオロメチルベ
ンジルアミンを用いて処理し、標題化合物を得た。それ
はシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチ
ル／石油エーテル１：３）とジエチルエーテル／石油エ
ーテルからの晶出により白色結晶、融点 170℃、［α］
D 20−58.5（Ｃ＝１，ＣＨ2 Ｃｌ2 ）として得られた。
測定値：Ｃ55.22 、Ｈ 3.32 、Ｎ5.84 。Ｃ21Ｈ14Ｆ6
Ｎ2 Ｏ3 ではＣ55.27 、Ｈ 3.09 、Ｎ 6.14 を要する。
【０１２５】実施例９：５−メチル−５−（２−ナフチ
ルメチル）−３−（３，５−ビストリフルオロメチルベ
ンジル）オキサゾリジン−２，４−ジオン ａ）Ｌ−（＋）−乳酸３，５−ビストリフルオロメチル
ベンジルアミド １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（ 2.5ｇ）をＬ−（＋）−乳酸（1.17
ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.99ｇ）の
ジメチルホルミアミド（15ml）溶液に窒素雰囲気下に０
℃で添加した。30分間撹拌した後、３，５−ビストリフ
ルオロメチルベンジルアミンを添加して、溶液を室温で
16時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（150ml ）を用
いて希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインを
用いて洗浄した。脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）後、溶媒を真空
蒸発して粘性の黄色油状物を残した。
【０１２６】ｂ）５−メチル−３−（３，５−ビストリ
フルオロメチルベンジル）オキソゾリジン−２，４−ジ
オン パート（ａ）の生成物（ 2.3ｇ）、Ｎ−メチルモルホリ
ン（１ml）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（1.
89ｇ）をジクロロメタン（50ml）の溶液にして窒素雰囲
気下に室温で16時間撹拌した。溶媒を除去して残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフ処理（溶出液酢酸エチル
／石油エーテル １：１）して、標題化合物を無色油状
物（1.41ｇ）として得た。
【０１２７】ｃ）５−メチル−５−（２−ナフチルメチ
ル）−３−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジ
ル）オキサゾリジン−１，４−ジオン ５−メチル−３−（３，５−ビストリフルオロメチルベ
ンジル）オキサゾリジン−２，４−ジオン（ 0.5ｇ）の
ジメチルホルムアミド（10ml）中の溶液に、水素化ナト
リウム（60mlの60％油中分散液）を、窒素雰囲気下に室
温で添加した。５分間撹拌した後、ジメチルホルムアミ
ド（５ml）中の２−ブロモメチルナフタレン（0.33ｇ）
を添加して、溶液を５時間撹拌した。ジクロロメタン
（150ml ）を添加して溶液を水洗した。脱水（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）後、溶媒を蒸発して残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフ処理（溶出液酢酸エチル／石油エーテル
１：４）し、ジエチルエーテルから再結晶後標題化合
物、融点95〜97℃を得た。測定値：Ｃ 59.96、Ｈ 3.44
、Ｎ 2.94 。Ｃ24Ｈ17Ｆ6 ＮＯ3 ではＣ59.88 、Ｈ 3.
