JP2015061853A - ネクロトーシスの小分子阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
この研究は国立衛生研究所からの助成金により支援された(助成金番号号UO1 NS050560)。合衆国政府はこの発明に対して一定の権利を有する。
それぞれのRH1、RH2、RH3、RH4、RH5、RH10、RH17、XH2、ZH1、ZH2及びnは式(I)のために定義されるとおりであり、
XH2は、O、S又はNRH9から独立して選択され;
それぞれのRH1、RH2、RH3、RH4及びRH5は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−C(=O)RH12、−C(=O)ORH12、−C(=O)NRH12RH13、−C(=S)RH12、−C(=S)NRH12RH13、−C(=NRH14)RH12、−C(−NRH14)NRH12RH13若しくは−[ZH1−(CRH15RH16)n−{C(=XH2)}o−ZH2−R17]から独立して選択されるか、又はRH1及びRH3は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
それぞれのZH1及びZH2は、単結合、O、S又はNRH11から独立して選択され;
それぞれのRH9、RH10、RH11、RH12、RH13、RH14、RH15、RH16及びRH17は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
nは、0〜6の整数であり;そして
oは、0又は1であり;そして
ここで、RH1がHであり、RH2がH又はCO2Meであり、RH3がHであり、RH4が非置換のフェニル、又はメトキシ、クロロ若しくはフェニルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換されたフェニルであり、RH5がCNであり、RH10がHであり、ZH1がSであり、nが1であり、XH2がOであり、そしてZH2がNHである場合には、RH17は、H、メチル、メトキシ、非置換の2−チアゾリル、非置換のフェニル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、2−エトシキフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−フルオロフェニル又は2,4,6−トリメチルフェニルではない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。
それぞれのRH1及びRH3は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−C(=O)RH12、−C(=O)ORH12若しくは−C(=O)NRH12RH13から独立して選択されるか、又はRH1及びRH3は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
それぞれのRH4及びRH17は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
RH5は、H、CN、−C(=O)ORH12又は−C(=O)NRH12RH13から独立して選択され;
それぞれのRH10、RH11、RH12及びRH13は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
ZH1は、単結合又はSから選択され;
ZH2は、単結合又はNRH11から選択され;
XH2は、O又はSである〕を有し;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
それぞれのRA1、RA3及びRA4は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRA1及びRA4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
GA2は、存在しないか、又は−(CRA11RA12)n−であり;
XA3は、存在しないか、又はO、S若しくはNRA8であり;
それぞれのRA8及びRA13は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−CORA14、−CO2RA14又は−CONRA14RA15から独立して選択され;
それぞれのRA9、RA10、RA11及びRA12は、H、ハロゲン、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
それぞれのRA7、RA14及びRA15は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのm及びnは、独立して、1、2又は3であり;そして
ここで、RA1及びRA4の一方がHであり、そして他方がH又はCO2Etから選択され、そしてRA3が非置換のフェニルである場合には、GA2−XA3−RA7は、NHC6H5、NH(p−C6H4F)、NH(p−C6H4OH)、NH(p−C6H4OMe)、NH(3−OH−4−Cl−C6H4)、−CH2(O−p−C6H4Me)、−CH2(4−エチルピペラジニル)、−CH2S(2−フェニルテトラゾリル)、−CH2S(4−クロロフェニル)、−CH2S(2−ベンゾチアゾリル)、−CH2S(2−(N−メチルイミダゾリル))、−CH2S(4,6−ジメチルキナゾリニル)、アダマンチル又は任意に置換されていてよいオキシラニルではなく;そして
ここで、RA1及びRA4がそれぞれHであり、そしてRA3が4−メトキシフェニルである場合には、GA2−XA3−RA7は、任意に置換されていてよいオキシラニルではない〕を有する化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。
それぞれのRA1、RA2、RA4及びRA6は、H、−C(=O)−XA3−RA7、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRA1及びRA4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
それぞれのXA3は、独立して、存在しないか、−O−又は−NRA8−であり;
それぞれのRA8は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−CORA14、−CO2RA14又は−CONRA14RA15から独立して選択され;
それぞれのRA7、RA14及びRA15は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
ここで、RA1及びRA4が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、そしてRA2がHである場合には、RA6は4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル又は4−(NHCO2 tBu)フェニルではなく;そして
ここで、RA1がHであり、RA4がH又はCO2Etであり、RA2が非置換のフェニルである場合には、RA6は−C(=O)−(非置換のフェニル)又は−C(=O)−(4−メチルフェニル)ではなく;そして
ここで、RA1がHであり、RA4が−C(=O)−(非置換のフェニル)であり、RA2が4−クロロフェニルである場合には、RA6はCO2Etではない〕を有する化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。
それぞれのXA3は、独立して、存在しないか、−O−又は−NRA8−であり、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
RB1は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、−C(=O)RB18、−C(=O)ORB18又は−C(=O)NRB18RB19から独立して選択され;
RB2は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル又は任意に置換されていてよいC2-6アルキニルから選択され;
それぞれのRB3及びRB4は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキルから独立して選択されるか、又はRB3及びRB4は、一緒になって−(CH2)n−(CRB13=CRB14)o−(CH2)p−の構造を有する架橋基を形成し;
それぞれのn、o及びpは、独立して、0又は1であり;
それぞれのRB5、RB6、RB7、RB8、RB9、RB10、RB11及びRB12は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−RB13、−ORB13、−SRB13、−NRB13RB14、−C(=O)RB15、−C(=O)ORB15、−C(=O)NRB15RB16、−OC(=O)RB15、−OC(=O)ORB15、−OC(=O)NRB15RB16、−NRB15C(=O)RB15、−NRB15C(=O)ORB16、−NRB15C(=O)NRB16RB17、−C(=S)RB15、−C(=S)NRB15RB16、−NRB15C(=S)RB16、−NRB15C(=S)NRB16RB17、−C(=NRB13)NRB15RB16、−NRB15C(=NRB13)RB16、−NRB15C(=NRB13)NRB16RB17から独立して選択され;
それぞれのRB13及びRB14は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−C(=O)RB18、−C(=O)ORB18又は−C(=O)NRB18RB19から独立して選択され;
それぞれのRB15、RB16、RB17、RB18及びRB19は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
ここで、それぞれのn、o及びpが0である場合には、RB3及びRB4は一緒になって単結合を形成し、そして
ここで、RB5、RB6、RB7、RB8、RB9、RB10、RB11及びRB12がそれぞれHであり、RB2がエチル、エテニル、2−ハロエテニル、エチニル、ハロエチニル、プロピニル又は−C≡C−C(OH)(CH3)2である場合、そしてRB3及びRB4がそれぞれHであるか、又は一緒になって結合、−CH2CH2−若しくは−CH=CH−を形成する場合には、RB1はHまたはCH3ではなく;
RB5、RB6、RB7、RB8、RB10及びRB11がそれぞれHであり、RB9又はRB12の少なくとも一方がフルオロであり、RB2がエチニルである場合、そしてRB3及びRB4が一緒になって−CH2CH2−を形成する場合には、RB1はHではなく;
ここで、RB5、RB7、RB9及びRB11がHであり、そしてRB6、RB8、RB10及びRB12の一つ又は二つがハロゲン、ニトロ又はメチルである場合には、RB1はHではない〕を有する化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。
RB2は、エチル、エテニル又はエチニルであり、そしてそれぞれのRB9、RB10、RB11及びRB12は、H及びハロゲンから独立して選択される〕を有し、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。幾つかの実施形態において、RB10又はRB12はフルオロである。
