JP2023515971A - 疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤 - Google Patents

疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2023515971A
JP2023515971A JP2022551590A JP2022551590A JP2023515971A JP 2023515971 A JP2023515971 A JP 2023515971A JP 2022551590 A JP2022551590 A JP 2022551590A JP 2022551590 A JP2022551590 A JP 2022551590A JP 2023515971 A JP2023515971 A JP 2023515971A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
oxy
cycloalkyl
aryl
heterocycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022551590A
Other languages
English (en)
Inventor
ルイス リチャード
ハミルトン マシュー
レイ ウィリアム
アルヴァレス ファナンド
レイナ ナフタリ
ケサヴァ ヴィジャヤン ラマスワミ スヤンブ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Texas System
Original Assignee
University of Texas System
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Texas System filed Critical University of Texas System
Publication of JP2023515971A publication Critical patent/JP2023515971A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

ＲＩＰＫ１を阻害する化合物、医薬組成物並びに神経変性障害、炎症性障害及び癌などのＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置の方法が本明細書に開示される。

Description

本出願は、２０２０年２月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／９８３，３５６号明細書に対する優先権及びその利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
アポトーシス又はネクロトーシス細胞死経路の調節における受容体相互作用プロテインキナーゼＩ（ＲＩＰＫＩ）の役割が報告されており、いくつかの細胞型及び状況における炎症性シグナル伝達への応答を調整する媒介におけるその新たな役割が明らかになってきている。ＲＩＰＫＩは、Ｎ末端キナーゼドメイン、ＲＨＩＭ（ＲＩＰ同型相互作用モチーフ）ドメイン及び死ドメインからなり、腫瘍壊死因子α受容体（ＴＮＦＲ）、トール様受容体及びＮＯＤ様受容体などの様々な受容体を介したシグナル伝達に応答して、翻訳後修飾が広範囲にわたってまとめて行われる。ＲＩＰＫＩは、ＴＮＦＲＩシグナル伝達に関連して最も広く研究されており、タンパク質ＴＲＡＤＤ（ＴＮＦ受容体関連死ドメインタンパク質）を介して受容体のＣ末端ドメインへのその動員を引き起こす。そこで、ＲＩＰＫＩは、Ｅ３ユビキチンリガーゼＴＮＦ受容体関連因子２（ＴＲＡＦ２）又はＴＲＡＦ５と、アポトーシスタンパク質（ｃＩＡＰ）の細胞阻害剤ｃＩＡＰＩ及びｃＩＡＰ２によってユビキチン化される。この分子集合体は、複合体Ｉとして知られている。次に、円柱腫症（ＣＹＬＤ）は、ＲＩＰＫＩの脱ユビキチン化を仲介して、ネクロソームとしても知られる複合体ＩＩｂの集合を可能にする。ネクロソームは、ＲＩＰＫＩホモログＲＩＰＫ３と偽キナーゼＭＬＫＬとからなる。ネクロソームの集合及び機能は、カスパーゼ８によって阻害されるため、カスパーゼ８の活性がブロックされた場合にのみネクロソームが機能する。その状況において、ネクロソームは、膜溶解が細胞外空間への細胞内容物の放出を引き起こすプログラム細胞死の炎症形態であるネクロトーシスを引き起こす。
ＲＩＰＫＩは、異なる状況においてアポトーシス及び炎症を調節することもできる。ＲＩＰＫＩのユビキチン化が起こらないようにｃＩＡＰが阻害される場合、ＲＩＰＫＩは、アポトーシスに関与する。ユビキチン化ＲＩＰＫＩは、ＮＦ－ＫＢ必須モジュレータ（ＮＥＭＯ）及びＴＡＫＩ結合タンパク質２又は３（ＴＡＢ２／３）を動員することもでき、κＢの阻害剤（ＩＫＢ）、キナーゼβの阻害剤（ＩＫＫ）及びトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ）活性化キナーゼ１（ＴＡＫＩ）の活性化をもたらし、次にこれがＮＦ－ＫＢの炎症性又は生存促進性の遺伝子発現プログラムを促進する。炎症におけるその役割を考えると、ＲＩＰＫ１は、ウイルス感染、敗血症、網膜変性、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳内出血、筋萎縮性側索硬化症、急性腎障害、心筋再灌流傷害、アルツハイマー病、潰瘍性大腸炎及び変形性関節症などを含む、慢性及び急性の炎症シグナル伝達を特徴とする多くの疾患に関与している。これらの疾患の動物モデルでは、ネクロスタチン－１などのＲＩＰＫ１キナーゼ阻害剤が有効であることが示され、これは、いくつかの症状での臨床試験のためのそのような分子の開発につながっている。
本明細書には、構造式（Ｉ）：
Figure 2023515971000001
 （式中、
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩若しくは互変異性体が提供される。
特定の実施形態では、
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される。
薬学的に許容される担体と共に、本明細書に開示の１つ又は複数の化合物、塩又は互変異性体を含む医薬組成物並びに化合物、塩又は互変異性体及び組成物を製造及び使用する方法も提供される。特定の実施形態は、ＲＩＰＫ１を阻害する方法を提供する。特定の実施形態は、治療有効量の化合物又はその塩若しくは互変異性体又は本明細書に開示の組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、前記患者においてＲＩＰＫ１媒介障害を処置するための方法を提供する。ＲＩＰＫ１の阻害によって改善される疾患又は状態の処置のための医薬剤の製造における使用のための、本明細書に開示の特定の化合物、塩又は互変異性体の使用も提供される。
本明細書には、構造式（Ｉａ）：
Figure 2023515971000002
 （式中、
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
特定の実施形態では、
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル及び（５～１４員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ３～７シクロアルキル）メチル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）メチル、（Ｃ６～１０アリール）メチル、（５～１４員ヘテロアリール）メチルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピニル、２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－３－イル及び５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３］ジアゼピン－６－イルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ４は、１つ、２つ又は３つのＲ１０で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１０で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのＲ１０で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023515971000003
 である。
特定の実施形態では、
Ｒ４は、
Figure 2023515971000004
 から選択され；
各Ｖは、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１０）及びＮから独立して選択され；
Ｗ３は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される。
特定の実施形態では、
Ｒ４は、
Figure 2023515971000005
 から選択され；
各Ｖは、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１０）及びＮから独立して選択され；
Ｗ３は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される。
特定の実施形態では、
Ｒ４は、
Figure 2023515971000006
 から選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される。
特定の実施形態では、
Ｒ４は、
Figure 2023515971000007
 から選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される。
特定の実施形態では、
Ｒ４は、
Figure 2023515971000008
 から選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される。
特定の実施形態では、
Ｒ４は、
Figure 2023515971000009
 から選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ及びアルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２及びＣ（ＣＨ３）３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ、ＣＨ３及びＣＤ３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ、メチル、エチル及び２－プロピルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ、メチル及びメチル－ｄ３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、メチルである。
特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023515971000010
 である。特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023515971000011
 である。
特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023515971000012
 から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023515971000013
 から選択される。
本明細書には、構造式（ＩＩ）：
Figure 2023515971000014
 （式中、
ｍは、０、１及び２から選択され；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
Ｒ４ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
各Ｒ４ｂは、Ｈ及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
本明細書には、構造式（ＩＩ）：
Figure 2023515971000015
 （式中、
ｍは、０、１及び２から選択され；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
Ｒ４ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
各Ｒ４ｂは、Ｈ及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
特定の実施形態では、Ｒ４ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ４ａは、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３，４，５－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、アクリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル及び１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ４ａは、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾイル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、アクリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル及び１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ４ａは、
Figure 2023515971000016
 から選択され；
各Ｖは、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１０）及びＮから独立して選択され；
Ｗ３は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される。
特定の実施形態では、
Ｒ４ａは、
Figure 2023515971000017
 から選択され；
各Ｖは、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１０）及びＮから独立して選択され；
Ｗ３は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される。
特定の実施形態では、
Ｒ４ａは、
Figure 2023515971000018
 から選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される。
特定の実施形態では、
Ｒ４ａは、
Figure 2023515971000019
 から選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ及びアルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２及びＣ（ＣＨ３）３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ、ＣＨ３及びＣＤ３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ、メチル、エチル及び２－プロピルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ、メチル及びメチル－ｄ３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、メチルである。
本明細書には、構造式（ＩＩＩ）：
Figure 2023515971000020
 （式中、
ｍは、０、１及び２から選択され；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
Ｗ２は、ＣＨＲ１０ａ、ＣＲ１０ａ、ＮＲ１０ａ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ３は、ＣＨＲ１０ｂ、ＣＲ１０ｂ、ＮＲ１０ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ４は、結合、ＣＨＲ１０ｃ、ＣＲ１０ｃ、ＮＲ１０ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ５は、ＣＨＲ１０ｄ、ＣＲ１０ｄ、ＮＲ１０ｄ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ６は、ＣＨＲ１０ｅ、ＣＲ１０ｅ、ＮＲ１０ｅ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ７は、ＣＨＲ１０ｆ、ＣＲ１０ｆ、ＮＲ１０ｆ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は、介在する炭素と一緒に、結合して、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
各Ｒ４ｂは、Ｈ及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｅは、結合して、アルキレンを形成することができ、アルキレンは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、他に定義されない限り、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
本明細書には、構造式（ＩＩＩ）：
Figure 2023515971000021
 （式中、
ｍは、０、１及び２から選択され；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
Ｗ２は、ＣＨＲ１０ａ、ＣＲ１０ａ、ＮＲ１０ａ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ３は、ＣＨＲ１０ｂ、ＣＲ１０ｂ、ＮＲ１０ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ４は、結合、ＣＨＲ１０ｃ、ＣＲ１０ｃ、ＮＲ１０ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ５は、ＣＨＲ１０ｄ、ＣＲ１０ｄ、ＮＲ１０ｄ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ６は、ＣＨＲ１０ｅ、ＣＲ１０ｅ、ＮＲ１０ｅ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ７は、ＣＨＲ１０ｆ、ＣＲ１０ｆ、ＮＲ１０ｆ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は、介在する炭素と一緒に、結合して、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
各Ｒ４ｂは、Ｈ及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｅは、結合して、アルキレンを形成することができ、アルキレンは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、他に定義されない限り、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
特定の実施形態では、Ｗ７は、Ｃ＝Ｏである。
特定の実施形態では、Ｗ６は、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、フェニル又は６員ヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１０で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、フェニル又はピリジニルを形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１０で任意に置換されている。
特定の実施形態では、各Ｒ４ｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立して選択される。特定の実施形態では、各Ｒ４ｂは、Ｈ、メチル及びエチルから独立して選択される。特定の実施形態では、各Ｒ４ｂは、Ｈ及びメチルから独立して選択される。特定の実施形態では、多くとも１つのＲ４ｂは、Ｈではない。特定の実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈである。
特定の実施形態では、ｍは、０及び１から選択される。特定の実施形態では、ｍは、０である。
特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（５～１４員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１４アリール）オキシ及び（５～１４員ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１１で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、シクロプロピル及びシクロブチルから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１１で任意に置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、１つのＲ１１で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆの多くとも１つは、Ｒ１１で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆの正確に１つは、Ｒ１１で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆのいずれもＲ１１で置換されていない。
特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ及びメチルから独立して選択される。
特定の実施形態では、Ｗ４は、ＣＨＲ１０ｃ、ＣＲ１０ｃ、ＮＲ１０ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。
特定の実施形態では、
Figure 2023515971000022
 は、
Figure 2023515971000023
 から選択される。
特定の実施形態では、
Figure 2023515971000024
 は、
Figure 2023515971000025
 から選択される。
特定の実施形態では、
Figure 2023515971000026
 は、
Figure 2023515971000027
Figure 2023515971000028
 から選択される。
本明細書には、構造式（ＩＶ）：
Figure 2023515971000029
 （式中、
Ｖ１は、結合、ＣＨ、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｏ及びＳから選択され；
Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＨ、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｏ及びＳから独立して選択され；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５員又は６員アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
Ｗ２及びＷ３は、ＣＨ２、ＣＨＲ１０、ＮＨ、Ｏ及びＳから独立して選択され；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
本明細書には、構造式（ＩＶ）：
Figure 2023515971000030
 （式中、
Ｖ１は、結合、ＣＨ、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｏ及びＳから選択され；
Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＨ、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｏ及びＳから独立して選択され；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５員又は６員アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
Ｗ２及びＷ３は、ＣＨ２、ＣＨＲ１０、ＮＨ、Ｏ及びＳから独立して選択され；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
特定の実施形態では、Ｗ２は、ＣＨ（Ｒ１０）である。特定の実施形態では、Ｗ２は、ＣＨ２である。
特定の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。特定の実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。特定の実施形態では、Ｗ２は、Ｓである。
特定の実施形態では、Ｗ３は、ＣＨ（Ｒ１０）である。特定の実施形態では、Ｗ３は、ＣＨ２である。
特定の実施形態では、Ｗ３は、ＮＨである。特定の実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。特定の実施形態では、Ｗ３は、Ｓである。
本明細書には、構造式（ＩＶａ）：
Figure 2023515971000031
 （式中、
Ｖ１は、結合、ＣＨ、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｏ及びＳから選択され；
Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＨ、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｏ及びＳから独立して選択され；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５員又は６員アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
本明細書には、構造式（ＩＶｂ）：
Figure 2023515971000032
 （式中、
Ｖ１は、結合、ＣＨ、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｏ及びＳから選択され；
Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＨ、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｏ及びＳから独立して選択され；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５員又は６員アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ及びアルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２及びＣ（ＣＨ３）３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ、ＣＨ３及びＣＤ３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ、メチル、エチル及び２－プロピルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈ、メチル及びメチル－ｄ３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、メチルである。
特定の実施形態では、Ｒ１０ｇは、Ｈである。
特定の実施形態では、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＨ、ＣＲ１０及びＮから独立して選択され；及び
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、６員アリール又はヘテロアリールを形成する。
特定の実施形態では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＨ及びＮから独立して選択される。
特定の実施形態では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の正確に１つは、Ｎである。
特定の実施形態では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４のうち正確に２つは、Ｎである。
特定の実施形態では、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＨ及びＣＲ１０から選択され；及び
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、６員アリールを形成する。
特定の実施形態では、
Ｖ１は、結合であり；
Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＨ、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｏ及びＳから独立して選択され；及び
Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５員ヘテロアリールを形成する。
特定の実施形態では、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の正確に１つは、Ｏ及びＳから選択される。
特定の実施形態では、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＨ、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＨ及びＮＲ１０から独立して選択される。
特定の実施形態では、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の正確に１つは、Ｎ、ＮＨ及びＮＲ１０から選択される。
特定の実施形態では、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の正確に２つは、Ｎ、ＮＨ及びＮＲ１０から選択される。
特定の実施形態では、
Figure 2023515971000033
 は、
Figure 2023515971000034
 から選択される。
特定の実施形態では、
Figure 2023515971000035
 は、
Figure 2023515971000036
 から選択される。
特定の実施形態では、
Figure 2023515971000037
 は、
Figure 2023515971000038
 から選択される。
特定の実施形態では、
Figure 2023515971000039
 は、
Figure 2023515971000040
 から選択される。
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されている。
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＣＨ２、（５～１４員ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（Ｃ６～１４アリール）ＣＨ２及び（５～１４員ヘテロアリール）ＣＨ２、（Ｃ１～６アルキル）ＳＯ２、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＳＯ２、（５～１４員ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（Ｃ６～１４アリール）ＳＯ２、（５～１４員ヘテロアリール）ＳＯ２、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（５～１４員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１４アリール）ＮＨ、（５～１４員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（５～１４員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１４アリール）オキシ及び（５～１４員ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１１で任意に置換されている。
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＣＨ２、（５～１４員ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（Ｃ６～１４アリール）ＣＨ２及び（５～１４員ヘテロアリール）ＣＨ２、（Ｃ１～６アルキル）ＳＯ２、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＳＯ２、（５～１４員ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（Ｃ６～１４アリール）ＳＯ２、（５～１４員ヘテロアリール）ＳＯ２、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（５～１４員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１４アリール）ＮＨ及び（５～１４員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（５～１４員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１４アリール）オキシ及び（５～１４員ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１１で任意に置換されている。
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（５～１４員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１４アリール）オキシ及び（５～１４員ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１１で任意に置換されている。
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１１で任意に置換されている。
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及び５～１４員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１１で任意に置換されている。
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、１つのＲ１１で任意に置換されている。
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、１つのＲ１１で置換されている。
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｒ１１で置換されていない。
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、
Figure 2023515971000041
 から独立して選択される。
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される。特定の実施形態では、各Ｒ１０は、ＣＮ及びハロから独立して選択される。特定の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｆ及びＣｌから独立して選択される。
特定の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３及びＣＦ３から独立して選択される。特定の実施形態では、各Ｒ１０は、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。
本明細書には、構造式（Ｖ）：
Figure 2023515971000042
 （式中、
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
Ｗ２は、ＣＲ１０ａ及びＮから選択され；
Ｗ３は、ＣＲ１０ｂ及びＮから選択され；
Ｗ５は、ＣＲ１０ｄ及びＮから選択され；
Ｗ６は、ＣＲ１０ｅ及びＮから選択され；
Ｗ７は、ＣＲ１０ｆ及びＮから選択され；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、他に定義されない限り、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
本明細書には、構造式（Ｖ）：
Figure 2023515971000043
 （式中、
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
Ｗ２は、ＣＲ１０ａ及びＮから選択され；
Ｗ３は、ＣＲ１０ｂ及びＮから選択され；
Ｗ５は、ＣＲ１０ｄ及びＮから選択され；
Ｗ６は、ＣＲ１０ｅ及びＮから選択され；
Ｗ７は、ＣＲ１０ｆ及びＮから選択され；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、他に定義されない限り、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
特定の実施形態では、Ｗは、Ｎ、ＣＨ及びＣ（Ｃｌ）から選択される。特定の実施形態では、Ｗは、ＣＨ及びＣＲ５から選択される。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル及び（Ｃ１～６アルキル）オキシから選択される。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びヒドロキシから選択される。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ及びＣｌから選択される。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｗは、Ｎである。
特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（５～１４員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１４アリール）オキシ及び（５～１４員ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１１で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（５～１４員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１４アリール）オキシ及び（５～１４員ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１１で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１１で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及び５～１４員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つのＲ１１で任意に置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆのいずれもＲ１１で置換されていない。
特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆの少なくとも１つは、Ｈではない。特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆの少なくとも２つは、Ｈではない。
特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆの少なくとも１つは、ハロである。特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆの少なくとも２つは、ハロである。
特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆの少なくとも１つは、Ｃｌである。
特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆの少なくとも１つは、Ｂｒである。
特定の実施形態では、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７のいずれもＮではない。
特定の実施形態では、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７の少なくとも１つは、Ｎである。特定の実施形態では、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７の正確に１つは、Ｎである。特定の実施形態では、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７の正確に２つは、Ｎである。
特定の実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。
特定の実施形態では、Ｗ３は、Ｎである。
特定の実施形態では、Ｗ５は、Ｎである。
特定の実施形態では、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及び５～１４員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１０ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＨ３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ａは、Ｆである。
特定の実施形態では、Ｒ１０ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＨ３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｂは、Ｃｌである。
本明細書には、構造式（ＶＩ）：
Figure 2023515971000044
 （式中、
Ｖ４は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されており；
各Ｒ６及びＲ７は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ１０ｈは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＮから選択され；
Ｒ１０ｊは、Ｈであるか、又はＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
本明細書には、構造式（ＶＩ）：
Figure 2023515971000045
 （式中、
Ｖ４は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されており；
各Ｒ６及びＲ７は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
Ｒ１０ｇは、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ１０ｈは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＮから選択され；
Ｒ１０ｊは、Ｈであるか、又はＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
特定の実施形態では、Ｒ１０ｈ及びＲ１０ｊの少なくとも１つは、Ｈである。
特定の実施形態では、Ｒ１０ｈは、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ１０ｈは、Ｆ、Ｃｌ及びＣＮから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１０ｈは、Ｈ、Ｆ及びＣｌから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１０ｊは、Ｈである。
特定の実施形態では、Ｒ１０ｊは、Ｈであるか、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～７員ヘテロアリール、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＣＨ２、（５～１０員ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（Ｃ６～１０アリール）ＣＨ２、（５～７員ヘテロアリール）ＣＨ２、（Ｃ１～６アルキル）ＳＯ２、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＳＯ２、（５～１０員ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（Ｃ６～１０アリール）ＳＯ２、（５～７員ヘテロアリール）ＳＯ２、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（５～１０員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ、（５～７員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（５～１０員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～７員ヘテロアリール）オキシから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１０ｊは、Ｈであるか、又は
Figure 2023515971000046
 から選択される。
特定の実施形態では、
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ハロＣ１～６アルキルスルホニル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ１～６アルキルスルホニル）オキシ、（ハロＣ１～６アルキルスルホニル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１４員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロＣ１～６アルキルスルホニル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ及び（５～１４員ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１２で任意に置換されており、及び
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。
特定の実施形態では、各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ハロＣ１～６アルキルスルホニル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ１～６アルキルスルホニル）オキシ、（ハロＣ１～６アルキルスルホニル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１４員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロＣ１～６アルキルスルホニル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ及び（５～１４員ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１２で任意に置換されている。
特定の実施形態では、
各Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ハロＣ１～６アルキルスルホニル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ１～６アルキルスルホニル）オキシ、（ハロＣ１～６アルキルスルホニル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～１４員ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１２で任意に置換されており、及び
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。
特定の実施形態では、各Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ハロＣ１～６アルキルスルホニル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ１～６アルキルスルホニル）オキシ、（ハロＣ１～６アルキルスルホニル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～１４員ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１２で任意に置換されている。
特定の実施形態では、
各Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ハロＣ１～６アルキルスルホニル、Ｃ６～１０アリール及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１２で任意に置換されており、及び
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。
特定の実施形態では、各Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ハロＣ１～６アルキルスルホニル、Ｃ６～１０アリール及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１２で任意に置換されている。
特定の実施形態では、
各Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１２で任意に置換されており、及び
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。
特定の実施形態では、各Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１２で任意に置換されている。
特定の実施形態では、２つのＲ１１は、同じ炭素原子に直接結合されると、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を有する５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。特定の実施形態では、２つのＲ１１は、同じ炭素原子に直接結合されると、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を有する５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。特定の実施形態では、２つのＲ１１は、同じ炭素原子に直接結合されると、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つのヘテロ原子を有する５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。特定の実施形態では、２つのＲ１１は、同じ炭素原子に直接結合されると、結合して、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を有する５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。
特定の実施形態では、２つのＲ１１は、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を有する５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。特定の実施形態では、２つのＲ１１は、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を有する５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。特定の実施形態では、２つのＲ１１は、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つのヘテロ原子を有する５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。特定の実施形態では、２つのＲ１１は、結合して、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を有する５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。特定の実施形態では、２つのＲ１１は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピランから選択される５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。
特定の実施形態では、各Ｒ１１は、１つのＲ１２で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されている。
特定の実施形態では、各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ及びオキソから選択される。特定の実施形態では、各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから選択される。特定の実施形態では、各Ｒ１２は、ＣＮ及びハロから選択される。
特定の実施形態では、各Ｒ１１は、Ｒ１２で置換されていない。
