JP2022550099A - 疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤 - Google Patents

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Abstract

ＲＩＰＫ１を阻害する化合物、医薬組成物並びに神経変性障害、炎症性障害及び癌などのＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置の方法が本明細書に開示される。

Description

本出願は、２０１９年９月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／９０７，１４６号明細書の優先権の利益を主張し、その開示は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように参照により本明細書に援用される。
新規の化合物及び組成物並びに疾患の処置のための医薬剤としてのそれらの適用が本明細書に開示される。神経変性障害、炎症性障害及び癌など、ＲＩＰＫ１によって媒介される疾患の処置のための、ヒト又は動物対象におけるＲＩＰＫ１の阻害の方法も提供される。
アポトーシス又はネクロトーシス細胞死経路の調節における受容体相互作用プロテインキナーゼ１（ＲＩＰＫ１）の役割が報告されており、いくつかの細胞型及び状況における炎症性シグナル伝達への応答を調整する媒介におけるその新たな役割が明らかになってきている。ＲＩＰＫ１は、Ｎ末端キナーゼドメイン、ＲＨＩＭ（ＲＩＰ同型相互作用モチーフ）ドメイン及び死ドメインからなり、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）、トール様受容体及びＮＯＤ様受容体などの様々な受容体を介したシグナル伝達に応答して、翻訳後修飾が広範囲にわたってまとめて行われる。ＲＩＰＫ１は、ＴＮＦＲ１シグナル伝達に関連して最も広く研究されており、タンパク質ＴＲＡＤＤ（ＴＮＦ受容体関連死ドメインタンパク質）を介して受容体のＣ末端ドメインへのその動員を引き起こす。そこで、ＲＩＰＫ１は、Ｅ３ユビキチンリガーゼＴＮＦ受容体関連因子２（ＴＲＡＦ２）又はＴＲＡＦ５と、アポトーシスタンパク質（ｃＩＡＰ）の細胞阻害剤ｃＩＡＰ１及びｃＩＡＰ２によってユビキチン化される。この分子集合体は、複合体１として知られている。次に、円柱腫症（ＣＹＬＤ）は、ＲＩＰＫ１の脱ユビキチン化を仲介して、ネクロソームとしても知られる複合体ＩＩｂの集合を可能にする。ネクロソームは、ＲＩＰＫ１ホモログＲＩＰＫ３と偽キナーゼＭＬＫＬとからなる。ネクロソームの集合及び機能は、カスパーゼ８によって阻害されるため、カスパーゼ８の活性がブロックされた場合にのみネクロソームが機能する。その状況において、ネクロソームは、膜溶解が細胞外空間への細胞内容物の放出を引き起こすプログラム細胞死の炎症形態であるネクロトーシスを引き起こす。
ＲＩＰＫ１は、異なる状況においてアポトーシス及び炎症を調節することもできる。ＲＩＰＫ１のユビキチン化が起こらないようにｃＩＡＰが阻害される場合、ＲＩＰＫ１は、アポトーシスに関与する。ユビキチン化ＲＩＰＫ１は、ＮＦ－ＫＢ必須モジュレータ（ＮＥＭＯ）及びＴＡＫ１結合タンパク質２又は３（ＴＡＢ２／３）を動員することもでき、κＢの阻害剤（ＩＫＢ）、キナーゼβの阻害剤（ＩＫＫ）及びトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ）活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）の活性化をもたらし、次に、これがＮＦ－ＫＢの炎症性又は生存促進性の遺伝子発現プログラムを促進する。炎症におけるその役割を考えると、ＲＩＰＫ１は、ウイルス感染、敗血症、網膜変性、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳内出血、筋萎縮性側索硬化症、急性腎障害、心筋再灌流傷害、アルツハイマー病、潰瘍性大腸炎及び変形性関節症などを含む、慢性及び急性の炎症シグナル伝達を特徴とする多くの疾患に関与している。これらの疾患の動物モデルでは、ネクロスタチン－１などのＲＩＰＫ１キナーゼ阻害剤が有効であることが示され、これは、いくつかの症状での臨床試験のためのそのような分子の開発につながっている。
本明細書には、実施形態１、構造式（Ｉ）：
Figure 2022550099000001
 （式中、
Ｘは、アルキレンであり、且つ１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｘは、カルバモイル、カルボニル及び結合から選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｈ及びアルキルから独立して選択され、アルキルは、１つのＲ３で任意に置換されており、且つ１つ又は複数のＲ４で任意に置換されているか、又は
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、介在する窒素と一緒に、結合して、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれかは、１つのＲ３で任意に置換されており、及びそれらのいずれかは、１つ又は複数のＲ４で任意に置換されており；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選択されるか、又は
Ｒ２は、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）アミノ、（シクロアルキル）アミノ、（ヘテロシクロアルキル）アミノ、（アリール）アミノ及び（ヘテロアリール）アミノから選択され、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
Ｒ３は、アリール、（アリール）オキシ、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）オキシ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
各Ｒ４は、アルキル、ハロ、シアノ及びヒドロキシから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及び１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ６は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され；及び
各Ｒ７は、アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される）
の化合物又はその塩が提供される。
本明細書に開示される特定の化合物は、有用なＲＩＰＫ１阻害活性を有し、ＲＩＰＫ１が能動的役割を果たす疾患又は病状の処置又は予防に使用することができる。従って、広範な態様において、特定の実施形態は、本明細書に開示される１つ又は複数の化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物並びにそれらの化合物及び組成物を作製及び使用する方法も提供する。特定の実施形態は、ＲＩＰＫ１を阻害する方法を提供する。他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者のＲＩＰＫ１媒介性障害を処置する方法を提供し、これは、治療有効量の、本明細書に開示される化合物又は組成物を前記患者に投与するステップを含む。ＲＩＰＫ１の阻害によって改善される疾患又は病状を処置するための医薬剤の製造で使用するための、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
また、本明細書には、実施形態２、構造式（Ｉａ）：
Figure 2022550099000002
 （式中、
Ｘは、アルキレンであり、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｘは、カルバモイル、カルボニル及び結合から選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｈ及びアルキルから独立して選択され、１つのＲ３で任意に置換されており、且つ１つ又は複数のＲ４で任意に置換されているか、又は
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、介在する窒素と一緒に、結合して、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれかは、１つのＲ３で任意に置換されており、及びそれらのいずれかは、１つ又は複数のＲ４で任意に置換されており；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選択されるか、又は
Ｒ２は、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）アミノ、（シクロアルキル）アミノ、（ヘテロシクロアルキル）アミノ、（アリール）アミノ及び（ヘテロアリール）アミノから選択され、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
Ｒ３は、アリール、（アリール）オキシ、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）オキシ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
各Ｒ４は、アルキル、ハロ、シアノ及びヒドロキシから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及び１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ６は、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され；及び
各Ｒ７は、アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される）
の化合物又はその塩が提供される。
以下の実施形態も提供される：
実施形態３：実施形態１の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、メチル、ハロ及びシアノから独立して選択される。
実施形態４：実施形態３の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、ハロ及びシアノから独立して選択される。
実施形態５：実施形態４の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、フルオロ及びシアノから独立して選択される。
実施形態６：実施形態１～５のいずれか１つの化合物などいくつかの実施形態では、
Ｒ１ａは、１つのＲ３で任意に置換されているアルキル及び１つ又は複数のＲ４で任意に置換されているアルキルであり；及び
Ｒ１ｂは、Ｈである。
実施形態７：実施形態６の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、１つのＲ３で置換されおり、且つ１つ又は複数のＲ４で任意に置換されているアルキルである。
実施形態８：実施形態６及び７のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、１つ、２つ又は３つのＲ４で任意に置換されている。
実施形態９：実施形態８の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、１つ、２つ又は３つのＲ４で置換されている。
実施形態１０：実施形態９の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、１つ又は２つのＲ４で置換されている。
実施形態１１：実施形態９の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、２つのＲ４で置換されている。
実施形態１２：実施形態９の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、２つ又は３つのＲ４で置換されている。
実施形態１３：実施形態９の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、３つのＲ４で置換されている。
実施形態１４：実施形態８の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、１つ又は２つのＲ４で任意に置換されている。
実施形態１５：実施形態１４の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、１つのＲ４で任意に置換されている。
実施形態１６：実施形態１４の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、１つのＲ４で置換されている。
実施形態１７：実施形態１～５のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、介在する窒素と一緒に、結合して、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれかは、１つのＲ３で任意に置換されており、及びそれらのいずれかは、１つ又は複数のＲ４で任意に置換されている。
実施形態１８：実施形態１７の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、介在する窒素と一緒に、結合して、ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、１つのＲ３で任意に置換されており、且つ１つ又は複数のＲ４で任意に置換されている。
実施形態１９：実施形態１８の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、５つ又は６つのメンバーを有する。
実施形態２０：実施形態１９の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、５つのメンバーを有する。
実施形態２１：実施形態２０の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、ピラゾリン及びピロリジンから選択される。
実施形態２２：実施形態１８～２１のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、１つのＲ３で置換されており、且つ１つ又は複数のＲ４で任意に置換されている。
実施形態２３：実施形態１８～２２のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、１つ、２つ又は３つのＲ４で任意に置換されている。
実施形態２４：実施形態２３の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、１つ、２つ又は３つのＲ４で置換されている。
実施形態２５：実施形態２４の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ４で置換されている。
実施形態２６：実施形態２４の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、２つのＲ４で置換されている。
実施形態２７：実施形態２４の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、２つ又は３つのＲ４で置換されている。
実施形態２８：実施形態２４の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、３つのＲ４で置換されている。
実施形態２９：実施形態２３の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ４で任意に置換されている。
実施形態３０：実施形態２９の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、１つのＲ４で任意に置換されている。
実施形態３１：実施形態２９の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、１つのＲ４で置換されている。
実施形態３２：実施形態９～１３及び２４～２８のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ４は、ハロである。
実施形態３３：実施形態１２、１３、２７及び２８のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ４は、ハロである。
実施形態３４：実施形態１～３３のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロである。
実施形態３５：実施形態９～１３及び２４～２８のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ４は、フルオロである。
実施形態３６：実施形態１２、１３、２７及び２８のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ４は、フルオロである。
実施形態３７：実施形態１～３６のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。
実施形態３８：実施形態１４の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ４で置換されていない。
実施形態３９：実施形態２９の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、Ｒ４で置換されていない。
実施形態４０：実施形態２２～３９のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、ピラゾリンである。
実施形態４１：実施形態２２～３９のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、ピロリジンである。
実施形態４２：実施形態２２の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、
Figure 2022550099000003
 である
実施形態４３：実施形態２２の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、
Figure 2022550099000004
 から選択される。
実施形態４４：実施形態４３の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロである。
実施形態４５：実施形態４３の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。
実施形態４６：実施形態２２の化合物などのいくつかの実施形態では、介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成されるヘテロシクロアルキルは、
Figure 2022550099000005
 である。
実施形態４７：実施形態１～４６のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシから独立して選択される。
実施形態４８：実施形態４７の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される。
実施形態４９：実施形態４８の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロ、メチル、シアノ及びメトキシから独立して選択される。
実施形態５０：実施形態１～４６のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択される。
実施形態５１：実施形態５０の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロ、メチル、シクロプロピル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される。
実施形態５２：実施形態５１の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロ、メチル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル及びメトキシから独立して選択される。
実施形態５３：実施形態５２の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロ、メチル及びシアノから独立して選択される。
実施形態５４：実施形態５３の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロ及びシアノから独立して選択される。
実施形態５５：実施形態１～５４のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ、２つ又は３つのＲ６で任意に置換されている。
実施形態５６：実施形態５５の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ、２つ又は３つのＲ６で置換されている。
実施形態５７：実施形態５６の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ６で置換されている。
実施形態５８：実施形態５６の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、２つのＲ６で置換されている。
実施形態５９：実施形態５６の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ６で置換されている。
実施形態６０：実施形態５６の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、３つのＲ６で置換されている。
実施形態６１：実施形態５７～６０のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、ハロである。
実施形態６２：実施形態５７～６０のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、フルオロである。
実施形態６３：実施形態５９及び６０のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ６は、ハロである。
実施形態６４：実施形態５９及び６０のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ６は、フルオロである。
実施形態６５：実施形態５５の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ６で任意に置換されている。
実施形態６６：実施形態６５の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つのＲ６で任意に置換されている。
実施形態６７：実施形態６５の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つのＲ６で置換されている。
実施形態６８：実施形態１～６７のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロである。
実施形態６９：実施形態１～６７のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６は、フルオロである。
実施形態７０：実施形態１～４６のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６で置換されていない。
実施形態７１：実施形態１～７０のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリール、（アリール）オキシ、ヘテロアリール及び（ヘテロアリール）オキシから選択される。
実施形態７２：実施形態７１の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ６～１０アリール、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、５～１０員ヘテロアリール及び（５～１０員ヘテロアリール）オキシから選択される。
実施形態７３：実施形態７２の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル、フェノキシ、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、（ピリジニル）オキシ、（ピリダジニル）オキシ、（ピリミジニル）オキシ、（ピラジニル）オキシ、チアゾリル、（チアゾリル）オキシ、ピラゾリル及び（ピラゾリル）オキシから選択される。
実施形態７４：実施形態７２の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ６～１０アリール、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、６～１０員ヘテロアリール及び（６～１０員ヘテロアリール）オキシから選択される。
実施形態７５：実施形態７４の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル、フェノキシ、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、（ピリジニル）オキシ、（ピリジジニル）オキシ、（ピリダジニル）オキシ、（ピリミジニル）オキシ及び（ピラジニル）オキシから選択される。
実施形態７６：実施形態７５の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル、フェノキシ、ピリジニル及び（ピリジニル）オキシから選択される。
実施形態７７：実施形態７６の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル、フェノキシ及びピリジニルから選択される。
実施形態７８：実施形態５５の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022550099000006
 から選択される。
実施形態７９：実施形態５５の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022550099000007
 から選択される。
実施形態８０：実施形態５０の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022550099000008
 から選択される。
実施形態８１：実施形態８０の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022550099000009
 から選択される。
実施形態８２：実施形態８１の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022550099000010
 から選択される。
実施形態８３：実施形態５６の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールから選択される。
実施形態８４：実施形態８３の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル及びピリジニルから選択される。
実施形態８５：実施形態８４の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニルである。
実施形態８６：実施形態５６の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから選択される。
実施形態８７：実施形態８６の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェノキシである。
実施形態８８：実施形態８３～８７のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロである。
実施形態８９：実施形態８３～８７のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６は、フルオロである。
本明細書には、実施形態９０、構造式（ＩＩ）：
Figure 2022550099000011
 （式中、
ｍは、０、１及び２から選択され；
ｎは、０、１、２及び３から選択され；
Ｗは、Ｃ（Ｒ６ａ）及びＮから選択され；
Ｘは、アルキレンであり、且つ１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｘは、カルバモイル、カルボニル及び結合から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ、ＮＨ及びＮから選択され；
Ｙ並びに介在する炭素及び窒素は、結合して、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選択されるか、又は
Ｒ２は、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）アミノ、（シクロアルキル）アミノ、（ヘテロシクロアルキル）アミノ、（アリール）アミノ及び（ヘテロアリール）アミノから選択され、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
各Ｒ４は、ハロ、シアノ及びヒドロキシから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及び１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ６は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され；
Ｒ６ａは、Ｈ、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルコキシから選択され；及び
各Ｒ７は、アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される）
を有する実施形態１の化合物又はその塩も提供される。
実施形態９１：実施形態９０の化合物などのいくつかの実施形態では、ｍは、０及び１から選択される。
実施形態９２：実施形態９１の化合物などのいくつかの実施形態では、ｍは、１である。
実施形態９３：実施形態９１の化合物などのいくつかの実施形態では、ｍは、０である。
実施形態９４：実施形態９０～９３のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、ｎは、０、１及び２から選択される。
実施形態９５：実施形態９４の化合物などのいくつかの実施形態では、ｎは、０及び１から選択される。
実施形態９６：実施形態９４の化合物などのいくつかの実施形態では、ｎは、１及び２から選択される。
実施形態９７：実施形態９５の化合物などのいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
実施形態９８：実施形態９０～９７のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される。
実施形態９９：実施形態９８の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される。
実施形態１００：実施形態９９の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、フルオロ、メチル、シアノ及びメトキシから選択される。
実施形態１０１：実施形態１００の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ及びフルオロから選択される。
実施形態１０２：実施形態１００の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈである。
実施形態１０３：実施形態９０～９７のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル及びトリフルオロメトキシから選択される。
実施形態１０４：実施形態１０３の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、フルオロ、メチル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル及びメトキシから選択される。
実施形態１０５：実施形態９０～１０４のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシから独立して選択される。
実施形態１０６：実施形態１０５の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される。
実施形態１０７：実施形態１０６の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、フルオロ、メチル、シアノ及びメトキシから独立して選択される。
実施形態１０８：実施形態９０～１０４のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択される。
実施形態１０９：実施形態１０８の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される。
実施形態１１０：実施形態１０９の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、フルオロ、メチル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル及びメトキシから独立して選択される。
実施形態１１１：実施形態９５の化合物などのいくつかの実施形態では、ｎは、０である。
また、本明細書には、実施形態１１２、構造式（ＩＩＩ）：
Figure 2022550099000012
 （式中、
Ｗは、Ｃ（Ｒ６ａ）及びＮから選択され；
Ｘは、アルキレンであり、且つ１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｘは、カルバモイル、カルボニル及び結合から選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選択されるか、又は
Ｒ２は、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）アミノ、（シクロアルキル）アミノ、（ヘテロシクロアルキル）アミノ、（アリール）アミノ及び（ヘテロアリール）アミノから選択され、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
各Ｒ５は、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及び１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され；及び
各Ｒ７は、アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される）
を有する実施形態９０の化合物又はその塩も提供される。
また、本明細書には、実施形態１１３：構造式（ＩＶ）：
Figure 2022550099000013
 （式中、
Ｗは、Ｃ（Ｒ６ａ）及びＮから選択され；
Ｘは、アルキレンであり、且つ１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｘは、カルバモイル、カルボニル及び結合から選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選択されるか、又は
Ｒ２は、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）アミノ、（シクロアルキル）アミノ、（ヘテロシクロアルキル）アミノ、（アリール）アミノ及び（ヘテロアリール）アミノから選択され、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、シアノ及びヒドロキシから選択され；
各Ｒ５は、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及びアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され；及び
各Ｒ７は、アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される）
を有する実施形態９０の化合物又はその塩も提供される。
また、本明細書には、実施形態１１４：構造式（Ｖ）：
Figure 2022550099000014
 （式中、
Ｗは、Ｃ（Ｒ６ａ）及びＮから選択され；
Ｘは、アルキレンであり、且つ１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｘは、カルバモイル、カルボニル及び結合から選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選択されるか、又は
Ｒ２は、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）アミノ、（シクロアルキル）アミノ、（ヘテロシクロアルキル）アミノ、（アリール）アミノ及び（ヘテロアリール）アミノから選択され、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、シアノ及びヒドロキシから選択され；
各Ｒ５は、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及びアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され；及び
各Ｒ７は、アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される）
を有する実施形態１の化合物又はその塩も提供される。
実施形態１１５：実施形態１１２～１１４のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択される。
実施形態１１６：実施形態１１５の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される。
実施形態１１７：実施形態１１６の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、フルオロ、メチル、シアノ、ヒドロキシメチル及びメトキシから独立して選択される。
実施形態１１８：実施形態１１７の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、フルオロ、メチル、シアノ及びメトキシから独立して選択される。
実施形態１１９：実施形態１１８の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ及びフルオロから独立して選択される。
実施形態１２０：実施形態１１２～１１９のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの正確に１つは、Ｈである。
実施形態１２１：実施形態１２０の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｈである。
実施形態１２２：実施形態１２０の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ｃは、Ｈである。
実施形態１２３：実施形態１１２～１１９のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの正確に２つは、Ｈである。
実施形態１２４：実施形態１１２～１１９のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ（Ｒ６ａ）である。
実施形態１２５：実施形態１２４の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈである。
実施形態１２６：実施形態１１２～１１９のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｗは、Ｎである。
実施形態１２７：実施形態１２５及び１２６のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの正確に１つは、Ｈである。
実施形態１２８：実施形態１２５及び１２６のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈである。
実施形態１２９：実施形態１１２～１２８のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ及びシアノから選択される。
実施形態１３０：実施形態１２９の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ及びフルオロから選択される。
実施形態１３１：実施形態１３０の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、フルオロである。
実施形態１３２：実施形態１２９の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈである。
実施形態１３３：実施形態１～１３２のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、
Ｒ２は、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）アミノ、（シクロアルキル）アミノ、（ヘテロシクロアルキル）アミノ、（アリール）アミノ及び（ヘテロアリール）アミノから選択され、それらのいずれかは、１つ、２つ又は３つのＲ５で任意に置換されている。
実施形態１３４：実施形態１３３の化合物などのいくつかの実施形態では、
各Ｒ５は、ハロ、シアノ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２及びＳＯ２ＣＨ３から独立して選択され；及び
２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成する。
実施形態１３５：実施形態１３４の化合物などのいくつかの実施形態では、
各Ｒ５は、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択され；及び
２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成する。
実施形態１３６：実施形態１３５の化合物などのいくつかの実施形態では、
各Ｒ５は、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及びトリフルオロメチルから独立して選択され；及び
２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成する。
実施形態１３７：実施形態１３３の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、ハロ、シアノ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２及びＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される。
実施形態１３８：実施形態１３７の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択される。
実施形態１３９：実施形態１３８の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及びトリフルオロメチルから独立して選択される。