RB2は、エチル、エテニル又はエチニルであり、そしてそれぞれのRB9、RB10、RB11及びRB12は、H及びハロゲンから独立して選択される〕を有し、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
それぞれのRC1、RC2及びRC3は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、−Y−RC7から独立して選択されるか、又はRC1及びRC2は、一緒になって(=O)又は(=S)基を形成するか、又はRC1及びRC3は、一緒になって炭素−窒素二重結合を形成し;
RC4は、H、ハロゲン、−CN、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール又は−C(=O)ZRC8から独立して選択され;
それぞれのRC5及びRC6は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキルから独立して選択されるか、又はRC5及びRC6は、一緒になって任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールを形成し;
それぞれのRC7、RC8、RC9、RC10、RC11及びRC12は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
Xは、−CRC11=CRC12−、O、S又はNRC9であり;
Yは、独立して、単結合、(CRC8RC9)n、O、S又はNRC10であり;そして
Zは、単結合、O、S又はNRC10であり;
nは、0〜4の整数であり、そして
ここで、XがSであり、RC1及びRC2が一緒になって(=O)基を形成し、RC4がHであり、そしてRC5及びRC6が一緒になって非置換のヘテロペンチルを形成する場合には、RC3は−CH2−RC7ではなく、ここで、RC7は非置換のフェニル、非置換のナフチル、非置換の8−キノリル、非置換の2−オキソキノリル、又はF、OMe、Me、CN若しくはClから選択される1若しくは2個の置換基を有するフェニルであり;そして
ここで、XがSであり、RC1及びRC2が一緒になって(=O)基を形成し、RC4がHであり、そしてRC5及びRC6がそれぞれCH3である場合には、RC3は−CH2−RC7ではなく、ここで、RC7は非置換のフェニルであり;そして
ここで、XがCH=CHであり、RC1及びRC2が一緒になって(=O)基を形成し、RC4がHであり、そしてRC5及びRC6がHである場合には、RC3は−CH2(4−ハロフェニル)ではない〕を有し;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
それぞれのYD1及びYD2は、−C(=O)−又は−C(=S)2−から独立して選択され;
Aは、0、1、2、3又は4個の追加の置換基を有するフェニルであり;
RD2及びRD3は、H、ハロゲン、CN、NC、N3、NO2、−CORD13、−CO2RD13、−CONRD13RD14、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
それぞれのRD5、RD9、RD10、RD13及びRD14は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRD9及びRD10は、一緒になってヘテロシクリルを形成し;そして
ここで、RD2、RD3及びRD5がHであり、YD1が−C(=O)−であり、YD2が−(SO2)−であり、そしてRD9及びRD10がそれぞれエチルであるか、又はRD9がメチルであり、そしてRD10がCH2(2−テトラヒドロフラン)であり、そしてAが0個の追加の置換基を有するフェニルである場合には、YD1及びYD2は互いにパラ位にはない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体特徴としている。
それぞれのRD2、RD3、RD17、RD18、RD19及びRD20は、H、ハロゲン、CN、NC、N3、NO2、−CORD13、−CO2RD13、−CONRD13RD14、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのRD9及びRD10は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル若しくは任意に置換されていてよいアリールから独立して選択されるか、又はRD9及びRD10は、一緒になってヘテロシクリルを形成する〕を有し;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体特徴である。
それぞれのZE2及びZE3は、単結合、−(CRE6RE7)n−、−C(=O)−から独立して選択されるか、又はRE1及びZE2−RE2は、一緒になって二重結合を形成し;
それぞれのRE1、RE2及びRE4は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
RE3は、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され;
それぞれのRE6及びRE7は、H又は任意に置換されていてよいC1-6アルキルから独立して選択され;そして
それぞれのRE6及びRE7は、H又は任意に置換されていてよいC1-6アルキルから独立して選択され;そして
それぞれのnは、1〜6の整数であり;そして
ここで、RE1及びRE4がHであり、ZE2及びZE3がそれぞれCH2であり、そしてRE2が非置換の3−インドリルである場合には、RE3は4−クロロフェニル又はCH2CH2O(p−C6H4F)ではない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体特徴としている。
RE3は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり;そして
R9は、H、ハロゲン、CN、NO2、OR13、NR13R14、COR15、CO2R15又は任意に置換されていてよいC1-6アルキルであり;
それぞれのR13及びR14は、H、COR16、CO2R16、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのR15及びR16は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕を有し;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
ZF1は、単結合、−(CH2)−、−C(=O)−又は−S(=O)2−から選択され;
RF1は、H、ORF14、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され;
RF2及びRF4は、それぞれHであるか、又はRF2及びRF4は、一緒になって炭素−二重結合を形成し;
それぞれのRF6、RF7、RF8及びRF9は、H、ハロゲン、CN、NC、N3、NO2、ORF12、SRF12、NRF12RF13、−CORF12、−CO2RF12、−CONRF12RF13、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのRF12、RF13及びRF14は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
ここで、RF2、RF4、RF6、RF7、RF8及びRF9がそれぞれHであり、そしてZF1が−C(=O)−である場合には、RF1は、−(非置換の1,4−ベンゾジオキサン)又は−CH2−O−(非置換のフェニル)又は−CH(CH3)O(o−トリル)ではない〕を有する化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。
RF1は任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールである。
それぞれのRG1、RG2、RG5及びRG6は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRG1及びRG2、又はRG5及びRG6は、一緒になって任意に置換されていてよいシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;そして
ここで、RG1が非置換のフェニルであり、そしてRG2がHである場合には、RG5及びRG6は一緒になって非置換のシクロペンチルを形成しない〕を有する化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。
(a) 式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を含む医薬上許容される医薬組成物;並びに
(b) (a)の医薬組成物を使用して被験者の症状を治療するための指示
を含むキットを特徴としている。
我々は、腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)誘発ネクロトーシスを抑制する一連のヘテロ環式誘導体を発見した。本発明のヘテロ環式化合物は、例えば、式(I)〜(VIII)の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を包含し、そしてJurkat T細胞のFADD欠乏変異体におけるTNF−α誘発ネクロトーシスを抑制することが示される。更に他の有用なネクロスタチン類は、化合物(1)〜(45)を包含する。本発明の化合物は、当技術分野で公知の方法によるか、又は以下の実施例に与えられる方法により合成することができる。本発明の化合物を含む医薬組成物も記載される。本発明はまた、本発明の化合物及び組成物を主成分とするキット及び治療方法を特徴としている。
それぞれのXH1及びXH2は、O、S又はNRH9から独立して選択され;
YH1は、O、S又はNRH10から独立して選択され;
それぞれのRH1、RH2、RH3、RH4、RH5、RH6、RH7及びRH8は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−C(=O)RH12、−C(=O)ORH12、−C(=O)NRH12RH13、−C(=S)RH12、−C(=S)NRH12RH13、−C(=NRH14)RH12、−C(=NRH14)NRH12RH13若しくは−[ZH1−(CRH15RH16)n−{C(=XH2)}o−ZH2−RH17]から独立して選択されるか、又はRH1及びRH3、又はRH5及びRH7は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
それぞれのZH1及びZH2は、単結合、O、S又はNRH11から独立して選択され;
それぞれのRH9、RH10、RH11、RH12、RH13、RH14、RH15、RH16及びRH17は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
nは、0〜6の整数であり;そして
oは、0又は1である〕で表すことができ;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
それぞれのRH1及びRH3は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−C(=O)RH12、−C(=O)ORH12若しくは−C(=O)NRH12RH13から独立して選択されるか、又はRH1及びRH3は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
それぞれのRH4及びRH17は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