特定の実施形態では、各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される。特定の実施形態では、各Ｒ１１は、ＣＮ及びハロから独立して選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１４アリール）Ｃ１～６アルキル及び（５～１４員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ３～７シクロアルキル）メチル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）メチル、（Ｃ６～１４アリール）メチル及び（５～１４員ヘテロアリール）メチルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択され、且つ１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、１つ又は２つのＲ６で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１は、１つのＲ６で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１は、１つのＲ６で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023515971000047
 から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒ、
Figure 2023515971000048
 から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023515971000049
 から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023515971000050
 から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023515971000051
 から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ６で置換されていない。
特定の実施形態では、各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル及び（Ｃ１～６アルキル）オキシから独立して選択される。特定の実施形態では、各Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ及びＣＨ３から独立して選択される。特定の実施形態では、各Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ３から独立して選択される。特定の実施形態では、各Ｒ６は、Ｆ及びＣＨ３から独立して選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ２は、アルキル、（アルキル）オキシ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、アルキル及びシクロアルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シクロプロピル、ＣＨ３、ＣＤ３及びシアノから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ、ＣＨ３及びＣＤ３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ及びＣＨ３から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ３は、アルキル、（アルキル）オキシ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロ及びシアノから選択される。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
特定の実施形態では、各Ｒ７は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル及び（Ｃ１～６アルキル）オキシから独立して選択される。特定の実施形態では、各Ｒ７は、ＣＮ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は２つのＲ９で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に融合され、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は２つのＲ９で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、Ｒ８で置換されておらず、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は２つのＲ９で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ８で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ８で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれもＲ８で置換されていない。
特定の実施形態では、各Ｒ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル及び（Ｃ１～６アルキル）オキシから独立して選択される。特定の実施形態では、各Ｒ９は、ＣＮ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される。
特定の実施形態では、各Ｒ８は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル及び（Ｃ１～６アルキル）オキシから独立して選択される。特定の実施形態では、各Ｒ８は、ＣＮ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される。
Figure 2023515971000052
Figure 2023515971000053
Figure 2023515971000054
Figure 2023515971000055
Figure 2023515971000056
Figure 2023515971000057
Figure 2023515971000058
Figure 2023515971000059
Figure 2023515971000060
Figure 2023515971000061
Figure 2023515971000062
Figure 2023515971000063
Figure 2023515971000064
 から選択される化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
本明細書では、実施形態がさらに提供され、これらの実施形態のいずれか１つ又は複数と、上述した任意の実施形態とを組み合わせ得るが、但し、その組み合わせは、相互排他的ではないものとする。
本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方と異なるものであると定義されるとき、「相互排他的」である。例えば、２つの基が結合して、シクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態と相互排他的である。同様に、一方の基が－ＣＨ２－である実施形態は、同じ基が－ＮＨ－である実施形態と相互排他的である。
本明細書に開示される実施例から選択される化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
少なくとも１つのＲＩＰＫ１機能を阻害する方法も提供され、これは、ＲＩＰＫ１を、本明細書に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体と接触させるステップを含む。細胞表現型、細胞増殖、ＲＩＰＫ１の活性、活性ＲＩＰＫ１によりもたらされる生化学的結果の変化、ＲＩＰＫ１の発現又は天然の結合パートナーとＲＩＰＫ１との結合をモニターすることができる。こうした方法は、疾患の処置方法、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。
ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置の方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の、本明細書に開示される化合物又はその塩若しくは互変異性体の投与を含む方法も本明細書に提供される。
本明細書には、ＲＩＰＫ１媒介性疾患の炎症成分の処置の方法も本明細書に提供される。
本明細書には、ＲＩＰＫ１媒介性疾患のアポトーシス成分の処置の方法も提供される。
本明細書には、ＲＩＰＫ１媒介性疾患のネクロトーシス成分の処置の方法も提供される。
特定の実施形態では、疾患は、神経変性障害、炎症性障害及び癌から選択される。
特定の実施形態では、疾患は、癌である。特定の実施形態では、癌は、腫瘍に対する適切な免疫応答を促進することによって処置される。特定の実施形態では、腫瘍に対する適切な免疫応答は、以下の１つ又は複数を含むか又はそれをもたらす：
－ 細胞傷害性Ｔリンパ球及び／又はナチュラルキラー細胞の数若しくは活性又は腫瘍浸潤の程度の増大；
－ 腫瘍微小環境におけるＭ１マクロファージの数若しくは活性の増大及び／又は腫瘍微小環境におけるＭ２マクロファージの数若しくは活性の減少；
－ 制御性Ｔ細胞の数又は活性の減少；及び
－ 骨髄由来抑制細胞の数又は活性の減少。
特定の実施形態では、疾患は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、単系統異形成を伴う骨髄異形成症候群、多系統異形成を伴う骨髄異形成症候群、環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群、孤立性ｄｅｌ染色体異常に関連する骨髄異形成症候群、過剰な芽球を伴う１型骨髄異形成症候群及び過剰な芽球を伴う２型骨髄異形成症候群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、分類不能な骨髄異形成症候群である。
特定の実施形態では、疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
本明細書には、医薬剤として使用するための、本明細書に開示の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
本明細書には、ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置のための医薬剤として使用するための、本明細書に開示の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
本明細書に開示の化合物又はその塩若しくは互変異性体の医薬剤としての使用も提供される。
ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置のための医薬剤としての、本明細書に開示の化合物又はその塩若しくは互変異性体の使用も提供される。
ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置のための医薬剤の製造に使用するための、本明細書に開示の化合物又はその塩若しくは互変異性体も提供される。
ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置のための、本明細書に開示の化合物又はその塩若しくは互変異性体の使用も提供される。
本明細書には、ＲＩＰＫ１の阻害の方法であって、ＲＩＰＫ１を、本明細書に開示の化合物又はその塩若しくは互変異性体と接触させることを含む方法も提供される。
本明細書には、治療有効量の、本明細書に開示の化合物又はその塩若しくは互変異性体を患者に投与することを含み、その効果が認知増強から選択される、患者において効果を達成するための方法も提供される。
治療有効量の、本明細書に開示の化合物又はその塩若しくは互変異性体の投与を含む、対象におけるＲＩＰＫ１媒介性機能の調節方法も提供される。
本明細書に開示の化合物又はその塩若しくは互変異性体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物も提供される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、錠剤及びカプセルから選択される。
式（Ｉ）
Figure 2023515971000065
 の化合物又はその塩若しくは互変異性体の合成の方法であって、アミドカップリング剤の存在下で式（Ｉ－Ａ）
Figure 2023515971000066
 の酸を式（Ｉ－Ｂ）
Figure 2023515971000067
 の塩基と接触させるステップ
（式中、
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
を含む方法も提供される。
特定の実施形態では、アミドカップリング剤は、Ｔ３Ｐ及びＨＡＴＵから選択される。
特定の実施形態では、反応は、アミン塩基の存在下で行われる。特定の実施形態では、アミン塩基は、Ｅｔ３Ｎ及びｉＰｒ２ＮＥｔから選択される。
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は、指示される意味を有する。
値の範囲が開示され、「ｎ１．．．～ｎ２」又は「ｎ１．．．とｎ２との間」（ここで、ｎ１及びｎ２は、数である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体及びこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値間において整数であるか又は連続し得、両端の値を含む。例として、「２～６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるため、２つ、３つ、４つ、５つ及び６つの炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ及びその間の任意の有効桁数の全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される「１～３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。
本明細書で使用される「約」という用語は、この用語が修飾する数値がこのような値を誤差の範囲内の変数として示すものとすることが意図される。データのチャート又は表で与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲を意味し、且つ有効数字を考慮に入れて、その数字への切り上げ又は切り捨てによって含まれ得る範囲も意味すると理解されるべきである。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又は任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが挙げられる。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の二重結合を有し、且つ２～２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態では、前記アルケニルは、２～６個の炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（－ＣＨ＝ＣＨ－），（－Ｃ：：Ｃ－）］など、２つ以上の位置で結合される炭素－炭素二重結合系を指す。適切なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、２－メチルプロペニル、１，４－ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
本明細書で使用される「アルコキシ」及び互換的に「（アルキル）オキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキルエーテル基を指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、１～２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。特定の実施形態では、前記アルキルは、１～１０個の炭素原子を含み得る。特定の実施形態では、前記アルキルは、１～８個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意に、以下に定義されるように置換される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ｉｓｏ－アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、単独又は組み合わせで、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）及びプロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などの２つ以上の位置で結合された直鎖飽和炭化水素を指す。したがって、「アルキレン」は、－（ＣＨ２）ｎ－（ｎは正の整数）と表すことができる。いくつかの実施形態では、ｎは、１～２０から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは、１～１０から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは、１～８から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは、１～６から選択される。「アルキル」という用語は、他に指定されない限り、「アルキレン」基を含み得る。
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ－又はジアルキル化形成基、例えばＮ－メチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－エチルメチルアミノなどであり得る。
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ－Ｓ－）基を指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一又は二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｉｓｏ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の三重結合を有し、且つ２～２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態では、前記アルキニルは、２～６個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、前記アルキニルは、２～４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（－Ｃ：：：Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－）など、２つの位置で結合される炭素－炭素三重結合を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン－１－イル、ブチン－２－イル、ペンチン－１－イル、３－メチルブチン－１－イル、ヘキシン－２－イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
本明細書で使用される「アミド」及び「カルバモイル」という用語は、単独又は組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基（又はその逆も同様）を指す。本明細書で使用される「Ｃ－アミド」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義される通りであるか、又は特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「Ｎ－アミド」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義される通りであるか、又は特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）である。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらは、いずれも任意にそれ自体が置換され得る。さらに、Ｒ及びＲ’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成し得、そのいずれかは、任意に置換される。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ、２つ又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
本明細書で使用される「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３－フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４－フェニルブチリル、（２－ナフチル）アセチル、４－クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を指す。
本明細書で使用されるアリールオキシという用語は、単独又は組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「ベンゾ」及び「ベンズ」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価の基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールが挙げられる。
本明細書で使用される「カルバマート」という用語は、単独又は組み合わせで、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル（－ＮＨＣＯＯ－）を指し、本明細書中で定義されるように任意に置換される。
本明細書で使用される「Ｏ－カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
本明細書で使用される「Ｎ－カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’－基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合にはホルミル［－Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合には－Ｃ（Ｏ）－基である。
本明細書で使用される「カルボキシル」又は「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は対応する「カルボキシラート」アニオン（カルボン酸塩における場合など）を指す。「Ｏ－カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ－基を指し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義される通りである。「Ｃ－カルボキシ」基は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義される通りである。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＣＮを指す。
本明細書で使用される「シクロアルキル」又は代わりに「炭素環」という用語は、単独又は組み合わせで、飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は３～１２個の炭素原子環員を含有し、任意に、本明細書中で定義されるように任意に置換されたベンゾ縮合環系であり得る。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、５～７個の炭素原子を含み得る。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、スピロ環系を含む。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「二環式環系」及び「三環式環系」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなど、両方が融合された環系並びに多環式（多中心）飽和若しくは部分飽和タイプを含むことが意図される。後者のタイプの異性体の例として、一般に、ビシクロ－［１．１．１］ペンタン、カンファー、アダマンタン及びビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキル基を指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基が包含される。一例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子又は異なるハロ基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（－ＣＦＨ－）、ジフルオロメチレン（－ＣＦ２－）、クロロメチレン（－ＣＨＣｌ－）などが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、完全飽和であるか又は１～３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖又はこれらの組み合わせを指し、ここで、Ｎ及びＳ原子は、任意に酸化され得るか、又はＮヘテロ原子は、任意に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせで、３～１５員不飽和ヘテロ単環式環又は縮合単環式、二環式若しくは三環式環系を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つの原子を含有する芳香族である。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１～４個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１～２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５～７個の原子を含み得る。この用語は、複素環式環がアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、又はヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合された縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」及び互換的に「複素環」という用語は、単独又は組み合わせで、それぞれ環員として少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、飽和、部分不飽和又は完全不飽和（但し、非芳香族）単環式；飽和、部分不飽和又は完全不飽和（完全芳香族ではない）二環式；又は飽和、部分不飽和又は完全不飽和（完全芳香族ではない）三環式複素環基を指し、ここで、前記ヘテロ原子の各々は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択され得る。この用語には、１，２－ジヒドロキノリン、５，６－ジヒドロキノリン及び２，３－ジヒドロベンゾフランなどの少なくとも１つの非芳香環を含む多環基が含まれる。この用語には、いずれの環も非芳香族であるインドール、キノリン及びアクリジンなどの多環基は、除外される。
特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、スピロ環系を含む。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１～４個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１～２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に３～８個の環員を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に３～７個の環員を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に５～６個の環員を含み得る。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ－オキシド並びに炭素環式縮合及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され；さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール若しくはヘテロアリール基又は付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
本明細書で使用される「低級」という用語は、単独又は組み合わせで、他に定義されない場合には１～６個の炭素原子（すなわちＣ１～Ｃ６アルキル）を含有することを意味する。
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、３～６個の環員を有する単環式シクロアルキル（すなわちＣ３～Ｃ６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、３～６個の環員を有し、そのうちの１～４個がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキル（すなわちＣ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル）を意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であり得る。
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素及び低級アルキルであって、それらのいずれかは、任意に置換される、水素及び低級アルキルから独立して選択される。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＮＯ２を指す。
本明細書で使用される「オキシ」又は「オキサ」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｏ－を指す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｏを指す。
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
「スピロ環系」という用語は、単一の原子が両方の環に共通であるような２つの環を含む多環式環系を指す。
本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」及び「スルホニック」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＳＯ３Ｈ基及びそのアニオン（スルホン酸が塩の形態で使用される場合）を指す。
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｓ－を指す。
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｓ（Ｏ）－を指す。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｓ（Ｏ）２－を指す。
「Ｎ－スルホンアミド」という用語は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’－基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義する通りである。
「Ｓ－スルホンアミド」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義する通りである。
本明細書で使用される「チア」及び「チオ」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｓ－基又は酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル：－ＳＯ－、スルホニル：－ＳＯ２－及びスルホンイミドイル：－ＳＯ（ＮＨ）－は、チア及びチオの定義に含まれる。
本明細書で使用される「チオール」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＳＨ基を指す。
「チオシアナト」という用語は－ＣＮＳ基を指す。
「三置換シリル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、置換アミノの定義において、その３つの自由原子価が、本明細書に列記される基で置換されたシリコーン基を指す。例として、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。
基が「無である」と定義される場合、前記基が存在しないことが意味される。
「任意に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であり得ることを意味する。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基は、以下の基又は特定の指定された基のセットから独立して選択される１つ又は複数の置換基を単独又は組み合わせで含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート及び低級尿素。構造的に実現可能である場合、２つの置換基が一緒に連結されて、０～３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員又は７員炭素環式環又は複素環式環を形成し得、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシが形成される。任意に置換された基は、非置換であるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）又は完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換され得る（例えば、－ＣＨ２ＣＦ３）。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、特定の部分に対して異なる任意の置換基セットが定義され得、これらの場合、任意の置換は、多くの場合、「で任意に置換された」という語句の直後に定義される通りであろう。
単独で且つ番号の指定なしに現れるＲという用語又はＲ’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらは、いずれも任意に置換される。このようなＲ及びＲ’基は、本明細書中で定義されるように任意に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基並びに全ての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基又は用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式又は一般構造中に２回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、全ての他の出現における定義から独立している。当業者は、特定の基が親分子に結合され得ること又は記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることをさらに認識するであろう。例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－などの非対称基は、炭素又は窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
本明細書に開示される化合物、塩及び互変異性体中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」で表される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形態並びにｄ－異性体及びｌ－異性体並びにこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することが理解されるべきである。化合物、塩及び互変異性体の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成により調製することができるか、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製に続いて、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離又は再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィカラムでのエナンチオマーの直接分離又は当技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物、塩及び互変異性体は、市販されているか、又は当技術分野で知られている技術によって作製及び分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物、塩及び互変異性体は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対側）（Ｅ）及びｚｕｓａｍｍｅｎ（同じ側）（Ｚ）異性体並びにこれらの適切な混合物を含む。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、単独又は組み合わせで、水素の結合及び二重結合の配置が異なり、従来の媒体で急速に相互変換する一対の化合物を指す。当業者に認識される互変異性対には、ケト／エノール互変異性体、２－ヒドロキシピリジン／２－ピリドン互変異性体、ラクタム／ラクチム互変異性体及びイミン／エナミン互変異性体が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示の化合物は、互変異性体として存在し得；全ての互変異性体は、本開示で提供される。例えば、２－ヒドロキシピリジンは、以下の平衡：
Figure 2023515971000068
 によって表されるように、対応する２－ピリドンとの互変異性平衡で存在することが当業者によって認識されている。
同様の平衡は、４－ヒドロキシピリジンでも存在する。２－ヒドロキシピリジン及び２－ピリドン（並びにそれぞれ４－ヒドロキシピリジン及び４－ピリドン）の相対量は、ヘテロアリール環の周りの様々な基及び溶媒媒体の詳細によって制御される。当業者であれば、上記平衡を含むが、これらに限定されない互変異性平衡で存在する化合物が一般に２つの互変異性形態のいずれにも単離されず、むしろ混合物として存在することを理解するであろう。
加えて、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
「結合」という用語は、２つの原子間又は結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には２つの部分間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合又は三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」及び「状態」（病状などの場合）という用語と通常同義であることが意図され、且つ互換的に使用され、ここで、これらは、全て正常な機能を損なうヒト又は動物の身体又はその器官の１つの異常な状態を示し、通常、際立った徴候及び症状によって顕在化され、ヒト又は動物に寿命又は生活の質の低下を引き起こす。
「組み合わせ療法」という用語は、本開示において記載される治療状態又は障害を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な（例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル又は各活性成分のための複数の別々のカプセルにおける）、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合も、処置計画は、本明細書に記載される状態又は障害の処置において、薬物の組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
本明細書で使用される「ＲＩＰＫ１結合剤」は、本明細書で一般的に記載されるＲＩＰＫ１結合アッセイで測定すると約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下の、ＲＩＰＫ１についてのＫｄを示す化合物又はその塩若しくは互変異性体を指す。ＲＩＰＫ１結合アッセイは、化合物又はその塩若しくは互変異性体とＲＩＰＫ１の活性部位との結合についてのＫｄ（解離定数）を測定する。本明細書に開示される特定の化合物又はその塩若しくは互変異性体は、ＲＩＰＫ１に結合することが見出されている。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＲＩＰＫ１アッセイで測定すると、化合物又はその塩若しくは互変異性体は、ＲＩＰＫ１について約１０μＭ以下のＫｄを示し；特定の実施形態では、化合物又はその塩若しくは互変異性体は、ＲＩＰＫ１について約１μＭ以下のＫｄを示し；特定の実施形態では、化合物又はその塩若しくは互変異性体は、ＲＩＰＫ１について約０．１μＭ以下のＫｄを示し；特定の実施形態では、化合物又はその塩若しくは互変異性体は、ＲＩＰＫ１について約１０ｎＭ以下のＫｄを示す。
「治療的に有効な」という語句は、疾患又は障害の処置において又は臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。
「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比とつり合い、且つその意図される使用に対して効果的である化合物（又はその塩若しくは互変異性体）を指す。
本明細書で使用される場合、患者の「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。処置は、本質的に先行的であり得、すなわち疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば、病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むことがあるか、又は疾患の進行の防止を含むことがある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる作用の完全な排除を意味するわけではなく、代わりに臨床的に有意なレベル又は検出可能なレベルまで疾患の症状を防止することを意味し得る。疾患の防止は、疾患が疾患の後期まで進行するのを防止することも意味し得る。
「患者」という用語は、一般に、「対象」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギなどの家畜並びにイヌ、ネコ、ウサギ及びウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
塩及び多形体
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物及びその互変異性体を含む。適切な塩としては、有機酸及び無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製及び精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製及び選択のためのさらに完全な検討については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
本明細書で使用される「治療的に許容可能な塩」という用語は、水溶性又は油溶性又は分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩又は両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離及び精製中に又は別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ－マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩（ｐ－トシル酸塩）及びウンデカン酸塩が含まれる。本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリル；並びに臭化ベンジル及びフェネチルによって四級化することもできる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸とが挙げられる。塩は、化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩並びにその互変異性体などを企図する。
塩基付加塩は、カルボキシ基を金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩などの適切な塩基又はアンモニア又は有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることにより、化合物の最終の単離及び精製中に調製され得る。治療的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェンアミン及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第４級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが含まれる。
本発明の化合物、塩及び互変異性体をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の１つ若しくは複数又はその１つ若しくは複数の薬学的に許容可能な塩若しくは互変異性体を、その１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び任意に１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、且つ当技術分野において理解されるような周知の技術、担体及び賦形剤は、いずれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当技術分野において知られている任意の方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造され得る。
製剤
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（真皮、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、本発明の化合物、塩若しくは互変異性体又はその薬学的に許容可能な塩若しくは互変異性体（「活性成分」）と、１つ又は複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方とを均一且つ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
経口投与に好適な本明細書に開示される化合物又はその塩若しくは互変異性体の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含むカプセル、カシェー若しくは錠剤などの別個の単位として；粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても提供され得る。
経口的に使用することができる医薬調製物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル並びにゼラチン及び可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）で製造された密封ソフトカプセルが含まれる。錠剤は、任意に１つ又は複数の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤又は潤滑剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意に混合された、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物又はその塩若しくは互変異性体の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、任意に、コーティングするか又は割線を付けることができ、且つその中の活性成分の持続又は制御放出を提供するように処方することもできる。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投薬量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤並びに任意に安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物又はその塩若しくは互変異性体は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアには適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。識別のため又は活性化合物用量又はその塩若しくは互変異性体の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。
化合物又はその塩若しくは互変異性体は、注射、例えばボーラス注入又は持続注入により、非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存料が添加された単位剤形、例えばアンプル又は複数回投与容器において提供され得る。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供することができ、使用の直前に無菌液体担体、例えば生理食塩水又は無菌のパイロジェンフリー水の添加のみを必要とする、粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥した）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬及び対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る活性化合物又はその塩若しくは互変異性体の水性及び非水性（油性）無菌注射溶液並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒又は媒体には、ゴマ油などの脂肪油又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなど、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意に、懸濁液は、適切な安定剤或いは化合物又はその塩若しくは互変異性体の溶解度を増大させて非常に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。
前述の製剤に加えて、化合物又はその塩若しくは互変異性体は、デポー製剤として処方され得る。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、化合物又はその塩若しくは互変異性体は、適切な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に又は難溶性誘導体として、例えば難溶性の塩として処方され得る。
口頬側又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ又はゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。
化合物又はその塩若しくは互変異性体は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む、坐剤又は停留浣腸などの直腸組成物においても処方され得る。
本明細書に開示される特定の化合物又はその塩若しくは互変異性体は、局所的に、すなわち非全身性投与により投与することができる。これには、化合物又はその塩若しくは互変異性体が血流中にあまり入らないように、本明細書に開示される化合物又はその塩若しくは互変異性体の上皮又は頬側口腔への外側からの適用並びにこのような化合物又はその塩若しくは互変異性体の耳、眼及び鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身性の投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。
局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏又はペーストなど、皮膚を通した炎症部位への浸透に適した液体又は半液体調製物並びに眼、耳又は鼻への投与に適した点滴剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％～１０％ｗ／ｗ（重量基準）を占め得る。特定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗと同程度を占め得る。他の実施形態では、それは、５％ｗ／ｗ未満を占め得る。特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗを占め得る。他の実施形態では、これは、製剤の０．１％～１％ｗ／ｗを占め得る。
吸入による投与の場合、化合物又はその塩若しくは互変異性体は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック又はエアロゾルスプレーを送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。代わりに、吸入又は注入による投与の場合、本発明に従う化合物又はその塩若しくは互変異性体は、乾燥粉末組成物、例えば化合物又はその塩若しくは互変異性体と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器又は注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
好ましい単位剤形は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。
特に上に挙げた成分に加えて、上記の製剤は、その製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることが理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは、風味剤を含み得る。
投与及び処置