56、Ｎ 2.91 を要する。
【０１２８】実施例10：５−メチル−５−（３，４−ジ
クロロベンジル）−３−（３，５−ビストリフルオロメ
チルベンジル）オキサゾリジン−２，４−ジオン 臭化３，４−ジクロロベンジルを使用し実施例９ｃ）の
方法により製造して、ジエチルエーテル／石油エーテル
から標題化合物、融点80〜82℃を晶出した。測定値：Ｃ
48.10 、Ｈ 2.54 、Ｎ 2.84 。Ｃ20Ｈ13Ｃｌ2 Ｆ6 ＮＯ
3 ではＣ48.02、Ｈ 2.62 、Ｎ 2.80 を要する。
【０１２９】実施例11：１−ベンジル−３−（３，５−
ビストリフルオロメチルベンジル）−５−（インドール
−３−イルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン 実施例２の化合物（ 0.5ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン
（20ml）中の溶液を−78℃に冷却して、ｎ−ブチルリチ
ウム（0.72mlの 1.6Ｍヘキサン溶液）を撹拌しながら添
加した。15分後、臭化ベンジル（0.14ml）を添加した。
溶液は放置して室温まで昇温し、次いで３時間加熱還流
させ、冷却して塩化アンモニウム飽和溶液（20ml）に注
入した。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機
層を脱水（ＭｇＳＯ4 ）した。残留物をシリカゲル上の
クロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル
（１：３）を用いて溶出し、標題化合物、融点 154〜15
6 ℃を得た。測定値：Ｃ61.66 、Ｈ 4.05 、Ｎ 7.64 、
Ｃ28Ｈ21Ｆ6 Ｎ3 Ｏ2 ではＣ61.65 、Ｈ 3.88 、Ｎ 7.7
0 を要する。
【０１３０】実施例12：１−メチル−３−（３，５−ビ
ストリフルオロメチルベンジル）−５−（インドール−
３−イルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン 臭化ベンジルの代りに沃化メチルを使用し実施例11の方
法により製造した。融点 145〜147 ℃。測定値：Ｃ56.5
4 、Ｈ 3.83 、Ｎ 8.84 。Ｃ22Ｈ17Ｆ6 Ｎ3 Ｏ2 ではＣ
56.30 、Ｈ 3.65 、Ｎ 8.95 を要する。
【０１３１】実施例13：１−フェニルカルボキサミド−
３−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５
−（インドール−３−イルメチレン）イミダゾリジン−
２，４−ジオン 実施例２で得たイミダゾリジンジオン（ 0.5ｇ）の乾燥
ジクロロメタン（20ml）中の溶液を−78℃に冷却して、
ｎ−ブチルリチウム（0.72mlの 1.6Ｍヘキサン溶液）を
撹拌下に添加した。15分後、イソシアン酸フェニル（0.
12ml）を添加した。溶液を放置して室温まで昇温し、更
に１時間撹拌した。水（20ml）を添加して、有機層を分
離し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）して溶媒を真空で除去した。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより酢酸
エチル／石油エーテル（１：３）を用いて溶出して精製
し、生成物をジエチルエーテル／石油エーテルから再結
晶して標題化合物、融点 170〜172 ℃を得た。測定値：
Ｃ58.80 、Ｈ 3.61 、Ｎ 9.72 。Ｃ28Ｈ22Ｆ6 Ｎ4 Ｏ3
ではＣ58.54 、Ｈ 3.51 、Ｎ 9.75 を要する。
【０１３２】実施例14：１−メチルカルボキサミド−３
−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−
（インドール−３−イルメチレン）イミダゾリジン−
２，４−ジオン イソシアン酸メチルを使用し実施例13の方法により製造
した。融点 173〜175℃。測定値：Ｃ54.53 、Ｈ 3.70
、Ｎ 10.95。Ｃ23Ｈ18Ｆ6 Ｎ4 Ｏ3 0.25Ｅｔ2ＯではＣ
54.29 、Ｈ 3.89 、Ｎ10.55 を要する。
【０１３３】以下の実施例により本発明の組成物につい
て説明する。
【０１３４】実施例15Ａ：１〜25mgの化合物を含有する
錠剤 量 mg 式（Ｉ）の化合物 1.0 2.0 25.0 微晶質セルロース 20.0 20.0 20.0 調製食品用トウモロコシデンプン 20.0 20.0 20.0 乳糖 58.5 57.5 34.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 実施例15Ｂ ：26〜100mg の化合物を含有する錠剤 量 mg 式（Ｉ）の化合物 26.0 50.0 100.0 微晶質セルロース 80.0 80.0 80.0 調製食品用トウモロコシデンプン 80.0 80.0 80.0 乳糖 213.5 189.5 139.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 式（Ｉ）の化合物、セルロース、乳糖及び１部のトウモ
ロコシデンプンを10％トウモロコシデンプンペーストと
混合して顆粒化する。得られる顆粒化物を篩過し、乾燥
して残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムと練合する。次いで得られる顆粒化物を１錠当
り1.0mg 、2.0mg 、25.0mg、26.0mg、50.0mg及び100mg
の活性化合物を含有する錠剤に圧縮する。
【０１３５】実施例16：注射剤 燐酸ナトリウム、クエン酸一水和物及び塩化ナトリウム
を１部の水に溶解する。式（Ｉ）の化合物を溶液に溶解
又は懸濁して、体積を調整する。
【０１３６】実施例17：局所用製剤 白色ワセリンを融解するまで加熱する。流動パラフィン
と乳化性ろうを混和して溶解するまで撹拌する。式
（Ｉ）の化合物を添加して、分散するまで撹拌を続け
る。次いで混合物を冷却して固体する。
【０１３７】
【発明の効果】Ｐ物質拮抗作用定量法 Ａ．サル腎細胞系（ＣＯＳ）における受容体発現 クローン化ヒトニューロキニン−１−受容体（ＮＫ１
Ｒ）を一時的にＣＯＳで発現するため、ヒトＮＫ１Ｒに
対するｃＤＮＡを、ＳａｃII部位にアンピシリン耐性遺
伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ ＳＫ+ （商標、ＳＴＲＡ
ＴＡＧＥＮＥ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、カリホルニア州、米