実施形態１４０：実施形態１３７の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、メチル、メトキシ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２及び（メチル）ピラゾリルから独立して選択される。
実施形態１４１：実施形態１４０の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、Ｆ、メチル、ＣＮ及びメトキシから独立して選択される。
実施形態１４２：実施形態１４１の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、Ｆ、メチル及びＣＮから独立して選択される。
実施形態１４３：実施形態１４２の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、ＣＮである。
実施形態１４４：実施形態１３３の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ又は２つのアルキルで任意に置換されているヘテロアリールである。
実施形態１４５：実施形態１４４の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールから選択され、それらのいずれかは、１つのアルキルで任意に置換されている。
実施形態１４６：実施形態１４４の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンから選択され、それらのいずれかは、１つのアルキルで任意に置換されている。
実施形態１４７：実施形態１４４の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つのメチルで任意に置換されているヘテロアリールである。
実施形態１４８：実施形態１３３～１４７のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから選択される。
実施形態１４９：実施形態１４８の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールから選択される。
実施形態１５０：実施形態１４８の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから選択される。
実施形態１５１：実施形態１３３～１４７のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ３～７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１～６アルコキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（３～７員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１０員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）カルボニル、（Ｃ３～７シクロアルキル）カルボニル、（３～７員ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（Ｃ６～１０アリール）カルボニル、ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、ＮＨ（Ｃ３～７シクロアルキル）、ＮＨ（３～７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ６～１０アリール）及びＮＨ（５～１０員ヘテロアリール）から選択される。
実施形態１５２：実施形態１５１の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ３～７シクロアルキル）、ＮＨ（３～７員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ６～１０アリール）及びＮＨ（５～１０員ヘテロアリール）から選択される。
実施形態１５３：実施形態１５２の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、ＮＨ（Ｃ６～１０アリール）及びＮＨ（５～１０員ヘテロアリール）から選択される。
実施形態１５４：実施形態１５２の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ（フェニル）、ＮＨ（ピリミジン－２－イル）及びＮＨ（ピリミジン－４－イル）から選択される。
実施形態１５５：実施形態１５１の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、５～１０員ヘテロアリールである。
実施形態１５６：実施形態１５１の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピラゾール－１－イル、１Ｈ－インダゾール－１－イル、２Ｈ－インダゾール－２－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル、イミダゾール－１－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル及び２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イルから選択される。
実施形態１５７：実施形態１５１の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルコキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（３～７員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～１０員ヘテロアリール）オキシから選択される。
実施形態１５８：実施形態１５７の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルコキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ及び（３～７員ヘテロシクロアルキル）オキシから選択される。
実施形態１５９：実施形態１５７の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～１０員ヘテロアリール）オキシから選択される。
実施形態１６０：実施形態１３３～１５９のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ又は２つのＲ５で任意に置換されている。
実施形態１６１：実施形態１６０の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲ５で任意に置換されている。
実施形態１６２：実施形態１６１の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲ５で置換されている。
実施形態１６３：実施形態１６１の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ５で置換されていない。
実施形態１６４：実施形態１３３～１４７のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022550099000015
 から選択される。
実施形態１６５：実施形態１３３～１４７のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022550099000016
Figure 2022550099000017
 から選択される。
実施形態１６６：実施形態１～１３２のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022550099000018
 から選択される。
実施形態１６７：実施形態１～１３２のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選択される。
実施形態１６８：実施形態１６７の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、フルオロ及びクロロから選択される。
実施形態１６９：実施形態１３３～１６８のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、Ｃ１～６アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される。
実施形態１７０：実施形態１６９の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシから独立して選択される。
実施形態１７１：実施形態１７０の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、ＣＨ３、シアノ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシから独立して選択される。
実施形態１７２：実施形態１３３～１７１のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｘは、アルキレンであり、且つ１つのＲ７で任意に置換されている。
実施形態１７３：実施形態１７２の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ１～６アルキレンであり、且つ１つのＲ７で任意に置換されている。
実施形態１７４：実施形態１７２の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｘは、アルキレンであり、且つＲ７で置換されていない。
実施形態１７５：実施形態１７３の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－及び－ＣＨＲ７－から選択される。
実施形態１７６：実施形態１７２の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨＯＨ－及び－ＣＨＦ－から選択される。
実施形態１７７：実施形態１７６の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－である。
実施形態１７８：実施形態１３３～１６８のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｘは、カルバモイルである。
実施形態１７９：実施形態１３３～１６８のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｘは、カルボニルである。
また、本明細書には、実施形態１８０：構造式（ＶＩａ）又は構造式（ＶＩｂ）：
Figure 2022550099000019
 （式中、
Ｗは、Ｃ（Ｒ６ａ）及びＮから選択され；
Ｙ１及びＹ２は、ＣＨ、Ｃ（Ｒ５）及びＮから独立して選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、介在する炭素及び窒素と一緒に、結合して、１つのＲ４で任意に置換されている５員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ及びアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、結合して、アルキレン又はヘテロアルキレンを形成し、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ５で任意に置換されており；
Ｒ４は、ハロ、シアノ及びヒドロキシから選択され；
各Ｒ５は、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及びアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され；及び
Ｒ７ａは、Ｈ、アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから選択される）
のいずれかを有する実施形態９０の化合物又はその塩も提供される。
実施形態１８１：実施形態１８０の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｙ１及びＹ２は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）及びＮから独立して選択される。
実施形態１８２：実施形態１８０の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｙ１及びＹ２は、ＣＨ及びＮから独立して選択される。
実施形態１８３：実施形態１８０～１８２のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、結合して、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－から選択されるアルキレン又はヘテロアルキレンを形成し、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ５で任意に置換されている。
実施形態１８４：実施形態１８３の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、結合して、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－を形成し、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－は、１つ又は２つのＲ５で任意に置換されている。
実施形態１８５：実施形態１８０～１８４のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択される。
実施形態１８６：実施形態１８５の化合物などのいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及びトリフルオロメチルから独立して選択される。
実施形態１８７：実施形態１８０～１８６のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択される。
実施形態１８８：実施形態１８７の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される。
実施形態１８９：実施形態１８８の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、フルオロ、メチル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル及びメトキシから独立して選択される。
実施形態１９０：実施形態１８９の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、フルオロ、メチル、シアノ及びメトキシから独立して選択される。
実施形態１９１：実施形態１９０の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ及びフルオロから独立して選択される。
実施形態１９２：実施形態１８０～１９１のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの正確に１つは、Ｈである。
実施形態１９３：実施形態１２０の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｈである。
実施形態１９４：実施形態１２０の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ｃは、Ｈである。
実施形態１９５：実施形態１１２～１１９のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃの正確に２つは、Ｈである。
実施形態１９６：実施形態１８０～１８６のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから選択される。
実施形態１９７：実施形態１９６の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｈ３、シアノ、ハロ及びヒドロキシから選択される。
実施形態１９８：実施形態１９７の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｈ３、シアノ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシから選択される。
実施形態１９９：実施形態１９８の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、Ｈ、ＣＨ３、シアノ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシから選択される。
実施形態２００：実施形態１９９の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ及びヒドロキシから選択される。
実施形態２０１：実施形態２００の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、Ｈ、フルオロ及びヒドロキシから選択される。
実施形態２０２：実施形態２０１の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、Ｈ及びフルオロから選択される。
実施形態２０３：実施形態２０２の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、Ｈである。
また、本明細書に、実施形態２０４：構造式（ＶＩＩ）：
Figure 2022550099000020
 （式中、
Ｗ１は、Ｃ（Ｒ６ｂ）及びＮから選択され；
Ｗ２は、Ｃ（Ｒ６ｅ）及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ、ＮＨ及びＮから選択され；
Ｙ並びに介在する炭素及び窒素は、結合して、ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｙ１は、Ｃ（Ｒ５ｂ）及びＮから選択され；
Ｙ２は、Ｃ（Ｒ５ｃ）及びＮから選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）から選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、介在する炭素及び窒素と一緒に、結合して、１つのＲ４で任意に置換されている５員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ及びアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、結合して、アルキレン又はヘテロアルキレンを形成し、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ５で任意に置換されており；
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、シアノ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、Ｈ、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及びアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され；及び
Ｒ７ａは、Ｈ、アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから選択される）
を有する実施形態９０の化合物又はその塩も提供される。
実施形態２０５：実施形態２０４の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｙ並びに介在する炭素及び窒素によって形成されるヘテロシクロアルキルは、ピラゾリン及びピロリジンから選択される。
実施形態２０６：実施形態２０４及び２０５のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、Ｈ、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、シアノＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３及びメチルで任意に置換されている５～７員ヘテロアリールから独立して選択される。
実施形態２０７：実施形態２０６の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、Ｈ、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、メチル、メトキシ及び（メチル）ピラゾリルから独立して選択される。
実施形態２０８：実施形態２０４～２０７のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｄの少なくとも１つは、Ｈである。
実施形態２０９：実施形態２０８の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｄは、Ｈである。
実施形態２１０：実施形態２０４～２０９のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｙ１及びＹ２の最大で１つは、Ｎである。
実施形態２１１：実施形態２０４～２１０のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｃ（Ｒ５ｂ）である。
実施形態２１２：実施形態２０４～２１１のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｃ（Ｒ５ｃ）である。
実施形態２１３：実施形態２０４～２１２のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ハロ、メチル、シクロプロピル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ、ハロメチル、ヒドロキシメチル及びハロメトキシから独立して選択される。
実施形態２１４：実施形態２１３の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ハロ、メチル、シクロプロピル、シアノ及びヒドロキシメチルから独立して選択される。
実施形態２１５：実施形態２１４の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、フルオロ及びメチルから独立して選択される。
実施形態２１６：実施形態２０４～２１５のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄの少なくとも１つは、Ｈである。
実施形態２１７：実施形態２１６の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄの少なくとも２つは、Ｈである。
実施形態２１８：実施形態２１７の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈである。
実施形態２１９：実施形態２０４～２１８のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｗ１及びＷ２の最大で１つは、Ｎである。
実施形態２２０：実施形態２０４～２１９のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｗ１は、Ｃ（Ｒ６ｂ）である。
実施形態２２１：実施形態２２０の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＨ及びＣＦから選択される。
実施形態２２２：実施形態２０４～２２１のいずれか１つの化合物などのいくつかの実施形態では、Ｗ２は、Ｃ（Ｒ６ｅ）である。
実施形態２２３：実施形態２２２の化合物などのいくつかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＨ及びＣＦから選択される。
実施形態２２４：いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022550099000021
Figure 2022550099000022
Figure 2022550099000023
Figure 2022550099000024
Figure 2022550099000025
Figure 2022550099000026
Figure 2022550099000027
Figure 2022550099000028
Figure 2022550099000029
Figure 2022550099000030
Figure 2022550099000031
Figure 2022550099000032
Figure 2022550099000033
Figure 2022550099000034
Figure 2022550099000035
Figure 2022550099000036
Figure 2022550099000037
Figure 2022550099000038
Figure 2022550099000039
Figure 2022550099000040
Figure 2022550099000041
Figure 2022550099000042
Figure 2022550099000043
Figure 2022550099000044
Figure 2022550099000045
Figure 2022550099000046
 又はそれらの塩から選択される。
本明細書では、実施形態がさらに提供され、これらの実施形態のいずれか１つ又は複数と、上述した任意の実施形態とを組み合わせ得るが、但し、その組み合わせは、相互排他的ではないものとする。
本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方と異なるものであると定義されるとき、「相互排他的」である。例えば、２つの基が結合して、シクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態と相互排他的である。同様に、一方の基が－ＣＨ２－である実施形態は、同じ基が－ＮＨ－である実施形態と相互排他的である。
本明細書に開示される実施例から選択される化合物も提供される。
少なくとも１つのＲＩＰＫ１機能を阻害する方法も提供され、これは、ＲＩＰＫ１を、本明細書に記載の化合物と接触させるステップを含む。細胞表現型、細胞増殖、ＲＩＰＫ１の活性、活性ＲＩＰＫ１によりもたらされる生化学的結果の変化、ＲＩＰＫ１の発現又は天然の結合パートナーとＲＩＰＫ１との結合をモニターすることができる。こうした方法は、疾患の処置方法、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。
ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置の方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の、本明細書に開示される化合物又はその塩の投与を含む方法も本明細書に提供される。
特定の実施形態では、疾患は、神経変性障害、炎症性障害及び癌から選択される。
特定の実施形態では、疾患は、癌である。特定の実施形態では、癌は、腫瘍に対する適切な免疫応答を促進することによって処置される。特定の実施形態では、腫瘍に対する適切な免疫応答は、以下の１つ又は複数を含むか又はそれをもたらす：
－ 細胞傷害性Ｔリンパ球及び／又はナチュラルキラー細胞の数若しくは活性又は腫瘍浸潤の程度の増大；
－ 腫瘍微小環境におけるＭ１マクロファージの数若しくは活性の増大及び／又は腫瘍微小環境におけるＭ２マクロファージの数若しくは活性の減少；
－ 制御性Ｔ細胞の数又は活性の減少；及び
－ 骨髄由来抑制細胞の数又は活性の減少。
医薬剤として使用するための、本明細書に開示の化合物も本明細書に提供される。
ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置のための医薬剤として使用するための、本明細書に開示の化合物も本明細書に提供される。
医薬剤としての、本明細書に開示の化合物の使用も本明細書に提供される。
ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置のための医薬剤としての、本明細書に開示の化合物の使用も本明細書に提供される。
ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置のための医薬剤の製造に使用するための、本明細書に開示の化合物も提供される。
ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置のための、本明細書に開示の化合物の使用も提供される。
ＲＩＰＫ１の阻害の方法であって、ＲＩＰＫ１を、本明細書に開示の化合物又はその塩と接触させるステップを含む方法も本明細書に提供される。
また、本明細書には、患者への治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその塩の投与を含む、患者において効果を達成するための方法が提供され、この効果は、認知増強から選択される。
対象におけるＲＩＰＫ１媒介性機能のモジュレーションの方法も提供され、これは、治療有効量の、本明細書に開示される化合物を投与するステップを含む。
さらに、本明細書に開示の化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物も提供される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、錠剤及びカプセルから選択される。
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は、指示される意味を有する。
値の範囲が開示され、「ｎ１．．．～ｎ２」又は「ｎ１．．．とｎ２との間」（ここで、ｎ１及びｎ２は、数である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体及びこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値間において整数であるか又は連続し得、両端の値を含む。例として、「２～６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるため、２つ、３つ、４つ、５つ及び６つの炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ及びその間の任意の有効桁数の全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される「１～３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。
本明細書で使用される「約」という用語は、この用語が修飾する数値がこのような値を誤差の範囲内の変数として示すものとすることが意図される。データのチャート又は表で与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲を意味し、且つ有効数字を考慮に入れて、その数字への切り上げ又は切り捨てによって含まれ得る範囲も意味すると理解されるべきである。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又は任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが挙げられる。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の二重結合を有し、且つ２～２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態では、前記アルケニルは、２～６個の炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（－ＣＨ＝ＣＨ－），（－Ｃ：：Ｃ－）］など、２つ以上の位置で結合される炭素－炭素二重結合系を指す。適切なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、２－メチルプロペニル、１，４－ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキルエーテル基を指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、１～２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。特定の実施形態では、前記アルキルは、１～１０個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記アルキルは、１～８個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意に、以下に定義されるように置換される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ｉｓｏ－アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、単独又は組み合わせで、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）及びプロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などの２つの位置で結合した直鎖飽和又は不飽和炭化水素を指す。したがって、「アルキレン」は、－ＣＨ２－及び－ＣＨ＝から選択される単位からなる。代表的なアルキレンには、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－が含まれる。アルキレンは、鎖内の原子の数によって特徴付けることができ；したがって、代表的なアルキレンはそれぞれ、１つ、２つ、２つ、３つ、３つ及び４つの原子を有する。
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ－又はジアルキル化形成基、例えばＮ－メチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－エチルメチルアミノなどであり得る。
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素－炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ－Ｓ－）基を指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一又は二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｉｓｏ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の三重結合を有し、且つ２～２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態では、前記アルキニルは、２～６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルは、２～４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（－Ｃ：：：Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－）など、２つの位置で結合される炭素－炭素三重結合を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン－１－イル、ブチン－２－イル、ペンチン－１－イル、３－メチルブチン－１－イル、ヘキシン－２－イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
本明細書で使用される「アミド」及び「カルバモイル」という用語は、単独の場合、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基（又はその逆も同様）を指す。本明細書で使用される「アミド」及び「カルバモイル」という用語は、組み合わせの場合、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－及び－ＮＨＣ（Ｏ）－のいずれかを指す。本明細書で使用される「Ｃ－アミド」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義される通りであるか、又は特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「Ｎ－アミド」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義される通りであるか、又は特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）である。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらは、いずれも任意にそれ自体が置換され得る。さらに、Ｒ及びＲ’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成し得、そのいずれかは、任意に置換される。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ、２つ又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
本明細書で使用される「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３－フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４－フェニルブチリル、（２－ナフチル）アセチル、４－クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を指す。
本明細書で使用されるアリールオキシという用語は、単独又は組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「ベンゾ」及び「ベンズ」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価の基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールが挙げられる。
本明細書で使用される「カルバマート」という用語は、単独又は組み合わせで、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル（－ＮＨＣＯＯ－）を指し、本明細書中で定義されるように任意に置換される。
本明細書で使用される「Ｏ－カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
本明細書で使用される「Ｎ－カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’－基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合にはホルミル［－Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合には－Ｃ（Ｏ）－基である。
本明細書で使用される「カルボキシル」又は「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は対応する「カルボキシラート」アニオン（カルボン酸塩における場合など）を指す。「Ｏ－カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ－基を指し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義される通りである。「Ｃ－カルボキシ」基は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義される通りである。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＣＮを指す。
本明細書で使用される「シクロアルキル」又は代わりに「炭素環」という用語は、単独又は組み合わせで、飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は３～１２個の炭素原子環員を含有し、任意に、本明細書中で定義されるように任意に置換されたベンゾ縮合環系であり得る。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、５～７個の炭素原子を含み得る。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、スピロ環系を含む。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「二環式環系」及び「三環式環系」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなど、両方が融合された環系並びに多環式（多中心）飽和若しくは部分飽和タイプを含むことが意図される。後者のタイプの異性体の例として、一般に、ビシクロ－［１．１．１］ペンタン、カンファー、アダマンタン及びビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキル基を指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基が包含される。一例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子又は異なるハロ基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（－ＣＦＨ－）、ジフルオロメチレン（－ＣＦ２－）、クロロメチレン（－ＣＨＣｌ－）などが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、完全飽和であるか又は１～３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖又はこれらの組み合わせを指し、ここで、Ｎ及びＳ原子は、任意に酸化され得るか、又はＮヘテロ原子は、任意に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。