化合物又はその塩若しくは互変異性体は、１日当たり０．１～５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に又は注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ～２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示の形態は、このような投薬量又はその複数回で有効である量の１つ又は複数の化合物又はその塩若しくは互変異性体を都合よく含有することができ、例えば、単位は、５ｍｇ～５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ～２００ｍｇを含有する。
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードに応じて変動し得る。
化合物又はその塩若しくは互変異性体は、種々のモードで、例えば経口的に、局所的に又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物又はその塩若しくは互変異性体の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物又はその塩若しくは互変異性体の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置中の正確な障害及び処置中の徴候又は状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。投与経路は、状態及びその重症度にも応じて異なり得る。
特定の例では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容可能な塩若しくは互変異性体）の少なくとも１つを別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ごく一例として、本明細書の化合物又はその塩若しくは互変異性体の１つを受けるときに患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、降圧薬を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。代わりに、ごく一例として、本明細書に記載される化合物又はその塩若しくは互変異性体の１つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る（すなわち、補助剤は、それ自体では、最小の治療利益のみを有し得るが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体の治療利益が増強される）。代わりに、ごく一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物又はその塩若しくは互変異性体の１つを、同様に治療利益を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増大され得る。ごく一例として、本明細書に記載される化合物又はその塩若しくは互変異性体の１つを投与することを含む糖尿病の処置において、患者に糖尿病のための別の治療薬も提供することにより、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合も、処置される疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体の利益は、単に２つの治療薬の相加利益であることがあるか、又は患者は相乗利益を経験することもある。
可能な組み合わせ療法の特定の非限定的な例には、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン及びメマンチンとの本発明の特定の化合物又はその塩若しくは互変異性体の使用が含まれる。さらなる例には、抗アミロイド抗体及びワクチン、抗Ａｂ抗体及びワクチン、抗タウ抗体及びワクチン、β－セクレターゼ阻害剤、５－ＨＴ４アゴニスト、５－ＨＴ６アンタゴニスト、５－ＨＴ１ａアンタゴニスト、α７ニコチン受容体アゴニスト、５－ＨＴ３受容体拮抗薬、ＰＤＥ４阻害剤、Ｏ－ＧｌｙｃＮｃａｓｅ阻害剤及びアルツハイマー病の処置用に承認されたその他の医薬が含まれる。さらなる例には、メトホルミン、ミノサイクリン、組織プラスミノーゲン活性化因子及びニューロンの生存を改善する他の治療薬が含まれる。
いずれの場合にも、複数の治療薬（その少なくとも１つは本明細書に開示される化合物又はその塩若しくは互変異性体である）は、任意の順序で又は同時に投与することができる。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統一された形態又は複数の形態で（単なる例として、単一の錠剤又は２つの別個の錠剤のいずれかとして）提供することができる。治療薬の１つを複数回投与で与え得るか、又は両方を複数回投与として与え得る。同時でない場合、複数回の投与間のタイミングは、数分から４週間の範囲の任意の期間であり得る。
したがって、別の態様では、特定の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト又は動物対象におけるＲＩＰＫ１媒介性障害を処置するための方法を提供し、この方法は、対象の前記障害を低減又は予防するのに有効な量の、本明細書に開示される化合物又はその塩若しくは互変異性体を、当技術分野で公知の前記障害の処置のための少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて前記対象に投与することを含む。関連する態様では、特定の実施形態は、ＲＩＰＫ１媒介性障害の処置のための１つ又は複数の追加の薬剤と組み合わせて、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物又はその塩若しくは互変異性体を含む治療用組成物を提供する。
癌及び腫瘍性疾患に使用するために、ＲＩＰＫ１阻害剤は、以下の抗癌薬の非限定的な例の１つ又は複数と一緒に最適に使用され得る：
１）１つ又は複数のＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路に関与するタンパク質の阻害剤又はモジュレータ、例えば、
ａ．限定されないが、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含むＰＡＲＰ１／２；
ｂ．限定されないが、ＵＣＮ－０１、ＡＺＤ７７６２、ＰＦ４７７７３６、ＳＣＨ９００７７６、ＭＫ－８７７６、ＬＹ２６０３６１８、Ｖ１５８４１１及びＥＸＥＬ－９８４４を含むチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）；
ｃ．限定されないが、ＰＶ１０１９、ＮＳＣ１０９５５５及びＶＲＸ０４６６６１７を含むチェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）、
ｄ．限定されないが、ＸＬ－８４４、ＡＺＤ７７６２及びＰＦ－４７３３３６を含む二重ＣＨＫ１／ＣＨＫ２；
ｅ．限定されないが、ＭＫ－１７７５及びＰＤ０１６６２８５を含むＷＥＥ１；
ｆ．限定されないが、ＫＵ－５５９３３を含むＡＴＭ、
ｇ．限定されないが、ＮＵ７４４１及びＭ３８１４を含むＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ；並びに
ｈ．ＤＤＲに関与する別のタンパク質；
２）限定されないが、以下を含む１つ又は複数の免疫チェックポイントの阻害剤又はモジュレータ：
ａ．ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリツマブ（ＣＴ－０１１）及びＡＭＰ－２２４（ＡＭＰＬＩＭＭＵＮＥ）などのＰＤ－１阻害剤；
ｂ．アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（バベンチオ）、デュルバルマブ（イミフィンジ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（テセントリク）、ＢＭＳ－９３６５５９及びＭＥＤＩ４７３６などのＰＤ－Ｌ１阻害剤；
ｃ．イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）及びＣＰ－６７５，２０５（ＴＲＥＭＥＬＩＭＵＭＡＢ）などの抗ＣＴＬＡ－４抗体；
ｄ．Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン３（Ｔｉｍ－３）の阻害剤；
ｅ．Ｔ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇサプレッサー（Ｖｉｓｔａ）の阻害剤；
ｆ．Ｂ及びＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）の阻害剤；
ｇ．リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）の阻害剤；並びに
ｈ．Ｔ細胞免疫グロブリン及び免疫受容体チロシンベースの阻害性モチーフドメイン（ＴＩＧＩＴ）の阻害剤；
３）テロメラーゼ阻害剤又はテロメアＤＮＡ結合化合物；
４）限定されないが、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）及びチオテパを含むアルキル化剤；
５）限定されないが、カルムスチン、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）、マイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）及びシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）を含むＤＮＡ架橋剤；
６）限定されないが、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ）、シタビン、（ＡＲＡ－Ｃ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（５－ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）及びラルチトレキセドを含む抗代謝剤；
７）限定されないが、ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）、パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、ＴＡＸＯＬ）などのタキサン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）などのビンカアルカロイドを含む抗分裂剤（多くの場合、植物アルカロイド及びテルペノイドである）又はそれらの誘導体；
８）限定はされないが、アマクリン、カンプトテシン（ＣＴＰ）、ゲニステイン、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、ＩＣＲＦ－１９３、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）及びエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）を含むトポイソメラーゼ阻害剤；
９）限定されないが、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、アフィジコリン、ガンシクロビル及びシドフォビルを含むＤＮＡ複製阻害剤；
１０）限定されないが、ヒドロキシ尿素を含むリボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ阻害剤；
１１）限定されないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）及びプリカマイシン（ミトラマイシン）を含む転写阻害剤；
１２）限定されないが、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）、イダルビシンを含むＤＮＡ切断剤；
１３）限定されないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）を含む細胞障害性抗生物質；
１４）限定されないが、アミノグルテチミド、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ）及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）を含むアロマターゼ阻害剤；
１５）限定されないが、ゲニステイン、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含む血管新生阻害剤；
１６）限定されないが、アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、シプロテロン、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）を含む抗ステロイド及び抗アンドロゲン；
１７）限定はされないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）及びアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むチロシンキナーゼ阻害剤；
１８）限定されないが、エベロリムス、テミシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ）及びシロリムスを含むｍＴＯＲ阻害剤；
１９）限定されないが、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）及びリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むモノクローナル抗体；
２０）コルジセピンなどのアポトーシス誘導体；
２１）限定されないが、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、アニソマイシン及びシクロヘキシミドを含むタンパク質合成阻害剤；
２２）限定されないが、メトホルミン及びフェンホルミンを含む抗糖尿病薬；
２３）限定されないが、
ａ．限定されないが、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン；
ｂ．限定されないが、アジトロマイシンなどのエリスロマイシン；
ｃ．限定されないが、チゲサイクリンなどのグリシルグリシン；
ｄ．限定されないが、パモ酸ピルビニウムなどの抗寄生虫薬；
ｅ．限定されないが、ペニシリン及びセファロスポリンなどのβ－ラクタム；
ｆ．限定されないが、ダウノルビシン及びドキソルビシンなどのアントラサイクリン系抗生物質；
ｇ．限定されないが、クロラムフェニコール、マイトマイシンＣ及びアクチノマイシンなどの他の抗生物質
を含む抗生物質；
２４）限定されないが、ムロモナブ－ＣＤ３、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、イブリツモマブ（ＺＥＶＡＬＩＮ）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ、アレムツマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ－１Ｈ）、Ｌｙｍ－１（ＯＮＣＯＬＹＭ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、ビタキシン、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）及びアブキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）を含む抗体治療薬；並びに
２５）バチルス・カルメット・ゲラン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）（Ｂ－Ｃ－Ｇ）ワクチン；ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）；クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）；クロドロン酸塩、パミドロン酸塩及び他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロ酢酸塩；エストラムスチン；フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ）；フルドロコルチゾン（ＦＬＯＲＩＮＥＦ）；ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）；インターフェロン；ロイコボリン；ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）；レバミゾール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’－ＤＤＤ、ＬＹＳＯＤＲＥＮ）；ノコダゾール；オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；ペリホシン；ポルフィマー（特に光線及び放射線療法と組み合わせて）；スラミン；タモキシフェン；二塩化チタノセン；トレチノイン；フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ）などのアナボリックステロイド；エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）及びジエネストロールなどのエストロゲン；メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（ＭＰＡ）及びメゲストロールなどのプロゲスチン；並びにテストステロンといった他の薬剤。
ＲＩＰＫ１阻害剤は、骨髄異形成症候群のための以下の治療薬の１つ又は複数と一緒に最適に使用することができる：
（１）エポエチン（ＥＰＯＧＥＮ（登録商標）、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標））、ダルベポエチンα（ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標））、ラスパテルセプト（ＲＥＢＬＯＺＹＬ（登録商標））、フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））、ロミプロスチム（ＮＰＬＡＴＥ（登録商標））、エルトロンボパグ（ＰＲＯＭＡＣＴＡ（登録商標））及びオプレルベキン（ＮＥＵＭＥＧＡ）などの成長因子；
（２）アザシチジン（ＯＮＵＲＥＧ（登録商標）、ＶＩＤＡＺＡ（登録商標））などの低メチル化剤；
（３）イダルビシン（ＩＤＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標））などの抗新生物薬。
ＲＩＰＫ１阻害剤は、以下のＣＮＳ剤の非限定的な例の１つ又は複数と一緒に最適に使用することができる：
（１）Ｌ－ＤＯＰＡなどのカテコールアミン剤；
（２）ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））などのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
（３）エダラボン（ＲＡＤＩＣＡＶＡ（登録商標））；
（４）リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ（登録商標））；
（５）以下を含む緑内障処置薬；
ａ．チモロールなどのβブロッカー；
ｂ．ブリモニジン（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標））及びアプラクロニジン（ＩＯＰＩＤＩＮＥ（登録商標））などのαアゴニスト；
ｃ．ネタルスジル（ＲＨＯＰＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＲＨＯＫＩＮＳＡ（登録商標））などのｒｈｏキナーゼ阻害剤；並びに
ｄ．ドルゾラミド（ＴＲＵＳＯＰＴ（登録商標））、ブリンゾラミド（ＡＺＯＰＴ（登録商標））、アセタゾラミド（ＤＩＡＭＯＸ（登録商標））及びメタゾラミド（ＮＥＰＴＡＺＡＮＥ（登録商標））などの炭酸脱水酵素阻害剤；
（６）以下を含む多発性硬化症薬；
ａ．グラチラマー（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標））、オファツムマブ（ＫＥＳＩＭＰＴＡ（登録商標））及びインターフェロンとその誘導体などの免疫調節剤；
ｂ．アレムツズマブ（ＬＥＭＴＲＡＤＡ（登録商標））、オクレリズマブ（ＯＣＲＥＶＵＳ（登録商標））及びナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標））などのモノクローナル抗体；並びに
ｃ．テリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））、フマル酸モノメチル（ＢＡＦＩＥＲＴＡＭ（商標））、フマル酸ジメチル（ＴＥＣＦＩＤＥＲＡ（登録商標））、フィンゴリモド（ＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標））、クラドリビン（ＭＡＶＥＮＣＬＡＤ（登録商標））、シポニモド（ＭＡＹＺＥＮＴ（登録商標））、ジロキシメル（ＶＵＭＥＲＩＴＹ（登録商標））、オザニモド（ＺＥＰＯＳＩＡ（登録商標））及びミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標））などの他の薬剤；
（７）ブリバラセタム（ＢＲＩＶＩＡＣＴ（登録商標））、カルバマゼピン（ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ（登録商標））、ジアゼパム（ＶＡＬＩＵＭ（登録商標））、ロラゼパム（ＡＴＩＶＡＮ（登録商標））、クロナゼパム（ＫＬＯＮＯＰＩＮ（登録商標））、エスリカルバゼピン（ＡＰＴＩＯＭ（登録商標））、エトスクシミド（ＺＡＲＯＮＴＩＮ（登録商標））、フェルバメート（ＦＥＬＢＡＴＯＬ（登録商標））、フェンフルラミン（ＦＩＮＴＥＰＬＡ（登録商標））、ラコサミド（ＶＩＭＰＡＴ（登録商標））、ラモトリジン（ＬＡＭＩＣＴＡＬ（登録商標））、レベチラセタム（ＫＥＰＰＲＡ（登録商標））オクスカルバゼピン（ＯＸＴＥＬＬＡＲ（登録商標））、ペランパネル（ＦＹＣＯＭＰＡ（登録商標））及びフェノバルビタールを含むてんかん／抗けいれん薬。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩又は互変異性体、組成物及び方法は、細胞ストレスの炎症性成分に関連する障害の処置に有用であり得る。特定の実施形態では、障害は、多発性硬化症、ニーマンピック病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、ケネディ病及び脊髄小脳失調などのグルタミン異常伸長疾患から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、ニューロパシーの処置に有用であり得る。特定の実施形態では、ニューロパシーは、糖尿病性ニューロパシー及び化学療法誘発性ニューロパシーから選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、網膜疾患の処置に有用であり得る。特定の実施形態では、網膜疾患は、黄斑変性症及び網膜炎から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、ＣＮＳの損傷の処置に有用であり得る。特定の実施形態では、損傷は、外傷性脳損傷及び脳卒中から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、自己免疫障害の処置に有用であり得る。特定の実施形態では、自己免疫障害は、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、狼瘡、炎症性腸疾患から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、ウイルス感染症の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、敗血症の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、網膜変性の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、虚血性脳卒中の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、脳内出血の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、筋萎縮性側索硬化症の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、急性腎傷害の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、心筋再灌流傷害の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、潰瘍性大腸炎の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、変形性関節症の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、骨髄異形成症候群の処置に有用であり得る。特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、疾患の任意の段階における骨髄異形成症候群の処置及び急性骨髄性白血病への進行を含む疾患の進行の遅延に有用であり得る。特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、寛解のための処置、例えば骨髄移植又は化学療法の後に、疾患を完全又は部分寛解に維持するのに有効であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、環状鉄芽球を伴う又は伴わない難治性貧血、環状鉄芽球を伴う又は伴わない５ｑ－症候群、環状鉄芽球を伴う又は伴わない多系統異形成を伴う難治性貧血、過剰な芽球Ｉ及びＩＩを伴う難治性貧血、形質転換における過剰な芽球を伴う難治性貧血、慢性骨髄単球性白血病及び分類不能な骨髄異形成症候群を含む、ＦＡＢ分類又はＷＨＯ分類のいずれかによって定義される、骨髄異形成症候群の１つ又は複数の下位分類の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、低リスク分類、中－１リスク分類、中－２リスク分類、高リスク分類を含む、国際予後判定システムによって定義される分類の１つに含まれる患者を処置するのに有用であり得る。特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、中リスク及び高リスクの分類内であり、死亡のリスク又は急性骨髄性白血病への疾患の進行のリスクが高い患者を処置するのに特に有益であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、急性骨髄性白血病の処置に有用であり得る。特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、活動性疾患の処置及び骨髄移植又は化学療法などの完全又は部分寛解のための処置後にそのような寛解にその疾患を維持することの両方に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、最小分化骨髄性白血病（ＭＯ）、未成熟急性骨髄性白血病（Ｍ１）、成熟急性骨髄性白血病（Ｍ２）、ｔ（８；２１）を伴う成熟急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病（Ｍ３）、過顆粒型急性骨髄性白血病、微小顆粒型急性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）、骨髄好酸球増加を伴う急性骨髄単球性白血病（Ｍ４ＥＯ）、急性単球性白血病（Ｍ５）、急性単芽球性白血病（Ｍ５ａ）、成熟急性単球性白血病（Ｍ５ｂ）、赤白血病、赤血球／骨髄性白血病（Ｍ６ａ）、純粋赤白血病（Ｍ６ｂ）、急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）、ｔ（１；２２）を伴う急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性骨髄線維症（骨髄線維症を伴う急性骨髄異形成）、ダウン症候群における急性白血病及び一過性骨髄増殖性疾患、低細胞性急性骨髄性白血病並びに骨髄性肉腫を含む、ＦＡＢ分類又はＷＨＯ分類のいずれかによって定義される、急性骨髄性白血病の１つ又は複数の下位分類の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、塩、互変異性体、組成物及び方法は、別の治療薬と同時投与され得る。
ヒトの処置に有用であることに加えて、本明細書に開示の特定の化合物の塩、互変異性体及び製剤は、哺乳動物、げっ歯類などを含むペット、珍しい動物及び家畜の獣医学的処置にも有用であり得る。より好ましい動物には、ウマ、イヌ及びネコが含まれる。
略語のリスト
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＣｌ＝塩化アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；ａｑ．＝水性；ＢＡＳＴ＝ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド；ＢＰＤ＝ビス（ピナコラート）ジボロン＝４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン；Ｂｕ＝ブチル；Ｂｕ３ＳｎＨ＝水素化トリブチル錫；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１’－カルボニルジイミダゾール；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトンＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン；ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤｔＢＡＤ＝アゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル；ＤＨＰ＝３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン；ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝水素化ジ－イソ－ブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＦＤＭＡ＝ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；ＤＭＳＯ－ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルリン酸アジド；ｄｐｐｐ＝１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン；ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣ・ＨＣｌ＝ＥＤＣＩ・ＨＣｌ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ＝エチル；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｉＰｒ＝ｉ－Ｐｒ＝イソプロピル＝２－プロピル；ｉＰｒＯＨ＝ｉ－ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＩ＝ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＰ－カーボネートレジン＝マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネートレジン；ＭｓＣｌ＝塩化メシル；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ｎ－Ｂｕｌｉ＝ｎ－ブチルリチウム；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＯＥｔ＝ナトリウムエトキシド；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ－ブトキシド；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド；ＮＩＳ＝Ｎ－ヨードスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン；Ｐｄ（Ｐｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＧ＝保護基；Ｐｈ＝フェニル；分取ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィー；ＰＭＢ＝パラメトキシベンジル；ＰＭＢＣｌ＝パラ－メトキシベンジルクロリド；ＰＭＢＯＨ＝パラ－メトキシベンジルアルコール；ＰｙＢｏｐ＝（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｙｒ＝ピリジン；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ．＝飽和；ｓｓ＝飽和溶液；ｔＢｕ＝ｔ－Ｂｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル＝１，１－ジメチルエチル；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＤＰＳ＝ｔ－ブチルジフェニルシリル；ｔ－ＢｕＯＨ＝ｔＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ－ブタノール；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＩＰＳ＝トリイソプロピルシリル；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴｓＣｌ＝塩化トシル；Ｔｒｔ＝トリチル＝（トリフェニル）メチル；Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン；ＸＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル。
化合物を調製するための一般的な合成方法
本発明を実施するために、以下のスキームを使用することができる。
Figure 2023515971000069
 実施例１及び類似の化合物は、スキームＩに示される一般的な合成手順を使用することによって合成することができる。カルボン酸Ｉ－０１は、ＨＡＴＵ又はＴ３Ｐなどの当技術分野で公知の別の適切なカップリング剤を使用して第１級アミンＩ－０２とカップリングしてアミドＩ－０３を得る。特定の化合物の合成には、当技術分野で公知の方法を使用した、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つ又は複数の脱保護ステップが含まれ得る。
Figure 2023515971000070
 実施例１及び類似の化合物は、スキームＩＩに示される一般的な合成手順を使用して合成することができる。カルボキシアルデヒドＩＩ－０１をビニルグリニャールＩＩ－０２と反応させて、第２級アルコールＩＩ－０３を得る。アリル転位により、ケトンＩＩ－０４を得る。アミドアセタールＩＩ－０５との縮合によりエノンＩＩ－０６を得、エノンＩＩ－０６をアセトアミジンとさらに反応させてピリミジンＩＩ－０７を得る。活性化された２－メチル基の酸化により、スキームＩへの組み込みに適したカルボン酸ＩＩ－０８を得る。特定の化合物の合成には、当技術分野で公知の方法を使用した、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つ又は複数の脱保護ステップが含まれ得る。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。
中間体Ａ－１
Figure 2023515971000071
 ４－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000072
 １－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）プロパ－２－エン－１－オール
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３－フルオロ－４－メチル－ベンズアルデヒド（１５ｇ、１０８．５９ｍｍｏｌ、１３．２７ｍＬ、１ｅｑ）の溶液に臭化ビニルマグネシウム（１Ｍ、１１９．４５ｍＬ、１．１ｅｑ）を０℃で滴加した。Ｎ２下、２５℃で１６時間撹拌した後、反応を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～１５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配の溶離液）により精製して、淡黄色の油として標題化合物（１１ｇ、６６ｍｍｏｌ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２５－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．１１－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．１２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000073
 １－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）プロパン－１－オン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（７ｇ、４２．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にｎ－ＢμＬｉ（２．５Ｍ、１８．５３ｍＬ、１．１ｅｑ）を０℃で加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（１．９５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）の溶液を０℃で添加した。Ｎ２下、６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配の溶離液）により精製して、白色の固体として１－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（３．５ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１．２６－１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
Figure 2023515971000074
 （Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－２－メチル－プロパ－２－エン－１－オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３．５ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ、４．５５ｍＬ、１ｅｑ）の溶液にＤＭＦＤＭＡ（１０．０ｇ、８４．２４ｍｍｏｌ、１１．１９ｍＬ、４ｅｑ）を添加した。１６０℃で２時間撹拌した後、この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として標題化合物を得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１６ＯＮＦ 理論値：２２１、実測値：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000075
 ４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－２，５－ジメチル－ピリミジン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアセトアミジンＨＣｌ（２．９９ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液にｔ－ＢｕＯＫ（３．５４ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑを添加した。この混合物を７０℃で１時間撹拌した。次に、この混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（４．６６ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配の溶離液）により精製して、淡黄色の油として標題化合物（２．１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、４３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２Ｆ 理論値：２１６、実測値：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000076
 ４－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）－５－メチル－ピリミジン－２－カルボン酸
ピリジン（１５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２．１ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＳｅＯ２（３．７７ｇ、３３．９９ｍｍｏｌ、３．７０ｍＬ、３．５ｅｑ）を添加した。この混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この混合物にＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液を添加してｐＨを１３に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水相にＨＣｌ（１Ｍ）を添加してｐＨを１に調整し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを２５℃において３０分間ＥｔＯＡｃでトリチュレーションして、褐色の固体として標題化合物（１．４７ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２ＦＯ２ 理論値：２４６、実測値：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９０－８．８４（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３０（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ－２
Figure 2023515971000077
 ５－メチル－４－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000078
 ２－クロロ－５－メチル－４－（１－ピペリジル）ピリミジン
ジオキサン（３ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（３ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にジオキサン（３ｍＬ）中のピペリジン（３．１３ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ、３．６４ｍＬ、２ｅｑ）の溶液を０℃で添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（２．６ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ３ 理論値：２１１、実測値：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000079
 ５－メチル－４－（１－ピペリジル）ピリミジン－２－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＮａＣＮ（６９４．５５ｍｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＡＢＣＯ（２１１．９５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２０７．７９μＬ、０．２ｅｑ）を添加した。この混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この混合物に水（７０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）により精製して、白色の固体として標題化合物（１．２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、６２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４ 理論値：２０２、実測値：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），３．４６－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，６Ｈ）．
Figure 2023515971000080
 ５－メチル－４－（１－ピペリジル）ピリミジン－２－カルボン酸
ジオキサン（７ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＨ２Ｏ（２１ｍＬ）中のＮａＯＨ（７０４．８０ｍｇ、１７．６２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物にＨＣｌ水溶液を添加し、ｐＨを７に調整し、これを減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０×７０ｍｍ、１５μｍ）；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：１ ＣＨ３ＣＮ％～３０ ＣＨ３ＣＮ％、３０ｍｉｎ）により精製し、溶離液を濃縮し、次に凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物（１．１６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ 理論値：２２１、実測値：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３（ｓ，１Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，６Ｈ）．
中間体Ａ－３
Figure 2023515971000081
 ５－クロロ－４－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000082
 ２，５－ジクロロ－４－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）ピリミジン
ジオキサン（２０ｍｌ）中の２，４，５－トリクロロピリミジン（１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に（３－フルオロ－４－メチルフェニル）ボロン酸（１．００７ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３３ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４４５ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、フィルターパッドをＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色の液体として標題化合物（９４７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、６７．６％収率）を得た。
Figure 2023515971000083
 ５－クロロ－４－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－メチルピリミジン
ジオキサン（８，３６３μｌ）中の前ステップからの生成物（４３０ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４６２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間脱気した。２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（２５２ｍｇ、２．００７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、オレンジ色の油として標題化合物（１４０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、３５．４％収率）を得た。
Figure 2023515971000084
 ５－クロロ－４－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸
ピリジン（６５７μｌ）中の前ステップからの生成物（１４０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の溶液にＳｅＯ２（１６４ｍｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、フィルターパッドをＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１２７ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。
中間体Ａ－４
Figure 2023515971000085
 ５－クロロ－４－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸
この化合物は、中間体Ａ－３に使用した手順と同様の手順を使用して得た。
中間体Ａ－５
Figure 2023515971000086
 ５－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000087
 ２，５－ジクロロ－４－（２－フルオロフェニル）ピリミジン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の２，４，５－トリクロロピリミジン（３ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で（２－フルオロフェニル）ボロン酸（２．２９ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．４７ｇ、３２．７１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＰＰｈ３（２１４．５０ｍｇ、８１７．７８μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１８３．６０ｍｇ、８１７．７８μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、Ｎ２下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／石油エーテル＝２％～２０％の溶離液）により精製して、淡黄色の油として標題化合物（３．８ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ５Ｃｌ２ＦＮ２ 理論値：２４２及び２４４、実測値：２４３及び２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2023515971000088
 ５－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－２－メチルピリミジン
ＴＨＦ（３８ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３．８ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ、８０％純度、１ｅｑ）、ＡｌＭｅ３（１．３５ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ、９ｍＬ、トルエン中２Ｍ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／石油エーテル＝１０％～５０％の溶離液）により精製して、淡黄色の固体として標題化合物（１．９ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ８ＣｌＦＮ２ 理論値：２２２及び２２４、実測値：２２３及び２２５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2023515971000089
 ５－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸
ピリジン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．９ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＳｅＯ２（９．４７ｇ、８５．３４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加した。１２０℃で４８時間撹拌した後、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１０％）でｐＨ８～１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。水層をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３～５に酸性化し、懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）でトリチュレーションし、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体として標題化合物（１．８ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ６ＣｌＦＮ２Ｏ２ 理論値：２５２及び２５４、実測値：２５３及び２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１４．４４－１３．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，２Ｈ）．
以下のピリミジン－２－カルボン酸は、中間体Ａ－５に使用した手順と同様の手順によって得た。
Figure 2023515971000090