国）由来のヌクレオチド1973〜2964）を挿入することに
よりｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）から誘導され
る発現ベクターであるｐＣＤＭ９にクローン化した。１
千万ＣＯＳ細胞への20μｇのプラスミドＤＮＡのトラン
スフェクションを、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（商
標、ＩＢＩ、Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ、コネチカット州、米
国）を使用し、 260Ｖ及び950 μＦで800 μｌのトラン
スフェクション緩衝液（135 ｍＭ ＮａＣｌ、1.2 ｍＭ
ＣａＣｌ2 、1.2 ｍＭ ＭｇＣｌ2 、2.4 ｍＭ Ｋ2
ＨＰＯ4 、0.6 ｍＭＫＨ2 ＰＯ4 、10ｍＭグルコース、
10ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′
−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ7.4 ）中
でエレクトロポレーションにより行った。細胞は10％ウ
シ胎児血清、２ｍＭグルタミン、100Ｕ／mlペニシリン
／ストレプトマイシン及び90％ ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢ
ＣＯ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ニューヨーク州、米
国）の中で、結合試験の前に３日間37℃で５％ＣＯ2 に
保温培養した。
【０１３８】Ｂ．チャイニーズハムスター卵巣細胞系
（ＣＨＯ）における安定な発現 クローン化ヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞系を樹立
するため、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩ
ＴＲＯＧＥＮ）にサブクローン化した。ＣＨＯ細胞への
20μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、
ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を使用し、 3
00Ｖ及び 950μＦで、0.625mg ／mlのニシン精子ＤＮＡ
を用いて補足した 800μｌのトランスフェクション緩衝
液中のエレクトロポレーションにより行った。トランス
フェクションを受けた細胞をコロニーが見えるようにな
るまで、37℃で５％ＣＯ2 の下にＣＨＯ培地［10％ウシ
胎児血清、 100Ｕ／mlペニシリン／ストレプトマイシ
ン、２ｍＭグルタミン、１／500 ヒポキサンチン／チミ
ジン（ＡＴＣＣ）、90％ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨ ＢＩＯ
ＳＣＩＥＮＣＥＳ、Ｌｅｎｅｘａ、カンサス州、米
国）、0.7mg ／ml Ｇ418（ＧＩＢＣＯ）］中で行っ
た。それぞれのコロニーを分離して増殖した。最高数の
ヒトＮＫ１Ｒを有するセル・クローンを、薬物選択のよ
うな後の使用のために選択した。
【０１３９】Ｃ．ＣＯＳまたはＣＨＯを使用する検定手
順 ＣＯＳ又はＣＨＯ細胞のいずれかに発現されるヒトＮＫ
１Ｒの結合試験は、ヒトＮＫ１Ｒとの結合に関して未標
識のＰ物質又は他のリガンドのどれとでも競合する放射
性標識リガンドとしての 125Ｉ−Ｐ物質（ 125Ｉ−Ｓ
Ｐ、ＤＵ ＰＯＮＴ製、Ｂｏｓｔｏｎ、マサチューセッ
ツ州）の使用に基づく。ＣＯＳ又はＣＨＯの単層細胞培
養を非酵素溶液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＭＥＤＩＡ，Ｌ
ａｖｅｌｌｅｔｔｅ，ニュージャージー州）により解離
して、適宜の体積の結合緩衝液（50ｍＭトリスｐＨ7.5
、５ｍＭ ＭｎＣｌ2 、 150ｍＭ ＮａＣｌ、0.04mg
／mlバシトラシン、0.004mg ／mlロイペプチン、 0.2mg
／ml ＢＳＡ、0.01ｍＭホスホラミドン）に再懸濁し、
200μｌの細胞懸濁液が10,000cpm の特異的 125Ｉ−Ｓ
Ｐ結合（およそ50,000〜200,000 細胞）を生じるように
した。結合試験では、20μｌの 1.5〜2.5 ｎＭの 125Ｉ
−ＳＰ及び20μｌの非標識Ｐ物質又は他の供試化合物を
含有する試験管に 200μｌの細胞を添加した。試験管を
ゆっくり振とうしながら４℃又は室温で１時間保温培養
した。結合放射性は 0.1％のポリエチレンイミンを用い
て前もって湿らしたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥ
Ｌ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、メリーランド州）によ
り非結合放射性から分離した。フィルターは３mlの洗浄
緩衝液（50ｍＭトリスｐＨ7.5 、５ｍＭ ＭｎＣｌ2 、
150ｍＭ ＮａＣｌ）を用いて３回洗浄し、その放射性
をガンマ線計数管により測定した。
【０１４０】ＮＫ１ＲによるホスホリパーゼＣの活性化
は、ＩＰ3 の分解産品であるイノシトールモノ燐酸の蓄
積を定量することによりヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ
細胞中で測定し得る。ＣＨＯ細胞をウェルごとに250,00
0 細胞にして12−ウェルプレートに接種した。ＣＨＯ培
地中で４日間保温培養した後、終夜保温培養によりウェ
ルごとに１ml培地中で５μＣｉの 3Ｈ−ｍｙｏイノシト
ールを用いて細胞を負荷した。細胞外放射性を燐酸緩衝
塩類溶液を用いて洗浄して除去する。供試化合物を有し
ても有しないでも10ｍＭの最終濃度にしてＬｉＣｌをウ
ェルに添加し、保温培養を37℃で15分間続ける。Ｐ物質
を 0.3ｎＭの最終濃度でウェルに添加して、ヒトＮＫ１
Ｒを活性化する。37℃で30分の保温培養の後、培地を除
去して 0.1Ｎ ＨＣｌを添加した。それぞれのウェルを
４℃で音波処理して、ＣＨＣｌ3／メタノール（１：
１）を用いて抽出した。水性相を１ml Ｄｏｗｅｘ Ａ
Ｇ１×８イオン交換カラムに入れる。カラムを 0.1Ｎギ
酸と、続いて0.025 Ｍギ酸アンモニウム／ 0.1Ｎギ酸に
より洗浄する。イノシトール一燐酸を 0.2Ｍギ酸アンモ
ニウム／ 0.1Ｎギ酸を用いて溶出し、β線計数管により
定量する。
【０１４１】式（Ｉ）の化合物について表１のデータを
得た。