本明細書で使用される「ヘテロアルキレン」という用語は、単独又は組み合わせで、以下のいずれか一方又は両方が維持されているアルキレンを指す：（ａ）１つ又は複数の－ＣＨ２－基が－ＮＨ－基で置換されており、及び／又は（ｂ）１つ又は複数の－ＣＨ＝基が－Ｎ＝基で置換されている。代表的なヘテロアルキレンには、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ＝ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－が含まれる。アルキレンと同様に、ヘテロアルキレンは、鎖内の原子の数によって特徴付けることができ；したがって、代表的なアルキレンはそれぞれ、２つ、２つ、３つ、３つ、４つ及び４つの原子を有する。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせで、３～１５員不飽和ヘテロ単環式環又は縮合単環式、二環式若しくは三環式環系を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つの原子を含有する芳香族である。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１～４個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１～２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５～７個の原子を含み得る。この用語は、複素環式環がアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、又はヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合された縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」及び互換的に「複素環」という用語は、単独又は組み合わせで、それぞれ環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和又は完全不飽和（但し、非芳香族）の単環式、二環式又は三環式複素環基を指し、ここで、前記ヘテロ原子の各々は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択され得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、スピロ環系を含む。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１～４個のヘテロ原子を含み得る。別の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１～２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に３～８個の環員を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に３～７個の環員を含み得る。また別の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に５～６個の環員を含み得る。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ－オキシド並びに炭素環式縮合及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され；さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール基又は付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特に禁止されない限り、複素環基は、任意に置換される。
本明細書で使用される「ヒドラジニル」という用語は、単独又は組み合わせで、単一結合により結合された２つのアミノ基、すなわち－Ｎ－Ｎ－を指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。
本明細書で使用される「イミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｎ－を指す。
本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ－Ｏ－を指す。
「主鎖中で」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物に対する基の結合点から始まる最も長い近接又は隣接する炭素原子の鎖を指す。
「イソシアナト」という用語は、－ＮＣＯ基を指す。
「イソチオシアナト」という用語は、－ＮＣＳ基を指す。
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
本明細書で使用される「低級」という用語は、単独又は組み合わせで、他で特に定義されない場合には１～６個の炭素原子（すなわちＣ１～Ｃ６アルキル）を含有することを意味する。
本明細書で使用される「低級アリール」という用語は、単独又は組み合わせで、フェニル又はナフチルを意味し、これらは、いずれも規定されるように任意に置換される。
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせで、１）５個又は６個の環員を含み、そのうちの１～４個の環員がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、又は２）縮合環のいずれかが５個又は６個の環員を含み、これらの間に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、３～６個の環員を有する単環式シクロアルキル（すなわちＣ３～Ｃ６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、３～６個の環員を有し、そのうちの１～４個がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキル（すなわちＣ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル）を意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であり得る。
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素及び低級アルキルであって、それらのいずれかは、任意に置換される、水素及び低級アルキルから独立して選択される。
本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＳ－基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＮＯ２を指す。
本明細書で使用される「オキシ」又は「オキサ」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｏ－を指す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｏを指す。
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
「スピロ環系」という用語は、単一の原子が両方の環に共通であるような２つの環を含む多環式環系を指す。
本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」及び「スルホニック」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＳＯ３Ｈ基及びそのアニオン（スルホン酸が塩の形態で使用される場合）を指す。
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｓ－を指す。
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｓ（Ｏ）－を指す。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｓ（Ｏ）２－を指す。
「Ｎ－スルホンアミド」という用語は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’－基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義する通りである。
「Ｓ－スルホンアミド」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義する通りである。
本明細書で使用される「チア」及び「チオ」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｓ－基又は酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
本明細書で使用される「チオール」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＳＨ基を指す。
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合にはチオホルミル－Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせられる場合には－Ｃ（Ｓ）－基である。
「Ｎ－チオカルバミル」という用語はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’－基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
「Ｏ－チオカルバミル」という用語は－ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
「チオシアナト」という用語は－ＣＮＳ基を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ－基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書中で定義される通りである。
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２－基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ－基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
「三置換シリル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、置換アミノの定義において、その３つの自由原子価が、本明細書に列記される基で置換されたシリコーン基を指す。例として、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。
基が「無である」と定義される場合、前記基が存在しないことが意味される。
「任意に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であり得ることを意味する。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基は、以下の基又は特定の指定された基のセットから独立して選択される１つ又は複数の置換基を単独又は組み合わせで含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート及び低級尿素。構造的に実現可能である場合、２つの置換基が一緒に連結されて、０～３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員又は７員炭素環式環又は複素環式環を形成し得、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシが形成される。任意に置換された基は、非置換であるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）又は完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換され得る（例えば、－ＣＨ２ＣＦ３）。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、特定の部分に対して異なる任意の置換基セットが定義され得、これらの場合、任意の置換は、多くの場合、「で任意に置換された」という語句の直後に定義される通りであろう。
単独で且つ番号の指定なしに現れるＲという用語又はＲ’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらは、いずれも任意に置換される。このようなＲ及びＲ’基は、本明細書中で定義されるように任意に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基並びに全ての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基又は用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式又は一般構造中に２回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、全ての他の出現における定義から独立している。当業者は、特定の基が親分子に結合され得ること又は記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることをさらに認識するであろう。例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－などの非対称基は、炭素又は窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
本明細書に開示される化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」で表される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形態並びにｄ－異性体及びｌ－異性体並びにこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成により調製することができるか、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製に続いて、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離又は再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムでのエナンチオマーの直接分離又は当技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、又は当技術分野で知られている技術によって作製及び分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対側）（Ｅ）及びｚｕｓａｍｍｅｎ（同じ側）（Ｚ）異性体並びにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は互変異性体として存在することができ；あらゆる互変異性体が本発明によって提供される。加えて、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
「結合」という用語は、２つの原子間又は結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には２つの部分間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合又は三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」及び「状態」（病状などの場合）という用語と通常同義であることが意図され、且つ互換的に使用され、ここで、これらは全て、正常な機能を損なうヒト又は動物の身体又はその器官の１つの異常な状態を示し、通常、際立った徴候及び症状によって顕在化され、ヒト又は動物に寿命又は生活の質の低下を引き起こす。
本明細書で使用される「認知障害」は、認知機能の喪失が主な症状であり、且つ主に学習、記憶、知覚及び／又は問題解決に影響を与える精神的健康障害を指す。認知障害には、健忘症、認知症、せん妄が含まれる。原因には、外傷によるか又は化学療法によるかにかかわらず、脳の記憶部分への損傷が含まれ得る。
「組み合わせ療法」という用語は、本開示において記載される治療状態又は障害を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な（例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル又は各活性成分のための複数の別々のカプセルにおける）、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合も、処置計画は、本明細書に記載される状態又は障害の処置において、薬物の組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
「ＲＩＰＫ１結合剤」は、本明細書において、本明細書に概略的に記載するＲＩＰＫ１結合アッセイで測定される通り、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＲＩＰＫ１に対してＫｄを呈示する化合物を指す。ＲＩＰＫ１結合アッセイは、化合物とＲＩＰＫ１の活性部位との結合についてＫｄ（解離定数）を測定する。本明細書に開示される特定の化合物は、ＲＩＰＫ１に結合することが見出されている。特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載のＲＩＰＫ１アッセイで測定される通り、約１０μＭ以下のＲＩＰＫ１に対してＫｄを呈示し；別の実施形態では、化合物は、約１μＭ以下のＲＩＰＫ１に対してＫｄを呈示し；また別の実施形態では約０．１ｎＭ以下のＲＩＰＫ１に対してＫｄを呈示し；さらにまた別の実施形態では約１０ｎＭ以下のＲＩＰＫ１に対してＫｄを呈示し得る。
「治療的に有効な」という語句は、疾患又は障害の処置において又は臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。
「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比とつり合い、且つその意図される使用に対して効果的である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態など）を指す。
本明細書で使用される場合、患者の「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。処置は、本質的に先行的であり得、すなわち疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば、病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むことがあるか、又は疾患の進行の防止を含むことがある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる作用の完全な排除を意味するわけではなく、代わりに臨床的に有意なレベル又は検出可能なレベルまで疾患の症状を防止することを意味し得る。疾患の防止は、疾患が疾患の後期まで進行するのを防止することも意味し得る。
「患者」という用語は、一般に、「対象」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギなどの家畜並びにイヌ、ネコ、ウサギ及びウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグはその化合物の構造的に修飾された形態であり、生理的条件下で容易に化学変化を受けてその化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的又は生化学的な方法によって化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置されたときに、化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、化合物又は親薬物よりも投与するのが容易であり得るため、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬物はそうではないが、経口投与により生体利用可能であり得る。プロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物中で改善された溶解性も有し得る。プロドラッグの加水分解切断又は酸化的活性化に依存するものなどの様々な種類のプロドラッグ誘導体が当技術分野において知られている。プロドラッグの一例（限定はされない）は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であり得る。付加的な例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
塩及び多形体
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸及び無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製及び精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製及び選択のためのさらに完全な検討については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
本明細書で使用される「治療的に許容可能な塩」という用語は、水溶性又は油溶性又は分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩又は両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離及び精製中に又は別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ－マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩（ｐ－トシル酸塩）及びウンデカン酸塩が含まれる。本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリル；並びに臭化ベンジル及びフェネチルによって四級化することもできる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸とが挙げられる。塩は、化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩などを企図する。
塩基付加塩は、カルボキシ基を金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩などの適切な塩基又はアンモニア又は有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることにより、化合物の最終の単離及び精製中に調製され得る。治療的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェンアミン及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第４級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが含まれる。
本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の１つ又は複数又はその１つ又は複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド若しくは溶媒和物を、その１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び任意に１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、且つ当技術分野において理解されるような周知の技術、担体及び賦形剤は、いずれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当技術分野において知られている任意の方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造され得る。
製剤
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（真皮、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は溶媒和物（「活性成分」）と、１つ又は複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方とを均一且つ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
経口投与に好適な本明細書に開示される化合物の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含むカプセル、カシェー若しくは錠剤などの別個の単位として；粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても提供され得る。
経口的に使用することができる医薬調製物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル並びにゼラチン及び可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）で製造された密封ソフトカプセルが含まれる。錠剤は、任意に１つ又は複数の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤又は潤滑剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意に混合された、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、任意に、コーティングするか又は割線を付けることができ、且つその中の活性成分の持続又は制御放出を提供するように処方することもできる。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投薬量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤並びに任意に安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアには適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。識別のため又は活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。
化合物は、注射、例えばボーラス注入又は持続注入により、非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存料が添加された単位剤形、例えばアンプル又は複数回投与容器において提供され得る。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供することができ、使用の直前に無菌液体担体、例えば生理食塩水又は無菌のパイロジェンフリー水の添加のみを必要とする、粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥した）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬及び対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性及び非水性（油性）無菌注射溶液並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒又は媒体には、ゴマ油などの脂肪油又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなど、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意に、懸濁液は、適切な安定剤又は化合物の溶解度を増大させて非常に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として処方され得る。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に又は難溶性誘導体として、例えば難溶性の塩として処方され得る。
口頬側又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ又はゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。
化合物は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む、坐剤又は停留浣腸などの直腸組成物においても処方され得る。
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身性投与により投与することができる。これには、化合物が血流中にあまり入らないように、本明細書に開示される化合物の上皮又は頬側口腔への外側からの適用並びにこのような化合物の耳、眼及び鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身性の投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。
局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏又はペーストなど、皮膚を通した炎症部位への浸透に適した液体又は半液体調製物並びに眼、耳又は鼻への投与に適した点滴剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％～１０％ｗ／ｗ（重量基準）を占め得る。特定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗと同程度を占め得る。他の実施形態では、それは、５％ｗ／ｗ未満を占め得る。特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗを占め得る。他の実施形態では、これは、製剤の０．１％～１％ｗ／ｗを占め得る。
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック又はエアロゾルスプレーを送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。代わりに、吸入又は注入による投与の場合、本発明に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器又は注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
好ましい単位剤形は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。
特に上に挙げた成分に加えて、上記の製剤は、その製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることが理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは、風味剤を含み得る。
投与及び処置
化合物は、１日当たり０．１～５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に又は注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ～２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示の形態は、このような投薬量又はその複数回で有効である量の１つ又は複数の化合物を都合よく含有することができ、例えば、単位は、５ｍｇ～５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ～２００ｍｇを含有する。
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードに応じて変動し得る。
化合物は、種々のモードで、例えば経口的に、局所的に又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置中の正確な障害及び処置中の徴候又は状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。投与経路は、状態及びその重症度にも応じて異なり得る。
特定の例では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはそのプロドラッグ）の少なくとも１つを別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ごく一例として、本明細書の化合物の１つを受けるときに患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、降圧薬を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。代わりに、ごく一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る（すなわち、補助剤は、それ自体では、最小の治療利益のみを有し得るが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体の治療利益が増強される）。代わりに、ごく一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療利益を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増大され得る。ごく一例として、本明細書に記載される化合物の１つを投与することを含む糖尿病の処置において、患者に糖尿病のための別の治療薬も提供することにより、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合も、処置される疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体の利益は、単に２つの治療薬の相加利益であることがあるか、又は患者は相乗利益を経験することもある。
可能な組み合わせ療法の特定の非限定的な例には、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン及びメマンチンとの本発明の特定の化合物の使用が含まれる。さらなる例には、抗アミロイド抗体及びワクチン、抗Ａｂ抗体及びワクチン、抗タウ抗体及びワクチン、β－セクレターゼ阻害剤、５－ＨＴ４アゴニスト、５－ＨＴ６アンタゴニスト、５－ＨＴ１ａアンタゴニスト、α７ニコチン受容体アゴニスト、５－ＨＴ３受容体拮抗薬、ＰＤＥ４阻害剤、Ｏ－ＧｌｙｃＮｃａｓｅ阻害剤及びアルツハイマー病の処置用に承認されたその他の医薬が含まれる。さらなる例には、メトホルミン、ミノサイクリン、組織プラスミノーゲン活性化因子及びニューロンの生存を改善する他の治療薬が含まれる。
いずれの場合にも、複数の治療薬（その少なくとも１つは本明細書に開示される化合物である）は、任意の順序で又は同時に投与することができる。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統一された形態又は複数の形態で（単なる例として、単一の錠剤又は２つの別個の錠剤のいずれかとして）提供することができる。治療薬の１つを複数回投与で与え得るか、又は両方を複数回投与として与え得る。同時でない場合、複数回の投与間のタイミングは、数分から４週間の範囲の任意の期間であり得る。
したがって、別の態様では、特定の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト又は動物対象におけるＲＩＰＫ１媒介性障害を処置するための方法を提供し、この方法は、対象の前記障害を低減又は予防するのに有効な量の本明細書に開示される化合物を、当技術分野で公知の前記障害の処置のための少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて前記対象に投与することを含む。関連する態様では、特定の実施形態は、ＲＩＰＫ１媒介性障害の処置のための１つ又は複数の追加の薬剤と組み合わせて、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む治療用組成物を提供する。
関連する態様では、特定の実施形態は、別の治療薬の同時投与を含む、癌の処置のための方法を提供する。いくつかの実施形態では、他の治療薬は、チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、他の治療薬は、抗ＰＤ１阻害剤、抗ＰＤＬ１阻害剤、抗ＣＴＬＡ４阻害剤、抗ＯＸ５０阻害剤、抗ＴＩＭ３阻害剤及び抗ＬＡＧ３阻害剤から選択される。
癌及び腫瘍性疾患に使用するために、ＲＩＰＫ１阻害剤は、以下の抗癌薬の非限定的な例の１つ又は複数と一緒に最適に使用され得る：
１）１つ又は複数のＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路に関与するタンパク質の阻害剤又はモジュレータ、例えば、
ａ．限定されないが、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含むＰＡＲＰ１／２；
ｂ．限定されないが、ＵＣＮ－０１、ＡＺＤ７７６２、ＰＦ４７７７３６、ＳＣＨ９００７７６、ＭＫ－８７７６、ＬＹ２６０３６１８、Ｖ１５８４１１及びＥＸＥＬ－９８４４を含むチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）；
ｃ．限定されないが、ＰＶ１０１９、ＮＳＣ１０９５５５及びＶＲＸ０４６６６１７を含むチェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）、
ｄ．限定されないが、ＸＬ－８４４、ＡＺＤ７７６２及びＰＦ－４７３３３６を含む二重ＣＨＫ１／ＣＨＫ２；
ｅ．限定されないが、ＭＫ－１７７５及びＰＤ０１６６２８５を含むＷＥＥ１；
ｆ．限定されないが、ＫＵ－５５９３３を含むＡＴＭ、
ｇ．限定されないが、ＮＵ７４４１及びＭ３８１４を含むＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ；並びに
ｈ．ＤＤＲに関与する別のタンパク質；
２）限定されないが、以下を含む１つ又は複数の免疫チェックポイントの阻害剤又はモジュレータ：
ａ．ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリツマブ（ＣＴ－０１１）及びＡＭＰ－２２４（ＡＭＰＬＩＭＭＵＮＥ）などのＰＤ－１阻害剤；
ｂ．アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（バベンチオ）、デュルバルマブ（イミフィンジ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（テセントリク）、ＢＭＳ－９３６５５９及びＭＥＤＩ４７３６などのＰＤ－Ｌ１阻害剤；
ｃ．イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）及びＣＰ－６７５，２０５（ＴＲＥＭＥＬＩＭＵＭＡＢ）などの抗ＣＴＬＡ－４抗体；
ｄ．Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン３（Ｔｉｍ－３）の阻害剤；
ｅ．Ｔ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇサプレッサー（Ｖｉｓｔａ）の阻害剤；
ｆ．Ｂ及びＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）の阻害剤；
ｇ．リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）の阻害剤；並びに
ｈ．Ｔ細胞免疫グロブリン及び免疫受容体チロシンベースの阻害性モチーフドメイン（ＴＩＧＩＴ）の阻害剤；
３）テロメラーゼ阻害剤又はテロメアＤＮＡ結合化合物；
４）限定されないが、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）及びチオテパを含むアルキル化剤；
５）限定されないが、カルムスチン、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）、マイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）及びシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）を含むＤＮＡ架橋剤；
６）限定されないが、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ）、シタビン、（ＡＲＡ－Ｃ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（５－ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）及びラルチトレキセドを含む抗代謝剤；
７）限定されないが、ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）、パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、ＴＡＸＯＬ）などのタキサン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）などのビンカアルカロイドを含む抗分裂剤（多くの場合、植物アルカロイド及びテルペノイドである）又はそれらの誘導体；
８）限定はされないが、アマクリン、カンプトテシン（ＣＴＰ）、ゲニステイン、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、ＩＣＲＦ－１９３、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）及びエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）を含むトポイソメラーゼ阻害剤；
９）限定されないが、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、アフィジコリン、ガンシクロビル及びシドフォビルを含むＤＮＡ複製阻害剤；
１０）限定されないが、ヒドロキシ尿素を含むリボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ阻害剤；
１１）限定されないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）及びプリカマイシン（ミトラマイシン）を含む転写阻害剤；
１２）限定されないが、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）、イダルビシンを含むＤＮＡ切断剤；
１３）限定されないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）を含む細胞障害性抗生物質；
１４）限定されないが、アミノグルテチミド、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ）及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）を含むアロマターゼ阻害剤；
１５）限定されないが、ゲニステイン、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含む血管新生阻害剤；
１６）限定されないが、アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、シプロテロン、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）を含む抗ステロイド及び抗アンドロゲン；
１７）限定はされないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）及びアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むチロシンキナーゼ阻害剤；
１８）限定されないが、エベロリムス、テミシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ）及びシロリムスを含むｍＴＯＲ阻害剤；
１９）限定されないが、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）及びリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むモノクローナル抗体；
２０）コルジセピンなどのアポトーシス誘導体；
２１）限定されないが、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、アニソマイシン及びシクロヘキシミドを含むタンパク質合成阻害剤；