Figure 2023515971000091
Figure 2023515971000092
Figure 2023515971000093
中間体Ａ－１９
Figure 2023515971000094
 ５－クロロ－４－（３－フルオロフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000095
 ２，５－ジクロロ－４－（３－フルオロフェニル）ピリミジン
ＴＨＦ（８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２，４，５－トリクロロピリミジン（２ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（１．６０ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＮａ２ＣＯ３（１．８１ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、１．５７ｅｑ）、ＰＰｈ３（１１４．４０ｍｇ、４３６．１５μｍｏｌ、０．０４ｅｑ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４８．９６ｍｇ、２１８．０８μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を２５℃で添加した。６０℃で６時間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で０～３０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（２．４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ５Ｃｌ２ＦＮ２ 理論値：２４２及び２４４、実測値：２４３及び２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000096
 ５－クロロ－４－（３－フルオロフェニル）－２－メチルピリミジン
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びジオキサン（７０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（４．４ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（５．０９ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ、５．６７ｍＬ、１．１２ｅｑ、ＴＨＦ中の５０％溶液）、Ｋ２ＣＯ３（６．２５ｇ、４５．２６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１８．３６ｍｇ、３６２．０４μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を２５℃で添加した。１００℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～１５％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、褐色の油として標題化合物（２．７ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ８ＣｌＦＮ２ 理論値：２２２及び２２４、実測値：２２３及び２２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000097
 ５－クロロ－４－（３－フルオロフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸
ピリジン（５０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２．６ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に２５℃でＳｅＯ２（６．４８ｇ、５８．３９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）及びＳｅＯ２（３．８９ｇ、３５．０３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を２５℃で反応混合物に添加した。１２０℃でさらに１２時間撹拌した後、この混合物を２５℃に冷却し、ＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液で塩基性化してｐＨを１３に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化してｐＨを１に調整し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２０：１、２０ｍＬ）で、２５℃で１時間トリチュレーションして、黄色の固体として標題化合物（１．２１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、４１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ６ＣｌＦＮ２Ｏ２ 理論値：２５２及び２５４、実測値：２５３及び２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．４５（ｍ，１Ｈ）．
以下のピリミジン－２－カルボン酸は、中間体Ａ－１９に使用した手順と同様の手順によって得た。
Figure 2023515971000098
Figure 2023515971000099
中間体Ａ－２６
Figure 2023515971000100
 ４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000101
 ５－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン
ジオキサン（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン（４ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でトリブチル（トリブチルスタンニル）スタンナン（１５．８２ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ、１３．６４ｍＬ、１．２ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスファン（３１８．６９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３６８．４３μＬ、０．０５ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。１００℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮して、黒色の油として標題化合物（８．８ｇ、粗）を得、これをそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ３０ＮＦＳｎ 理論値：３８７、実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000102
 ２，５－ジクロロ－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピリミジン
トルエン（６０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（８．８ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で２，４，５－トリクロロピリミジン（４．１８ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ、２．６１ｍＬ、１ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９０．０６ｍｇ、６８３．７０μｍｏｌ、０．０３ｅｑ）、ＬｉＣｌ（１．９３ｇ、４５．５８ｍｍｏｌ、９３３．４９μＬ、２ｅｑ）及びＣｕＩ（８６８．０７ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加した。１００℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：２５ ＣＨ３ＣＮ％～５５ ＣＨ３ＣＮ％、２３ｍｉｎ）により精製し、溶離液を減圧下で濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９６（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2023515971000103
 ４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２，５－ジメチルピリミジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１８．３７ｍｇ、１０２．４４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、１．５４ｍＬ、３ｅｑ）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、白色の固体として標題化合物（９０ｍｇ、４０３．０２μｍｏｌ、３９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１０Ｎ３Ｆ 理論値：２０３、実測値：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000104
 ４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
ピリジン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（９０ｍｇ、４４２．８８μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＳｅＯ２（２４５．７１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油として標題化合物（１２０ｍｇ、粗）を得、これをそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ８Ｎ３ＦＯ２ 理論値：２３３、実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体Ａ－２７
Figure 2023515971000105
 ５－クロロ－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000106
 ３－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン
ジオキサン（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－ピリジン（１０ｇ、５６．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスファン（１．５９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ、０．１ｅｑ）、トリブチル（トリブチルスタンニル）スタンナン（４９．４４ｇ、８５．２３ｍｍｏｌ、４２．６２ｍＬ、１．５ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５．２０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。１００℃で１６時間撹拌した後、この混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、黒色の油として標題化合物（６４ｇ、粗）を得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ３０ＮＦＳｎ 理論値：３８７及び３８５、実測値：３８８及び３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000107
 ２，５－ジクロロ－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）ピリミジン
トルエン（１５０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（７８ｇ、６４．６４ｍｍｏｌ、３２％純度、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で２，４，５－トリクロロピリミジン（１１．８６ｇ、６４．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ＬｉＣｌ（５．４８ｇ、１２９．２８ｍｍｏｌ、２．６５ｍＬ、２ｅｑ）及びＣｕＩ（４．９２ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を添加した。１００℃で１６時間撹拌した後、この混合物を濾過し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、褐色の固体として標題化合物（６ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ４Ｎ３Ｃｌ２Ｆ 理論値：２４３及び２４５、実測値：２４４及び２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６７－８．６０（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2023515971000108
 ５－クロロ－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（５．３ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、１６．２９ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加した。１００℃で１６時間撹拌した後、この混合物を氷水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～２０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、黄色の固体として標題化合物（２．６ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ７Ｎ３ＣｌＦ 理論値：２２３及び２２５、実測値：２２４及び２２６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000109
 ５－クロロ－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
ピリジン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２．６ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＳｅＯ２（５．１６ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで、２５℃で３０分間トリチュレーションし、濾過ケーキを回収して、黄色の固体として標題化合物（２．１ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ５ＣｌＦＮ３Ｏ２ 理論値：２５３及び２５５、実測値：２５４及び２５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ａ－２８
Figure 2023515971000110
 ５－クロロ－４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000111
 ２，５－ジクロロ－４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン
キシレン（１０ｍＬ）中の２，４，５－トリクロロピリミジン（２ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（６３０．００ｍｇ、５４５．１９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及び２－（トリブチルスタンニル）ピラジン（４．０２ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を飽和ＫＦ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、次にシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１の溶離液）により精製して、オレンジ色の固体として標題化合物（２８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ４Ｎ４Ｃｌ２ 理論値：２２６及び２２８、実測値：２２７及び２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000112
 ５－クロロ－２－メチル－４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、９２４．９１μＬ、１．５ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７１．２５ｍｇ、６１．６６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、黄色の固体として標題化合物（１００ｍｇ、４７９．１１μｍｏｌ、３８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ７Ｎ４Ｃｌ 理論値：２０６及び２０８、実測値：２０７及び２０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８５－８．８４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000113
 ５－クロロ－４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
ピリジン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１００ｍｇ、４８３．９５μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＳｅＯ２（２６８．５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次にＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化してｐＨを２に調整し、次にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、黄色の固体として標題化合物（３０ｍｇ、１０６．５０μｍｏｌ、２２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ５Ｎ４Ｏ２Ｃｌ 理論値：２３６及び２３８、実測値：２３７及び２３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体Ａ－２９
Figure 2023515971000114
 ５－（ヒドロキシメチル）－４－フェニルピリミジン－２－カルボン酸、及び
中間体Ａ－３０
Figure 2023515971000115
 ５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フェニルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000116
 メチル５－クロロ－４－フェニルピリミジン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の５－クロロ－４－フェニルピリミジン－２－カルボン酸（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＨ２ＳＯ４（９２０．００ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、３．６７ｅｑ）を添加した。６０℃で１時間撹拌した後、この混合物を黄色の油として濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として標題化合物（５４０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ９Ｎ２ＣｌＯ２ 理論値：２４８及び２５０、実測値：２４９及び２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１８（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．５１（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000117
 メチル５－メチル－４－フェニルピリミジン－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（５４０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２５．４７ｍｇ、１０８．５８μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、２．７１ｍＬ、２．５ｅｑ）を添加した。８０℃で３時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（２６０ｍｇ、７９７．３８μｍｏｌ、３６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ２ 理論値：２２８、実測値：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６７（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000118
 メチル５－（ブロモメチル）－４－フェニルピリミジン－２－カルボキシレート
ＤＣＥ（６ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２６０ｍｇ、７９７．３８μｍｏｌ、７０％純度、１ｅｑ）の溶液にＮＢＳ（２８３．８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＡＩＢＮ（５２．３７ｍｇ、３１８．９５μｍｏｌ、０．４ｅｑ）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（１００ｍｇ、２９３．０２μｍｏｌ、３６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２Ｏ２Ｂｒ 理論値：３０６及び３０８、実測値：３０７及び３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000119
 ５－（ヒドロキシメチル）－４－フェニルピリミジン－２－カルボン酸（中間体Ａ－２９）
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２５０ｍｇ、６９１．８６μｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌し、これを減圧下で濃縮して、黄色の固体として標題化合物（３００ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ３ 理論値：２３０、実測値：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000120
 メチル５－（アジドメチル）－４－フェニルピリミジン－２－カルボキシレート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１００ｍｇ、３２５．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＮａＮ３（７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．３１ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油として標題化合物（８０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１１Ｎ５Ｏ２ 理論値：２６９、実測値：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000121
 メチル５－（アミノメチル）－４－フェニルピリミジン－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前ステップからの生成物（８０ｍｇ、２９７．１１μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＰＰｈ３（１５５．８６ｍｇ、５９４．２３μｍｏｌ、２ｅｑ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、この混合物を黄色の油として濃縮して、標題化合物（１２０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ 理論値：２４３、実測値：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000122
 メチル５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フェニルピリミジン－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の前ステップからの生成物（８０ｍｇ、３２８．８７μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（１４３．５５ｍｇ、６５７．７３μｍｏｌ、１５１．１０μＬ、２ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（１３３．１１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１８３．１０μＬ、４ｅｑ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（３０ｍｇ、６１．１６μｍｏｌ、１８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ 理論値：３４３、実測値：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000123
 ５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－フェニルピリミジン－２－カルボン酸（中間体Ａ－３０）
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３０ｍｇ、８７．３７μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．３３ｍｇ、１７４．７４μｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、この混合物を濃縮して、白色の固体として標題化合物（４０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ４ 理論値：３２９、実測値：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体Ａ－３１
Figure 2023515971000124
 ４－（２，３－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000125
 ２－クロロ－４－（２，３－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリミジン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（４．３ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で（２，３－ジフルオロフェニル）ボロン酸（５．００ｇ、３１．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１８．４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．８０ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＰＰｈ３（２７６．７６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０×３ｍＬ）で抽出し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で３０～４０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（５ｇ、２０．７８ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦ２Ｎ２ 理論値：２４０、実測値：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000126
 メチル４－（２，３－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０８．１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（２．５２ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ、３．４７ｍＬ、３ｅｑ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージした。ＣＯ（５０ｐｓｉ）下、６０℃で１６時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、８０ｍＬ／分で４０～５０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ２ 理論値：２６４、実測値：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000127
 ４－（２，３－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９５３ｍｇ、２２．７１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを水（４０ｍＬ）でトリチュレーションして、白色の固体として標題化合物（２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ２ 理論値：２５０、実測値：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１４．５８－１２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
以下のピリミジン－２－カルボン酸は、中間体Ａ－３１に使用した手順と同様の手順を使用して得た。
Figure 2023515971000128
中間体Ａ－３７
Figure 2023515971000129
 ５－メチル－４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000130
 ２－クロロ－５－メチル－４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン
トルエン（２０ｍＬ）中のトリブチル（ピラジン－２－イル）スタンナン（２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（８８３．１８ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２６．１０ｍｇ、５４１．８１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＣｕＩ（４１２．７５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）及びＬｉＣｌ（４５９．３９ｍｇ、１０．８４ｍｍｏｌ、２２１．９３μＬ、２ｅｑ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次にこの混合物をＮ２下、６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で３０～５０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、赤色の固体として標題化合物（９００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ４ 理論値：２０６及び２０８、実測値：２０７及び２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2023515971000131
 メチル５－メチル－４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート
メタノール（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（９００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１８．７０ｍｇ、４３５．５６μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（１．３２ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ、３ｅｑ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで３回パージした。ＣＯ（５０ｐｓｉ）下、７０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で５０～８０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、赤色の固体として標題化合物（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ２ 理論値：２３０、実測値：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000132
 ５－メチル－４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の前ステップからの生成物（６００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２８．０７ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、これをＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝６に酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を水でトリチュレーションし、濾過ケーキを回収した。濾過ケーキに脱イオン水（５ｍＬ）を添加し、この混合物を凍結乾燥させて、黄色の固体として標題化合物（２００ｍｇ、３７０．０３μｍｏｌ、１４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ８Ｎ４Ｏ２ 理論値：２１６、実測値：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋ ． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８８－８．７８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ－３８
Figure 2023515971000133
 ４－（２，４－ジフルオロ－６－メチルフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000134
 ２－（２，４－ジフルオロ－６－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＢＰＤ（３．６８ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３０．１８ｍｇ、７２４．５８μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＫＯＡｃ（１．０７ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～５０／１）により精製して、黄色の油として標題化合物（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、５１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．０２－６．７６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）．
Figure 2023515971000135
 ２－ブロモ－４－（２，４－ジフルオロ－６－メチルフェニル）－５－メチルピリミジン
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．６ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で２，４－ジブロモピリミジン（１．５０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．１６ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３０．３９ｍｇ、３１４．８６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。１００℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～５／１）により精製して、黄色の固体として標題化合物（１．２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、５３．４７％収率、８０％純度））を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ７Ｆ２ＢｒＮ２ 理論値：２８４及び２８６、実測値：２８５及び２８７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000136
 メチル４－（２，４－ジフルオロ－６－メチルフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５４．００ｍｇ、２１０．４６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（８５１．８６ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。ＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下、６０℃で３０時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１／１）により精製して、白色の固体として標題化合物（７３０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ２ 理論値：２６４、実測値：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝０．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000137
 ４－（２，４－ジフルオロ－６－メチルフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（７３０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４８ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、ＮａＯＨ（１Ｍ）でｐＨを１１に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨを３に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として標題化合物（６７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、９７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ２ 理論値：２５０、実測値：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．６８（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ－３９
Figure 2023515971000138
 ２－クロロ－５－メチル－４，５’－ビピリミジン
ＴＨＦ（２１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－メチル－ピリミジン（２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でピリミジン－５－イルボロン酸（１．６７ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４８．８９ｍｇ、６１３．４８μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＮａ２ＣＯ３（３．９０ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１の溶離液）により精製して、オレンジ色の固体として標題化合物（３．８ｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，２Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000139
 メチル５－メチル－［４，５’－ビピリミジン］－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３．８ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３．７２ｇ、３６．７８ｍｍｏｌ、５．１２ｍＬ、２ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７２．８１ｍｇ、９１９．５１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加し、懸濁液をＣＯ（４５ｐｓｉ）下、７０℃で１６時間撹拌し、この混合物を濃縮した。得られた褐色の固体をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０：１の溶離液）により精製して、赤色の固体として標題化合物（６３０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ２ 理論値：２３０、実測値：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，２Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000140
 ５－メチル－［４，５’－ビピリミジン］－２－カルボン酸
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３０ｍｇ、１３０．３１μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．２０ｍｇ、１９５．４６μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。２５℃で１０分間撹拌した後、この混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌ水溶液で７に調整した。残渣を減圧下で濃縮して、黄色の油として標題化合物（３０ｍｇ、粗）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ８Ｎ４Ｏ２ 理論値：２１６、実測値：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，２Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ－４０
Figure 2023515971000141
 ５－メトキシ－４－フェニルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000142
 ２－クロロ－５－メトキシ－４－フェニルピリミジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（２ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でフェニルボロン酸（１．３６ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０．１７ｍｇ、２２３．４６μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．３７ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＰＰｈ３（１１７．２２ｍｇ、４４６．９２μｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／～５／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（１．９ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ 理論値：２２０及び２２２、実測値：２２１及び２２３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000143
 メチル５－メトキシ－４－フェニルピリミジン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（８ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．８ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＥｔ３Ｎ（２．４８ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ、３．４１ｍＬ、３．００ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８９５．３４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで３回パージした。ＣＯ（４５ｐｓｉ）雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１～２／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（１．７ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ３ 理論値：２４４、実測値：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000144
 ５－メトキシ－４－フェニルピリミジン－２－カルボン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８７６．２３ｍｇ、２０．８８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～２／１の溶離液）により精製して、標題化合物（１．３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ３ 理論値：２３０、実測値：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ－４１
Figure 2023515971000145
 ４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000146
 ２－ブロモ－４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリミジン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２，４－ジブロモピリミジン（５ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ボロン酸（３．２４ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＮａ２ＣＯ３（６．６８ｇ、６３．０６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～５／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（３．５ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ８Ｎ２ＦＢｒ 理論値：２６６及び２６８、実測値：２６７及び２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000147
 メチル４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリミジン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３．５ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７９．４１ｍｇ、６５５．１９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（２．６５ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ、３．６５ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。懸濁液をＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌し、次に反応物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１の溶離液）により精製して、黄色の固体として標題化合物（２．８ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２ 理論値：２４６、実測値：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2023515971000148
 ４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２２．９４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。この混合物をＨＣｌ（１Ｍ）水溶液で酸性化してｐＨを２に調整し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を２５℃で１０分間、ＥｔＯＡｃでトリチュレーションし、濾過ケーキを回収し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（２２０ｍｇ、９００．０５μｍｏｌ、５８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ９Ｎ２Ｏ２Ｆ 理論値：２３２、実測値：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ－４２
４－（２－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000149
Figure 2023515971000150
 ２－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－５－メチルピリミジン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（６ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で（２－フルオロフェニル）ボロン酸（５．１５ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．８０ｇ、７３．６２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０７．９９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（８ｇ、粗）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ８Ｎ２ＣｌＦ 理論値：２２２及び２２４、実測値：２２３及び２２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000151
 メチル４－（２－フルオロフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（８ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（１０．９１ｇ、１０７．７９ｍｍｏｌ、１５．００ｍＬ、３ｅｑ）を添加した。懸濁液をＣＯ（４５ｐｓｉ）下、７０℃で１６時間撹拌し、この混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、次にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（６ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２ＦＯ２ 理論値：２４６、実測値：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９７（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000152
 メチル５－（ブロモメチル）－４－（２－フルオロフェニル）ピリミジン－２－カルボキシレート