RH5は、H、CN、−C(=O)ORH12又は−C(=O)NRH12RH13から選択され;
それぞれのRH10、RH11、RH12及びRH13は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され;
ZH1は、単結合又はSから選択され;
ZH2は、単結合又はNRH11から選択され;そして
XH2は、O又はSである〕で表すことができ;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
それぞれのRA1、RA2、RA3、RA4、RA5及びRA6は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール若しくは−XA1−GA1−XA2−C(=YA1)−GA2−XA3−RA7の構造を有する基から独立して選択されるか、又RA1及びRA4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
それぞれのXA1、XA2及びXA3は、独立して、存在しないか、又は−O−、−S−若しくは−NRA8−から選択され;
GA1は、存在しないか、又は−(CRA9RA10)m−であり;
GA2は、存在しないか、又は−(CRA11RA12)n−であり;
YA1は、O、S又はNRA13であり;
それぞれのRA8及びRA13は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−CORA14、−CO2RA14又は−CONRA14RA15から独立して選択され;
それぞれのRA9、RA10、RA11及びRA12は、H、ハロゲン、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
それぞれのRA7、RA14及びRA15は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのm及びnは、独立して、1、2又は3である〕で表すことができ;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
それぞれのRA1、RA3、RA4及びRA7は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRA1又はRA4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
GA2は、存在しないか、又は−(CRA11RA12)n−であり;
XA3は、存在しないか、又はO、S若しくはNRA8であり;
それぞれのRA11、RA12及びRA8は、H又は任意に置換されていてよいC1-6アルキルから独立して選択され;
nは、1又は2である〕により;又は
式(II-B)
RA5はHであり、
それぞれのRA1、RA2、RA3、RA4及びRA6は、H、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−C(=O)−XA3−RA7から独立して選択されるか、又はRA1及びRA4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
それぞれのRA7は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのXA3は、独立して、存在しないか、又は−O−若しくは−NRA8−である〕により表すことができ、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
それぞれのRA1、RA2、RA4及びRA6は、H、−C(=O)−XA3−RA7、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRA1及びRA4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
それぞれのXA3は、独立して、存在しないか、又は−O−若しくは−NRA8−であり、
それぞれのRA8は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−CORA14、−CO2RA14又は−CONRA14RA15から独立して選択され;そして
それぞれのRA7、RA14及びRA15は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕の化合物を包含する。
RB1は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、−C(=O)RB18、−C(=O)ORB18又は−C(=O)NRB18RB19から選択され;
RB2は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6 アルケニル又は任意に置換されていてよいC2-6アルキニルから選択され;
それぞれのRB3及びRB4は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキルから独立して選択されるか、又はRB3及びRB4は、一緒になって−(CH2)n−(CRB13=CRB14)o−(CH2)p−の構造を有する架橋基を形成し;
それぞれのn、o及びpは、独立して、0又は1であり;
それぞれのRB5、RB6、RB7、RB8、RB9、RB10、RB11及びRB12は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−RB13、−ORB13、−SRB13、−NRB13RB14、−C(=O)RB15、−C(=O)ORB15、−C(=O)NRB15RB16、−OC(=O)RB15、−OC(=O)ORB15、−OC(=O)NRB15RB16、−NRB15C(=O)RB15、−NRB15C(=O)ORB16、−NRB15C(=O)NRB16RB17、−C(=S)RB15、−C(=S)NRB15RB16、−NRB15C(=S)RB16、−NRB15C(=S)NRB16RB17、−C(=NRB13)NRB15RB16、−NRB15C(=NRB13)RB16、−NRB15C(=NRB13)NRB16RB17から独立して選択され;
それぞれのRB13及びRB14は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−C(=O)RB18、−C(=O)ORB18又は−C(=O)NRB18RB19から独立して選択され;
それぞれのRB15、RB16、RB17、RB18及びRB19は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
ここで、それぞれのn、o及びpが0である場合には、RB3及びRB4は、一緒になって単結合を形成する〕により表すことができ、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
それぞれのRC1、RC2及びRC3は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、−Y−RC7から独立して選択されるか、又はRC1及びRC2は、一緒になって(=O)若しくは(=S) 基を形成するか、又はRC1及びRC3は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
RC4は、H、ハロゲン、−CN、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール又は−C(=O)ZRC8から選択され、
それぞれのRC5及びRC6は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキルから独立して選択されるか、又はRC1及びRC2は、一緒になって任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールを形成し;
それぞれのRC7、RC8、RC9、RC10、RC11及びRC12は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
Xは、−CRC11=CRC12−、O、S又はNRC9であり;
Yは、独立して、単結合、(CRC8RC9)n、O、S又はNRC10であり;
Zは、単結合、O、S又はNRC10である〕により表すことができ;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
それぞれのXD1及びXD2は、O、S、NRD5又はCRD6RD7から独立して選択され;
YD1は、共有結合、−C(=O)−、−S(=O)−又は−S(=O)2−から選択され;
YD2は、−C(=O)−、−OC(=O)−、NRD8C(=O)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−OS(=O)−、−OS(=O)2−、−NRD8S(=O)−、− NRD8S(=O)2−又は−C(=S)−から選択され;
Aは、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され;
GD1は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、ORD9又はNRD9RD10から選択され;
それぞれのRD1、RD2、RD3、RD4、RD6、RD7は、H、ハロゲン、CN、NC、N3、NO2、ORD11、SRD11、NRD11RD12、−CORD13、−CO2RD13、−CONRD13RD14、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRD1及びRD4、又はRD1及びRD5、又はRD1及びRD6、又はRD3及びRD5、又はRD3及びRD6は、一緒になって二重結合を形成し;
それぞれのRD5、RD8、RD9、RD10、RD13、RD14、RD15及びRD16は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRD9及びRD10は、一緒になってヘテロシクリルを形成し;
それぞれのRD11及びRD12は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−CORD15、−CO2RD15、−CONRD15RD16、−S(=O)RD15、−S(=O)ORD15、−S(=O)NRD15RD16、−S(=O)2RD15、−S(=O)2ORD15、−S(=O)2NRD15RD16から独立して選択され;
ここで、YD1及びYD2は、それぞれAにおける炭素中心に共有一緒になっている〕で表すことができ;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
それぞれのYD1及びYD2は、−C(=O)−又は−S(=O)2−から独立して選択され;
Aは、0、1、2、3又は4個の追加の置換基を有するフェニルであり;
RD2及びRD3は、H、ハロゲン、CN、NC、N3、NO2、−CORD13、−CO2RD13、−CONRD13RD14、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
それぞれのRD5、RD9、RD10、RD13及びRD14は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRD9及びRD10は、一緒になってヘテロシクリルを形成する〕で;
又は式(V-B)