２２）限定されないが、メトホルミン及びフェンホルミンを含む抗糖尿病薬；
２３）限定されないが、
ａ．限定されないが、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン；
ｂ．限定されないが、アジトロマイシンなどのエリスロマイシン；
ｃ．限定されないが、チゲサイクリンなどのグリシルグリシン；
ｄ．限定されないが、パモ酸ピルビニウムなどの抗寄生虫薬；
ｅ．限定されないが、ペニシリン及びセファロスポリンなどのβ－ラクタム；
ｆ．限定されないが、ダウノルビシン及びドキソルビシンなどのアントラサイクリン系抗生物質；
ｇ．限定されないが、クロラムフェニコール、マイトマイシンＣ及びアクチノマイシンなどの他の抗生物質
を含む抗生物質；
２４）限定されないが、ムロモナブ－ＣＤ３、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、イブリツモマブ（ＺＥＶＡＬＩＮ）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ、アレムツマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ－１Ｈ）、Ｌｙｍ－１（ＯＮＣＯＬＹＭ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、ビタキシン、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）及びアブキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）を含む抗体治療薬；並びに
２５）バチルス・カルメット・ゲラン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）（Ｂ－Ｃ－Ｇ）ワクチン；ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）；クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）；クロドロン酸塩、パミドロン酸塩及び他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロ酢酸塩；エストラムスチン；フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ）；フルドロコルチゾン（ＦＬＯＲＩＮＥＦ）；ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）；インターフェロン；ロイコボリン；ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）；レバミゾール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’－ＤＤＤ、ＬＹＳＯＤＲＥＮ）；ノコダゾール；オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；ペリホシン；ポルフィマー（特に光線及び放射線療法と組み合わせて）；スラミン；タモキシフェン；二塩化チタノセン；トレチノイン；フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ）などのアナボリックステロイド；エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）及びジエネストロールなどのエストロゲン；メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（ＭＰＡ）及びメゲストロールなどのプロゲスチン；並びにテストステロンといった他の薬剤。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、細胞ストレスの炎症性成分に関連する障害の処置に有用であり得る。特定の実施形態では、障害は、多発性硬化症、ニーマンピック病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、ケネディ病及び脊髄小脳失調などのグルタミン異常伸長疾患（ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、ニューロパシーの処置に有用であり得る。特定の実施形態では、ニューロパシーは、糖尿病性ニューロパシー及び化学療法誘発性ニューロパシーから選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、網膜疾患の処置に有用であり得る。特定の実施形態では、網膜疾患は、黄斑変性症及び網膜炎から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、ＣＮＳの損傷の処置に有用であり得る。特定の実施形態では、損傷は、外傷性脳損傷及び脳卒中から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、自己免疫障害の処置に有用であり得る。特定の実施形態では、自己免疫障害は、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、狼瘡、炎症性腸疾患から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、ウイルス感染症の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、敗血症の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、網膜変性の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、虚血性脳卒中の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、脳内出血の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、筋萎縮性側索硬化症の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、急性腎傷害の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、心筋再灌流傷害の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、潰瘍性大腸炎の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、変形性関節症の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、別の治療薬と同時投与され得る。
ヒトの処置に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物及び製剤は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜（哺乳類、げっ歯類などを含む）の獣医学的処置のためにも有用であり得る。より好ましい動物として、ウマ、イヌ及びネコが挙げられる。
略語のリスト
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＣｌ＝塩化アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；ａｑ．＝水性；ＢＡＳＴ＝ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド；Ｂｕ＝ブチル；Ｂｕ３ＳｎＨ＝水素化トリブチル錫；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１’－カルボニルジイミダゾール；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトンＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤｔＢＡＤ＝アゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル；ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝水素化ジ－イソ－ブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ－ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルリン酸アジド；ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣ・ＨＣｌ＝ＥＤＣＩ・ＨＣｌ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ＝エチル；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｉＰｒ＝ｉ－Ｐｒ＝イソプロピル＝２－プロピル；ｉＰｒＯＨ＝ｉ－ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＩ＝ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＰ－カーボネートレジン＝マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネートレジン；ＭｓＣｌ＝塩化メシル；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ｎ－Ｂｕｌｉ＝ｎ－ブチルリチウム；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＯＥｔ＝ナトリウムエトキシド；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ－ブトキシド；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド；ＮＩＳ＝Ｎ－ヨードスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン；Ｐｄ（Ｐｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＧ＝保護基；Ｐｈ＝フェニル；ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィ；ＰＭＢＣｌ＝パラメトキシベンジル；ＰＭＢＣｌ＝パラ－メトキシベンジルクロリド；ＰＭＢＯＨ＝パラ－メトキシベンジルアルコール；ＰｙＢｏｐ＝（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｙｒ＝ピリジン；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ．＝飽和；ｓｓ＝飽和溶液；ｔＢｕ＝ｔ－Ｂｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル＝１，１－ジメチルエチル；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＤＰＳ＝ｔ－ブチルジフェニルシリル；ｔ－ＢｕＯＨ＝ｔＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ－ブタノール；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＩＰＳ＝トリイソプロピルシリル；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴｓＣｌ＝塩化トシル；Ｔｒｔ＝トリチル＝（トリフェニル）メチル；Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン；ＸＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル。
化合物を調製するための一般的な合成方法
本発明を実施するために、以下のスキームを使用することができる。
スキームＩ
Figure 2022550099000047
本明細書に開示される特定の例は、スキームＩに記載される一般的な合成手順を使用することによって合成することができる。
２－（トリフェニル－λ５－ホスファンイリデン（ｐｈｏｓｐｈａｎｅｙｌｉｄｅｎｅ））アセトアルデヒド（Ｂ）などのホスホラン試薬とのＷｉｔｔｉｇ型反応により、出発アルデヒド（Ａ）を官能化して、アクロレイン誘導体（Ｃ）にすることができる。代わりに、不飽和カルボニル化合物は、アセタールアルデヒドとのアルドール縮合によって（Ａ）から合成することもできる（不図示）。加えて、（Ｃ）などの化合物は、限定されるものではないが、必要に応じていずれもその後の修飾を行うことができる、Ｓｕｚｕｋｉ型反応によるアルケンボラン種又はＨｅｃｋ型反応によるアルケン種でのハロゲン化アリールの修飾を含む、当業者に公知であり、文献で一般的である様々な変換によって生成することができる。
不飽和カルボニル中間体（Ｃ）は、酢酸などの酸を用いて又は用いずに、且つ加熱や冷却を用いて又は用いずに、プロトン性又は非プロトン性溶媒中においてヒドラジン（ニート、水和物又は溶液）で環化して、ジヒドロピラゾールとも呼ばれるピラゾリン化合物（Ｄ）を形成することができる。
ピラゾリン（Ｄ）は、ＨＡＴＵ又はＴ３Ｐのような様々なカップリング条件を使用して、３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（Ｅ）などのカルボン酸でカップリング反応させるか、又は対応する酸塩化物によって（不図示であるが利用可能であり、例えば（ＣＯＣｌ）２又はＳＯＣｌ２との反応によって）アミド（Ｆ）を形成することができる。
化合物（Ｆ）は、最終化合物であり得るか、又はさらなる修飾のために直交的に保護又は官能化された部分を含み得る。例えば、加水分解によりカルボン酸（Ｇ）が得られ、このカルボン酸は、ＬｉＯＨによる塩基性加水分解及びＴＨＦ－ボランによる還元などの標準的な条件をそれぞれ使用して、アルコール（Ｈ）に還元することができる。
化合物（Ｈ）は、最終化合物であり得るか、又はさらなる修飾のために直交的に保護又は官能化された部分を含み得る。例えば、（Ｈ）の第１級アルコールは、メシル又は塩化トシルのような塩化スルホニルで脱離基に変換することができる。スキーム１には示されていないが、非常に類似している、化合物（Ｈ）のアルコールは、トリフェニルホスフィン（遊離又は樹脂結合）及びテトラブロモメタンのような臭素源を使用するアッペルのような反応条件で、臭化物などのハロゲン化物に直接変換することもでき、この臭化アルキルは、メシレート（Ｉ）又はトシレート（不図示）と同様に反応すると予想される。加えて、化合物（Ｈ）のアルコールは、訓練を受けた当業者に公知の手段を使用して、塩化物又はフッ化物に変換することができる。
化合物（Ｉ）を、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で求核置換条件に供して、Ｎ－置換ピラゾール（Ｊ）などの生成物を形成することができる。加えて、他の置換生成物は、アミン、シアニド、アジド、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミジン、アルコールから、及びイミダゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾールを除外も限定もしない他の複素環から生成することができる。アジド及びニトリルなどのこれらの生成物のその後の反応により、限定されるものではないが、ピラゾール、ピリミジン、トリアゾール及びオキサジアゾールを含む、さらなる化合物を得ることができる。化合物（Ｉ）は、ＴＨＦ又はＮＭＰなどの溶媒中でＮａＨ及びＬｉＨＭＤＳなどの他の塩基を用いて、求核置換によって化合物（Ｊ）と同様の化合物に変換することもできる。
スキームＩＩ
Figure 2022550099000048
 スキームＩＩに示されるように、化合物（Ｇ）を、化合物（Ｄ）から（Ｆ）への変換のためにスキームＩに開示される手順により又は当技術分野で公知の同様の手順を用いてアミンとカップリングしてアミド（Ｋ）を得ることができる。
スキームＩＩＩ
Figure 2022550099000049
 スキームＩＩＩに示されるように、ピロリジン化合物は、スキームＩに開示されるものと同様の反応順序によって得ることができる。ピロリジン（Ｌ）は、化合物（Ｄ）から（Ｆ）への変換のためのスキームＩに開示される手順により又は当技術分野で公知の同様の手順を用いて（Ｅ）などのカルボン酸とカップリングしてアミド（Ｍ）を得ることができる。（Ｍ）のエステル官能基は、直接又はＬｉＢＨ４などの試薬を使用してカルボン酸（不図示）を介してアルコール（Ｎ）に還元することができる。最後に、第１級アルコール（Ｎ）は、置換反応によって変換してカップリング生成物（Ｏ）を得ることができる。可能な操作には、限定されるものではないが、以下が含まれる：Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング、アルコールの求核性脂肪族置換及び求核性芳香族置換並びに例えばアルコールの対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステルの求核性脂肪族置換。
スキームＩＶ
Figure 2022550099000050
 化合物（Ｎ）は、スキームＩＶに開示されるようにさらに修飾することができる。この場合、スワーン酸化などの当技術分野で一般的な反応及び試薬を用いて、第１級アルコールを酸化してアルデヒド（Ｐ）を提供することができる。
化合物（Ｏ）は、分子内の直交する官能基に応じてさらに変換することができる。例えば、このスキームに開示されるように、アルデヒドは、限定されるものではないが、ＣＨ３ＭｇＢｒ又はＰｈＭｇＢｒなどのグリニャール試薬との反応を含む、当技術分野で公知の反応によってアルコール（Ｑ）に変換することができる。
化合物（Ｑ）は、最終化合物であり得るか、又は分子内の直交官能基に応じてさらに変換され得、このスキームと同様に、スキームＩ、ＩＩ及びＩＩＩに記載されているように、当技術分野及び文献上の公知の反応によってエーテル化合物（Ｒ）に変換することができる。
代わりに、化合物（Ｑ）は、当技術分野及び文献上の既知の試薬を使用してフッ化物に変換することができ、ＤＡＳＴは、いくつかの例の１つである。（Ｑ）の第２級アルコールの他の操作は、当技術分野で十分に確立されている。
スキームＶ
Figure 2022550099000051
 本明細書に開示される特定の化合物は、スキームＶに記載の一般的な合成手順を使用して合成することができる。保護されたヒドロキシピロリジンＴは、光延化学を使用して置換し、エーテルＵを生成することができる。脱保護は、第２級アミンＶを提供し、この第２級アミンＶを活性化エステルＷ（ＸＡ＝スクシンイミドなどの活性化基）とカップリングしてアミドＸを得ることができる。上記のスキームに開示された手順を使用するさらなる官能化に、当技術分野で公知の技術を使用して、第１級アルコールＹ又は他の化合物を生成する。
代表的なピラゾリンは、注目すべき例外を除いて、実施例１と同様に合成された。ピラゾリンを生成するために使用される対応するフェニルアクリルアルデヒドも実施例１の記載又は実施例２０７の記載と同様に合成された。
Figure 2022550099000052
Figure 2022550099000053
Figure 2022550099000054
Figure 2022550099000055
Figure 2022550099000056
Figure 2022550099000057
Figure 2022550099000058
Figure 2022550099000059
Figure 2022550099000060
Figure 2022550099000061
Figure 2022550099000062
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。
実施例１
Figure 2022550099000063
 メチル３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
Figure 2022550099000064
 （Ｅ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）アクリルアルデヒド
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（４ｇ、２８ｍｍｏｌ）及び２－（トリフェニル－λ５－ホスファンイリデン（ｐｈｏｓｐｈａｎｅｙｌｉｄｅｎｅ））アセトアルデヒド（８．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３．２ｇ、１９ｍｍｏｌ、６８％収率）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022550099000065
５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール
０℃で撹拌したエタノール（１９ｍｌ）中のヒドラジン水和物（０．９１ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＡｃ（１．１ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、溶液を４５℃に加熱し、前ステップからの生成物を少しずつ添加した。容器を密封し、９０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～６０％、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（４：１））により精製して、黄色い油として標題化合物（２ｇ、１０ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｂｒ－ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2022550099000066
メチル３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（実施例１）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の前ステップからの生成物（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（３．１ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間撹拌した。次に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（１０ｍｌ、１８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、濾過した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～６５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（１．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３ 理論値：３３４，実測値：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，１１．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，５．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）．
実施例２
Figure 2022550099000067
 ３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
Figure 2022550099000068
 ＴＨＦ（６．５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１．６ｍｌ）中のメチル３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（実施例１、０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（８３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、ＬＣＭＳによって決定される混合物の完了まで激しく撹拌した。反応物を０℃に冷却し、反応物を１Ｍ ＨＣｌ（３．２ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ、１Ｍ）でクエンチングし、少なくとも１５分間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、黄色の固体として標題化合物（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。生成物をさらに精製せずにそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ３ 理論値：３２０，実測値：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３及び４
Figure 2022550099000069
 （５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン（３）
及び
Figure 2022550099000070
 （５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン（４）
Figure 2022550099000071
 （５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（ヒドロキシメチル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン（中間体Ｉ）
ＴＨＦ（５．９ｍｌ）中の実施例２の化合物（０．５７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で３滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．１６ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。酸の完全な消費について反応をモニターした。混合物を濃縮して、ＴＨＦ（５．９ｍｌ）に再溶解した。次に、ＬｉＢＨ４（８６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液を１５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分け、水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体として標題化合物（０．２４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、４３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２ 理論値：３０６，実測値：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７１（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，１１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022550099000072
（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチルメタンスルホネート（中間体ＩＩ）
ＤＣＭ（５．８ｍｌ）中の前ステップからの生成物（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．１３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３０ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで２回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、標題化合物を黄色の非晶質固体として得た。生成物をさらに精製せずにそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ 理論値：３８４，実測値：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000073
（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン（実施例３）及び（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－１Ｈ）－インダゾール－１－イル）メチル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン（実施例４）
ＤＭＦ（０．１５ｍｌ）中の５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、４．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、泡立ちが起こらなくなるまで反応物を撹拌した。次に、ＤＭＦ（０．１５ｍｌ）中の前ステップからの生成物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、反応物を０℃で５分間撹拌した。反応物を室温に温め、加熱し、６５℃で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、２つの化合物を得た。
最初の溶出生成物である実施例３（２．２ｍｇ、５．２μｍｏｌ、９％収率）を、溶出順序に基づいて、示される異性体として割り当てた。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ 理論値：４２４，実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．６８（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．１，１１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．１，４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ）．
第２の溶出生成物である実施例４（１．６ｍｇ、３．７μｍｏｌ、７％収率）を、溶出順序に基づいて、示される異性体として割り当てた。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ 理論値：４２４，実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６６（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．１，１１．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）．
実施例５
Figure 2022550099000074
 （５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（フルオロメチル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000075
 －７８℃のＤＣＭ（０．２０ｍｌ）中の中間体Ｉ（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（１６μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌し、室温に温めた。次に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、非晶質固体として標題化合物（１ｍｇ、３．２μｍｏｌ、２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ 理論値：３０８，実測値：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９５－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６６（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，１２．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）．
実施例６
Figure 2022550099000076
 （３－（（（６－ブロモピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000077
 メチル３－（（（６－ブロモピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
０℃のＴＨＦ（４．４ｍｌ）中のメチル３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（０．１３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨを一度に添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。４，６－ジブロモピリミジン（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で５分間撹拌し、次に、室温に温めた。さらにＮａＨ及び４，６－ジブロモピリミジンを０℃で添加し、反応を一晩進行させた。反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、得られた混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として標題化合物（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022550099000078
３－（（（６－ブロモピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（中間体ＩＩＩ）
ＴＨＦ（０．７６ｍｌ）中の前ステップからの生成物（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（０．１９ｍｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で１０分間撹拌し、次に、室温に温めた。すべての出発物質が消費されたら（ＴＬＣで測定）、反応物を０℃に冷却し、ｐＨが３未満になるまで１Ｍ ＨＣｌ（０．３８ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を濃縮して、白色の固体として標題化合物（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１００％収率）を得て、さらに精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３ 理論値：２９８，実測値：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000079
ステップ３：（３－（（（６－ブロモピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（実施例６）
ＤＭＦ（０．６３ｍｌ）中の中間体ＩＩＩ（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ｉＰｒ２ＮＥｔ（７３μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）及び５－（３、５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で５分間撹拌した。この溶液にＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、分配し、有機相をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄した。水相を合わせ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体として標題化合物（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ２ 理論値：４６２，実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７１（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，１１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）．
実施例７
Figure 2022550099000080
 （３－（（（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000081
 ＴＨＦ（０．６６ｍｌ）中の中間体ＩＩＩ（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（８２μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを添加した。次に、反応物を０℃に冷却した。次に、塩化オキサリル（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴加し、氷浴中で１５分間撹拌した。次に、フラスコを室温に温め、酸の消費についてＬＣＭＳでモニターした。次に、溶液を濃縮し、ＴＨＦ（０．５０ｍｌ）に再溶解し、０℃に冷却し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１．０ｅｑ）を添加し、次に、ＴＨＦ中の５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１８μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を７２時間撹拌した。次に、反応物を、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、５分間攪拌した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、オレンジ色の固体として標題化合物（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２ 理論値：４１８，実測値：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６４（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，１１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）．
実施例８
Figure 2022550099000082
 ６－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022550099000083
 脱気したＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中の実施例６の化合物（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．４ｍｇ、３．８μｍｏｌ）の溶液を９０℃で一晩加熱した。室温まで冷却することにより反応を停止させ、次に、モレキュラーシーブを添加し、０．２ｅｑ．Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びＺｎ（ＣＮ）２を添加した。反応物を９０℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、オレンジ色の油として標題化合物（１ｍｇ、２．５μｍｏｌ、６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３ 理論値：４２７，実測値：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７１（ｍ，２Ｈ），５．３８－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，１１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）．
実施例９
Figure 2022550099000084
 ６－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022550099000085
 実施例６の化合物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．４ｍｇ、６．４μｍｏｌ）を含むフラスコにＤＭＦ（０．３２ｍｌ）を添加し、反応物を脱気し、１１０℃で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の固体として標題化合物（１ｍｇ、２．４μｍｏｌ、３．７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２ 理論値：４０９，実測値：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７０（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，１１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１０
Figure 2022550099000086
 ３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド
Figure 2022550099000087
 室温でＴＨＦ（０．１５ｍｌ）中の実施例２の化合物（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１９μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを含む溶液に塩化オキサリル（９．６μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＴＨＦ（０．１５ｍｌ）に再溶解した。この溶液にジメチルアミン塩酸塩（７．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（１９μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、無色の非晶質物として標題化合物（２．６ｍｇ、７．４μｍｏｌ、１９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２ 理論値：３４７，実測値：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１１
Figure 2022550099000088
 （３－（クロロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000089