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＡＩＢＮ（６６．６９ｍｇ、４０６．１１μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びＮＢＳ（５４２．１１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を濃縮してＤＣＥを除去し、次にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（１５１ｍｇ、４１３．３４μｍｏｌ、２０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ２ＦＢｒ 理論値：３２４及び３２６、実測値：３２５及び３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000153
 メチル４－（２－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）ピリミジン－２－カルボキシレート
Ｄ２Ｏ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（８０ｍｇ、２２８．８３μｍｏｌ、９３％純度、１ｅｑ）の溶液にＰＰｈ３（７２．０２ｍｇ、２７４．６０μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。この混合物を１５℃で１２時間撹拌した。次に、この混合物にＫＣＮ（０．０３ｇ、４６０．７２μｍｏｌ、２．０１ｅｑ）を添加し、これを５０℃で１３時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（２５ｍｇ、９２．２７μｍｏｌ、４０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ８ Ｄ３Ｎ２Ｏ２Ｆ 理論値：２４９、実測値：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000154
 ４－（２－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）ピリミジン－２－カルボン酸
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２５ｍｇ、１００．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２．６３ｍｇ、３００．９０μｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。この混合物を１５℃で３０分間撹拌した。この混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌ水溶液で７に調整し、これを濃縮して、白色の固体として標題化合物（３０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ６ Ｄ３Ｎ２Ｏ２Ｆ 理論値：２３５、実測値：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体Ａ－４３
Figure 2023515971000155
 ４－（４－シアノフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000156
 ４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（３ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（４－シアノフェニル）ボロン酸（２．７０ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＡｃ）２（８２．６４ｍｇ、３６８．０９μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、ＰＰｈ３（１９３．０９ｍｇ、７３６．１８μｍｏｌ、０．０４ｅｑ）及びＮａ２ＣＯ３（１．９５ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２５℃で添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０～２０／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（２．５ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ３ 理論値：２２９及び２３１、実測値 ２３０及び２３２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000157
 メチル４－（４－シアノフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３８．９５ｍｇ、３２６．５６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（１．３２ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージした。ＣＯ（５０ｐｓｉ）下、６０℃で２０時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１の溶離液）により精製して、赤色の固体として標題化合物（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２ 理論値：２５３、実測値 ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000158
 ４－（４－シアノフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１００ｍｇ、３９４．８６μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＬｉＯＨ（９．４６ｍｇ、３９４．８６μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液で塩基性化してｐＨを１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。次に、水相をＨＣｌ（１Ｍ）水溶液で酸性化してｐＨを２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物（９０ｍｇ、３７６．２１μｍｏｌ、９５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ９Ｎ３Ｏ２ 理論値：２３９、実測値 ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ－４４
Figure 2023515971000159
 ４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000160
 ３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル
ジオキサン（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９１４．６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ＡｃＯＫ（４．９１ｇ、５０．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＢＰＤ（７．６２ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。１１０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮して、黒色の粗固体として標題化合物（１２ｇ、粗）を得た。
Figure 2023515971000161
 ４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－３－フルオロベンゾニトリル
ＴＨＦ（３２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（３ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び前ステップからの生成物（５．４６ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＡｃ）２（８２．６４ｍｇ、３６８．０９μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、ＰＰｈ３（１９３．０９ｍｇ、７３６．１８μｍｏｌ、０．０４ｅｑ）及びＮａ２ＣＯ３（３．９０ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０：１の溶離液）により精製し、石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）でトリチュレーションした。この混合物を濾過し、濾過ケーキを回収して、白色の固体として標題化合物（２．７ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、５９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦＮ３ 理論値：２４７及び２４９、実測値 ２４８及び２５０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000162
 メチル４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２．７ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９８．８６ｍｇ、５４５．１１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（２．２１ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ、３．０３ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。脱気してＣＯで５分間パージした後、この混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、次にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１の溶離液）により精製して、黄色の固体として標題化合物（６５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１０Ｎ３Ｏ２Ｆ 理論値：２７１、実測値 ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000163
 ４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の前ステップからの生成物（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０３．２８ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。１５℃で１時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水層のｐＨを１Ｍ ＨＣｌ水溶液で６に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体として標題化合物（２００ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ８ＦＮ３Ｏ２ 理論値：２５７、実測値 ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ－４５
Figure 2023515971000164
 ４－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000165
 Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のビシクロ［２．２．２］オクタン－４－カルボン酸（４．５ｇ、２９．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＮ－メトキシメタンアミン塩酸塩（３．４２ｇ、３５．０２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（４．７３ｇ、３５．０２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＥＤＣＩ（６．７１ｇ、３５．０２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（１１．３１ｇ、８７．５５ｍｍｏｌ、１５．２５ｍＬ、３ｅｑ）を添加した。１５℃で２時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油として標題化合物（６．１２ｇ、粗）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ２ 理論値：１９７、実測値：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．５８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，６Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，７Ｈ）．
Figure 2023515971000166
 １－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）プロパン－１－オン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（６．１２ｇ、３１．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、１１．３８ｍＬ、１．１ｅｑ）を０℃で添加した。２５℃で４時間撹拌した後、この混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（２．８ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ＝２．４９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，１３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000167
 （Ｅ）－１－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－３－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパ－２－エン－１－オン
１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－メタンジアミン（４．２２ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ、５ｍＬ，２．２４ｅｑ）に前ステップからの生成物（１．８ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体として標題化合物（２．３ｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４１（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，７Ｈ）．
Figure 2023515971000168
 ４－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２，５－ジメチルピリミジン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアセトアミジン（９０５．３３ｍｇ、１５．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でｔ－ＢｕＯＫ（１．７５ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。６０℃で１５分間撹拌した後、この混合物に前ステップからの生成物（２．３ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、これを６０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１の溶離液）により精製して、黄色の固体として標題化合物（０．８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２ 理論値：２１６、実測値：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，７Ｈ）．
Figure 2023515971000169
 ４－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
ピリジン（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（８００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、７９％純度、１ｅｑ）の溶液にＳｅＯ２（１．１３ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加した。１２０℃で４８時間撹拌した後、この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。そして残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：３３％～６３％、１０ｍｉｎ）により精製した。溶離液を減圧下で濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物（５００．７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ 理論値：２４６、実測値：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，６Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，７Ｈ）．
中間体Ａ－４６
Figure 2023515971000170
 ５－メチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000171
 Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（１５ｇ、１１５．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮ－メトキシメタンアミン（１３．４９ｇ、１３８．３１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ、ＨＣｌ）に、ＨＡＴＵ（６５．７４ｇ、１７２．８９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（４４．６９ｇ、３４５．７８ｍｍｏｌ、６０．２３ｍＬ、３ｅｑ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で２０～５０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、淡黄色の油として標題化合物（１４ｇ、８０．８３ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３ 理論値：１７３、実測値：１７４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，４Ｈ）．
Figure 2023515971000172
 １－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン－１－オン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１３ｇ、７５．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、２７．５２ｍＬ、１．１ｅｑ）を０℃で添加した。２５℃で４時間撹拌した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１５％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、無色の液体として標題化合物（９．２ｇ、６４．７０ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ１４Ｏ２ 理論値：１４２、実測値：１４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．０３－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４３（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000173
 ３－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２．４ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＤＭＦＤＭＡ（８．０４ｇ、６７．５１ｍｍｏｌ、８．９７ｍＬ、４ｅｑ）を添加した。１６０℃で２時間撹拌した後、この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油として標題化合物（３．３３ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。
Figure 2023515971000174
 ２，５－ジメチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアセトアミジン塩酸塩（２．３７ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でｔ－ＢｕＯＫ（２．８２ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。６０℃で１時間撹拌した後、この混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３．３ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～５０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、褐色の固体として標題化合物（３２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、９％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２４（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2023515971000175
 ５－メチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
ピリジン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．０６ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＳｅＯ２（６４６．４０ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｈｏｎｇｐｕ ＲＤ－Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：３％～３３％、１０ｍｉｎ）により精製した。溶離液を濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物（７０ｍｇ、３１４．９７μｍｏｌ、１８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０７ ４．１４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．４９（ｍ，２Ｈ）．
中間体Ａ－４７
Figure 2023515971000176
 ４－（２－フルオロフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000177
 ３－（ジメチルアミノ）－１－（２－フルオロフェニル）－２－メチルプロパ－２－エン－１－オン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１－（２－フルオロフェニル）プロパン－１－オン（６ｇ、３９．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＤＭＦＤＭＡ（１８．７９ｇ、１５７．７２ｍｍｏｌ、２０．９５ｍＬ、４ｅｑ）を添加した。この混合物を１６０℃で２時間撹拌した。この混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～１００％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製し、溶離液を濃縮して、褐色の固体として標題化合物（７．４７ｇ、３６．０４ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１４ＯＦＮ 理論値：２０７、実測値：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000178
 ４－（２－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）にＮａ（１．３３ｇ、５７．９０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。この混合物を、Ｎ２下、２０℃で２０分間撹拌した。次に、この混合物に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のアセトアミジン塩酸塩（２．７４ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液を添加した。この混合物を、Ｎ２下、０℃で２０分間撹拌した。次に、この混合物に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（４ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を添加した。この混合物を７０℃で５時間撹拌した。この混合物に水（８０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１００％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製し、溶離液を濃縮して、黄色の油として標題化合物（３．１６ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１１Ｎ２Ｆ 理論値：２０２、実測値：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000179
 ４－（２－フルオロフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
ピリジン（１５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＳｅＯ２（４．９４ｇ、４４．５０ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を添加した。この混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０×７０ｍｍ、１５μｍ）；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：２０ ＣＨ３ＣＮ％～５０ ＣＨ３ＣＮ％、３０ｍｉｎ）により精製し、溶離液を濃縮し、次に凍結乾燥させて、黄色の固体として標題化合物（３６０．７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ９Ｎ２ＦＯ２ 理論値：２３２、実測値：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．５５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ－４８
Figure 2023515971000180
 ５－クロロー４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000181
 ２，５－ジクロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリミジン
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２，５－ジクロロピリミジン（２．５ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にテトラヒドロピラン（２８．９１ｇ、３３５．６２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及びＯＸＯＮＥ（登録商標）（１３．６１ｇ、５０．３４ｍｍｏｌ、１０．０８ｍＬ、３ｅｑ）を添加した。Ｎ２下、１２０℃で６時間撹拌した後、この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｃｌ２Ｏ 理論値：２３２及び２３４、実測値：２３３及び２３５［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５３（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９１（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2023515971000182
 ５－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２－ビニルピリミジン
ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の前ステップからの生成物（９００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（２．５２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、（ビニル）トリフルオロホウ酸カリウム（６２０．４６ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３０．０３ｍｇ、５７９．００μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）及びＰＰｈ３（３０３．８１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）を添加した。１０５℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～１０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２ＣｌＯ 理論値：２２４及び２２６、実測値：２２５及び２２７［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．４９（ｍ，５Ｈ）．
Figure 2023515971000183
 ５－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリミジン－２－カルバルデヒド
Ｏ３の流れを、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に導入して－７８℃で１０分間バブリングした。過剰なＯ３をＮ２でパージした後、Ｍｅ２Ｓ（７７４．３０ｍｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、９１５．２５μＬ、１０ｅｑ）を２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（２００ｍｇ、８８２．３８μｍｏｌ、７０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２ 理論値：２２６及び２２７、実測値：２２７及び２２８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．６８（ｍ，６Ｈ）．
Figure 2023515971000184
 ５－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
アセトン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１８０ｍｇ、７９４．１４μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＫＭｎＯ４（１２５．５０ｍｇ、７９４．１４μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、１１ｍｉｎ）により精製し、溶離液を濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物（２０ｍｇ、８１．６０μｍｏｌ、１０．２７％収率、９９％純度）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２ＣｌＯ３ 理論値：２４２及び２４４、実測値：２４３及び２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８１（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．５６（ｍ，４Ｈ）．
中間体Ａ－４９
Figure 2023515971000185
 ５－クロロ－２’－メチル－［４，５’－ビピリミジン］－２－カルボン酸
Figure 2023515971000186
 ２，５－ジクロロ－２’－メチル－４，５’－ビピリミジン
ＴＨＦ（２１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の２，４，５－トリクロロピリミジン（２ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸（１．５０ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８２．６７ｍｇ、５４５．１９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＮａ２ＣＯ３（３．４７ｇ、３２．７１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ６Ｃｌ２Ｎ４ 理論値：２４０及び２４２、実測値：２４１及び２４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１４（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000187
 ５－クロロ－２’－メチル－２－ビニル－４，５’－ビピリミジン
ジオキサン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．９ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び（ビニル）トリフルオロホウ酸カリウム（８９９．４６ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０４．７２ｍｇ、２７９．７９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．４７ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（１．１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９Ｎ４Ｃｌ 理論値：２３２及び２３４、実測値：２３３及び２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１６（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000188
 ５－クロロ－２’－メチル－［４，５’－ビピリミジン］－２－カルバルデヒド
Ｏ３の流れを、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に－７８℃で通した。２５℃で１０分間撹拌した後、Ｍｅ２Ｓ（３．４５ｇ、５５．５３ｍｍｏｌ、４．０８ｍＬ、１３．８２ｅｑ）を添加した。この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（８７０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ７Ｎ４ＣｌＯ 理論値：２３４及び２３６、実測値：２３５及び２３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000189
 ５－クロロ－２’－メチル－［４，５’－ビピリミジン］－２－カルボン酸
ｔ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中の前ステップからの生成物（０．８７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（１．０１ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＮａＨ２ＰＯ４（３５５．８８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後、この混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２２０ｍｇ、８６８．９７μｍｏｌ、２３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ７Ｎ４Ｏ２Ｃｌ 理論値：２５０及び２５２、実測値：２５１及び２５３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１４（ｓ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ－５０
Figure 2023515971000190
 ５－クロロ－［４，５’－ビピリミジン］－２－カルボン酸
この化合物は、中間体Ａ－４９に使用した手順と同様の手順を使用して得た。
中間体Ａ－５１
Figure 2023515971000191
 ５－クロロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000192
 ２，５－ジクロロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２，４，５－トリクロロピリミジン（３．５８ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．６０ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（４．０５ｇ、２９．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０～２０／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（２．５ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、５１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ６Ｎ４Ｃｌ２ 理論値：２２８及び２３０、実測値：２２９及び２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000193
 ５－クロロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ビニルピリミジン
ｔ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２．５ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９９．２９ｍｇ、５４５．６９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、（ビニル）トリフルオロホウ酸カリウム（１．７５ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（１．６６ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ、１．５ｅｑ）を２５℃で添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０～２０／１の溶離液）により精製して、標題化合物（１．５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、３０収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ４ 理論値：２２０及び２２２、実測値：２２１及び２２３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
Figure 2023515971000194
 ５－クロロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルバルデヒド
Ｏ３の流れを、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、４９％純度、１ｅｑ）の－７８℃の溶液に導入して０．５時間バブリングした。過剰なＯ３をＮ２でパージした後、Ｍｅ２Ｓ（２．０７ｇ、３３．３１ｍｍｏｌ、２．４５ｍＬ、１０ｅｑ）を２５℃で添加した。２５℃で２０時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ７Ｎ４ＣｌＯ 理論値：２２２及び２２４、実測値：２２３及び２２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000195
 ５－クロロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
ｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中の前ステップからの生成物（４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＮａＨ２ＰＯ４（１７２．４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）及びＮａＣｌＯ２（４８７．４９ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０ｍｉｎ）により精製した。溶離液を濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物（１００ｍｇ、４１９．０６μｍｏｌ、２３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ７Ｎ４ＣｌＯ２ 理論値：２３８及び２４０、実測値：２３９及び２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ－５２
Figure 2023515971000196
 ２，５－ジクロロ－４－（１，４－ジオキサン－２－イル）ピリミジン
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２，５－ジクロロピリミジン（２．５ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びジオキサン（２９．５７ｇ、３３５．６２ｍｍｏｌ、２８．７１ｍＬ、２０ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＯＸＯＮＥ（登録商標）（１３．６１ｇ、５０．３４ｍｍｏｌ、１０．０８ｍＬ、３ｅｑ）を２５℃で添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０～２０／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｃｌ２Ｏ２ 理論値：２３４及び２３６、実測値：２３５及び２３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）
Figure 2023515971000197
 ５－クロロ－４－（１，４－ジオキサン－２－イル）－２－ビニルピリミジン
ジオキサン（１５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（ビニル）トリフルオロホウ酸カリウム（１．２０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰＰｈ３（４６８．６４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８８ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２００．５７ｍｇ、８９３．３６μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を２５℃で添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０～２０／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２ＣｌＯ２ 理論値：２２６及び２２８、実測値：２２７及び２２９［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2023515971000198
 ５－クロロ－４－（１，４－ジオキサン－２－イル）ピリミジン－２－カルバルデヒド
Ｏ３の流れを、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１００％純度、１ｅｑ）の溶液に導入して－７８℃で３０分間バブリングした。過剰なＯ３をＮ２でパージした後、Ｍｅ２Ｓ（２．７４ｇ、４４．１２ｍｍｏｌ、３．２４ｍＬ、１０ｅｑ）を２５℃で添加した。２５℃で２０時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ９Ｎ２ＣｌＯ３ 理論値：２２８及び２３０、実測値：２２９及び２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2023515971000199
 ５－クロロ－４－（１，４－ジオキサン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
ｔ－ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１２０ｍｇ、５２４．８６μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＮａＨ２ＰＯ４（５０．３８ｍｇ、４１９．８９μｍｏｌ、０．８ｅｑ）及びＮａＣｌＯ２（１４２．４１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を２５℃で添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：８％～３８％、１０ｍｉｎ）により精製して、白色の固体として標題化合物（６５ｍｇ、２６５．７１μｍｏｌ、５０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ９Ｎ２ＣｌＯ４ 理論値：２４４及び２４６、実測値：２４５及び２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝２．５，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ａ－５３
Figure 2023515971000200
 ４－（１，４－ジオキサン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000201
 ２－クロロ－４－（１，４－ジオキサン－２－イル）－５－メチルピリミジン
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（０．５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でジオキサン（６．８５ｇ、７７．７８ｍｍｏｌ、６．６５ｍＬ、２０ｅｑ）及びＯＸＯＮＥ（登録商標）（３．１５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）に添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～２０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、４７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３３（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000202
 ４－（１，４－ジオキサン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
ＤＭＦ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、Ｎ２下でｄｐｐｐ（７６．８６ｍｇ、１８６．３５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４１．８４ｍｇ、１８６．３５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（３７７．１３ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、５１８．７５μＬ、２ｅｑ）を添加した。この懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで３回パージした。ＣＯ（４５ｐｓｉ）下、８０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液で塩基性化してｐＨを１３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化してｐＨを１に調整し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰色の固体として標題化合物（６００ｍｇ、粗）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ４ 理論値：２２４、実測値：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．７１（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ－５４
Figure 2023515971000203
 ４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－５－クロロピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000204
 ４－ブロモ－１－（ｐ－トルエンスルホニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１．２２ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ、６０重量％分散、１．５ｅｑ）を添加した。Ｎ２下、０℃で３０分間撹拌した後、塩化４－メチルベンゼンスルホニル（４．６４ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を反応混合物に添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０～２０／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（４ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２ＳＯ２Ｂｒ 理論値：３５０及び３５２、実測値：３５１及び３５３［Ｍ＋Ｈ＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000205
 ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（ｐ－トルエンスルホニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ジオキサン（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＢＰＤ（１．７４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０８．３３ｍｇ、２８４．７２μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＡｃＯＫ（８３８．３０ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を２５℃で添加した。Ｎ２下、１２０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（４．０ｇ、粗）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２ＳＯ４Ｂ 理論値：３９８、実測値：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2023515971000206
 ４－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－（ｐ－トルエンスルホニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の前ステップからの生成物（４ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１．８４ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＮａ２ＣＯ３（１．０６ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．６１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２５℃で添加した。Ｎ２下、６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０～２０／１の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（３．７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１２Ｎ４Ｃｌ２ＳＯ２ 理論値：４１８及び４２０、実測値：４１９及び４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000207