【０１４２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/74 233/76 263/44 277/34 277/36 403/06 ２０７ 8829−4Ｃ ２０９ 8829−4Ｃ 409/06 8829−4Ｃ 413/06 ２０９ 8829−4Ｃ 417/06 9051−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 403/06 209:00 233:00） (Ｃ０７Ｄ 403/06 207:00 209:00） (Ｃ０７Ｄ 413/06 209:00 263:00）

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｑ1 は１個以上のハロゲンにより置換されたフェニル
    基、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたイン
    ドリル、任意に置換されたベンズチオフェニル、任意に
    置換されたベンゾフラニル、任意に置換されたベンジル
    又は任意に置換されたフルオレニルを表わし、 Ｒ1 はＨ、Ｃ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニルを表わ
    し、 Ｒ2 はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アル
    キニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
    ＳＲb 、ＳＯＲb 、ＳＯ2 Ｒb 、ＯＲb 、ＮＲb Ｒc 、
    ＮＲb ＣＯＲc 、ＮＲb ＣＯＯＲc 、ＣＯＯＲb 及びＣ
    ＯＮＲb Ｒc （ここにＲb 及びＲc は独立にＨ、Ｃ1-6
    アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす）
    から選択される１個以上の基によりフェニル環に任意に
    置換されたフェニル（Ｃ1-4 アルキル）を表わし、 ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ8 又はＣＲ9 Ｒ10｛ここにＲ8 は、
    Ｈ、Ｃ1-6 アルキル、任意に置換されたフェニル、任意
    に置換されたフェニル（Ｃ1-4 アルキル）、ＣＯＲ11、
    ＣＯＯＲ11、ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここにＲ11は任意に置換
    されたフェニル、任意に置換されたフェニル（Ｃ1-4 ア
    ルキル）又はＣ1-6 アルキルである）を表わし、Ｒ9 及
    びＲ10はそれぞれＨ、Ｃ1-6 アルキル、任意に置換され
    たフェニル又は任意に置換されたフェニル（Ｃ1-4 アル
    キル）を表わす｝を表わす。］の化合物又はその塩若し
    くはプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｑ1 は１個以上のハロゲンにより置換さ
    れたフェニル基、任意に置換されたナフチル又は任意に
    置換されたインドリルを表わす、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2 が二置換ベンジルを表わす、請求項
    １又は請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＺがＯである請求項１〜３のいずれかに
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ8 がＨ、Ｃ1-6 アルキル、任意に置換
    されたフェニル、任意に置換されたフェニル（Ｃ1-4 ア
    ルキル）、ＣＯＲ11又はＣＯＯＲ11（ここにＲ11は任意
    に置換されたフェニル又はＣ1-6 アルキルである）を表
    わす、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 がＨ又はＣ1-6 アルキルを表わす、
    請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 下記から選択される請求項１に記載の化
    合物並びにその塩及びプロドラッグ。３−（３，５−ビ
    ストリフルオロメチルベンジル）−５−（インドール−
    ３−イルメチレン）オキサゾリジン−２，４−ジオン；
    ３−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５
    −（インドール−３−イルメチレン）イミダゾリジン−
    ２，４−ジオン；１−（３，５−ビストリフルオロメチ
    ルベンジル）−３−（インドール−３−イルメチレン）
    ピロリジン−２，５−ジオン；３−（３，５−ビストリ
    フルオロメチルベンジル）−５−メチル−５−（１−メ
    チルインドール−３−イルメチレン）オキサゾリジン−
    ２，４−ジオン；３−（３，５−ビストリフルオロメチ
    ルベンジル）−５−メチル−５−（インドール−３−イ
    ルメチレン）オキサゾリジン−２，４−ジオン；３−
    （３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−
    （１−メチルインドール−３−イルメチレン）オキサゾ
    リジン−２，４−ジオン；３−（３，５−ビストリフル
    オロメチルベンジル）−５−（５−メトキシインドール
    −３−イルメチレン）オキサゾリジン−２，４−ジオ
    ン；３−（２−プロペニル）−３−（３，５−ビストリ
    フルオロメチルベンジル）−５−（インドール−３−イ
    ルメチレン）オキサゾリジン−２，４−ジオン；３−
    （３，５−ジクロロベンジル）−５−（インドール−３
    −イルメチレン）オキサゾリジン−２，４−ジオン；
    （−）３−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジ
    ル）−５−（インドール−３−イルメチレン）オキサゾ
    リジン−２，４−ジオン；５−メチル−５−（２−ナフ
    チルメチル）−３−（３，５−ビストリフルオロメチル
    ベンジル）オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−メチ
    ル−５−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，５
    −ビストリフルオロメチルベンジル）オキサゾリジン−