 ＤＭＦ（０．６５ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び中間体ＩＩ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液にＮａＨ（６０％鉱物分散液、１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をゆっくりと室温に温めた。次に、反応物を６５℃で１時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として標題化合物（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ 理論値：３２４，実測値：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７１（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，１１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２
Figure 2022550099000090
 ６－（（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022550099000091
 ＤＭＦ（０．４０ｍｌ）中の中間体ＩＩ（３１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及び６－アミノピリミジン－４－カルボニトリル（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を完了するまで室温で撹拌した。次に、反応を、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製し、白色の固体として標題化合物（５．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ 理論値：４０８，実測値：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４６－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７０（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３
Figure 2022550099000092
 （５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（モルホリノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000093
 ＤＭＦ（０．２６ｍｌ）中の中間体ＩＩ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（５．４μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、白色の固体として標題化合物（４．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２ 理論値：３７５，実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．６１（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，１１．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）．
実施例１４
Figure 2022550099000094
 （３－（（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000095
 メチル３－（（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３．２ｍｌ）中の４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、泡立ちがなくなるまで混合物を撹拌した。次に、ＤＭＦ（３．２ｍｌ）の溶液中のメチル３－（ブロモメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を反応物に滴加して添加した。次に、混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温に温め、１時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて０℃でクエンチングし、次に、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、次に、塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、最初の溶出化合物として標題化合物（０．１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２６％収率）を得た。上に示された１－アルキル化インダゾール異性体としての割り当ては、実施例２２とのＮＭＲ比較に基づいていた。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022550099000096
３－（（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．２６ｍｌ）中の前ステップからの生成物（０．１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、室温に温めた。反応を、１Ｍ ＨＣｌ（０．４０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）でクエンチングし、次に、混合物を濃縮し、ＭｅＣＮで共沸させて、白色の固体として標題化合物（０．１４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１３４％収率）を得た。生成物を、さらに精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２ 理論値：２６０，実測値：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000097
（３－（（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（実施例１４）
ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中の前ステップからの生成物（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン（１２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（４０μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した。次に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．１３ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ、５０％ＥｔＯＡｃ溶液）を添加し、反応物を一晩撹拌した。混合物をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、黄色の油として表題化合物（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ 理論値：４０７，実測値：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．１，１２．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．１，５．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．２．０７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１５
Figure 2022550099000098
 （５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］－ピリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000099
 （５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（ヒドラジニルメチル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン塩酸塩（中間体ＩＶ）
ＣＨ３ＣＮ（０．２０ｍｌ）中の中間体ＩＩ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（５４μｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、６５℃で一晩撹拌した。次に、反応物を８５℃で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。次に、原油をジオキサン（０．４１ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮して、オレンジ色の固体として標題化合物（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１２１％収率）を得て、さらに精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ 理論値：３２０，実測値：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000100
（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１）－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン（実施例１５）
ＤＭＡ（０．２２ｍｌ）中の前ステップからの生成物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３，５－ジフルオロイソニコチンアルデヒド（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、オレンジ色の固体として標題化合物（０．８ｍｇ、１．８μｍｏｌ、１．６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ 理論値：４２５，実測値：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５９（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，１１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６
Figure 2022550099000101
 ２－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－５－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（１６ａ）
及び
Figure 2022550099000102
 １－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－５－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（１６ｂ）
Figure 2022550099000103
 氷酢酸（１．３ｍｌ）中の中間体ＩＶ（９３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に３－オキソブタン酸エチル（３３μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物の混合物（８．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２ 理論値：３８６，実測値：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７
Figure 2022550099000104
 （５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（（６－（ジメチルホスホリル）ピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000105
 ＤＭＦ（５３μｌ）中の実施例７の化合物（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びジメチルホスフィンオキシド（３．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＫ３ＰＯ４（７．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（０．６５ｍｇ、２．９μｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１．６ｍｇ、２．９６μｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２でパージし、１２０℃で一晩撹拌した。反応物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）プラグで濾過し、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、非晶質固体として標題化合物（０．４ｍｇ、０．８６μｍｏｌ、３．０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｐ 理論値：４６０，実測値：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７０（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８
Figure 2022550099000106
 ２－（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトニトリル
Figure 2022550099000107
 ＤＭＦ（０．３９ｍｌ）中の中間体ＩＩ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＫＣＮ（５１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、塩水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、薄茶色の固体として標題化合物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、８２％収率）を得、さらなる精製はしなかった。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ 理論値：３１５，実測値：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．２０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．１２（ｍ，６Ｈ）．
実施例１９
Figure 2022550099000108
 （３－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000109
 トルエン（０．４０ｍｌ）中の実施例１８の化合物（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３２μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、５７μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応物にトルエン（０．４０ｍｌ）、ＮａＮ３（１５ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（３２μｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５７μｌ）を添加し、混合物を１２０℃でさらに７時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．２５Ｍ）で洗浄し、続いて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイト色の固体として標題化合物（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ 理論値：３５８，実測値：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０
Figure 2022550099000110
 （５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
Ａｃ２Ｏ（０．６０ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）中の実施例１９の化合物（３４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、黄色の非晶質半固体物質として標題化合物（２．１ｍｇ、５．６４μｍｏｌ、４．９４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２ 理論値：３７２，実測値：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．１９－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．２３－５．４０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．０２－２．０７（ｍ，６Ｈ）．
実施例２１及び２２
Figure 2022550099000111
 （５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン（実施例２１）
及び
Figure 2022550099000112
 （５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン（実施例２２）
Figure 2022550099000113
 ＤＭＦ（０．２６ｍｌ）中の中間体ＩＩ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＴＦＡで酸性化し、シリンジフィルターで濾過した。濾液を、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝５０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して２つの化合物を得た。
最初の溶出生成物である実施例２１は、溶出順序及びＲＯＥＳＹ ＮＭＲ分析に基づいた、示された異性体のＴＦＡ塩として割り当てられた褐色の固体（４．４ｍｇ、８．１７μｍｏｌ、１６％収率）であった。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ 理論値：４２４，実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．６１（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，１１．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
第２の溶出生成物、実施例２２は、溶出順序に基づいた、示された異性体のＴＦＡ塩として割り当てられた褐色の固体（６．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２２％収率）であった。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ 理論値：４２４，実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５８（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，１２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ）．
実施例２３
Figure 2022550099000114
 （３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000115
 ＤＭＦ（０．２６ｍｌ）中の中間体ＩＩ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過し、濾液を、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、ＴＦＡ塩（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、６２％収率）の白色の固体として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ 理論値：４０６，実測値：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３３－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），～３．３（１ｍ，１Ｈ，Ｈ２Ｏピーク下，暗黙的）２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ）．
実施例２４
Figure 2022550099000116
 （４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000117
 メチル３－（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］－ペンタン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３４ｍｌ）中の４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン塩酸塩（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、星形のキラル中心での相対的立体化学によるジアステレオマーの混合物）の溶液に３－（メトキシカルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３．６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、オレンジ色の泡状固体として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３ 理論値：３３５，実測値：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000118
（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン（実施例２４）
ＴＨＦ（４．０ｍｌ）中の前ステップからの生成物（０．８１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液にＬｉＢＨ４（７９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。追加の１．５ｅｑ．のＬｉＢＨ４を０℃で添加し、反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌを添加してクエンチングした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１０：１：０．１））により精製して、白色の固体として標題化合物（０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２ 理論値：３０７，実測値：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．８１（ｍ，３Ｈ），５．４８－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．４９（ｍ，３Ｈ）．
実施例２５
Figure 2022550099000119
 １－（３－（２－（ｍ－トリル）ピロリジン－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ピロリジン－２，５－ジオン
Figure 2022550099000120
 ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（ｍ－トリル）ピロリジン－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート
標題化合物の合成は、実施例２４に記載した手順と同様の手順を使用して、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸及び２－（ｍ－トリル）ピロリジンから行った。
Figure 2022550099000121
（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（２－（ｍ－トリル）ピロリジン－１－イル）メタノン塩酸塩
ＭｅＯＨ（０．６９ｍｌ）中の前ステップからの生成物（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．８６ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、得られた混合物を撹拌し、ゆっくりと室温に温めた。揮発性物質を減圧下で除去して、灰色の固体として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ 理論値：２７０，実測値：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000122
１－（３－（２－（ｍ－トリル）ピロリジン－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ピロリジン－２，５－ジオン（実施例２５）
ジオキサン（０．７４ｍｌ）中の前ステップからの生成物（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に無水コハク酸（８．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（１．４ｍｇ、７．４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で、６時間で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０～６０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、白色の固体として標題化合物（２．４ｍｇ、６．８μｍｏｌ、９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３ 理論値：３５２，実測値：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２０（ｄｔ，Ｊ＝４５．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝３８．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．２３－４．９８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．３６－２．０７（ｍ，７Ｈ），１．９４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６
Figure 2022550099000123
 ２－（（３－（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）イソニコチノニトリル
Figure 2022550099000124
 ＴＨＦ（１．３０１ｍｌ）中の実施例２４の化合物（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液にＮａＨ（６０％鉱油分散液、１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌し、２－クロロイソニコチノニトリル（４３．３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１））により精製した。生成物は、ボイドボリュームに溶出し、不純物であった。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０～８０％；２０ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により再精製して、白色の固体として標題化合物（２９．８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、２８．０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２ 理論値：４０９，実測値：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．８３（ｍ，５Ｈ），５．４９－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，３Ｈ）．
実施例２７
Figure 2022550099000125
 （３－（（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000126
 ＤＭＦ（０．５０ｍｌ）中の３－（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチルメタンスルホネート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で４時間、次に、４０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０～７０％；２０ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、ＴＦＡ塩の白色の固体として表題化合物（２１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た。１－Ｎインダゾール異性体構造は、ＲＯＥＳＹＮＭＲによって確認し、２番目に溶出した生成物であった。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ 理論値：４２５，実測値：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．８２（ｍ，３Ｈ），５．４１－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．４７（ｍ，３Ｈ）．
実施例２８
Figure 2022550099000127
 （３－（（（６－ブロモピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000128
 Ｎ２下のＴＨＦ（０．４７ｍｌ）中の実施例２４の化合物（２９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液にＮａＨ（６０％鉱油分散液、４．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌し、４，６－ジブロモピリミジン（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌し、一晩室温に温めた。反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、追加のＮａＨ（６０％鉱油分散液、４．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、０℃で１５分間撹拌し、追加の４，６－ジブロモピリミジン（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温めた後、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏを添加し、層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５０（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１））により精製して、黄色の固体として標題化合物（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ２ 理論値：４６３／４６５，実測値：４６４／４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５－８．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．８５（ｍ，３Ｈ），５．４６－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，３Ｈ）．
実施例２９及び３０
Figure 2022550099000129
 （４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）（３－（（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000130
 ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４０μｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）及び実施例２８の化合物（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２でパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３ｍｇ、４．０μｍｏｌ）を添加し、混合物を再度Ｎ２でパージし、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４（９：１：０．１））により精製して、２つのジアステレオマー生成物として、白色の固体で標題化合物（４．２ｍｇ、９．０μｍｏｌ、２２％収率）を得た。
実施例２９：
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ２ 理論値：４６５，実測値：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１－６．８５（ｍ，４Ｈ），５．５２－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．６９（ｍ，７Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．０５（ｍ，３Ｈ）．
実施例３０：
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ２ 理論値：４６５，実測値：４６５．
実施例３１
Figure 2022550099000131
 （４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）（３－（フェノキシメチル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000132
 ＴＨＦ（０．３２ｍｌ）中の実施例２４の化合物（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液にフェノール（８．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びポリマー結合ＰＰｈ３（３ｍｍｏｌ／ｇ、４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＤｔＢＡＤ（１９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。粗生成物を、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）で再精製して、オレンジ色の固体として標題化合物（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、５１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２ＮＯ２ 理論値：３８３，実測値：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．８１（ｍ，６Ｈ），５．５０－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，３Ｈ）．
実施例３２
Figure 2022550099000133
 １－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロインドリン－２－オン
Figure 2022550099000134
 ３，３－ジフルオロインドリン－２－オン
ＤＣＭ（１．３ｍｌ）中のインドリン－２，３－ジオン（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の冷却された－７８℃の懸濁液にＤＡＳＴ（６７μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次に、一晩室温に温めた。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、ＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体として標題化合物（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022550099000135
１－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロインドリン－２－オン（実施例３２）
ＤＭＦ（０．２６ｍｌ）中の中間体ＩＩ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に３，３－ジフルオロインドリン－２－オン（９．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＴＦＡで酸性化し、シリンジフィルターで濾過し、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０～８０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、白色の固体として標題化合物（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ２ 理論値：４５７，実測値：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５９（ｍ，２Ｈ），５．３２－５．２１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
実施例３３
Figure 2022550099000136
 １－（（３－（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2022550099000137
 ＤＭＦ（０．５０ｍｌ）中の（３－（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチルメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（９．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で４時間、次に、４０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０～７０％；２０ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、白色の固体として標題化合物（９．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ 理論値：３８２，実測値：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６３－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１５－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．８５（ｍ，３Ｈ），５．４５－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６９－１．４７（ｍ，３Ｈ）．
実施例３４
Figure 2022550099000138
 メチル３－（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
Figure 2022550099000139
 メチル３－（２－（３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）ビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１１．５ｍｌ）中の３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のバイアルに、５－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－オール塩酸塩（０．７０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１．５ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、オレンジ色の泡状固体として標題化合物（０．５８ｇ、１．７ｍｍｏｌ、５９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０ＦＮＯ４ 理論値：３３３，実測値：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000140
メチル３－（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］－ペンタン－１－カルボキシレート（実施例３４）
－７８℃のＤＣＭ（２．５ｍｌ）中の前ステップからの生成物（０．５８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（０．４６ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次に、室温まで温めた。反応混合物を０℃に保持された飽和ＮａＨＣＯ３の溶液に滴加して、層を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として標題化合物（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３ 理論値：３３５，実測値：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６－６．８８（ｍ，３Ｈ），５．４９－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，４Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，３Ｈ）．
実施例３５
Figure 2022550099000141
 （４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）（３－（メトキシメチル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000142