 ４－（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１－（ｐ－トルエンスルホニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３．７ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０９．８７ｍｇ、４４１．２３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＡｌ（ＣＨ３）３（２Ｍトルエン溶液、８．８２ｍＬ、２ｅｑ）を２５℃で添加した。Ｎ２下、１００℃で５時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０～２０／１の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（１．５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４ＣｌＳＯ２ＭＳ（ＥＳ＋）理論値：３９８及び４００、実測値：３９９及び４０１［Ｍ＋Ｈ＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000208
 ４－（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
エタノール（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＮａＯＨ（７５２．１３ｍｇ、１８．８０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を２５℃で添加した。６０℃で１時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（６３０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、６１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ９Ｎ４Ｃｌ 理論値：２４４及び２４６、実測値：２４５及び２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８１－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000209
 ４－（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の前ステップからの生成物（６００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＮａＨ（１４７．１３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５ｅｑ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ＳＥＭ－Ｃｌ（４９０．６０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、５２０．８０μＬ、１．２ｅｑ）を反応混合物に添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）溶液でクエンチし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１の溶離液）により精製して、黄色の固体として標題化合物（７００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４ＣｌＳｉＯ 理論値：３７４及び３７６、実測値：３７５及び３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），０．６７－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2023515971000210
 ５－クロロ－４－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－ピリミジン－２－カルボン酸
ピリジン（７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（０．７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＳｅＯ２（７２５．０６ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加した。１２０℃で１４４時間撹拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物のｐＨをＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液で１０に調整した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した後、水相のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）水溶液で２に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として標題化合物（１００ｍｇ、２１９．８０μｍｏｌ、１１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４ＣｌＯ３Ｓｉ 理論値：４０４及び４０６、実測値：４０５及び４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ＝９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．６９－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．１８（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2023515971000211
 ４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－５－クロロピリミジン－２－カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１００．００ｍｇ、２４６．９６μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＴＦＡ（１．１３ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、７３１．４１μＬ、４０ｅｑ）に添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２５℃のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で３０分間トリチュレーションし、固体を濾過により除去して、無色の固体として標題化合物（４０ｍｇ、１１６．５１μｍｏｌ、４７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９２（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），１０．６４（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ）．
中間体Ａ－５５
Figure 2023515971000212
 ５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－４－フェニルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000213
 ２－クロロ－５－（メチルチオ）－４－フェニルピリミジン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－（メチルチオ）ピリミジン（４．７ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びフェニルボロン酸（３．５３ｇ、２８．９１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に、Ｎ２下でＮａ２ＣＯ３（２．５５ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＰＰｈ３（２５２．７８ｍｇ、９６３．７６μｍｏｌ、０．０４ｅｑ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１０８．１９ｍｇ、４８１．８８μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を２５℃で添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０～２０／１の溶離液）により精製して、黄色の固体として標題化合物（４．２ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ、６１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｓ 理論値：２３６及び２３８、実測値：２３７及び２３９［Ｍ＋Ｈ＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000214
 メチル５－（メチルチオ）－４－フェニルピリミジン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３１．８３ｍｇ、３１６．８３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（１．２８ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ、２ｅｑ）を２５℃で添加した。この混合物をＣＯ（４５ｐｓｉ）雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０～２０／１の溶離液）により精製して、黄色の固体として標題化合物（７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ 理論値：２６０、実測値：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）
Figure 2023515971000215
 メチル５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－４－フェニルピリミジン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１００ｍｇ、３８４．１６μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｈＩ（ＯＡｃ）２（２４７．４７ｍｇ、７６８．３１μｍｏｌ、２ｅｑ）及びカルバミン酸アンモニウム（８９．９７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を２５℃で添加した。６０℃で２０時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（６０ｍｇ、１９９．７８μｍｏｌ、５２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３ＳＯ３ 理論値：２９１、実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５１（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000216
 ５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－４－フェニルピリミジン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（５０ｍｇ、１７１．６３μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＬｉＯＨ（８．２２ｍｇ、３４３．２６μｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液で塩基性化してｐＨを１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。次に、水相をＨＣｌ（１Ｍ）水溶液で酸性化してｐＨを２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物（３０ｍｇ、９７．３７μｍｏｌ、５６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３ＳＯ３ 理論値：２７７、実測値：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４７（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ－５６
Figure 2023515971000217
 ４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，４－ジフルオロフェニル）－５－クロロピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000218
 ３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド
ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の（２，４－ジフルオロ－３－ホルミルフェニル）ボロン酸（５ｇ、２６．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２，４，５－トリクロロピリミジン（４．９３ｇ、２６．８９ｍｍｏｌ、３．０８ｍＬ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＡｃ）２（１２０．７５ｍｇ、５３７．８６μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、ＰＰｈ３（２８２．１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）及びＮａ２ＣＯ３（５．７０ｇ、５３．７９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０／１の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（２．６ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、２９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ４Ｆ２ＯＮ２Ｃｌ２ 理論値：２８８及び２９０、実測値：２８９及び２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000219
 （３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）メタノール
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２．３ｇ、７．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍトルエン中、２１．０１ｍＬ、３ｅｑ）を０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（１．５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、５８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ６Ｆ２ＯＮ２Ｃｌ２ 理論値：２９０及び２９２、実測値：２９１及び２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ）．
Figure 2023515971000220
 ４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，４－ジフルオロフェニル）－２，５－ジクロロピリミジン
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、７９％純度、１ｅｑ）の溶液にＤＭＡＰ（９２．８４ｍｇ、７５９．９３μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（７６８．９６ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、２ｅｑ）及びＴＢＳＣｌ（１．１５ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、９３１．２０μＬ、２ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（１．６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２ＯＦ２Ｃｌ２Ｓｉ 理論値：４０４及び４０６、実測値：４０５及び４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），０．７９－０．７４（ｍ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2023515971000221
 ４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，４－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－２－メチルピリミジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＡｌＭｅ３（２Ｍトルエン中、２．９６ｍＬ、１．５ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２８．０７ｍｇ、１９７．３６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。Ｎ２下、６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（１．２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２ＯＣｌＦ２Ｓｉ 理論値：３８４及び３８６、実測値：３８５及び３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000222
 ５－クロロ－４－（２，４－ジフルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン－２－カルボン酸
ピリジン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＳｅＯ２（１．７３ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）水溶液で酸性化してｐＨを２～３に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油として標題化合物（１．８６ｇ、粗）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ７Ｎ２Ｏ３ＣｌＦ２ 理論値：３００及び３０２、実測値：３０１及び３０３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ）．
Figure 2023515971000223
 ４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，４－ジフルオロフェニル）－５－クロロピリミジン－２－カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．８６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＤＭＡＰ（１５１．１６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ、２ｅｑ）及びＴＢＳＣｌ（１．８６ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝１０／１）により精製して、白色の固体として標題化合物（６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏ３ＣｌＦ２Ｓｉ 理論値：４１４及び４１６、実測値：４１５及び４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９６（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ａ－５７
Figure 2023515971000224
 ５－クロロ－４－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000225
 ４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に４－メチルベンゼンスルホン酸（４３６．９９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＤＨＰ（４．２７ｇ、５０．７５ｍｍｏｌ、４．６４ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～３０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（７ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．６０（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000226
 １－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ジオキサン（７０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（７ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＢＰＤ（９．４８ｇ、３７．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＡｃＯＫ（７．３３ｇ、７４．６９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．０２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。１００℃で３時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮して、黒色の油として標題化合物（８．１７ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２５ＢＮ２Ｏ３ 理論値：３２８、実測値：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2023515971000227
 ジオキサン（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（８．１７ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で２，４，５－トリクロロピリミジン（５．４８ｇ、２９．８７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１０．３２ｇ、７４．６８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～２０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（７．９ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．５８（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000228
 ４－（５－クロロ－２－ビニルピリミジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で（ビニル）トリフルオロホウ酸カリウム（１．３８ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．６０ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８９．３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）及びＰＰｈ３（６７５．９７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）を添加した。１１０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～２０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（０．９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．７６（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．６５（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000229
 ４－（５－クロロ－２－ビニルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（８００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＴｆＯＨ（５ｍＬ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として標題化合物（１．７ｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ９Ｎ４Ｃｌ 理論値：２５６及び２５８、実測値：２５７及び２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000230
 ベンジル４－（５－クロロ－２－ビニルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．７ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＮａＨ（３１７．８６ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．２ｅｑ）を０℃で添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、ＣｂｚＣｌ（１．６９ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ、１．５ｅｑ）を混合物に添加した。２５℃で３時間撹拌した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～２０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（０．９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ）．
Figure 2023515971000231
 ベンジル４－（５－クロロ－２－ホルミルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
Ｏ３の流れを、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（９００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の冷却された（－７８℃）溶液に通した。－７８℃で１５分間撹拌した後、この混合物をＮ２でパージし、この混合物にＭｅ２Ｓ（１．７８ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ、１２．４４ｅｑ）を添加し、次にこれを２５℃で３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～５０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（３００ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ１３Ｎ４ＣｌＯ３ 理論値：３９２及び３９４、実測値：３９３及び３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2023515971000232
 ４－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－クロロピリミジン－２－カルボン酸
ｔ－ＢｕＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２５０ｍｇ、６３６．４６μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＮａＨ２ＰＯ４（６１．０９ｍｇ、５０９．１７μｍｏｌ、０．８ｅｑ）及び亜塩素酸ナトリウム（１７２．６９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後、この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物（１００ｍｇ、２４４．６２μｍｏｌ、３８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９３－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ）．
Figure 2023515971000233
 ５－クロロ－４－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１００ｍｇ、２４４．６２μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＴＦＡ（２．７９ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ、１００ｅｑ）を添加した。４０℃で０．５時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮して、褐色の固体として標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（９０ｍｇ、２３１．５５μｍｏｌ、９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．４２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ａ－５８
Figure 2023515971000234
 ５－クロロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000235
 ６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
ジオキサン（５０ｍＬ）中の６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＢＰＤ（７．０９ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＡｃＯＫ（７．４７ｇ、７６．１３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次にこの混合物をＮ２下、９０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色の固体として標題化合物（６ｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１７ＢＮ２Ｏ２ 理論値：１６２、実測値：１６３ ［Ｍ－ピナコール＋Ｈ］＋ ，
Figure 2023515971000236
 ６－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
水（１０ｍＬ）及びジオキサン（１００ｍＬ）中の２，４，５－トリクロロピリミジン（５．４１ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、前ステップからの生成物（６ｇ、２４．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．１９ｇ、７３．７４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次にこの混合物をＮ２下、６０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で８０～９０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、黄色の固体として標題化合物（７００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ２Ｎ４ 理論値：２６４及び２６６、実測値：２６５及び２６７［Ｍ＋Ｈ］＋ ，
Figure 2023515971000237
 メチル５－クロロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２００ｍｇ、７５４．４４μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５．２０ｍｇ、７５．４４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（２２９．０２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、３１５．０３μＬ、３ｅｑ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで３回パージした。ＣＯ（１５ｐｓｉ）下、５０℃で５時間撹拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：０％～１０％、７ｍｉｎ）により精製した。溶離液を濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物（８０ｍｇ、２７１．５７μｍｏｌ、３６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ２ 理論値：２８８及び２９０、実測値：２８９及び２９１［Ｍ＋Ｈ］＋ ，
Figure 2023515971000238
 ５－クロロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の前ステップからの生成物（５０ｍｇ、１７３．２０μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１．８０ｍｇ、５１９．５９μｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。２０℃で２時間撹拌した後、この混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝６に中和し、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物（５０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ７ＣｌＮ４Ｏ２ 理論値：２７４及び２７６、実測値：２７５及び２７７［Ｍ＋Ｈ］＋ ． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３５－９．３０（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，３Ｈ）
中間体Ａ－５９
Figure 2023515971000239
 ４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－５－クロロピリミジン－２－カルボン酸
この化合物は、中間体Ａ－５８に使用した手順と同様の手順を使用して得た。
中間体Ａ－６０
Figure 2023515971000240
 ４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000241
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート
磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥４０ｍＬバイアルに、Ｎ２下で２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－オキソピペリジン－２－カルボン酸（９７０．０１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（３４．４１ｍｇ、３０．６７μｍｏｌ、０．０１ｅｑ）、ＮｉＣｌ２・ｄｔｂｂｐｙ（６１．０４ｍｇ、１５３．３７μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＭＡ（３５ｍＬ）を充填した。次に、この反応混合物を撹拌し、光源から２つの３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（約７ｃｍの距離）で照射して、反応温度を２５℃に１４時間維持した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で１０～２５％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３ 理論値：３２５及び３２７、実測値 ３２６及び３２８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３９（ｓ，１Ｈ），５．８８－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2023515971000242
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＡＳＴ（３．６６ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ、３ｍＬ、２１．７６ｅｑ）中の前ステップからの生成物（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を－２０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を２０℃に加温し、６時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ、１Ｍ）を０℃で添加して反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で１０～３０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（１００ｍｇ、２８７．５３μｍｏｌ、２７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２ 理論値：３４７及び３４９、実測値 ３４８及び３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000243
 メチル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（８０ｍｇ、２３０．０３μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．８３ｍｇ、２３．００μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（６９．８３ｍｇ、６９０．０８μｍｏｌ、９６．０５μＬ、３ｅｑ）を添加した。この懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージした。この混合物をＣＯ（１５ｐｓｉ）下、５０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で２０～４０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（８０ｍｇ、２０２．４９μｍｏｌ、８８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４ 理論値：３７１、実測値 ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６１（ｓ，１Ｈ），５．５４－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2023515971000244
 ４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（４０ｍｇ、１０７．７１μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３．５６ｍｇ、３２３．１２μｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液を添加した。２０℃で２時間撹拌した後、この混合物をＨＣｌ（１Ｍ）水溶液でｐＨ＝７に中和し、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物（粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４ 理論値：３５７、実測値 ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．９６（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３０（ｍ，５Ｈ），２．２８－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ａ－６１
Figure 2023515971000245
 ５－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000246
 ４－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルバルデヒド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－ヨードチオフェン－２－カルバルデヒド（４．３ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（３．４７ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ、１ｅｑ）及びＣｕＩ（３．４４ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。１００℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色の固体として標題化合物（２．７ｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2023515971000247
 ４－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２．６ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＫＭｎＯ４（２．２８ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮａＨ２ＰＯ４（１．７３ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。１５℃で２時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、白色の固体として標題化合物（１．７５ｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９－８．５３（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2023515971000248
 Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキサミド及び４－ヨード－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルチオフェン－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．６５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮ－メトキシメタンアミン塩酸塩（９０２．６０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２．５５ｇ、２５．２４ｍｍｏｌ、３．５１ｍＬ、３ｅｑ）及びＨＡＴＵ（４．８０ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。１０℃で２時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色の油としてＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキサミド及び４－ヨード－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルチオフェン－２－カルボキサミド（１．９ｇ、粗）の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ８ＮＯ２ＳＦ３ 理論値：２３９、実測値 ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ８ＮＯ２ＳＩ 理論値：２９７、実測値 ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000249
 Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の上記混合物（１．９ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（１．２３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、８１３．６１μＬ、１ｅｑ）及びＣｕＩ（１．２２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。１００℃で３２時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（１．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000250
 １－（４－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）プロパン－１－オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．７ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＥｔＭｇＢｒ（３Ｍジエチルエーテル中、３．５５ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、この混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ７ＯＳＦ３ 理論値：２０８、実測値 ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000251
 ３－（ジメチルアミノ）－２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）と前ステップからの生成物（７５０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、黄色の油として標題化合物（９５０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１２ＮＯＳＦ３ 理論値：２６３、実測値 ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000252
 ２，５－ジメチル－４－（４－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ピリミジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアセトアミジン塩酸塩（５１１．７２ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液にｔ－ＢｕＯＫ（６０７．３４ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。この混合物を６０℃で１５分間撹拌した。次に、この混合物に前ステップからの生成物（９５０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、これを６０℃で６時間撹拌した。この混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１の溶離液）により精製して、黄色の固体として標題化合物（４０ｍｇ、１２２．３６μｍｏｌ、３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９Ｎ２ＳＦ３ 理論値：２５８、実測値 ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－メチル－４－［４－（トリフルオロメチル）－２－チエニル］ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000253
 ５－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
ピリジン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の前ステップからの生成物（４０ｍｇ、１２２．３６μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＳｅＯ２（６７．８８ｍｇ、６１１．７８μｍｏｌ、６６．５５μＬ、５ｅｑ）を添加した。１２０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色の油として標題化合物（４５ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ７Ｎ２Ｏ２ＳＦ３ 理論値：２８８、実測値 ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体Ａ－６２
Figure 2023515971000254
 ４－（５，５－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023515971000255
 ２－クロロ－４－（５，５－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－メチルピリミジン
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で５，５－ジフルオロテトラヒドロピラン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（５．６ｍｇ、０．４６μｍｏｌ、０．０１ｅｑ）、ＮｉＣｌ２・ｄｔｂｂｐｙ（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２４．３８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。次に、この混合物を撹拌し、光源から２つの３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（約７ｃｍの距離）で照射して、反応温度を２５℃に１４時間維持した。別のバッチ光反応（７５ｍｇスケール）を同じ条件下で設定し、検査のために２つのバッチを組み合わせた。合わせた反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～２０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（５０ｍｇ、２０１．６１μｍｏｌ、２１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，２Ｈ）
Figure 2023515971000256
 メチル４－（５，５－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（５０ｍｇ、２０１．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．３６ｍｇ、１０．０５μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（４０．６９ｍｇ、４０２．１６μｍｏｌ、５５．９８μＬ、２ｅｑ）を添加した。この懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージした。ＣＯ（１５ｐｓｉ）下、６０℃で３２時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０～５０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（３０ｍｇ、１１０．１９μｍｏｌ、５４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｆ２ 理論値：２７２、実測値 ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2023515971000257