それぞれのRD2、RD3、RD17、RD18、RD19及びRD20は、H、ハロゲン、CN, NC、N3、NO2、−CORD13、−CO2RD13、−CONRD13RD14、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのRD9及びRD10は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル若しくは任意に置換されていてよいアリールから独立して選択されるか、又はRD9及びRD10は、一緒になってヘテロシクリルを形成する〕で表すことができ;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
それぞれのXE1及びXE3は、N又はCRE4から独立して選択され;
それぞれのXE4及びXE5は、O、S又はNRE5から独立して選択され;
XE2は、O、S又はNから選択され;
それぞれのZE1、ZE2及びZE3は、単結合、−(CRE6RE7)n−、−C(=O)−、−S(=O)−若しくは−S(=O)2−から独立して選択されるか、又はZE1−RE1及びZE2−RE2 は、一緒になって二重結合を形成し;
それぞれのRE1、RE2、RE3、RE4、RE5、RE6及びRE7は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
pは、0又は1であり;そして
nは、1〜6の整数であり;そして
ここで、XE2がO又はSである場合には、ZE2−RE2は存在しない〕で表すことができ;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
XE4及びXE5が両方ともOであるか、XE4がSであり、そしてXE5がOであり、XE3がNであり、そしてZE3がCH2である場合には、RE3は、H、非置換のC1-6アルキル又は−CH2CH=CH2ではない。
それぞれのZE2及びZE3は、単結合、−(CRE6RE7)n−、−C(=O)−から独立して選択されるか、又はRE1及びZE2−RE2は、一緒になって二重結合を形成し;
それぞれのRE1、RE2、RE3及びRE4は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
それぞれのRE6及びRE7は、H又は任意に置換されていてよいC1-6アルキルから独立して選択され;そして
nは、1〜6の整数である〕で表すことができ;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
それぞれのXE4及びXE5は、独立して、O又はSであり;
XE2は、O又はNであり;
それぞれのZE2及びZE3は、単結合又は−(CRE6RE7)n−から独立して選択され;
それぞれのRE2及びRE3は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
それぞれのR3及びR4は、独立して、H、ハロゲン又は任意に置換されていてよいC1-6アルキルであり;
それぞれのR5、R6、R7、R8及びR9は、H、ハロゲン、CN、NO2、OR13、NR13R14、COR15、CO2R15、任意に置換されていてよいC1-6アルキル又は任意に置換されていてよいアリールから独立して選択され;
R10は、H、ハロゲン、CN、NO2、OR13、NR13R14、COR15、CO2R15、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアルケニル又は任意に置換されていてよいアルキニルから独立して選択され;
それぞれのR13及びR14は、H、COR16、CO2R16、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれの R11、R12、R15及びR16は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
ここで、独立して、nは、0、1、2、3、4又は5であり、そしてpは、0又は1である〕で表され、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
XE5は、O又はSであり;
−ZE3−RE3は、任意に置換されていてよいC1-4アルカリールであり;
それぞれのR3、R4及びR10は、独立して、H又は任意に置換されていてよいC1-6アルキルであり;
R9は、H、ハロゲン、CN、NO2、OR13、NR13R14、COR15、CO2R15又は任意に置換されていてよいC1-6アルキルであり;
それぞれのR13及びR14は、H、COR16、CO2R16、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのR11、R12、R15及びR16は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
ここで、nは、1又は2である〕で表すことができ;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体である。
ZF1は、単結合、−(CRF10RF11)n−、−C(=O)−、−S(=O)−又は−S(=O)2−から選択され;
それぞれのRF1、RF2、RF4、RF10、RF11、RF12及びRF13は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRF2及びRF4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
それぞれのRF3及びRF5は、H、ハロゲン、CN、CO2RF12、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
それぞれのRF6、RF7、RF8及びRF9は、H、ハロゲン、CN、NC、N3、NO2、ORF12、SRF12、NRF12RF13、−CORF12、−CO2 F12、−CONRF12RF13、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
ここで、nは、1〜6の整数である〕で表すことができ;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
ZF1は、単結合、−(CH2)−、−C(=O)−又はS(=O)2−から選択され;
RF1は、H、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
RF2及びRF4は、それぞれHであるか、又はRF2及びRF4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
それぞれのRF6、RF7、RF8及びRF9は、H、ハロゲン、CN、NC、N3、NO2、ORF12、SRF12、NRF12RF13、−CORF12、−CO2 F12、−CONRF12RF13、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのRF12及びRF13は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕で表すことができ;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
XG1は、−O−、−N−又は−(CRG9RG10)n−から選択され;
XG2及びXG3は、N又はCRG11から独立して選択され;
それぞれのRG1、RG2、RG3、RG4、RG5、RG6、RG7、RG8、RG9、RG10及びRG11は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRG1及びRG2、又はRG3及びRG4、又はRG5及びRG6、又はRG7及びRG8は、一緒になって任意に置換されていてよいシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;そして
nは、1又は2である〕で表され;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
本発明の組成物、キット及び方法に有用な他の化合物は、米国特許第6,756,394及び7,253,201号、米国特許広告第20050119260号、並びに係属中の米国特許出願第12/077,320及び12/086,792号に開示されており、これらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。式(I)〜(VIII)で表される化合物に加えて、他のネクロトーシス抑制剤は、表8に示される構造、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を包含するが、それらに限定されない。
本明細書に記載のネクロスタチン(例えば、式(I)-(VIII)の化合物または化合物(1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれか)は、インビボ投与に適する生物学的に適合する形態でヒト被験者に投与するための医薬組成物に製剤することができる。従って、本発明は、本発明の化合物を医薬上許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。適切な製剤の選択及び製造のための従来の手順及び成分は、例えば Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition) 及び米国薬局方:The National Formulary (USP 24 NF19)、1999年刊行に記載されている。
医薬上許容される賦形剤は、例えば:粘着防止剤、酸化防止剤、結合剤、被覆剤、圧縮補助剤、崩壊剤、染料(着色剤)、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤(希釈剤)、フィルム形成剤若しくは被覆剤、矯味矯臭剤、香料、流動促進剤(流動向上剤)、滑沢剤、保存剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁化剤若しくは分散化剤、甘味料又は水和物水を包含する。典型的な賦形剤は:ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基性)、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、前ゼラチン化澱粉、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、ソルビトール、澱粉(トウモロコシ)、ステアリン酸、ステアリン酸、蔗糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC及びキシリトールを包含するが、それらに限定されない。
本明細書に記載の任意の化合物(例えば (I)-(VIII)の化合物または化合物 (1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれか)は、例えば不活性希釈剤若しくは吸収可能な食用担体と一緒に経口投与することができ、又は硬質若しくは軟質殻ゼラチンカプセルに入れることができ、又は圧縮して錠剤にすることができ、又はダイエット食品と直接に一緒にすることができる。経口治療投与のために、本発明の化合物は賦形剤と一緒にすることができ、そして摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用することができる。
化合物はまた、非経口投与することもできる。注射用途に適する医薬形態は、滅菌水溶液又は懸濁液及び滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末を包含する。全ての場合に、形態は滅菌されている必要があり、そして注射器で容易に投与できる程度まで液体である必要がある。