 Ｎ２環境下のＴＨＦ（０．２４ｍｌ）中の実施例２４の化合物（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液にＮａＨ（６０％鉱油分散液、２．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応物にＭｅＩ（３．７μｌ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で０．５時間撹拌し、一晩室温に温めた。反応物に、追加のＭｅＩ（３．７μｌ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４０℃で３時間続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝５０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、褐色の油として標題化合物（５．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、３６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２ 理論値：３２１，実測値：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１－６．８１（ｍ，３Ｈ），５．５１－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．５６（ｍ，３Ｈ）．
実施例３６
Figure 2022550099000143
 １－（（３－（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボニトリル
Figure 2022550099000144
 ＴＨＦ（０．３２ｍｌ）中の実施例２４の化合物（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に２－ヒドロキシイソニコチノニトリル（７．８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ポリマー結合ＰＰｈ３（３ｍｍｏｌ／ｇ）及びＬ－０８（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＤｔＢＡＤ（１９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝５０～９０％；２０ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２ 理論値：４０９，実測値：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．７７（ｍ，３Ｈ），６．３３－６．０８（ｍ，２Ｈ），５．４５－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．２６－３．７４（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，３Ｈ）．
実施例３７
Figure 2022550099000145
 メチル（Ｒ）－３－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
Figure 2022550099000146
 １－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート
ＤＭＦ（２６ｍｌ）中の３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（４．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に炭酸ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（８．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの氷水に注ぎ、１５分間撹拌した。形成された固体を濾過により除去し、０．１Ｍ ＨＣｌ（４５ｍＬ）、０．１Ｍ ＮａＯＨ（４５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を凍結乾燥機でさらに乾燥させて、白色の固体として標題化合物（６．０ｇ、２２ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ６ 理論値：２６７，実測値：２９０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Figure 2022550099000147
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（４．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に２，５－ジフルオロフェノール（０．１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ポリマー結合ＰＰｈ３（３ｍｍｏｌ／ｇ）及びＬ－０８（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤｔＢＡＤ（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として標題化合物（０．２２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、９０収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３ 理論値：２９９，実測値：３２２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Figure 2022550099000148
（Ｒ）－３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン塩酸塩
ジオキサン（３．６ｍｌ）中の前ステップからの生成物（２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液にジオキサン（０．９０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌し、一晩室温に温めた。揮発性物質を減圧下で除去して、白色の固体として標題化合物（１６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１Ｆ２ＮＯ 理論値：１９９，実測値：２００［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000149
メチル（Ｒ）－３－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］－ペンタン－１－カルボキシレート（実施例３７）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（０．１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に１－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（０．１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２ＮＯ４ 理論値：３５１，実測値：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３３－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，６Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，１Ｈ）．
実施例３８
Figure 2022550099000150
 （Ｒ）－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－イル）（３－（ヒドロキシメチル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000151
 ＴＨＦ（０．６６ｍｌ）中の実施例３７の化合物（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液にＬｉＢＨ４（１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物に追加のＬｉＢＨ４（１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチングした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、続いて飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５０％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１））により精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３ 理論値：３２３，実測値：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝５５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７４（ｍ，７Ｈ）．
実施例３９
Figure 2022550099000152
 （Ｒ）－６－（（３－（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022550099000153
 ＴＨＦ（０．３０ｍｌ）中の実施例３８の化合物（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液にＮａＨ（６０％鉱油分散液、１．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物に、６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝５０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（８．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３ 理論値：４２６，実測値：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５－８．８９（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，７Ｈ）．
実施例４０
Figure 2022550099000154
 （４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）（３－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000155
 ３－（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒド
ＤＣＭ（４．５ｍｌ）中の塩化オキサリル（７１μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＳＯ（０．１１ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（０．９ｍｌ）中の実施例２４の化合物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＴＥＡ（０．５７ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次に、室温まで温めた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、層を分離した。水相をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を精製せずに次のステップに進んだ。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２ 理論値：３０５，実測値：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000156
（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）（３－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン（実施例４０）
０℃のＴＨＦ（０．５）中の前ステップからの生成物（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に臭化フェニルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ溶液５５μｌ；０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０～８０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、白色粉末として標題化合物（６．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２ＮＯ２ 理論値：３８３，実測値：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４７－７．１４（ｍ，５Ｈ），７．１３－７．８１（ｍ，４Ｈ），５．４２－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０－３．８５（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，２Ｈ）．
実施例４１
Figure 2022550099000157
 （３－（フルオロ（フェニル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000158
 ０℃のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の実施例４０の化合物（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（８．２７μｌ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１分間撹拌し、次に、室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離した。水相をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０～８０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製し、淡黄色の非晶質物として標題化合物（２．０ｍｇ、５．５μｍｏｌ、１０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ 理論値：３８５，実測値：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．１８（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００－６．８０（ｍ，３Ｈ），５．５０－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，３Ｈ）．
実施例４２
Figure 2022550099000159
 （３－（（３－クロロフェニル）フルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000160
 メチル３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
標題化合物を、メチル３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びスワーン酸化条件を使用して、実施例４０の合成の第１のステップと同様の手順によって得た。得られた所望の生成物（９００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、９１％）を、次のステップでそのまま使用した。
Figure 2022550099000161
メチル３－（（３－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
標題化合物を、メチル３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び（３－クロロフェニル）臭化マグネシウム（２．６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４０の合成の第２のステップと同様の手順によって得、淡黄色の液体としての所望の生成物（１１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、６６％）を、次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＯ３ 理論値：２６６，実測値：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2022550099000162
メチル３－（（３－クロロフェニル）フルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
標題化合物を、メチル３－（（３－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴを使用して、実施例４０からの実施例４１の合成と同様の手順によって得、続いてフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦＯ２ 理論値：２６８，実測値：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000163
３－（（３－クロロフェニル）フルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
標題化合物を、実施例１４と同様に、メチル３－（（３－クロロフェニル）－フルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨから合成し、次のステップでそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＦＯ２ 理論値：２５４，実測値：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000164
（３－（（３－クロロフェニル）フルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
標題化合物を、実施例１４と同様に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ）及びＤＭＦ中のｉＰｒ２ＮＥｔを使用して、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び３－（（３－クロロフェニル）フルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から合成して、オレンジ色の非晶質物として所望の生成物（６．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ 理論値：４１８，実測値：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３
Figure 2022550099000165
 （３－（１－（（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）エチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000166
 （４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）（３－（１－ヒドロキシエチル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
標題化合物の合成を、実施例４０の記載と同様の手順を使用して、３－（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒド及び臭化メチルマグネシウムから得た。
Figure 2022550099000167
（３－（１－（（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）エチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）メタノン（実施例４３）
０℃のＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の前ステップからの生成物（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に４，６－ジクロロピリジン（９．５５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。０℃の反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチングし、室温に温め、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０～８０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、白色の固体として標題化合物（２．０ｍｇ、５．０μｍｏｌ、８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２ 理論値：４３３，実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０－８．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５－６．８（ｍ，５Ｈ），５．４５－５．１５（ｍ，３Ｈ），４．１１－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．０３（ｍ，３Ｈ）．
実施例４４
Figure 2022550099000168
 ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000169
 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０４８ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、次に、１０分以内にＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、次に、１５分以内に５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０～７０％；２０ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、黄色の非晶質物として標題化合物（７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、２０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ 理論値：２４０，実測値：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５
Figure 2022550099000170
 （３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000171
 実施例４４の化合物を得るために使用した手順を、３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に適用して、オフホワイト色の粉末として標題化合物（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ 理論値：２５６，実測値：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．２５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ）．
実施例４６
Figure 2022550099000172
 （３－エトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000173
 ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の実施例４５の化合物（１０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液にヨードエタン（６．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を－７８℃に冷却した。次に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、１．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。－７８℃での反応を、ＴＦＡでクエンチングし、室温に温め、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０～７０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、淡黄色の液体として標題化合物（１．８ｍｇ、６．３μｍｏｌ、１６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２ 理論値：２８４，実測値：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４７
Figure 2022550099000174
 １－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2022550099000175
 エチル３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（中間体Ｖ）
０℃のＤＣＭ（２１ｍｌ）中のメチル３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（０．９９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１．９ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化メタンスルホニル（０．５９ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次に、室温で３．５時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭ及び氷／０．１Ｍ ＨＣｌ混合物で希釈した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、透明な油として標題化合物（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１４Ｏ５Ｓ 理論値：２３４，実測値：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000176
メチル３－（（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の中間体Ｖ（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び塩水で連続して洗浄した。各水層を、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ 理論値：２３１，実測値：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000177
３－（（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の前ステップからの生成物（１０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（５０．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液に追加のＫＯＨ（２５．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに７時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体として標題化合物（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２ 理論値：２１７，実測値：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000178
１－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
ＤＭＦ（３４５μｌ）中の前ステップからの生成物（１５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及び５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（３６μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した。次に、Ｔ３Ｐ（１２３μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、標題化合物（３．２ｍｇ、８．０９μｍｏｌ、１１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ 理論値：３９５，実測値：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８
Figure 2022550099000179
 （３－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000180
 ３－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
標題化合物を、実施例４７の記載と同様の手順により、ＤＭＦ中のＣｓ２ＣＯ３と共に中間体Ｖ（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１６８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を使用し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨで加水分解して、白色の固体として標題化合物（１３２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４２％収率、２ステップ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ 理論値：２４３，実測値：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000181
（３－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）メタノン
ＥｔＯＡｃ（４１１μｌ）中の前ステップからの生成物（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に４－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン塩酸塩（１９．８７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２０μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（９８μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、ＴＦＡ塩（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、５４％収率）のオフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ 理論値：４０８，実測値：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９
Figure 2022550099000182
 １－（（３－（５－（５－メチルピラジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル
Figure 2022550099000183
 ３－（（５－シアノ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
標題化合物を、実施例４７の記載と同様の手順により、ＤＭＦ中のＣｓ２ＣＯ３と共に中間体Ｖ（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル（４０３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を使用し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のＫＯＨで加水分解して、白色の固体として標題化合物（２９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、４２％収率、２ステップ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ 理論値：２６７，実測値：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000184
１－（（３－（５－（５－メチルピラジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル
ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び２－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－メチルピラジン（６．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（１２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３分間撹拌した。次に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、２２μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物をＭｅＯＨ中の１％ＴＦＡで希釈し、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０～７０％；２０ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、ＴＦＡ塩（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３８％収率）の黄色の粘稠な油として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ 理論値：４１１実測値：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５１－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．４５－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，１１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，５．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ）．
実施例５０
Figure 2022550099000185
 １－（（３－（５－（６－メチルピラジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル
標題化合物を、実施例４９で使用した手順と同様の手順によって得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ 理論値：４１１実測値：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，１２．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，５．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ）．
実施例５１
Figure 2022550099000186
 １－（（３－（５－（ピラジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－ ５－カルボニトリル
標題化合物を、実施例４９で使用した手順と同様の手順によって得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１９Ｎ７Ｏ 理論値：３９７実測値：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６３－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．６０－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９５（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，１１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，５．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ）．
実施例５２
Figure 2022550099000187
 １－（（３－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル
標題化合物を、実施例４９で使用した手順と同様の手順によって得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ 理論値：３９５実測値：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１４（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，１１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）．
実施例５３
Figure 2022550099000188
 １－（（３－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル
標題化合物を、実施例４９で使用した手順と同様の手順によって得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ 理論値：４３１実測値：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，１２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，５．３，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）．
実施例５４
Figure 2022550099000189
 １－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022550099000190
 （３－（アジドメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
ＤＭＦ（５２０μｌ）中の中間体ＩＩ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＮ３（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏを添加し、層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油として標題化合物（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１０４％収率）を得た。残渣をさらに精製せずに次に進めた。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ 理論値：３３１，実測値：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000191
１－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（１５０μｌ）中の前ステップからの生成物（９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ及びｉＰｒ２ＮＥｔ（４０μｍｏｌ／ｍｌ）、プロピオールアミド（１．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２６ｍｇ、１．４μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液からのアリコート（１００μｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物は、一晩で黄色に変わった。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、白色の固体として表題化合物（５．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ２ 理論値：４００，実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５
Figure 2022550099000192
 １－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022550099000193
 １－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（３６２μｌ）中のプロピオールアミド（７．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（３－（アジドメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（３２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２（１．３ｍｇ、３．８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で４８時間撹拌した。合わせた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０～６０％；２０ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物の生成物（９．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１８．３７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ２ 理論値：４００，実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