    ２，４−ジオン；１−ベンジル−３−（３，５−ビスト
    リフルオロメチルベンジル）−５−（インドール−３−
    イルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン；１−
    メチル−３−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジ
    ル）−５−（インドール−３−イルメチレン）イミダゾ
    リジン−２，４−ジオン；１−フェニルカルボキサミド
    −３−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−
    ５−（インドール−３−イルメチレン）イミダゾリジン
    −２，４−ジオン；１−メチルカルボキサミド−３−
    （３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−
    （インドール−３−イルメチレン）イミダゾリジン−
    ２，４−ジオン；
  8. 【請求項８】 医療に使用するための請求項１〜７のい
    ずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】（Ａ）式（III ）： 【化２】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＱ1 は式（Ｉ）の定義と同じで
    あって、ＺはＯ、Ｓ又はＮＲ8 （ここに、Ｒ8 は式
    （Ｉ）の定義と同じである）である］の化合物のホスゲ
    ン又はホスゲン等価体との反応、又は （Ｂ）式（IV） 【化３】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ9 、Ｒ10及びＱ1 は式（Ｉ）の定義と
    同じである］の中間体を式Ｒ2 ＮＨ2 ［式中、Ｒ2 は式
    （Ｉ）の定義と同じである］のアミンと反応させるこ
    と、又は （Ｃ）式（Ｖ）： 【化４】 ［式中、Ｒ1 及びＱ1 は式（Ｉ）の定義と同じである］
    の化合物を塩基の存在下にカルボニルジイミダゾールと
    反応させ、続いて式Ｒ2 ＮＨ2 ［式中、Ｒ2 は式（Ｉ）
    の定義と同じである］のアミンと反応させること、又は （Ｄ）式（VI） 【化５】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＺは式（Ｉ）の定義と同じであ
    る］の中間体の、基Ｑ1ＣＨ2 を導入するために適する
    試薬との反応、及び場合によりこのようにして製造した
    式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物又はその塩若
    しくはプロドラッグに変換すること、から成る、請求項
    １に記載の化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の
    化合物とその製薬上許容し得る担体から成る医薬組成
    物。
  11. 【請求項１１】 タキキニン過剰由来する生理的障害の
    治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか
    に記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 疼痛若しくは炎症又はそれと関連する
    障害の治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜７のい
    ずれかに記載の化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 請求項９の方法により製造される場合
    の、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜７のいずれかに記載の化合
    物を、製薬上許容し得る担体又は賦形剤と混和すること
    から成る、請求項10に記載の組成物の製造方法。
JP4349804A 1991-12-03 1992-12-02 複素環式化合物、それらを含有する組成物及び医療におけるそれらの使用 Pending JPH05262728A (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9125726.1 1991-12-03
GB919125726A GB9125726D0 (en) 1991-12-03 1991-12-03 Therapeutic agents
GB929207055A GB9207055D0 (en) 1992-03-31 1992-03-31 Therapeutic agents
GB9207055.6 1992-03-31
GB9216237.9 1992-07-30
GB929216237A GB9216237D0 (en) 1992-07-30 1992-07-30 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05262728A true JPH05262728A (ja) 1993-10-12

Family

ID=27265954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4349804A Pending JPH05262728A (ja) 1991-12-03 1992-12-02 複素環式化合物、それらを含有する組成物及び医療におけるそれらの使用

Country Status (4)

Country Link
US (1) US5334606A (ja)
EP (1) EP0545478A1 (ja)
JP (1) JPH05262728A (ja)
CA (1) CA2083891A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006517218A (ja) * 2003-01-23 2006-07-20 サノフィ−アベンティス アリールアルキルカルバメート誘導体の製造およびそれらの治療用途
JP2007510692A (ja) * 2003-11-12 2007-04-26 グラクソ　グループ　リミテッド Ｃｎｓ障害の治療のためのベータ−ラクタム
JP2008506692A (ja) * 2004-07-16 2008-03-06 シェーリング　コーポレイション 炎症性障害の処置のためのヒダントイン誘導体
JP2015061853A (ja) * 2008-12-23 2015-04-02 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ネクロトーシスの小分子阻害剤