鼻腔内投与のための組成物は、エアゾール、滴剤、ゲル及び粉末として好都合に製剤さすことができる。エアゾール製剤は典型的には、生理学的に許容される水性又は非水性溶剤中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を包含し、そして普通はシール容器に入れた滅菌形態で単回投与量又は多数回投与量で提供され、該容器は噴霧装置と共に使用するためのカートリッジ又は詰め替え品の形をとることができる。その代わりに、シール容器は一体化使い捨て装置、例えば、使用後に廃棄することが意図される、計量バルブが備えられた鼻吸入器又はエアゾールディスペンサーであってよい。投与形態がエアゾールディスペンサーを含む場合には、それは圧縮ガス、例えば圧縮空気又は有機噴射剤、例えばフルオロクロロ炭化水素であってよい噴射剤を含有する。エアゾール投与形態はポンプ噴霧器の形態をとってもよい。
口腔内又は舌下投与に適する組成物は、活性成分が担体、例えば砂糖、アカシア、トラガカント又はゼラチン及びグリセリンと共に製剤されている錠剤、薬用キャンディー及びトローチを包含する。直腸投与のための組成物は、従来の坐剤基剤、例えばカカオ脂を含有する坐剤の形態が好都合である。
本発明の組成物中の活性成分(例えば式(I)-(VIII)の化合物または化合物(1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれか)の量は変動し得る。当業者は、正確なそれぞれの投与量を多少とも種々の要因に応じて判断できることを理解するだろうが、これらの要因は、投与されるタンパク質、投与時期、投与経路、製剤の性質、排泄速度、被験者の症状の性質、並びに患者の年齢、体重、健康状態及び性別を包含する。一般に、1日当たり0.1μg/kg〜100mg/kg体重の投与量レベルが、単回投与量として又は複数回投与量に分割して投与される。望ましくは、一般的な投与量の範囲は、1日当たり250μg/kg〜5.0mg/kg体重である。種々の投与経路の効率が異なることから見て、必要な投与量の幅広い変化が予想される。例えば、経口投与は静脈内注射による投与よりも高い投与量レベルを必要とすることが予想されるだろう。これらの投与量レベルの変動は、当技術分野でよく知られている最適化のための標準的な経験的ルーティンを用いて調節することができる。一般に、正確な治療有効投与量は、担当医により上記に示される要因を考慮して決められる。
本明細書に開示される化合物(例えば式(I)-(VIII)の化合物または化合物 (1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれか)は、ネクロトーシスが実質的な役割を果たすと思われる障害(例えば、脳虚血、外傷性脳損傷、中枢神経系または末梢神経系の神経変性性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋の細胞死の結果、免疫系細胞の細胞死の結果、卒中、肝疾患、膵臓疾患、腎不全に関連する細胞死の結果、心臓、腸間膜、網膜、肝臓、または脳の虚血性障害、臓器貯蔵中の虚血障害、頭部外傷、敗血症ショック、冠動脈性心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球病、筋肉疲労、胃腸病、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主病、ウイルス感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、及び細胞増殖、分化又は細胞内情報伝達の変化が原因要素である任意の症状、及び本明細書に記載される他の障害)を治療するために使用することができる。本発明の化合物はまた、ネクロトーシスの標的の同定及びネクロトーシスの更なる抑制剤の同定のために、並びにアッセイの開発において使用することができる。
細胞増殖、分化又は細胞内情報伝達の変化が原因要素である症状は、癌及び感染症、例えば、ウイルスによるもの(例えば、急性、潜在性及び持続性)、細菌、真菌又は他の微生物によるものを包含する。典型的なウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、エプスタイン・バー・ウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)5、ヒトヘルペスウイルス(HHV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)5、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、麻疹ウイルス、パポバウイルス(JC及びBK)、肝炎ウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス及びヒトパピローマウイルスである。ウイルス感染により引き起こされる例示的な疾患としては、限定するものではないが水疱瘡、サイトメガロウイルス感染、性器ヘルペス、B型及びC型肝炎、インフルエンザおよび帯状疱疹が挙げられる。
典型的な神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、HIV関連認知症、脳虚血、アミオトロピック(amyotropic)側索硬化症、多発性硬化症、レヴィー小体病、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病及びファール病である。典型的な筋ジストロフィー又は関連疾患は、ベッカー型筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋硬直性ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、ランドゥジー・デジュリン筋ジストロフィー、顔面・肩甲・上腕筋ジストロフィー(シュタイネルト病)、先天性筋硬直症、トムセン病及びポンペ病である。筋肉疲労は、癌、エイズ、うっ血性心不全及び慢性閉塞性肺疾患に関連することがあり、並びに集中治療の筋疾患を包含することがある。
本発明の化合物又は医薬組成物(例えば式 (I)-(VIII)の化合物または化合物(1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれかを含むもの)の何れのも、一組の指示、すなわちキットを形成するための指示と一緒に使用することができる。キットは、本発明の化合物を、本明細書に記載されるスクリーニング方法に又は治療剤として使用するための指示を含むことができる。
下記の非限定的な実施例により本発明を説明する。
ネクロトーシス抑制活性の評価を、以前に記載されたようにTNF−αで処理したヒト Jurkat T細胞またはL929細胞のFADD欠乏変異体を用いて行った(Degterev et al., Nat. Chem. Biol. 1:112 (2005) 及び Jagtap et al., J. Med. Chem. 50: 1886 (2007))。これらの条件を用いて、細胞は効果的にネクロトーシスを行った。EC50値を測定するために、細胞を、増加する濃度の試験化合物の存在下に10ng/mLのヒトTNF−αで24時間処理し、次いでATPベースの生存能力を評価した。
Claims (92)
- 下記式による構造
それぞれのRH1、RH2、RH3、RH4、RH5、RH10、RH17、XH2、ZH1、ZH2及びnは式(I)のために定義されるとおりであり、
XH2は、O、S又はNRH9から独立して選択され;
それぞれのRH1、RH2、RH3、RH4及びRH5は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−C(=O)RH12、−C(=O)ORH12、−C(=O)NRH12RH13、−C(=S)RH12、−C(=S)NR H12RH13、−C(=NRH14)RH12、−C(=NRH14)NRH12RH13若しくは−[ZH1−(CRH15RH16)n−{C(=XH2)}o−ZH2−R17]から独立して選択されるか、又はRH1及びRH3は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
それぞれのZH1及びZH2は、単結合、O、S又はNRH11から独立して選択され;
それぞれのRH9、RH10、RH11、RH12、RH13、RH14、RH15、RH16及びRH17は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
nは、0〜6の整数であり;
oは、0又は1であり;そして
ここで、RH1がHであり、RH2がH又はCO2Meであり、RH3がHであり、RH4が非置換のフェニル、又はメトキシ、メチル、クロロ若しくはフェニルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換されたフェニルであり、RH5がCNであり、RH10がHであり、ZH1がSであり、nが1であり、XH2がOであり、そしてZH2がNHである場合には、RH17は、H、メトキシ、非置換の2−チアゾリル、非置換のフェニル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、2−エトシキフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−フルオロフェニル又は2,4,6−トリメチルフェニルではない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 上記の化合物が、式(I−B)による構造
それぞれのRH1及びRH3は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−C(=O)RH12、−C(=O)ORH12若しくは−C(=O)NRH12RH13から独立して選択されるか、又はRH1及びRH3は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
それぞれのRH4及びRH17は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
RH5は、H、CN、−C(=O)ORH12又は−C(=O)NRH12RH13から選択され;
それぞれのRH10、RH11、RH12及びRH13は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され;
ZH1は、単結合又はSから選択され;
ZH2は、単結合又はNRH11から選択され;そして