 ４－（５，５－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２５ｍｇ、９１．８３μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１．５６ｍｇ、２７５．４８μｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨＣｌ（１Ｍ）水溶液で中和してｐＨを７に調整し、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物（４０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｆ２ 理論値：２５８、実測値 ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物は、文献に報告された手順を使用して得た。
Figure 2023515971000258
中間体Ｂ－４
Figure 2023515971000259
 （Ｓ）－３－アミノ－８－フルオロ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023515971000260
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｌ－セリン（５ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び３，５－ジフルオロピリジン－２－アミン（４．９８ｇ、３８．２７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をピリジン（４．５４ｇ、５７．４０ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ、３ｅｑ）に添加した。０℃で５分間撹拌した後、この混合物にＴ３Ｐ（２４．３５ｇ、３８．２７ｍｍｏｌ、２２．７６ｍＬの５０％ＥｔＯＡｃ溶液、２ｅｑ）を滴加し、０℃で１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（７．５ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｆ２ 理論値：３７３、実測値：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000261
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３．５ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．１０ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＣＨ３Ｉ（２．６６ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。２０℃で２時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（２．７ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｆ２ 理論値：３８７、実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000262
 （Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３０ｍＬ、１７．２２ｅｑ）に前ステップからの生成物（２．７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、この混合物を濃縮して、褐色の固体として標題化合物のＨＣｌ塩（１．９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｆ２ 理論値：２３１、実測値：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000263
 （Ｓ）－Ｎ－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－２－（トリチルアミノ）－プロパンアミド
クロロホルム（３０ｍＬ）中の前ステップからの生成物のＨＣｌ塩（１．８ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（３．２６ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（３．１５ｇ、３１．１４ｍｍｏｌ、４．３３ｍＬ、４ｅｑ）を０℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で０～５０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（１．３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ ｓ，７Ｈ），７．２８－７．０７（ｍ，９Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000264
 （Ｓ）－８－フルオロ－５－メチル－３－（トリチルアミノ）－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（２．６５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加した。１１０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～５０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（７５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、７１％収率）を添加した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．００（ｍ，１０Ｈ），４．５５－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000265
 （３Ｓ）－３－アミノ－８－フルオロ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４－オン
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．２５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（６５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．１５ｍＬ、３．２ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と共に２５℃で３０分間トリチュレーションして、白色の固体として標題化合物のＨＣｌ塩（２５０ｍｇ、８７９．９３μｍｏｌ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｂ－５
Figure 2023515971000266
 （Ｓ）－３－アミノ－８－クロロ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023515971000267
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－アミン（１４ｇ、５０．６３ｍｍｏｌ、５３％純度、１ｅｑ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｌ－セリン（２２．４９ｇ、８６．０７ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）の溶液にピリジン（１２．０１ｇ、１５１．８９ｍｍｏｌ、１２．２６ｍＬ、３ｅｑ）及びＴ３Ｐ（６４．４４ｇ、１０１．２６ｍｍｏｌ、６０．２２ｍＬの５０％ＥｔＯＡｃ溶液、２ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～５／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（６ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３ＦＯ４Ｃｌ 理論値：３８９、実測値：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2023515971000268
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（６ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＫ２ＣＯ３（８．５１ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及びＭｅＩ（８．７４ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ、４ｅｑ）を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（５．９ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た。
Figure 2023515971000269
 （Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（５．９ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＴＦＡ（１．６７ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、１ｅｑ）を０℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮して、黄色の固体として標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（３ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１１Ｎ３ＦＯ２Ｃｌ 理論値：２４７、実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2023515971000270
 （Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－２－（トリチルアミノ）－プロペンアミド
ＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（３ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＦＡ塩の溶液に［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（５．０７ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（６．１３ｇ、６０．５７ｍｍｏｌ、８．４３ｍＬ、５ｅｑ）を０℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮してＣＨＣｌ３を除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１／１の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（１．４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、２１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４３－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．１５（ｍ，１５Ｈ），３．８４－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000271
 （Ｓ）－８－クロロ－５－メチル－３－（トリチルアミノ）－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１０／１の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．０５（ｍ，１６Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000272
 （Ｓ）－３－アミノ－８－クロロ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ジオキサン（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、９．４ｅｑ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でトリチュレーションし、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物の塩酸塩（７００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２ 理論値：２２７及び２２９、実測値：２２８及び２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｂ－６
Figure 2023515971000273
 （Ｓ）－３－アミノ－８－フルオロ－５－（４－メトキシベンジル）－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023515971000274
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
ＤＣＥ（２５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（６０．２６ｇ、２３０．６０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に３，５－ジフルオロピリジン－２－アミン（２５ｇ、１９２．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ピリジン（４５．６０ｇ、５７６．５０ｍｍｏｌ、４６．５３ｍＬ、３ｅｑ）及びＴ３Ｐ（２９３．４９ｇ、４６１．２０ｍｍｏｌ、２７４．２９ｍＬの５０％ＥｔＯＡｃ溶液、２．４ｅｑ）を添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（１４ｇ、３７．４９ｍｍｏｌ、１９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2023515971000275
 （Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロパンアミド
ジオキサン（７０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１４ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（７０ｍＬ、４Ｍ溶液）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮して、無色の油として標題化合物のＨＣｌ塩（６ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ９Ｎ３Ｆ２Ｏ２ 理論値：２１７、実測値：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2023515971000276
 （Ｓ）－Ｎ－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－２－（トリチルアミノ）プロペンアミド
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．２９ｍＬ）中の前ステップからの生成物（６ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（１１．５５ｇ、４１．４４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＨＣｌ塩の溶液にＥｔ３Ｎ（１３．９８ｇ、１３８．１４ｍｍｏｌ、１９．２３ｍＬ、５ｅｑ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０～２０／１の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｆ２Ｏ２ 理論値：４５９、実測値：４８２［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．２２－９．７８（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
Figure 2023515971000277
 （Ｓ）－８－フルオロ－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリチルアミノ）－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（７．８ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でＰＭＢＣｌ（２．１９ｇ、１４．００ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ、１．１ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（８．３０ｇ、２５．４６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を２５℃で添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝０～２０／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（５．７ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３５Ｈ３０Ｎ３Ｏ３Ｆ 理論値：５５９、実測値：５８２［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７３－６．６７（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2023515971000278
 （Ｓ）－３－アミノ－８－フルオロ－５－（４－メトキシベンジル）－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Ｎ２下、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）中の前ステップからの（生成物（５００ｍｇ、６７０．０９μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を２５℃で３時間撹拌し、次にこの混合物を濾過し、濾過ケーキをジオキサン（５ｍＬ×３）で洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物のＨＣｌ塩（２５０ｍｇ、６２７．８２μｍｏｌ、９３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３ 理論値：３１７、実測値：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｂ－７
Figure 2023515971000279
 （Ｓ）－３－アミノ－７－（（５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023515971000280
 Ｏ－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン
０℃のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（０．９３３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．３６４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、次に４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に到達させ、一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（４．５５ｍｌ、４．５５ｍｍｏｌ）をｐＨ約３～４まで添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の液体として標題化合物（１．５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ７ 理論値：４０５、実測値：３０５ Ｍ－Ｂｏｃ＋．
Figure 2023515971000281
 Ｏ－（２－アミノ－４－ブロモフェニル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン
ＥｔＯＨ（４．２３ｍｌ）／水（１．０５８ｍｌ）中の前ステップからの生成物（１．５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アンモニウム（１．９８０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）及び鉄（２．０６７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～１５％ＭｅＯＨにより精製して、褐色の液体として標題化合物（３７０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、２６．６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ５ 理論値：３７５、実測値：２７５ Ｍ－Ｂｏｃ＋．
Figure 2023515971000282
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ブロモ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の前ステップからの生成物（３７０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（４１２ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３４４ｍｌ、２．４６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃにより精製して、淡黄色の非晶質物として標題化合物（１３６ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、３８．６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ４ 理論値：３５７、実測値：２５７ Ｍ－Ｂｏｃ＋．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2023515971000283
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－オキサゼピン－３－イル）カルバメート
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の前ステップからの生成物（１３６ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．０２９ｍｌ、０．４５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップに進めた。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４ 理論値：３７１、実測値：２７２ Ｍ－Ｂｏｃ＋．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2023515971000284
 カリウム（（５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）トリフルオロボレート
ブタン－１－オール（２ｍｌ）中の前ステップからの生成物（５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液にカリウム（ブロモメチル）トリフルオロボレート（９７ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をアセトン（１５ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６６．８ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、終了まで沈殿物を観察した。この反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの非晶質物として標題化合物（９０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、９２％収率）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
Figure 2023515971000285
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
マイクロ波バイアルにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（６６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、カリウム（（５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）トリフルオロボレート（６０．７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１．３２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．６６ｍｌ）を充填した。この反応混合物をＮ２で１０分間脱気し、次に（２’－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）（ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－１５－ホスファニル）パラジウム（ＩＩＩ）クロリド（Ｘ－ＰｈｏｓＰｄ Ｇ２）（７．００ｍｇ、８．８９μｍｏｌ）をこの混合物に添加した。バイアルを密閉し、この反応混合物をマイクロ波反応器内で１４０℃に１時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏを添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～１５％ＭｅＯＨにより精製して、褐色の非晶質物として標題化合物（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、３９．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2023515971000286
 （Ｓ）－３－アミノ－７－（（５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ジオキサン（０．２ｍｌ）中の前ステップからの生成物（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．０８８ｍｌ、０．３５０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、白色の粉末として標題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
中間体Ｂ－８
Figure 2023515971000287
 （Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023515971000288
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
トルエン（４ｍｌ）中の前ステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（８６ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３７．７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９７ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃一晩撹拌した。この反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃにより精製して、褐色の非晶質物として標題化合物（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、２９．５％収率）を得た。
Figure 2023515971000289
 （Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ジオキサン（０．５ｍｌ）中の前ステップからの生成物（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．１５０ｍｌ、０．５９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、白色の固体として標題化合物のＨＣｌ塩（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、９４％収率）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３ 理論値：３１７、実測値：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体Ｂ－９
Figure 2023515971000290
 （Ｓ）－３－アミノ－７－（（（４－（クロロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
この化合物は、中間体Ｂ－８の合成からの副生成物として得た。
中間体Ｂ－１０
（Ｓ）－７－ブロモ－５－メチル－３－（トリチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023515971000291
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｌ－セリン（２０ｇ、７６．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＴ３Ｐ（５８．４５ｇ、９１．８４ｍｍｏｌ、５４．６２ｍＬの５０％ＥｔＯＡｃ溶液、１．２ｅｑ）、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（１９．７８ｇ、１５３．０７ｍｍｏｌ、２６．６６ｍＬ、２ｅｑ）及び５－ブロモ－２－フルオロアニリン（８．７３ｇ、４５．９２ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～２０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（１４ｇ、３２．３１ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．７４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１４－１．０７（ｍ，９Ｈ）．
Figure 2023515971000292
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１１ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（９．９３ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、続いてＭｅＩ（３．６０ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ、１ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～２０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（１１ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２８ＦＮ２Ｏ４Ｂｒ 理論値：４４６及び４４８、実測値 ３９１及び３９３［Ｍ－イソブテン＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000293
 （Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１１ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。３０℃で３時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮して、無色の油として標題化合物（１０ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ２Ｏ２Ｂｒ 理論値：２９０及び２９２、実測値 ２９１及び２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2023515971000294
 （Ｓ）－Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－２－（トリチルアミノ）－プロパンアミド
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、７３％純度、１ｅｑ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１．２２ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ、２．４ｅｑ）及び［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（１．６８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～３０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、無色の油として標題化合物（２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ２６ＦＮ２Ｏ２Ｂｒ 理論値：５３２及び５３４、実測値 ５５５及び５５７［Ｍ＋Ｎａ］＋
Figure 2023515971000295
 （Ｓ）－７－ブロモ－５－メチル－３－（トリチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ＤＭＦ（３２．５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（２．７５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物（１．３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，１３Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｂ－１１
Figure 2023515971000296
 （Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023515971000297
 （Ｓ）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－３－（トリチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
トルエン（４．５５ｍＬ）中の中間体Ｂ－１０（０．７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で１－メチルピラゾール－４－オール（２００．６３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（８８８．４４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。次に、ＣｕＩ（５１．９３ｍｇ、２７２．６８μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン（６４．４４ｍｇ、２７２．６８μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加し、この混合物をＮ２で５分間脱気した。１００℃で１６時間撹拌した後、この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～１００％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（２２０ｍｇ、４１４．６１μｍｏｌ、３０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４８－７．３９（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１０（ｍ，１０Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000298
 （Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２２０ｍｇ、４１４．６１μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３１０．９６μＬ、３ｅｑ）を添加した。２５℃で４時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を５ｍＬのＥｔＯＡｃ：石油エーテル（ｖ／ｖ １：３）でトリチュレーションした。この混合物を濾過し、濾過ケーキを回収して、白色の固体として標題化合物のＨＣｌ塩（１４０ｍｇ、３８７．５７μｍｏｌ、９３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｂ－１２
Figure 2023515971000299
 （Ｓ）－３－アミノ－７－（２－メトキシエトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023515971000300
 （Ｓ）－７－（２－メトキシエトキシ）－５－メチル－３－（トリチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
トルエン（３９０μｌ）中の中間体Ｂ－１０（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタン－１－オール（２９．６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）をＮ２で５分間脱気した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－３－メトキシ－６－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（ＲｏｃｋＰｈｏｓ、１３．６９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びアリルパラジウム（ＩＩ）塩化物（３．５６ｍｇ、９．７４μｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２でさらに５分間脱気した。この反応混合物を９０℃に一晩加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５～８０％ＥｔＯＡｃにより精製して、黄色の液体として標題化合物（８３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ５ 理論値：５０８、実測値：５３１ Ｍ＋Ｎａ＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４－７．３６（ｍ，８Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，６Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000301
 （Ｓ）－３－アミノ－７－（２－メトキシエトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の前ステップからの生成物（８０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．１１８ｍｌ、０．４７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２及びヘキサンでトリチュレーションした。得られた固体を濾過し、回収して、標題化合物のＨＣｌ塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４ 理論値：２６６、実測値：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｂ－１３
Figure 2023515971000302
 （Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023515971000303
 （Ｓ）－５－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（トリチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ＤＭＦ（．７５ｍｌ）中の中間体Ｂ－１０（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２０．２６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６．９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７．９５ｍｇ、９．７４μｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２でさらに５分間脱気した。この反応混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃにより精製して、オフホワイトの非晶質物として標題化合物（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ３０Ｎ４Ｏ２ 理論値：５１４、実測値：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000304
 （Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）の中の（Ｓ）－５－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（トリチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．０７３ｍｌ，０．２９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２及びヘキサンでトリチュレーションした。得られたの固体を濾過し、回収して、標題化合物のＨＣｌ塩を得て、さらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ２ 理論値：２７２、実測値：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体Ｂ－１４
Figure 2023515971000305
 （Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023515971000306
 （Ｓ）－５－メチル－７－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（トリチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の中間体Ｂ－１０（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２０．７９ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間脱気した。ＣｕＩ（３．７１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４．１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２でさらに５分間脱気した。この反応混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。Ｈ２Ｏを添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃにより精製して、黄色の液体として標題化合物（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、４４．９％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ３０Ｎ４Ｏ２ 理論値：５１４、実測値：５３７ Ｍ＋Ｎａ ＋．
Figure 2023515971000307
 （Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中の前ステップからの生成物（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．０６６ｍｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、標題化合物のＨＣｌ塩を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ２ 理論値：２７２、実測値：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体Ｂ－１５
Figure 2023515971000308
 （Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023515971000309
 （Ｓ）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－３－（トリチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
トルエン（６４９μｌ）中の中間体Ｂ－１０（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（２８．７ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間脱気した。３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン（９．２１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（７．４２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２でさらに５分間脱気した。この反応混合物を１００℃に一晩加熱した。この反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃにより精製して、淡黄色の液体として標題化合物（６２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、６０．０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ３０Ｎ４Ｏ３ 理論値：５３０、実測値：５５３ Ｍ＋Ｎａ＋．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．５３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000310
 （Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中の前ステップからの生成物（６２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．０８８ｍｌ、０．３５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、標題化合物のＨＣｌ塩を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ３・ＣｌＨ 理論値：２８８、実測値：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｒｔ：０．８分
中間体Ｂ－１６
Figure 2023515971000311
 （Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（メチルスルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023515971000312
 （Ｓ）－５－メチル－７－（メチルスルホニル）－３－（トリチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］－［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の中間体Ｂ－１０（２００ｍｇ、３８９．５４μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下でメタンスルフィン酸ナトリウム（７９．５４ｍｇ、７７９．０８μｍｏｌ、２ｅｑ）、（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸（１７．９４ｍｇ、１５５．８２μｍｏｌ、０．４ｅｑ）、ＣｕＩ（１４．８４ｍｇ、７７．９１μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（５０．７７ｍｇ、１５５．８２μｍｏｌ、０．４ｅｑ）を添加した。マイクロ波反応器内で、１４０℃で２時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色の油として標題化合物（１６０ｍｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１５（ｍ，１７Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000313
 （Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（メチルスルホニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩
前ステップからの生成物（８０ｍｇ、１５６．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、５１．２６ｅｑ）の混合物を１５℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、黄色の固体として標題化合物のＨＣｌ塩（４８ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ 理論値：２７０、実測値 ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
上記の合成手順を用いて、以下の中間体をそれぞれのＨＣｌ塩として得た。
Figure 2023515971000314
実施例１
Figure 2023515971000315
 （Ｓ）－Ｎ－（８－シアノ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515971000316
 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の４－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボン酸（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ－３（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２０μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～９０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（３．４ｍｇ、８μｍｏｌ、７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３ 理論値：４４５、実測値：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０４－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．９１－８．８９（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000317
Figure 2023515971000318
Figure 2023515971000319
Figure 2023515971000320
Figure 2023515971000321
Figure 2023515971000322
Figure 2023515971000323
Figure 2023515971000324
Figure 2023515971000325
Figure 2023515971000326
Figure 2023515971000327
Figure 2023515971000328
Figure 2023515971000329
Figure 2023515971000330
Figure 2023515971000331
Figure 2023515971000332
Figure 2023515971000333
Figure 2023515971000334
Figure 2023515971000335
Figure 2023515971000336
Figure 2023515971000337
Figure 2023515971000338
Figure 2023515971000339
Figure 2023515971000340
Figure 2023515971000341
Figure 2023515971000342
Figure 2023515971000343
Figure 2023515971000344
Figure 2023515971000345
Figure 2023515971000346
Figure 2023515971000347
実施例１６２
Figure 2023515971000348
 （Ｓ）－５－（アミノメチル）－Ｎ－（８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェニルピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515971000349