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2133413C (en) * 1992-04-07 2001-04-10 John Eugene Macor Indole derivatives as 5-ht1 antagonists
PT652871E (pt) * 1992-07-29 2002-03-28 Merck Sharp & Dohme Derivados de benzodiazepina
GB9222262D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5614544A (en) * 1993-09-14 1997-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolidinedione derivatives and their use
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
FR2719476B1 (fr) * 1994-05-05 1997-05-23 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
FR2719474B1 (fr) * 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
US6175013B1 (en) * 1994-06-10 2001-01-16 Eli Lilly And Company Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
US5945508A (en) * 1996-07-23 1999-08-31 Witten; Mark L. Substance P treatment for immunostimulation
DE69811867T2 (de) * 1997-03-03 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kleine moleküle anwendbar in der behandlung von entzündgskrankheiten
USRE38132E1 (en) 1997-03-03 2003-06-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines,3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
US6355664B1 (en) 1997-03-03 2002-03-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines, 3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
WO2000043007A1 (fr) * 1999-01-19 2000-07-27 Sankyo Company, Limited Compositions médicinales à base de troglitazone inhibitrices de l'apoptose
US6492408B1 (en) 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
WO2001007052A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6414153B1 (en) 1999-07-21 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-phenylpydrrolidin-2-ones and -thiones and 1-(4-pyridyl)pydrrolidin-2-ones and -thiones which are useful in the treatment of inflammatory disease
WO2001007044A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20070060606A1 (en) * 1999-10-07 2007-03-15 Robertson Harold A Compounds and methods for modulating phosphodiesterase 10A
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ATE387429T1 (de) 1999-11-03 2008-03-15 Amr Technology Inc Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
BR0112350A (pt) 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
JP2004530632A (ja) * 2000-08-18 2004-10-07 ジェネンテック・インコーポレーテッド インテグリンレセプターインヒビター
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) * 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
BRPI0714629A2 (pt) * 2006-08-21 2013-05-07 Genentech Inc composto, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para inibir o crescimento celular, mÉtodo para tratar uma doenÇa inflamatària e mÉtodo para trataruma doenÇa auto-imune, lesço àsseo destrutiva, distérbios proliferativos, doenÇas infecciosas, doenÇas virais, doenÇas fibràticas ou doenÇas neurodegenerativas
MX2009001878A (es) * 2006-08-21 2009-03-03 Genentech Inc Compuestos de aza-benzofuranilo y metodos de uso.