単離された物質は、所望のｈｅａｄ－ｔｏ－ｈｅａｄ付加環化生成物５５とｈｅａｄ－ｔｏ－ｔａｉｌ付加環化生成物５４の２：１（ＮＭＲによって決定）の混合物である。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ２ 理論値：４００，実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000194
Figure 2022550099000195
Figure 2022550099000196
Figure 2022550099000197
Figure 2022550099000198
Figure 2022550099000199
Figure 2022550099000200
Figure 2022550099000201
Figure 2022550099000202
Figure 2022550099000203
Figure 2022550099000204
Figure 2022550099000205
Figure 2022550099000206
Figure 2022550099000207
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Figure 2022550099000209
Figure 2022550099000210
Figure 2022550099000211
Figure 2022550099000212
Figure 2022550099000213
Figure 2022550099000214
Figure 2022550099000215
Figure 2022550099000216
Figure 2022550099000217
Figure 2022550099000218
表３に開示される化合物は、単一の位置異性体的に純粋な化合物として形成した；２つの位置異性体構造のいずれかとしての割り当ては確立されていない。
Figure 2022550099000219
表４に開示される化合物は、位置異性体混合物として形成した。
Figure 2022550099000220
Figure 2022550099000221
Figure 2022550099000222
Figure 2022550099000223
実施例１９５
Figure 2022550099000224
 ５－（（３－（５－（２，５－ジフルオロ－４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2022550099000225
 １－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジカルボキシレート
３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２４．７ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．３２ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（６７．４ｍｌ、２９０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ｔＢｕＯＨ（９７ｍｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。反応物を、Ｎ２の流れの下でベントし、ガスの発生が弱まったら、反応物を３日間撹拌し、それまでに材料が固化した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濃縮し、次に、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、クエン酸水溶液（２５０ｍｌ、１０％）、ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍｌ、０．１Ｍ）及び塩水で洗浄した。各水層を同じＥｔ２Ｏ（２×１２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留ｔＢｕＯＨをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから共沸させて、１１モル％のｔＢｕＯＨを含む白色のワックス状固体として標題化合物（４２．７ｇ、１８１ｍｍｏｌ、１２５％収率）を得、この標題化合物は９６％純度であった。この物質をさらに精製せずに次のステップに進めた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．６１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022550099000226
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
ＭｅＯＨ（１４７ｍｌ）中の前ステップからの生成物（１３．３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（６４．７ｍｌ、６４．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、水で希釈し、Ｅ２Ｏで洗浄した。水層をクエン酸でｐＨ３まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液中に形成された追加の沈殿物を最初の沈殿物で濾過した。第２の濾液で形成された追加の固体を、第１及び第２の沈殿物の混合物で濾過した。最終的な合わせた固体をさらに水及びヘキサンで洗浄して、標題化合物（８．９４ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ－）Ｃ１１Ｈ１６Ｏ４ 理論値：２１２，実測値：２１１［Ｍ－Ｈ］－．
Figure 2022550099000227
ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２４０ｍｌ）中の前ステップからの生成物（２５．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液にＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＨＦ中２Ｍ、６６ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を０℃で撹拌し、室温に温め、２日間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水（１１ｍＬ）を滴加し、その間にガスを発生させ、続いて固体Ｋ２ＣＯ３（約３０ｇ）を発生させた。反応混合物を部分的に濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で２回抽出した。各有機層を塩水で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、時間経過と共に硬化して部分的に不透明な固体となる透明な液体として標題化合物（２４ｇ、１２１ｍｍｏｌ、１０１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022550099000228
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（５－シアノピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（３３．５ｍｌ）中の前ステップからの生成物（２．６６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の懸濁液にＮａＨ（０．５９０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を添加し、反応物を０℃で１５分間撹拌した。反応物に、ＴＨＦ（３３．５ｍｌ）中の５－クロロピラジン－２－カルボニトリル（２．４３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で撹拌し、一晩室温に温めた。反応物を、氷と飽和ＮＨ４Ｃｌの混合物に注ぎ、氷が溶けるまで撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で３回抽出した。各有機層を同じ塩水で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー；溶離液（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ（８：２）により精製して、白色の固体として標題化合物（２．９２ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ 理論値：３０１，実測値：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000229
３－（（（５－シアノピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中の前ステップからの生成物（１．１８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌し、室温に温めた。４時間後、反応物を濃縮し、残留溶媒をトルエン及びＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで共沸させた。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。各有機層を同じ塩水で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（０．８４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ－）Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ３ 理論値：２４５，実測値：２４４［Ｍ－Ｈ］－．
Figure 2022550099000230
（Ｅ）－３－（２，５－ジフルオロ－４－メチルフェニル）アクリルアルデヒド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，５－ジフルオロ－４－メチルベンズアルデヒド（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２－（トリフェニル－λ５－ホスファンイリデン）アセトアルデヒド（１．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で一晩加熱した。反応物は、暗褐色に変わった。次に、反応物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体として標題化合物（４０６．５ｍｇ、２．２３１ｍｍｏｌ、３４．８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ８Ｆ２Ｏ 理論値：１８２，実測値：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000231
５－（２，５－ジフルオロ－４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール
０℃のエタノール（３，５７０μｌ）中のヒドラジン水和物（２０５μｌ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＡｃ（２１７μｌ、３．７９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。反応物を４５℃に加熱し、反応混合物に、ＴＨＦ（８９３μｌ）中の前ステップからの生成物（４０６．５ｍｇ、２．２３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次に、反応容器を密閉し、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物は、黄色になった。反応物を冷却し、シリカゲルに吸収させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー；溶離液（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ：ｉＰｒＯＨ（４：１））により精製して、黄色の油として標題化合物（３５５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０Ｆ２Ｎ２ 理論値：１９６，実測値：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000232
５－（（３－（５－（２，５－ジフルオロ－４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３－（（（５－シアノピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸の溶液に前ステップからの生成物（８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２１３μｌ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、７２８μｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、溶離液（ヘキサン中０～２０％ＥＡ：ＩＰＡ（８０：２０）、２５分）で２回精製し、続いて、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；２０ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製した。収集した画分を合わせ、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。相を分離し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、次に、塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体として（１５．９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、９．２１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２ 理論値：４２３，実測値：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１９６
Figure 2022550099000233
 （Ｒ）－５－（（３－（５－（２，５－ジフルオロ－４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
及び
実施例１９７
Figure 2022550099000234
 （Ｓ）－５－（（３－（５－（２，５－ジフルオロ－４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
実施例１９６：
標題化合物を、以下の条件を使用して実施例１９５のＳＦＣ精製により得た：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ （２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：Ｂ：０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ；Ｂ％：６０％～６０％、勾配時間（分）：４．５；１００；流速（ｍＬ／分）：７０。溶出液を濃縮して（最初に濃縮した後にＡＣＮを添加）、最初に溶出した効力の弱い異性体として標題化合物を得た。観察された効力及びＲＩＰＫ１タンパク質－阻害剤共結晶構造が得られた類似分子の既知の結合様式を考慮して、化合物を（Ｒ）エナンチオマーとして割り当てた。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２ 理論値：４２３，実測値：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１２．０，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，５．２，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）
実施例１９７：
標題化合物を、２番目に溶出した効力の強い異性体として、実施例１９６に記載されているように実施例１９５のＳＦＣ精製によって得た。観察された効力及びＲＩＰＫ１タンパク質－阻害剤共結晶構造が得られた類似分子の既知の結合様式を考慮して、化合物を（Ｓ）エナンチオマーとして割り当てた。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２ 理論値：４２３，実測値：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．６５（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．２１（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）．．
実施例１９８
Figure 2022550099000235
 ５－（（３－（５－（ｐ－トリル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2022550099000236
 ３－（（（５－シアノピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニルクロリド
ＳＯＣｌ２（２４０μｌ、３．３ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（５－シアノピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］－ペンタン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（６．０μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物にＤＭＦ（１．３μｌ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留溶媒を、トルエン及びＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで共沸させて、白色の半固体として標題化合物を得た。ＬＣＭＳで分析したＭｅＯＨのアリコートにより、メチルエステルを得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ３ 理論値：２５９，実測値：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この物質をさらに精製せずに次のステップに進めた。
Figure 2022550099000237
５－（（３－（５－（ｐ－トリル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（２００μＬ）中の前ステップからの生成物（２２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液からのアリコートを、ＣＨ２Ｃｌ２（２００μＬ）に溶解した５－（ｐ－トリル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１４．７０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（７２．９μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）に滴加し、Ｎ２下で撹拌しながら氷浴で冷却した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、室温で一晩撹拌した。反応物を、乾燥１２ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラムに直接ロードし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー；溶離液（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ（４：１））により精製して、淡黄色の半固体として標題化合物（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、４０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２ 理論値：３８７，実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１９９
Figure 2022550099000238
 ５－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2022550099000239
 ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン（９９０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の懸濁液にＮａＨ（鉱油中に分散、６０％）（１４２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１５分間撹拌した。反応物に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５８６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃で撹拌し、次に、室温に一晩温めた。反応物を、氷と飽和ＮＨ４Ｃｌの混合物に注ぎ、氷が溶けるまで撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で３回抽出した。各有機層を同じ塩水で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー；溶離液（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ（８：２））により精製して、白色の固体として標題化合物（１０６０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。
（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２ 理論値：４０９，実測値：４１０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）．
実施例２００
Figure 2022550099000240
 （Ｒ）－５－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
及び
実施例２０１
Figure 2022550099000241
 （Ｓ）－５－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
実施例２００：
標題化合物を、最初に溶出した効力の弱い異性体として、実施例１９９のＳＦＣ精製により得た。観察された効力及びＲＩＰＫ１タンパク質－阻害剤共結晶構造が得られた類似分子の既知の結合様式を考慮して、化合物を（Ｒ）エナンチオマーとして割り当てた。
実施例２０１：
標題化合物を、２番目に溶出した効力の強い異性体として、実施例１９９のＳＦＣ精製により得た。観察された効力及びＲＩＰＫ１タンパク質－阻害剤共結晶構造が得られた類似分子の既知の結合様式を考慮して、化合物を（Ｓ）エナンチオマーとして割り当てた。
（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２ 理論値：４０９，実測値：４１０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，１１．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）．
実施例２０２
Figure 2022550099000242
 ３－クロロ－４－（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ベンゾニトリル
Figure 2022550099000243
 ＴＨＦ（３２０μｌ）中の（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）溶液に３－クロロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（１３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び樹脂担持ＰＰｈ３（０．３ｍｍｏｌ／ｇ、４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。反応物に、ＤｔＢＡＤ（２０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物にＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のベッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液にＴＦＡ（５０μＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２００μｌ）に溶解し、濾過し、沈殿物をＭｅＯＨ（２×１５０μｌ）ですすいだ。合わせた有機溶液を、マストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、白色の固体として標題化合物（０．８ｍｇ、１．８４０μｍｏｌ、２．８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２ 理論値：４４１，実測値：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔｔ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，１１．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）．
実施例２０３
Figure 2022550099000244
 １－（（３－（５－（３，５－ジフルオロ－４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル
Figure 2022550099000245
 ２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（４．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．６ｍｇ、１．４μｍｏｌ）を含む、攪拌棒を備えたバイアルに、Ｎ２脱ガスジオキサン（５０μｌ）中の１－（（３－（５－（４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル（実施例２４１、１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をＮ２で脱気し、密封し、次に、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（３００μＬ）中の１０％ＴＦＡで希釈し、綿栓に通して濾過した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、白色の固体として標題化合物（２．６ｍｇ、５．８μｍｏｌ、２０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ 理論値：４４５実測値：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０４
Figure 2022550099000246
 （５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
Figure 2022550099000247
 バイアル内のＮ２脱ガスＤＭＦ（８６μｌ）中の（３－（（４－ブロモ－２－フルオロフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（実施例３３１、４．１ｍｇ、８．６μｍｏｌ）の溶液に１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、８．６μｌ、０．０１７ｍｍｏｌ））を添加し、得られた混合物を撹拌し、Ｎ２でパージした。この混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１ｍｇ、０．９μｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させた。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、白色の固体として標題化合物（１．６ｍｇ、３．３３μｍｏｌ、３８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２ 理論値：４８０，実測値：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０５
Figure 2022550099000248
 ５－（（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2022550099000249
 （３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１０μｌ）中の（３－（アジドメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に樹脂担持ＰＰｈ３（０．３ｍｍｏｌ／ｇ、２１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。混合物にＣＨ２Ｃｌ２及びＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を添加し、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のプラグに通して濾過した。濾液を濃縮して、白色の固体として１３２ｍｇ（０．４３２ｍｍｏｌ、１０２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ 理論値：３０５，実測値：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000250
５－（（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル
マイクロ波バイアルに、前ステップからの生成物（２１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、５－クロロピラジン－２－カルボニトリル（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（４８μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（３４４μｌ）を入れた。バイアルを密閉し、反応混合物をマイクロ波反応器内で、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー；溶離液（ヘキサン中０～５０％ＥＡ：ＩＰＡ（４：１））により精製して、白色の固体として（１３．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ 理論値：４０８，実測値：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０６
Figure 2022550099000251
 ５－（（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）（メチル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2022550099000252
 ０℃のＴＨＦ（５００μＬ）中の５－（（（３－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例２０５、１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）にＮａＨ（４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物にＭｅＩ（２μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷浴中で撹拌し、２時間かけて室温に温めた。反応物を再び氷浴で冷却し、追加のＭｅＩ（２μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチングし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー；溶離液（ヘキサン中０～５０％ＥＡ：ＩＰＡ（４：１））により精製して、白色の固体として（９．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ 理論値：４２２，実測値：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔｔ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７２（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）．
実施例２０７
Figure 2022550099000253
 ５－（（３－（５－（４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2022550099000254
 （（５－ブロモ－２－フルオロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）メタノール（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（４．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を氷水（３００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で３回抽出した。各有機層をクエン酸水溶液（約１０％）及び塩水で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、不透明な液体として標題化合物（７．６ｇ、２３ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022550099000255
３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロベンズアルデヒド
－７８℃のＴＨＦ（３１ｍｌ）中の前ステップからの生成物（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．４ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を浴中で２５分間撹拌した。反応物にＤＭＦ（１．３ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物を浴から取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。合わせた有機層を同じ塩水で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー；溶離液（ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、透明な油として標題化合物（０．４８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、５７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022550099000256
（Ｅ）－３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロフェニル）アクリルアルデヒド
ＴＨＦ（１．７８８ｍｌ）中の前ステップからの生成物（０．４８ｇ、１．７８８ｍｍｏｌ）の溶液に２－（トリフェニル－λ５－ホスホラニリデン）アセトアルデヒド（０．５４４ｇ、１．７８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー；溶離液（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、透明な油として標題化合物（０．２ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６Ｈ）．
Figure 2022550099000257
５－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール
ｔＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の前ステップからの生成物（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ））の溶液にＨＯＡｃ（０．０１２ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）中のヒドラジン水和物（０．２０ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応容器を密閉し、８０℃で一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー；溶離液（ヘキサン中０～４０％ＥＡ）により精製して、黄色の液体として（１３３．２ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２５ＦＮ２ＯＳｉ 理論値：３０８，実測値：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000258
５－（（３－（５－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
ジオキサン（８００μＬ）中の前ステップからの生成物（２１４μＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液にｉＰｒ２ＮＥｔ（１４３μＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、ジオキサン／ＣＨ２Ｃｌ２中の３－（（（５－シアノピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニルクロリド（３３０μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、９８μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＡＯｃ）により精製して、黄色の固体として標題化合物（３３．９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３Ｓｉ 理論値：５３５，実測値：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022550099000259
５－（（３－（５－（４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
０℃のＴＨＦ（２８０μｌ）中の前ステップからの生成物（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、８４μｌ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌し、一晩室温に温めた。混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー；溶離液（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として標題化合物（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３ 理論値：４２１，実測値：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ）．
実施例２０８
Figure 2022550099000260
 （５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
この化合物は、実施例３及び４の合成で説明された中間体Ｉと同一である。
実施例２０９
Figure 2022550099000261
 ５－（（３－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2022550099000262
 ２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート
丸底フラスコに、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＭＡＰ（９７ｍｇ、７９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１．２９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を入れた。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を激しく撹拌した。次に、ＤＣＣ（１．８０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ、１．１ｅｑ）を添加し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を黄色の油として濃縮し、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、白色の固体として標題化合物（２．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ、８６％収率、９１％純度）を得た。別々の反応では、両方の利用可能なジアステレオマーが、想定されたキラリティーを保持した所望の生成物を生成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ６ 理論値：３７２，実測値：２７３［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋．
Figure 2022550099000263