XH2は、O又はSである〕を有する、請求項1の化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RH1及びRH3がHである、請求項2の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RH5がCNである、請求項2の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RH10がHである、請求項2の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - ZH1がSである、請求項2の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - ZH2がNHである、請求項2の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RH4が非置換のフェニル、又は1、2、3、4若しくは5個の置換基を有するフェニルである、請求項2の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 上記のフェニルが、F、Cl又はORH18から選択される1、2又は3個の置換基を含み、ここで、それぞれのRH18が、H又は任意に置換されていてよいC1-6アルキルから独立して選択される、請求項9の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 上記のフェニルが、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル又は3,4−ジメトキシフェニルである、請求項10に記載の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RH17が任意に置換されていてよいヘテロアリールである、請求項2の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 上記のヘテロアリールが、フラン、チオフェン、ピロール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,3−オキサジアゾール若しくは1,2,5−オキサジアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,3−トリアゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、プリン、ピラジン、プテリジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、インドール、1,2,4,5−テトラジン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[c]チオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン及びベンゾイミダゾールから選択される、請求項12の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 下記式による構造
それぞれのRA1、RA3及びRA4は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRA1及びRA4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
GA2は、存在しないか、又は−(CRA11RA12)n−であり;
XA3は、存在しないか、又はO、S若しくはNRA8であり;
それぞれのRA8及びRA13は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−CORA14、−CO2RA14又は−CONRA14RA15から独立して選択され;
それぞれのRA9、RA10、RA11及びRA12は、H、ハロゲン、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
それぞれのRA7、RA14及びRA15は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのm及びnは、独立して、1、2又は3であり;そして
ここで、RA1及びRA4の一方がHであり、そして他方がH又はCO2Etから選択され、そしてRA3が非置換のフェニルである場合には、GA2−XA3−RA7は、NHC6H5、NH(p−C6H4F)、NH(p−C6H4OH)、NH(p−C6H4OMe)、NH(3−OH−4−Cl−C6H4)、−CH2(O−p−C6H4Me)、−CH2(4−エチルピペラジニル)、−CH2S(2−フェニルテトラゾリル)、−CH2S(4−クロロフェニル)、−CH2S(2−ベンゾチアゾリル)、−CH2S(2−(N−メチルイミダゾリル))、−CH2S(4,6−ジメチルキナゾリニル)、アダマンチル又は任意に置換されていてよいオキシラニルではなく;そして
ここで、RA1及びRA4がそれぞれHであり、そしてRA3が4−メトキシフェニルである場合には、GA2−XA3−RA7は、任意に置換されていてよいオキシラニルではない〕を有する化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RA1及びRA4がHである、請求項14の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RA3が非置換のフェニルである、請求項14の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RA3が1、2、3、4又は5個の置換基を有するフェニルである、請求項14の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - GA2が存在しない、請求項16の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - XA3が存在せず、そしてRA7が任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである、請求項18の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - XA3がNRA8であり、そしてRA7が任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである、請求項19の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - GA2がCH2である、請求項14の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - XA3がSであり、そしてRA7が任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである、請求項21の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - XA3が存在せず、そしてRA7が任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである、請求項20の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 下記式による構造
それぞれのRA1、RA2、RA4及びRA6は、H、−C(=O)−XA3−RA7、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル、任意に置換されていてよいC2-6アルキニル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRA1及びRA4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
それぞれのXA3は、独立して、存在しないか、−O−又は−NRA8−であり;
それぞれのRA8は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−CORA14、−CO2RA14又は−CONRA14RA15から独立して選択され;
それぞれのRA7、RA14及びRA15は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
ここで、RA1及びRA4が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、そしてRA2がHである場合には、RA6は4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル又は4−(NHCO2 tBu)フェニルではなく;
ここで、RA1がHであり、RA4がH又はCO2Etであり、RA2が非置換のフェニルである場合には、RA6は−C(=O)−(非置換のフェニル)又は−C(=O)−(4−メチルフェニル)ではなく;そして
ここで、RA1がHであり、RA4が−C(=O)−(非置換のフェニル)であり、RA2が4−クロロフェニルである場合には、RA6はCO2Etではない〕を有する化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RA5がHであり;
それぞれのRA1、RA2、RA4及びRA6が、H、任意に置換されていてよいアリール、−C(=O)−XA3−RA7から独立して選択されるか、又はRA1及びRA4が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し;
それぞれのRA7が、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのXA3が、独立して、存在しないか、−O−又は−NRA8−である、請求項24の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RA1及びRA4が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成する、請求項24の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RA6が任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである、請求項26の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RA6が4位に置換基を有するフェニル基である、請求項26の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RA1及びRA4がそれぞれHであり、RA2が任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり、そしてRA6が−C(=O)−XA3−RA7である、請求項24の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RA2が非置換のフェニルである、請求項29の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 下記式による構造
RB1は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、−C(=O)RB18、−C(=O)ORB18又は−C(=O)NRB18RB19から独立して選択され;
RB2は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC2-6アルケニル又は任意に置換されていてよいC2-6アルキニルから選択され;
それぞれのRB3及びRB4は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキルから独立して選択されるか、又はRB3及びRB4は、一緒になって−(CH2)n−(CRB13=CRB14)o−(CH2)p−の構造を有する架橋基を形成し;
それぞれのn、o及びpは、独立して、0又は1であり;
それぞれのRB5、RB6、RB7、RB8、RB9、RB10、RB11及びRB12は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−RB13、−ORB13、−SRB13、−NRB13RB14、−C(=O)RB15、−C(=O)ORB15、−C(=O)NRB15RB16、−OC(=O)RB15、−OC(=O)ORB15、−OC(=O)NRB15RB16、−NRB15C(=O)RB15、−NRB15C(=O)ORB16、−NRB15C(=O)NRB16RB17、−C(=S)RB15、−C(=S)NRB15RB16、−NRB15C(=S)RB16、−NRB15C(=S)NRB16RB17、−C(=NRB13)NRB15RB16、−NRB15C(=NRB13)RB16、−NRB15C(=NRB13)NRB16RB17から独立して選択され;