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
BRPI0701016B1 (pt) 2007-05-03 2021-10-26 Universidade Federal De Pernambuco Moléculas com atividade analgésica, sedativa e adjuvante de anestésicos
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
DK2225238T3 (en) 2007-11-29 2014-11-24 Boehringer Ingelheim Int Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazoý1,2- imidazol-3-carboxylic acid amides.
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
MX2011012717A (es) 2009-06-02 2011-12-14 Boehringer Ingelheim Int Derivados de amidas del acido 6,7-dihidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazo l-3-carboxilico.
US8481750B2 (en) 2009-06-02 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-α]imidazole-3-carboxylic acid amides
EP2488028B1 (en) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
KR102072631B1 (ko) 2010-08-17 2020-02-03 시르나 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 짧은 간섭 핵산 （ｓｉＮＡ）을 사용한 Ｂ형 간염 바이러스 （ＨＢＶ） 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140046059A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of morpholino sulfonyl indole derivatives
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
ES2651347T3 (es) 2012-11-28 2018-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
JP6064062B2 (ja) 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
US20160024098A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
US9198898B2 (en) 2013-06-24 2015-12-01 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
US8906951B1 (en) 2013-06-24 2014-12-09 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CA2970525A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis and related methods
MX2018007079A (es) 2015-12-09 2018-11-12 The Board Of Trustees Of Univ Of Illinois Reguladores a la baja del receptor de estrogeno selectivo de benzotiofeno.
MX2019008158A (es) 2017-01-06 2019-12-09 G1 Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer.
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53121758A (en) * 1977-04-01 1978-10-24 Tokyo Tanabe Co 2*44oxazolidinedion derivative
US4753956A (en) * 1981-01-02 1988-06-28 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4407811A (en) * 1981-01-02 1983-10-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4968707A (en) * 1987-06-10 1990-11-06 Pfizer Inc. Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
US5208250A (en) * 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
IE940525L (en) * 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5143927A (en) * 1991-05-09 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3-(thiazolidone, oxazolidinone, imidazolidinone)-indoles as antiinflammatory agents

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006517218A (ja) * 2003-01-23 2006-07-20 サノフィ−アベンティス アリールアルキルカルバメート誘導体の製造およびそれらの治療用途
JP2007510692A (ja) * 2003-11-12 2007-04-26 グラクソ　グループ　リミテッド Ｃｎｓ障害の治療のためのベータ−ラクタム
JP2008506692A (ja) * 2004-07-16 2008-03-06 シェーリング　コーポレイション 炎症性障害の処置のためのヒダントイン誘導体
JP2015061853A (ja) * 2008-12-23 2015-04-02 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ネクロトーシスの小分子阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0545478A1 (en) 1993-06-09
CA2083891A1 (en) 1993-06-04
US5334606A (en) 1994-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05262728A (ja) 複素環式化合物、それらを含有する組成物及び医療におけるそれらの使用
US5328927A (en) Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5495047A (en) Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5610183A (en) Phenylglycine derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5288730A (en) Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5472978A (en) Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5612336A (en) Heterocyclic amide derivatives as tachykinin antagonists
US5256671A (en) Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5459270A (en) Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5629347A (en) Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5674889A (en) Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy
US5633266A (en) Azacyclic compounds compositions containing them and their use as tachykinin antagonists
US5561130A (en) Azacyclic compounds
US5554627A (en) Tachykinin antagonists
US5612362A (en) Imidazolinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
US5554633A (en) Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
EP0591040B1 (fr) Amides basiques quaternaires comme antagonistes des tachykinines
GB2269170A (en) Azatricyclic tachykinin antagonists
US5712288A (en) Quaternary basic amides, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
JPH06293760A (ja) アリール置換ヘテロ環式化合物
US4371697A (en) 3-[1-(Hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-N-[(phenylamino)-carbonyl]sydnone imine