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２．８ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（３．５６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。混合物を２０℃で５分間撹拌した。次に、混合物にＥｔ３Ｎ（７．６１ｇ、７５．２ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ、１０ｅｑ）を添加し、溶液を２０℃で５分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（３５７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びバソフェナントロリン（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）の溶液を混合物に添加し、予熱した７５℃の油浴にチューブを直ちに入れ、１２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を黄色の油として濃縮し、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、１１分）により精製し、凍結乾燥させて、黄色の固体として標題化合物（３１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１４％収率）にした。別々の反応で、各ジアステレオマーは、想定された３炭素でのキラリティーの反転を有する所望の生成物を生成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ２Ｆ２ 理論値：２９５，実測値：２４０［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝６．９２－６．７２（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ１ ＝１３．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．０８（ｍ，９Ｈ），０．９０－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．５１（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2022550099000264
３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３３８．６１μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を１５℃で１時間撹拌した。生成物を精製せずに次のステップに進めた。白色の固体として（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６６ｍｇ、３３８．１０μｍｏｌ、９９．８５％収率）を得た。別々の反応で、各ジアステレオマーは、想定されたキラリティーを保持した所望の生成物を生成した。
Figure 2022550099000265
５－（（３－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（３３３μｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に３－（（（５－シアノピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー；溶離液（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄褐色の固体として標題化合物（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２８％収率）を得た。別々の反応で、各ジアステレオマーは、最終化合物に残存し、試験した。ここに説明したものは、観察された効力を与え、ジアステレオマーの提示された配向は、最終化合物の２０１２Ｄ ＮＭＲ実験から解釈した。正確な構造は確認されていない。他のジアステレオマー（コンフォメーションは決定されていない）は１０，０００ｎＭを超えていた。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２ 理論値：４２２，実測値：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．０３－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．６１－０．５４（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2022550099000266
Figure 2022550099000267
Figure 2022550099000268
Figure 2022550099000269
Figure 2022550099000270
Figure 2022550099000271
Figure 2022550099000272
Figure 2022550099000273
Figure 2022550099000274
Figure 2022550099000275
Figure 2022550099000276
Figure 2022550099000277
Figure 2022550099000278
Figure 2022550099000279
Figure 2022550099000280
Figure 2022550099000281
Figure 2022550099000282
Figure 2022550099000283
Figure 2022550099000284
Figure 2022550099000285
Figure 2022550099000286
Figure 2022550099000287
Figure 2022550099000288
Figure 2022550099000289
Figure 2022550099000290
Figure 2022550099000291
Figure 2022550099000292
Figure 2022550099000293
Figure 2022550099000294
以下の化合物は、一般に、上記の方法を使用して製造することができる。これらの化合物は、製造されると、本明細書に開示される実施例で製造されたものと同様の活性を有することが期待される。
Figure 2022550099000295
Figure 2022550099000296
Figure 2022550099000297
Figure 2022550099000298
Figure 2022550099000299
ＲＩＰＫ１阻害剤としての実施例１～３４３の化合物の活性は、以下のアッセイで示される。
生物活性アッセイ
本明細書に記載の化合物は、インビトロでＲＩＰＫ１に結合し、細胞アッセイにおいて下流の分子標的のリン酸化を阻害することが示されている。
ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼアッセイ
ＲＩＰＫ１活性を測定するために、ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｖ７００２）を使用して、ＡＴＰからＡＤＰへの変換を測定した。この酵素アッセイは、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１５６３０－０８０）、５０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｔｅｋｎｏｖａ，カタログ＃Ｓ０２５２）、３０ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ａｍｂｉｏｎ，カタログ＃ＡＭ９５３０Ｇ）、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ＃ｓｃ－２９０８９）、０．０５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ａ３０５９－５０Ｇ）及び０．０２％ＣＨＡＰＳ（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ｃ５０７０－５Ｇ）からなる）を用いて、３８４ウェルホワイト、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，カタログ＃６００７２９９）で行った。試験化合物のストック溶液を、１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ｄ２６５０）で調製し、１００％ＤＭＳＯを用いて１：３に段階希釈した。化合物を、アッセイ緩衝液でさらに１：４０に希釈し、２μＬ／ウェルをアッセイプレートに移した。４μＬ／ウェル（最終濃度５ｎＭ）のＲＩＰＫ１タンパク質（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ，カタログ＃Ｒ０７－１１Ｇ－０５）をアッセイ緩衝液で希釈し、アッセイプレートに添加し、続いて室温で１０分間前保温した。次に、アッセイ緩衝液で希釈した４μＬ／ウェルのＡＴＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｖ７００２）（最終濃度５０μＭ）をアッセイプレートに添加し、６時間反応させた。ＲＩＰＫ１及びＡＴＰの最終濃度は、１０μＬの容量についてである。発光を、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ（商標）ＮＥＯプレートリーダーを用いて測定した。ＩＣ５０値を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用した４パラメーターロジスティック曲線適合を使用して計算した。結果を以下の表２に示し、複数の実施全体の平均値を示す。
Figure 2022550099000300
Figure 2022550099000301
Figure 2022550099000302
ヒトＵ９３７細胞ネクロトーシスアッセイ
ヒト単球細胞株Ｕ９３７（ＣＲＬ－１５９３．２）をＡＴＣＣから購入した。細胞を、加湿インキュベーター（３７ｏＣ、５％ＣＯ２）において１０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１６１４０－０７１）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１５１４０－１２２）を添加したＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１１８７５－０９３）で規定通りに維持した。アッセイでは、細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ｆ２４４２）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ－１６４０フェノールレッドフリー培地（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１１８３５－０３０）に再懸濁した。細胞を、２５ｎｇ／ｍＬのヒトＴＮＦ ａｌｐｈａ（Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ＃ＣＳＩ１５６５９Ｂ）及び２５μＭ ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ＃ＦＭＫ００１）で刺激し、続いてウェルあたり５０００個の細胞を４０μＬの量でホワイト、ＣｕｌｔｕｒＰｌａｔｅ－３８４（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，カタログ＃６００７６８０）に播種した。試験化合物のストック溶液を、１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ｄ２６５０）で調製し、１００％ＤＭＳＯを使用して１：３に段階希釈した。化合物を、アッセイ培地でさらに１：４０に希釈し、１０μＬ／ウェルをプレートに移した。化合物の添加後、プレートを３７℃及び５％ＣＯ２で２２時間インキュベートした。２２時間後、２０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｇ９２４３）を添加して生存率を評価した。組織培養プレートを、オービタルシェーカーで、３００ＲＰＭ、暗所で１５分間室温において振とうした。発光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダーを使用して測定した。ＩＣ５０値を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用した４パラメーターロジスティック曲線適合を使用して計算した。結果を以下の表３に示し、複数の実施全体の平均値を示す。
Figure 2022550099000303
Figure 2022550099000304
Figure 2022550099000305
Figure 2022550099000306
本出願において引用される全ての参考文献、特許又は特許出願（米国又は海外）は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように本明細書に援用される。何らかの矛盾が生じる場合、本明細書に文字通り開示される材料が優先される。
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の使用及び条件に適応させるように本発明の種々の変化形態及び修飾形態をなし得る。

Claims (89)

  1. 構造式Ｉ：
    Figure 2022550099000307
    （式中、
    Ｘは、アルキレンであり、且つ１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
    Ｘは、カルバモイル、カルボニル及び結合から選択され；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｈ及びアルキルから独立して選択され、前記アルキルは、１つのＲ３で任意に置換されており、且つ１つ又は複数のＲ４で任意に置換されているか、又は
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、介在する窒素と一緒に、結合して、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれかは、１つのＲ３で任意に置換されており、及びそれらのいずれかは、１つ又は複数のＲ４で任意に置換されており；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選択されるか、又は
    Ｒ２は、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）アミノ、（シクロアルキル）アミノ、（ヘテロシクロアルキル）アミノ、（アリール）アミノ及び（ヘテロアリール）アミノから選択され、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
    Ｒ３は、アリール、（アリール）オキシ、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）オキシ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
    各Ｒ４は、アルキル、ハロ、シアノ及びヒドロキシから独立して選択され；
    各Ｒ５は、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及び１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
    ２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
    各Ｒ６は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され；及び
    各Ｒ７は、アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される）
    の化合物又はその塩。
  2. Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、介在する窒素と一緒に、結合して、１つのＲ３で置換されており、且つ１つ又は複数のＲ４で任意に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  3. 介在する窒素と一緒に、Ｒ１ａ及びＲ１ｂによって形成される前記ヘテロシクロアルキルは、ピラゾリン及びピロリジンから選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ３は、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されているアリールである、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ３は、フェニル、フェノキシ及びピリジニルのいずれか１つであり、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ６で任意に置換されている、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒ６は、ハロである、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ６は、フルオロである、請求項４に記載の化合物。
  8. Ｘは、アルキレンであり、且つ１つ又は複数のＲ７で任意に置換されている、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｘは、－ＣＨ２－である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールから選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ２は、５～１０員ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２は、ピラゾール－１－イル、１Ｈ－インダゾール－１－イル、２Ｈ－インダゾール－２－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル、イミダゾール－１－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル及び２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ２は、１つ又は２つのＲ５で任意に置換されている、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 各Ｒ５は、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及びトリフルオロメチルから独立して選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. 構造式ＩＩ：
    Figure 2022550099000308
    （式中、
    ｍは、０、１及び２から選択され；
    ｎは、０、１、２及び３から選択され；
    Ｗは、Ｃ（Ｒ６ａ）及びＮから選択され；
    Ｘは、アルキレンであり、且つ１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
    Ｘは、カルバモイル、カルボニル及び結合から選択され；
    Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ、ＮＨ及びＮから選択され；
    Ｙ並びに介在する炭素及び窒素は、結合して、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選択されるか、又は
    Ｒ２は、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）アミノ、（シクロアルキル）アミノ、（ヘテロシクロアルキル）アミノ、（アリール）アミノ及び（ヘテロアリール）アミノから選択され、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
    各Ｒ４は、ハロ、シアノ及びヒドロキシから独立して選択され；
    各Ｒ５は、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及び１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
    ２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
    各Ｒ６は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され；
    Ｒ６ａは、Ｈ、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択され；及び
    各Ｒ７は、アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される）
    を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  16. ｍは、０及び１から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. ｎは、０、１及び２から選択される、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｙは、Ｎであり、及びｍは、０である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｙは、ＮＨであり、及びｍは、１である、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｗは、Ｃ（Ｒ６ａ）である、請求項１６に記載の化合物。
  21. Ｒ６ａは、Ｈ、フルオロ、メチル、シアノ及びメトキシから選択される、請求項２０に記載の化合物。
  22. 各Ｒ６は、フルオロ、メチル、シアノ及びメトキシから独立して選択される、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. ｎは、１及び２から選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. 構造式ＩＩＩ：
    Figure 2022550099000309
    （式中、
    Ｗは、Ｃ（Ｒ６ａ）及びＮから選択され；
    Ｘは、アルキレンであり、且つ１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
    Ｘは、カルバモイル、カルボニル及び結合から選択され；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選択されるか、又は
    Ｒ２は、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）アミノ、（シクロアルキル）アミノ、（ヘテロシクロアルキル）アミノ、（アリール）アミノ及び（ヘテロアリール）アミノから選択され、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
    各Ｒ５は、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及び１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
    ２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され；及び
    各Ｒ７は、アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される）
    を有する、請求項１５に記載の化合物又はその塩。
  25. 構造式ＩＶ：
    Figure 2022550099000310
    （式中、
    Ｗは、Ｃ（Ｒ６ａ）及びＮから選択され；
    Ｘは、アルキレンであり、且つ１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
    Ｘは、カルバモイル、カルボニル及び結合から選択され；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選択されるか、又は
    Ｒ２は、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）アミノ、（シクロアルキル）アミノ、（ヘテロシクロアルキル）アミノ、（アリール）アミノ及び（ヘテロアリール）アミノから選択され、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
    Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、シアノ及びヒドロキシから選択され；
    各Ｒ５は、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及びアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
    ２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され；及び
    各Ｒ７は、アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される）
    を有する、請求項１５に記載の化合物又はその塩。
  26. 構造式Ｖ：
    Figure 2022550099000311
    （式中、
    Ｗは、Ｃ（Ｒ６ａ）及びＮから選択され；
    Ｘは、アルキレンであり、且つ１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
    Ｘは、カルバモイル、カルボニル及び結合から選択され；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選択されるか、又は
    Ｒ２は、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）アミノ、（シクロアルキル）アミノ、（ヘテロシクロアルキル）アミノ、（アリール）アミノ及び（ヘテロアリール）アミノから選択され、それらのいずれかは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
    Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、シアノ及びヒドロキシから選択され；
    各Ｒ５は、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及びアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
    ２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され；及び
    各Ｒ７は、アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される）
    を有する、請求項１５に記載の化合物又はその塩。
  27. Ｘは、－ＣＨ２－である、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｗは、Ｃ（Ｒ６ａ）である、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、フルオロ、メチル、シアノ及びメトキシから独立して選択される、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ及びフルオロから独立して選択される、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから選択される、請求項２０～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 構造式（ＶＩａ）又は構造式（ＶＩｂ）：
    Figure 2022550099000312
    （式中、
    Ｗは、Ｃ（Ｒ６ａ）及びＮから選択され；
    Ｙ１及びＹ２は、ＣＨ、Ｃ（Ｒ５）及びＮから独立して選択され；
    Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、介在する炭素及び窒素と一緒に、結合して、１つのＲ４で任意に置換されている５員ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ及びアルキルから独立して選択されるか、又は
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、結合して、アルキレン又はヘテロアルキレンを形成し、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ５で任意に置換されており；
    Ｒ４は、ハロ、シアノ及びヒドロキシから選択され；
    各Ｒ５は、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、オキソ、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及びアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
    ２つのＲ５は、介在する原子と一緒に、任意に結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；及び
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、Ｈ、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシから独立して選択される）
    のいずれかを有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  33. Ｙ１及びＹ２は、ＣＨ及びＮから独立して選択される、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、結合して、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－から選択されるアルキレン又はヘテロアルキレンを形成し、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ５で任意に置換されている、請求項３３に記載の化合物。
  35. 各Ｒ５は、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル及びトリフルオロメチルから独立して選択される、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ５は、フルオロである、請求項３５に記載の化合物。
  37. 構造式（ＶＩＩ）：
    Figure 2022550099000313
    （式中、
    Ｗ１は、Ｃ（Ｒ６ｂ）及びＮから選択され；
    Ｗ２は、Ｃ（Ｒ６ｅ）及びＮから選択され；
    Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ、ＮＨ及びＮから選択され；
    Ｙ並びに介在する炭素及び窒素は、結合して、ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｙ１は、Ｃ（Ｒ５ｂ）及びＮから選択され；
    Ｙ２は、Ｃ（Ｒ５ｃ）及びＮから選択され；
    Ｚは、Ｏ、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）から選択され；
    Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、介在する炭素及び窒素と一緒に、結合して、１つのＲ４で任意に置換されている５員ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ及びアルキルから独立して選択されるか、又は
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、結合して、アルキレン又はヘテロアルキレンを形成し、それらのいずれかは、１つ又は２つのＲ５で任意に置換されており；
    Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、シアノ及びヒドロキシから選択され；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、Ｈ、ハロ、シアノ、アミド、アルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、１つ又は複数のアルキルで任意に置換されているアリール及びアルキルで任意に置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され；及び
    Ｒ７ａは、Ｈ、アルキル、シアノ、ハロ及びヒドロキシから選択される）
    を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  38. Ｙ並びに介在する炭素及び窒素によって形成される前記ヘテロシクロアルキルは、ピラゾリン及びピロリジンから選択される、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、Ｈ、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、シアノＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３及びメチルで任意に置換されている５～７員ヘテロアリールから独立して選択される、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｒ５ａ及びＲ５ｄの少なくとも１つは、Ｈである、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ハロ、メチル、シクロプロピル、シアノ及びヒドロキシメチルから独立して選択される、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄの少なくとも１つは、Ｈである、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｙ１及びＹ２の正確に１つは、Ｎである、請求項３７～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｗ１及びＷ２の最大で１つは、Ｎである、請求項３７～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｗ１は、ＣＨ及びＣＦから選択される、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｗ２は、ＣＨ及びＣＦから選択される、請求項４５に記載の化合物。
  47. Figure 2022550099000314
    Figure 2022550099000315
    Figure 2022550099000316
    Figure 2022550099000317
    Figure 2022550099000318
    Figure 2022550099000319
    Figure 2022550099000320
    Figure 2022550099000321
    Figure 2022550099000322
    Figure 2022550099000323
    Figure 2022550099000324
    Figure 2022550099000325
    Figure 2022550099000326
    Figure 2022550099000327
    Figure 2022550099000328
    Figure 2022550099000329
    Figure 2022550099000330
    Figure 2022550099000331
    Figure 2022550099000332
    Figure 2022550099000333
    Figure 2022550099000334
    Figure 2022550099000335
    Figure 2022550099000336
    Figure 2022550099000337
    Figure 2022550099000338
    Figure 2022550099000339
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  48. 医薬剤として使用するための、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. ＲＩＰＫ１の阻害によって改善される疾患の予防又は処置のための医薬剤の製造に使用するための、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  50. ＲＩＰＫ１によって媒介される疾患の処置に使用するための、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  51. 前記疾患は、神経疾患である、請求項５０に記載の化合物。
  52. 前記神経疾患は、細胞ストレスの炎症性成分を伴う、請求項５１に記載の化合物。
  53. 前記神経疾患は、多発性硬化症、ニーマンピック病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症並びにハンチントン病、ケネディ病及び脊髄小脳失調などのグルタミン異常伸長疾患から選択される、請求項５２に記載の化合物。
  54. 前記疾患は、ニューロパシーである、請求項５０に記載の化合物。
  55. 前記ニューロパシーは、糖尿病性ニューロパシー及び化学療法誘発性ニューロパシーから選択される、請求項５４に記載の化合物。
  56. 前記疾患は、網膜疾患である、請求項５０に記載の化合物。
  57. 前記網膜疾患は、黄斑変性症及び網膜炎から選択される、請求項５６に記載の化合物。
  58. 前記疾患は、自己免疫障害である、請求項５０に記載の化合物。
  59. 前記自己免疫障害は、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、狼瘡及び炎症性腸疾患から選択される、請求項５８に記載の化合物。
  60. 前記疾患は、炎症性疾患である、請求項５０に記載の化合物。
  61. 前記炎症性疾患は、肺、心臓、腎臓及び肝臓から選択される１つ又は複数の器官におけるものである、請求項６０に記載の化合物。
  62. 前記疾患は、癌である、請求項５０に記載の化合物。
  63. 前記癌は、腫瘍に対する適切な免疫応答を促進することによって処置される、請求項６２に記載の化合物。
  64. 前記腫瘍に対する前記適切な応答は、
    － 細胞傷害性Ｔリンパ球及び／又はナチュラルキラー細胞の数若しくは活性又は腫瘍浸潤の程度の増大；
    － 腫瘍微小環境におけるＭ１マクロファージの数若しくは活性の増大及び／又は腫瘍微小環境におけるＭ２マクロファージの数若しくは活性の減少；
    － 制御性Ｔ細胞の数又は活性の減少；及び
    － 骨髄由来抑制細胞の数又は活性の減少、
    － 骨髄由来抑制細胞の数又は活性の減少
    の１つ又は複数を含むか又はそれをもたらす、請求項６３に記載の化合物。
  65. ＣＮＳの損傷の処置に使用するための、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  66. 前記損傷は、外傷性脳損傷及び脳卒中から選択される、請求項６５に記載の化合物。
  67. 請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
  68. ＲＩＰＫ１を、請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、ＲＩＰＫ１の阻害方法。
  69. ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置の方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の、請求項１に記載の化合物の投与を含む方法。
  70. 前記疾患は、神経疾患である、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記神経疾患は、細胞ストレスの炎症性成分を伴う、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記神経疾患は、多発性硬化症、ニーマンピック病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症及びハンチントン病、ケネディ病、脊髄小脳失調などのグルタミン異常伸長疾患から選択される、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記疾患は、ニューロパシーである、請求項６９に記載の方法。
  74. 前記ニューロパシーは、糖尿病性ニューロパシー及び化学療法誘発性ニューロパシーから選択される、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記疾患は、網膜疾患である、請求項６９に記載の方法。
  76. 前記網膜疾患は、黄斑変性症及び網膜炎から選択される、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記疾患は、自己免疫障害である、請求項６９に記載の方法。
  78. 前記自己免疫障害は、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、狼瘡及び炎症性腸疾患から選択される、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記疾患は、炎症性疾患である、請求項６９に記載の方法。
  80. 前記炎症性疾患は、肺、心臓、腎臓及び肝臓から選択される１つ又は複数の器官におけるものである、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記疾患は、癌である、請求項６９に記載の方法。
  82. 前記癌は、腫瘍に対する適切な免疫応答を促進することによって処置される、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記腫瘍に対する前記適切な免疫応答は、
    － 細胞傷害性Ｔリンパ球及び／又はナチュラルキラー細胞の数若しくは活性又は腫瘍浸潤の程度の増大；
    － 腫瘍微小環境におけるＭ１マクロファージの数若しくは活性の増大及び／又は腫瘍微小環境におけるＭ２マクロファージの数若しくは活性の減少；
    － 制御性Ｔ細胞の数又は活性の減少；及び
    － 骨髄由来抑制細胞の数又は活性の減少
    の１つ又は複数を含むか又はそれをもたらす、請求項８２に記載の方法。
  84. ＣＮＳの損傷の処置の方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の、請求項１に記載の化合物の投与を含む方法。
  85. 前記損傷は、外傷性脳損傷及び脳卒中から選択される、請求項８４に記載の方法。
  86. ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置の方法であって、
    （ａ）治療有効量の、請求項１に記載の化合物；及び
    （ｂ）別の治療薬
    の投与を含む方法。
  87. 前記疾患は、癌である、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記他の治療薬は、チェックポイント阻害剤である、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１阻害剤、抗ＰＤＬ１阻害剤、抗ＣＴＬＡ４阻害剤、抗ＯＸ５０阻害剤、抗ＴＩＭ３阻害剤及び抗ＬＡＧ３阻害剤から選択される、請求項８７に記載の方法。
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