それぞれのRB13及びRB14は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−C(=O)RB18、−C(=O)ORB18又は−C(=O)NRB18RB19から独立して選択され;
それぞれのRB15、RB16、RB17、RB18及びRB19は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
ここで、それぞれのn、o及びpが0である場合には、RB3及びRB4は一緒になって単結合を形成し、そして
ここで、RB5、RB6、RB7、RB8、RB9、RB10、RB11及びRB12がそれぞれHであり、RB2がエチル、エテニル、2−ハロエテニル、エチニル、ハロエチニル、プロピニル又は−C≡C−C(OH)(CH3)2である場合、そしてRB3及びRB4がそれぞれHであるか、又は一緒になって結合、−CH2CH2−若しくは−CH=CH−を形成する場合には、RB1はH又はCH3ではなく;
ここで、RB5、RB6、RB7、RB8、RB10及びRB11がそれぞれHであり、RB9又はRB12の少なくとも一方がフルオロであり、RB2がエチニルである場合、そしてRB3及びRB4が一緒になって−CH2CH2−を形成する場合には、RB1はHではなく;
ここで、RB5、RB7、RB9及びRB11がHであり、そしてRB6、RB8、RB10及びRB12の一つ又は二つがハロゲン、ニトロ又はメチルである場合には、RB1はHではない〕を有する化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RB1がHである、請求項31の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
- RB2がC1-3アルキルである、請求項31の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
- RB2がC1-3アルケニルである、請求項31の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
- RB2がエチニルである、請求項31の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
- RB3及びRB3がそれぞれHである、請求項31の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
- RB10又はRB12がフルオロである、請求項37の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
- 下記式による構造
それぞれのRC1、RC2及びRC3は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、−Y−RC7から独立して選択されるか、又はRC1及びRC2は、一緒になって(=O)又は(=S)基を形成するか、又はRC1及びRC3は、一緒になって炭素−窒素二重結合を形成し;
RC4は、H、ハロゲン、−CN、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール又は−C(=O)ZRC8から独立して選択され;
それぞれのRC5及びRC6は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキルから独立して選択されるか、又はRC5及びRC6は、一緒になって任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールを形成し;
それぞれのRC7、RC8、RC9、RC10、RC11及びRC12は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
Xは、−CRC11=CRC12−、O、S又はNRC9であり;
Yは、独立して、単結合、(CRC8RC9)n、O、S又はNRC10であり;そして
Zは、単結合、O、S又はNRC10であり;
nは、0〜4の整数であり;そして
ここで、XがSであり、RC1及びRC2が一緒になって(=O)基を形成し、RC4がHであり、そしてRC5及びRC6が一緒になって非置換のヘテロペンチルを形成する場合には、RC3は−CH2−RC7ではなく、ここで、RC7は非置換のフェニル、非置換のナフチル、非置換の8−キノリル、非置換の2−オキソキノリル、又はF、OMe、Me、CN若しくはClから選択される1若しくは2個の置換基を有するフェニルであり;
ここで、XがSであり、RC1及びRC2が一緒になって(=O)基を形成し、RC4がHであり、そしてRC5及びRC6がそれぞれCH3である場合には、RC3は−CH2−RC7ではなく、ここで、RC7は非置換のフェニルであり;そして
ここで、XがCH=CHであり、RC1及びRC2が一緒になって(=O)基を形成し、RC4がHであり、そしてRC5及びRC6がHである場合には、RC3は−CH2(4−ハロフェニル)ではない〕を有する化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RC5及びRC6が任意に置換されていてよいC1-6アルキルである、請求項40の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RC1及びRC2が一緒になって(=O)基を形成する、請求項42の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - XがSである、請求項42の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - nが1である、請求項42の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RC3が−CH2−RC7である、請求項45の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RC3が−(CH2)−(任意に置換されていてよいアリール)である、請求項46の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 下記式による構造
それぞれのYD1及びYD2は、−C(=O)−又は−S(=O)2−から独立して選択され;
Aは、0、1、2、3又は4個の追加の置換基を有するフェニルであり;
RD2及びRD3は、H、ハロゲン、CN、NC、N3、NO2、−CORD13、−CO2RD13、−CONRD13RD14、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
それぞれのRD5、RD9、RD10、RD13及びRD14は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRD9及びRD10は、一緒になってヘテロシクリルを形成し;そして
ここで、RD2、RD3及びRD5がHであり、YD1が−C(=O)−であり、YD2が−(SO2)−であり、そしてRD9及びRD10がそれぞれエチルであるか、又はRD9がメチルであり、そしてRD10がCH2(2−テトラヒドロフラン)であり、そしてAが0個の追加の置換基を有するフェニルである場合には、YD1及びYD2は互いにパラ位にはない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - YD1及びYD2が互いにオルト又はメタ位にある、請求項48の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - YD1及びYD2が互いにパラ位にある、請求項48の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 下記式による構造
それぞれのRD2、RD3、RD17、RD18、RD19及びRD20は、H、ハロゲン、CN、NC、N3、NO2、−CORD13、−CO2RD13、−CONRD13RD14、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのRD9及びRD10は、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル若しくは任意に置換されていてよいアリールから独立して選択されるか、又はRD9及びRD10は、一緒になってヘテロシクリルを形成する〕を有する、請求項50の化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RD17、RD18、RD19及びRD20がHである、請求項51の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RD2及びRD3がHである、請求項51の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RD9及びRD10がそれぞれ任意に置換されていてよいC1-6アルキルである、請求項53の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 下記式による構造
それぞれのZE2及びZE3は、単結合、−(CRE6RE7)n−、−C(=O)−から独立して選択されるか、又はRE1及びZE1−RE2は、一緒になって二重結合を形成し;
それぞれのRE1、RE2及びRE4は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
RE3は、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され;
それぞれのRE6及びRE7は、H又は任意に置換されていてよいC1-6アルキルから独立して選択され;そして
それぞれのnは、1〜6の整数であり;そして
ここで、RE1及びRE4がHであり、ZE2及びZE3がそれぞれCH2であり、そしてRE2が非置換の3−インドリルである場合には、RE3は4−クロロフェニル又はCH2CH2O(p−C6H4F)ではない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 上記の化合物が、下記式による構造:
RE3は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり;そして
R9は、H、ハロゲン、CN、NO2、OR13、NR13R14、COR15、CO2R15又は任意に置換されていてよいC1-6アルキルであり;
それぞれのR13及びR14は、H、COR16、CO2R16、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのR15及びR16は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕を有する、請求項55の化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 下記式による構造
それぞれのZE2及びZE3は、単結合、−(CRE6RE7)n−、−C(=O)−から独立して選択されるか、又はRE1及びZE2−RE2は、一緒になって二重結合を形成し;
それぞれのRE1、RE2及びRE4は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;
RE3は、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され;
それぞれのRE6及びRE7は、H又は任意に置換されていてよいC1-6アルキルから独立して選択され;そして
それぞれのnは、1〜6の整数であり;そして
ここで、RE1及びRE4がHであり、ZE2がCH2であり、そしてZE3がCH2CH2であり、RE2が非置換の3−インドリルである場合には、RE3は4−モルホリンではない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 上記の化合物が、下記式による構造:
RE3は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり;そして
R9は、H、ハロゲン、CN、NO2、OR13、NR13R14、COR15、CO2R15又は任意に置換されていてよいC1-6アルキルであり;
それぞれのR13及びR14は、H、COR16、CO2R16、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのR15及びR16は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕を有する、請求項57の化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RE3が非置換のC3-10シクロアルキル、非置換のヘテロシクリル、非置換のアリール又は非置換のヘテロアリールである、請求項55〜58の何れか1項の化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RE3が非置換のアリール若しくはヘテロアリールである、請求項59の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RE3が置換されたC3-10シクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである、請求項55〜58の何れか1項の化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 上記の置換されたC3-10シクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールが、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−N3、−OR'、−NR'・C(=O)R"、−C(=O)NRR'、−NRR'、−OC(=O)NR'R"、−NRC(=O)OR'、−OH及び−NCからなる群から独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基を含み、ここで、それぞれのR又はR'が、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される、請求項61の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RE3が非置換のアリール又は非置換のヘテロアリールである、請求項61の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RE3が置換されたフェニルである、請求項63の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 上記の置換されたフェニルが少なくとも1個のハロゲンで置換されている、請求項64の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 上記の置換されたフェニルが、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−N3、−OR'、−NR'C(=O)R"、−C(=O)NRR'、−NRR'、−OC(=O)NR'R"、−NRC(=O)OR'、−OH及び−NCからなる群から独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基を含み、ここで、それぞれのR又はR'が、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基で置換されている、請求項64の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 星印で示される立体中心が(R)立体配置を有する、請求項55〜58の何れか1項の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 星印で示される立体中心が(S)立体配置を有する、請求項55〜58の何れか1項の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 下記式による構造
ZF1は、単結合、−(CH2)−、−C(=O)−又は−S(=O)2−から選択され;
RF1は、H、ORF14、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され;
RF2及びRF4は、それぞれHであるか、又はRF2及びRF4は、一緒になって炭素−二重結合を形成し;
それぞれのRF6、RF7、RF8及びRF9は、H、ハロゲン、CN、NC、N3、NO2、ORF12、SRF12、NRF12RF13、−CORF12、−CO2RF12、−CONRF12RF13、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
それぞれのRF12、RF13及びRF14は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され;そして
ここで、RF2、RF4、RF6、RF7、RF8及びRF9がそれぞれHであり、そしてZF1が−C(=O)−である場合には、RF1は−(非置換の1,4−ベンゾジオキサン)、−CH2−O−(非置換のフェニル)又は−CH(CH3)O(o−トリル)ではない〕を有する化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RF2及びRF4がそれぞれHである、請求項69の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
- RF6、RF7、RF8及びRF9がHである、請求項69の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
- ZF1が−C(=O)−である、請求項69の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
- RF1が任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールである、請求項72の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
- 下記式による構造
それぞれのRG1、RG2、RG5及びRG6は、H、任意に置換されていてよいC1-6アルキル、任意に置換されていてよいC3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はRG1及びRG2、又はRG5及びRG6は、一緒になって任意に置換されていてよいシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;そして
ここで、RG1が非置換のフェニルであり、そしてRG2がHである場合には、RG5及びRG6は、一緒になって非置換のシクロペンチルを形成しない〕を有する化合物;
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RG1及びRG5が、0、1、2、3、4又は5個の置換基を有するフェニルである、請求項74の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RG1が非置換のフェニルである、請求項75の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RG2又はRG6が、0、1、2、3、4又は5個の置換基を有するフェニルである、請求項74の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - RG1及びRG2、又はRG5及びRG6が一緒になって任意に置換されていてよいシクロアルキルを形成する、請求項74の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 上記のシクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項78の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。 - 医薬上許容される賦形剤、並びに請求項1〜79の何れか1項の化合物、又は式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を含む医薬組成物。 - 被験者の症状を治療する方法であって、該方法が、請求項1〜79の何れか1項の化合物、又は式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を、該被験者にネクロトーシスを減少させるのに十分な投与量で投与する段階を含む方法。 - 上記の症状が、中枢若しくは抹消神経系の神経変性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋の細胞死の結果、免疫系の細胞の細胞死の結果;脳卒中、肝疾患、膵臓疾患、腎不全に関連する細胞死の結果;心臓、腸間膜、網膜、肝臓若しくは脳の虚血性傷害、臓器貯蔵中の虚血性傷害、頭部外傷、敗血性ショック、冠状動脈性心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球病、筋肉疲労、胃腸病、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主疾患、ウイルス感染、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、又は細胞の増殖、分化若しくは細胞内信号伝達の変化が原因要素である任意の症状である、請求項83の方法。
- 上記の症状が中枢又は抹消神経系の神経変性疾患である、請求項84の方法。
- 上記の症状が、肝若しくは脳の虚血性傷害、又は臓器貯蔵中の虚血性傷害、頭部外傷、敗血性ショック又は冠状動脈性心疾患である、請求項84の方法。
- 上記の症状が脳卒中である、請求項84の方法。
- 上記の症状が心筋梗塞である、請求項84の方法。
- 細胞を、請求項1〜79の何れか1項の化合物、又は式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体と接触させることを含む、ネクロトーシスを減少させる方法。 - (a) 請求項1〜79の何れか1項の化合物、又は式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を含む医薬上許容される医薬組成物;並びに
(b) (a)の医薬組成物を使用して被験者の症状を治療するための指示
を含むキット。
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