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（２－（（８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバモイル）－４－フェニルピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の中間体Ａ－３０（４０ｍｇ、１２１．４５μｍｏｌ、１ｅｑ）及び中間体Ｂ－５塩酸塩（５４．４８ｍｇ、１２１．４５μｍｏｌ、６７％純度、１ｅｑ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３６．８７ｍｇ、３６４．３５μｍｏｌ、５０．７１μＬ、３ｅｑ）及びＴ３Ｐ（１１５．９３ｍｇ、１８２．１８μｍｏｌ、１０８．３５μＬの５０％ＥｔＯＡｃ溶液、１．５ｅｑ）を添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、黄色の油として標題化合物（２０ｍｇ、２０．４１μｍｏｌ、１６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２７Ｎ６Ｏ５Ｃｌ 理論値：５３８及び５４０、実測値：５３９及び５４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000350
 （Ｓ）－５－（アミノメチル）－Ｎ－（８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェニルピリミジン－２－カルボキサミド
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２０ｍｇ、２０．４１μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、０．３ｍＬ、５８．８０ｅｑ）を添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％，１０ｍｉｎ）により精製し、溶離液を減圧下で濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物（３．４ｍｇ、７．０５μｍｏｌ、３４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１９Ｎ６Ｏ３Ｃｌ 理論値：４３８及び４４０、実測値：４３９及び４４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６３ａ及び１６３ｂ
Figure 2023515971000351
 ５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515971000352
 ５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515971000353
 ５－クロロ－Ｎ－（（Ｓ）－８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（１，４－ジオキサン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の中間体Ｂ－５塩酸塩（１１０ｍｇ、２４５．２０μｍｏｌ、１ｅｑ）、中間体Ａ－５２（５９．９８ｍｇ、２４５．２０μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＴ３Ｐ（１５６．０４ｍｇ、４９０．４０μｍｏｌ、１４５．８３μＬの５０％ＥｔＯＡｃ溶液、２ｅｑ）、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（１５８．４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１３．５４μＬ、５ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ μＬｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：５０％～７０％，１０ｍｉｎ）により精製して、２つのジアステレオマーの混合物を得て、これをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ］；Ｂ％：３０％～３０％、４．７；３０ｍｉｎ）によりさらに精製して、白色の固体として標題化合物（７．２ｍｇ、１５．６９μｍｏｌ、６％収率）（ピークＡ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｃｌ２Ｏ５ 理論値：４５３及び４５５、実測値：４５４及び４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９１－８．８４（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）．
５－クロロ－Ｎ－［（３Ｓ）－８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］－４－（１，４－ジオキサン－２－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド（８．３ｍｇ、１８．０９μｍｏｌ、７％収率）（ピークＢ）も白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｃｌ２Ｏ５ 理論値：４５３及び４５５、実測値：４５４及び４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８９－８．８２（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６４ａ及び１６４ｂ
Figure 2023515971000354
 Ｎ－（（Ｓ）－８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（１，４－ジオキサン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515971000355
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の中間体Ａ－５３（４０ｍｇ、１７８．４０μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に中間体Ｂ－５塩酸塩（５３．６２ｍｇ、１７８．４０μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｔ３Ｐ（３４０．５８ｍｇ、５３５．２１μｍｏｌ、３１８．３０μＬの５０％ＥｔＯＡｃ溶液、３ｅｑ）及びｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（１１５．２９ｍｇ、８９２．０１μｍｏｌ、１５５．３７μＬ、５ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：２４％～５４％、１０ｍｉｎ）により精製した。溶離液を濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物（４０ｍｇ、９２．２０μｍｏｌ、５１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ５Ｃｌ 理論値：４３３及び４３５、実測値：４３４及び４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
混合物（４０ｍｇ、２つのエピマーの混合物）をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ］；Ｂ％：７０％～７０％、３．９；２０ｍｉｎ）により精製して、未確定の立体化学の２つの画分を得た。
ピークＡ；Ｒｔ １．４８６分；白色の固体（３．４ｍｇ、７．８４μｍｏｌ、８％収率）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ５Ｃｌ 理論値：４３３及び４３５、実測値：４３４及び４３６［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
ピークＢ；Ｒｔ：２．２５２分；白色の固体（５．２ｍｇ、１１．９９μｍｏｌ、１３％収率）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ５Ｃｌ 理論値：４３３及び４３５、実測値：４３４及び４３６［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６５
Figure 2023515971000356
 （Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－（８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（２，４－ジフルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515971000357
 （Ｓ）－４－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，４－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－Ｎ－（８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－ピリミジン－２－カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の中間体Ｂ－５（５０ｍｇ、２１９．６４μｍｏｌ、１ｅｑ）及び中間体Ａ－５５（８７．１８ｍｇ、２１９．６４μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１１１．１２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１５２．８５μＬ、５ｅｑ）及びＴ３Ｐ（２０９．６５ｍｇ、３２９．４６μｍｏｌ、１９５．９４μＬの５０％ＥｔＯＡｃ溶液、１．５ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１の溶離液）により精製して、黄色の固体として標題化合物（５０ｍｇ、８０．０６μｍｏｌ、３６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｃｌ２Ｆ２Ｓｉ 理論値：６２３及び６２５、実測値：６２４及び６２６［Ｍ＋Ｈ］＋，
Figure 2023515971000358
 （Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－（８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（２，４－ジフルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン－２－カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の前ステップからの生成物（４０ｍｇ、６４．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（ジオキサン中４Ｍ、４．００ｍＬ、２４９．８１ｅｑ）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：３７％～５７％、６．５ｍｉｎ）により精製した。溶離液を濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物のＨＣｌ塩（１７．７ｍｇ、３４．６９μｍｏｌ、５０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ４ 理論値：５０９及び５１１、実測値：５１０及び５１２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６６
Figure 2023515971000359
 （Ｓ）－５－クロロ－４－（３，５－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－Ｎ－（８－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド
化合物は、実施例１６５で使用した手順と同様の手順で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４ 理論値：４９３、実測値：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６７
Figure 2023515971000360
 （Ｓ）－５－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（８－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515971000361
 （Ｓ）－５－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（８－フルオロ－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の中間体Ｂ－６（３Ｓ）－３－アミノ－８－フルオロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４－オン塩酸塩（１００ｍｇ、３１５．１５μｍｏｌ、１ｅｑ）及び中間体Ａ－２３（８５．２８ｍｇ、３１５．１５μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＴ３Ｐ（２００．５５ｍｇ、６３０．２９μｍｏｌ、１８７．４３μＬ、５０％ＥｔＯＡｃ溶液、２ｅｑ）、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（２０３．６５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２７４．４６μＬ、５ｅｑ）を添加した。２５℃で６時間撹拌した後、ＨＡＴＵ（２３９．６６ｍｇ、６３０．２９μｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、この混合物を２５℃でさらに１６時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、次にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１の溶離液）により精製して、白色の固体として標題化合物（１４０ｍｇ、２４０．７４μｍｏｌ、７６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４ 理論値：５６９及び５７１、実測値：５７０及び５７２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）
Figure 2023515971000362
 （Ｓ）－５－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（８－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物の溶液にＴｆＯＨ（１５８．００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、９２．９４μＬ、６ｅｑ）及びＴＦＡ（８０．０３ｍｇ、７０１．８５μｍｏｌ、５１．９６μＬ、４ｅｑ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ μＬｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：５０％～７０％、１０ｍｉｎ）により精製した。溶離液を濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物（４６ｍｇ、１０１．２５μｍｏｌ、５７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１１Ｎ５Ｏ３ＣｌＦ３ 理論値：４４９及び４５１、実測値：４５０及び４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝６．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，５．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１６８
Figure 2023515971000363
 （Ｓ）－５－クロロ－４－（２，３－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（８－フルオロ－５－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515971000364
 （Ｓ）－５－クロロ－４－（２，３－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（８－フルオロ－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の中間体Ｂ－６塩酸塩（１００ｍｇ、３１５．１５μｍｏｌ、１ｅｑ）及び中間体Ａ－８（８５．２８ｍｇ、３１５．１５μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＥｔ３Ｎ（９５．６７ｍｇ、９４５．４４μｍｏｌ、１３１．５９μＬ、３ｅｑ）及びＴ３Ｐ（３００．８２ｍｇ、４７２．７２μｍｏｌ、２８１．１４μＬの５０％ＥｔＯＡｃ溶液、１．５ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体として標題化合物（２４０ｍｇ、粗）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４ 理論値：５６９及び５７１、実測値：５７０及び５７２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．１９（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．９３－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023515971000365
 （Ｓ）－５－クロロ－４－（２，３－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（８－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１００ｍｇ、１７５．４６μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＴｆＯＨ（１５８．００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、９２．９４μＬ、６ｅｑ）及びＴＦＡ（８０．０３ｍｇ、７０１．８６μｍｏｌ、５１．９７μＬ、４ｅｑ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として標題化合物（８０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３ 理論値：４４９及び４５１、実測値：４５０及び４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000366
 （Ｓ）－５－クロロ－４－（２，３－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（８－フルオロ－５－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前ステップからの生成物（４０ｍｇ、８８．９３μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＣＤ３Ｉ（１５．４７ｍｇ、１０６．７２μｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（５７．９５ｍｇ、１７７．８７μｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ ｖ／ｖ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０ｍｉｎ）、白色の固体として標題化合物（１．３ｍｇ、２．６７μｍｏｌ、３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ１０Ｄ３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３ 理論値：４６６及び４６８、実測値：４６７及び４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２９（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），５．０３－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１６９
Figure 2023515971000367
 （Ｓ）－Ｎ－（８－フルオロ－５－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）ピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515971000368
 （Ｓ）－Ｎ－（８－フルオロ－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）ピリミジン－２－カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の中間体Ａ－４２（３０ｍｇ、１２７．５４μｍｏｌ、１ｅｑ）及び中間体Ｂ－６塩酸塩（４９．７７ｍｇ、１２７．５４μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＥｔ３Ｎ（７７．４３ｍｇ、７６５．２１μｍｏｌ、１０６．５１μＬ、６ｅｑ）及びＴ３Ｐ（２０２．９０ｍｇ、３１８．８４μｍｏｌ、１８９．６２μＬの５０％ＥｔＯＡｃ溶液、２．５ｅｑ）を添加した。１５℃で３０分間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色の油として標題化合物（８０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２０Ｄ３Ｎ５Ｏ４Ｆ２ 理論値：５３４、実測値：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000369
 （Ｓ）－Ｎ－（８－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）ピリミジン－２－カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の前ステップからの生成物（８０ｍｇ、１４９．６６μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＴＦＡ（７７．００ｍｇ、６７５．３０μｍｏｌ、０．０５ｍＬ、４．５１ｅｑ）及びＴｆＯＨ（１７０．００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、７．５７ｅｑ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。この混合物のｐＨを１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で７に調整した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝１０：１の溶離液）により精製して、黄色の油として標題化合物（２０ｍｇ、４６．３３μｍｏｌ、３０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ１２Ｄ３Ｎ５Ｏ３Ｆ２ 理論値：４１４、実測値：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023515971000370
 （Ｓ）－Ｎ－（８－フルオロ－５－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ３）ピリミジン－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２０ｍｇ、４８．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＣＤ３Ｉ（１０．４９ｍｇ、７２．４０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（３１．４５ｍｇ、９６．５３μｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。１５℃で１６時間撹拌した後、この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた黄色の油を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：３９％～５９％、６．５ｍｉｎ）により精製した。溶離液を濃縮し、凍結乾燥させて、無色の油として標題化合物のＨＣｌ塩（５．０ｍｇ、１１．３６μｍｏｌ、２３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１１Ｄ６Ｆ２Ｎ５Ｏ３ 理論値：４３１、実測値：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），５．０１－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７０
Figure 2023515971000371
 （Ｓ）－Ｎ－（８－フルオロ－５－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－５－メチルピリミジン－２－カルボキサミド
この化合物は、実施例１６９で使用した手順と同様の手順によって調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１４Ｄ３Ｆ２Ｎ５Ｏ３ 理論値：４２８、実測値：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，２Ｈ），５．０３－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７１
Figure 2023515971000372
 （Ｓ）－４－（２－フルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－（５－メチル－７－（メチルスルホニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の中間体Ａ－４７（４３．６０ｍｇ、１８７．７７μｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び中間体Ｂ－１６（４８ｍｇ、１５６．４７μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＴ３Ｐ（１４９．３６ｍｇ、２３４．７１μｍｏｌ、１３９．５９μＬの５０％ＥｔＯＡｃ溶液、１．５ｅｑ）及びｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（８０．８９ｍｇ、６２５．８９μｍｏｌ、１０９．０２μＬ、４ｅｑ）を添加した。１５℃で２０分間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：３４％～５４％、６．５ｍｉｎ）により精製し、溶離液を濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物（２２．４ｍｇ、４４．３８μｍｏｌ、２８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２１Ｎ４Ｏ５ＳＦ 理論値：４８４、実測値 ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７２
Figure 2023515971000373
 Ｎ－（（Ｓ）－８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515971000374
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（Ｓ）－８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］－［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバモイル）－５－メチルピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体Ａ－６０（４０ｍｇ、１１１．９３μｍｏｌ、６．７３ｅ－１ｅｑ）及び中間体Ｂ－５塩酸塩（５０ｍｇ、１６６．３５μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＨＯＢＴ（２２．４８ｍｇ、１６６．３５μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＥＤＣＩ（９５．６７ｍｇ、４９９．０５μｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：５２％～６２％、７ｍｉｎ）により精製した。溶離液を濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物（５０ｍｇ、８８．１９μｍｏｌ、５３％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ５ 理論値：５６６及び５６８、実測値 ５６７及び５６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９３－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．８０－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．３９（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｂｒ ｓ，９Ｈ）．
Figure 2023515971000375
 Ｎ－（（Ｓ）－８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（４，４－ジフルオロピペリジン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２－カルボキサミド
前ステップからの生成物（３０ｍｇ、５２．９１μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％、９ｍｉｎ）により精製した。溶離液を濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物（８ｍｇ、１７．１４μｍｏｌ、３２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３ 理論値：４６６及び４６８、実測値 ４６７及び４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１０－９．０３（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2023515971000376
Figure 2023515971000377
Figure 2023515971000378
Figure 2023515971000379
Figure 2023515971000380
Figure 2023515971000381
Figure 2023515971000382
Figure 2023515971000383
Figure 2023515971000384
Figure 2023515971000385
Figure 2023515971000386
Figure 2023515971000387
Figure 2023515971000388
Figure 2023515971000389
Figure 2023515971000390
Figure 2023515971000391
Figure 2023515971000392
Figure 2023515971000393
Figure 2023515971000394
Figure 2023515971000395
Figure 2023515971000396
Figure 2023515971000397
以下の化合物は、一般に、上記の手順を使用して製造することができる。これらの化合物は、製造された場合、上記の実施例で製造されたものと同様の活性を有することが期待される。
Figure 2023515971000398
Figure 2023515971000399
ＲＩＰＫ１阻害剤としての実施例１～１５４における化合物の活性は、以下のアッセイで示される。
生物活性アッセイ
本明細書に記載の化合物は、インビトロでＲＩＰＫ１に結合し、細胞アッセイにおいて下流の分子標的のリン酸化を阻害することが示されている。
ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼアッセイ
ＲＩＰＫ１活性を測定するために、ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｖ７００２）を使用して、ＡＴＰからＡＤＰへの変換を測定した。この酵素アッセイは、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１５６３０－０８０）、５０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｔｅｋｎｏｖａ，カタログ＃Ｓ０２５２）、３０ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ａｍｂｉｏｎ，カタログ＃ＡＭ９５３０Ｇ）、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ＃ｓｃ－２９０８９）、０．０５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ａ３０５９－５０Ｇ）及び０．０２％ＣＨＡＰＳ（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ｃ５０７０－５Ｇ）からなる）を用いて、３８４ウェルホワイト、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，カタログ＃６００７２９９）で行った。試験化合物のストック溶液を、１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ｄ２６５０）で調製し、１００％ＤＭＳＯを用いて１：３に段階希釈した。化合物を、アッセイ緩衝液でさらに１：４０に希釈し、２μＬ／ウェルをアッセイプレートに移した。４μＬ／ウェル（最終濃度５ｎＭ）のＲＩＰＫ１タンパク質（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ，カタログ＃Ｒ０７－１１Ｇ－０５）をアッセイ緩衝液で希釈し、アッセイプレートに添加し、続いて室温で１０分間前保温した。次に、アッセイ緩衝液で希釈した４μＬ／ウェルのＡＴＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｖ７００２）（最終濃度５０μＭ）をアッセイプレートに添加し、６時間反応させた。ＲＩＰＫ１及びＡＴＰの最終濃度は、１０μＬの容量についてである。発光を、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ（商標）ＮＥＯプレートリーダーを用いて測定した。ＩＣ５０値を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用した４パラメーターロジスティック曲線適合を使用して計算した。
ヒトＵ９３７細胞ネクロトーシスアッセイ
ヒト単球細胞株Ｕ９３７（ＣＲＬ－１５９３．２）は、ＡＴＣＣから購入することができる。細胞を、加湿インキュベーター（３７ｏＣ、５％ＣＯ２）において１０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１６１４０－０７１）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１５１４０－１２２）を添加したＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１１８７５－０９３）で規定通りに維持する。アッセイでは、細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ｆ２４４２）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ－１６４０フェノールレッドフリー培地（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１１８３５－０３０）に再懸濁する。細胞を、２５ｎｇ／ｍＬのヒトＴＮＦ ａｌｐｈａ（Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ＃ＣＳＩ１５６５９Ｂ）及び２５μＭ ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ＃ＦＭＫ００１）で刺激し、続いてウェルあたり５０００個の細胞を４０μＬの量でホワイト、ＣｕｌｔｕｒＰｌａｔｅ－３８４（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，カタログ＃６００７６８０）に播種する。試験化合物のストック溶液を、１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ｄ２６５０）で調製し、１００％ＤＭＳＯを使用して１：３に段階希釈する。化合物を、アッセイ培地でさらに１：４０に希釈し、１０μＬ／ウェルをプレートに移した。化合物の添加後、プレートを３７℃及び５％ＣＯ２で２２時間インキュベートする。２２時間後、２０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｇ９２４３）を添加して生存率を評価する。組織培養プレートを、オービタルシェーカーで、３００ＲＰＭ、暗所で１５分間室温において振とうする。発光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダーを使用して測定する。ＩＣ５０値を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用した４パラメーターロジスティック曲線適合を使用して計算する。本明細書に開示の化合物は、このアッセイにおいて活性を有すると予想される。
ＲＩＰＫ１ Ｋｄの決定
より低い解離定数を有する化合物は、より高い親和性で標的に結合する。本明細書に開示の化合物、特に（限定されるものではないが）より低い解離定数を有する化合物は、標的の活性を阻害し、ＲＩＰＫ１介在疾患の処置に有用であると期待することができる。
Figure 2023515971000400
Figure 2023515971000401
Figure 2023515971000402
本出願において引用される全ての参考文献、特許又は特許出願（米国又は海外）は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように本明細書に援用される。何らかの矛盾が生じる場合、本明細書に文字通り開示される材料が優先される。
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の使用及び条件に適応させるように本発明の種々の変化形態及び修飾形態をなし得る。

Claims (75)

  1. 構造式（Ｉ）：
    Figure 2023515971000403
     （式中、
    Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
    Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
    Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
    Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
    Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
    Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
    各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
    各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
    各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；
    ２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
    各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
    の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  2. Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル及び（５～１４員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  3. Ｒ４は、
    Figure 2023515971000404
     から選択され；
    Ｒ１０ｇは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；
    各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
    各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；
    ２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
    各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される、請求項２に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  4. Ｒ４は、
    Figure 2023515971000405
     である、請求項２に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  5. Ｒ４は、
    Figure 2023515971000406
     である、請求項４に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  6. 構造式（ＩＩ）：
    Figure 2023515971000407
     （式中、
    ｍは、０、１及び２から選択され；
    Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
    Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
    Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
    Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
    Ｒ４ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
    各Ｒ４ｂは、Ｈ及びアルキルから独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
    各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
    各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
    各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；
    ２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
    各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
    を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  7. Ｒ４ａは、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、アクリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル及び１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されている、請求項６に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  8. Ｒ４ａは、
    Figure 2023515971000408
     から選択され；
    Ｒ１０ｇは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；
    各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
    各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；
    ２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
    各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される、請求項６に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  9. Ｒ４は、
    Figure 2023515971000409
     から選択される、請求項６に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  10. 構造式（ＩＩＩ）：
    Figure 2023515971000410
     （式中、
    ｍは、０、１及び２から選択され；
    Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
    Ｗ２は、ＣＨＲ１０ａ、ＣＲ１０ａ、ＮＲ１０ａ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｗ３は、ＣＨＲ１０ｂ、ＣＲ１０ｂ、ＮＲ１０ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｗ４は、結合、ＣＨＲ１０ｃ、ＣＲ１０ｃ、ＮＲ１０ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｗ５は、ＣＨＲ１０ｄ、ＣＲ１０ｄ、ＮＲ１０ｄ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｗ６は、ＣＨＲ１０ｅ、ＣＲ１０ｅ、ＮＲ１０ｅ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｗ７は、ＣＨＲ１０ｆ、ＣＲ１０ｆ、ＮＲ１０ｆ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は、介在する炭素と一緒に、結合して、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
    Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
    Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
    Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
    各Ｒ４ｂは、Ｈ及びアルキルから独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
    各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
    Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
    Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
    Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
    Ｒ１０ａ及びＲ１０ｅは、結合して、アルキレンを形成することができ、前記アルキレンは、１つ又は複数のＲ１０で任意に置換されており；
    各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
    Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、他に定義されない限り、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
    各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；
    ２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
    各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
    を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  11. Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、シクロプロピル及びシクロブチルから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１１で任意に置換されている、請求項１０に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  12. Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ及びメチルから独立して選択される、請求項１１に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  13. 構造式（ＩＶ）：
    Figure 2023515971000411
     （式中、
    Ｖ１は、結合、ＣＨ、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＨ、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｏ及びＳから独立して選択され；
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５員又は６員アリール又はヘテロアリールを形成し；
    Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
    Ｗ２及びＷ３は、ＣＨ２、ＣＨＲ１０、ＮＨ、Ｏ及びＳから独立して選択され；
    Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
    Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
    Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
    Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
    各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
    Ｒ１０ｇは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；
    各Ｒ１０は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）ＣＨ２、（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２、（アリール）ＣＨ２、（ヘテロアリール）ＣＨ２、（アルキル）ＳＯ２、（シクロアルキル）ＳＯ２、（ヘテロシクロアルキル）ＳＯ２、（アリール）ＳＯ２、（ヘテロアリール）ＳＯ２、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
    各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；
    ２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
    各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
    を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  14. Ｒ１０ｇは、Ｈ及びメチルから選択される、請求項１３に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  15. 構造式（Ｖ）：
    Figure 2023515971000412
     （式中、
    Ｗは、ＣＨ、ＣＲ５及びＮから選択され；
    Ｗ２は、ＣＲ１０ａ及びＮから選択され；
    Ｗ３は、ＣＲ１０ｂ及びＮから選択され；
    Ｗ５は、ＣＲ１０ｄ及びＮから選択され；
    Ｗ６は、ＣＲ１０ｅ及びＮから選択され；
    Ｗ７は、ＣＲ１０ｆ及びＮから選択され；
    Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
    Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されているか、又は
    Ｒ２及びＲ３は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５～７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ８で任意に置換され、且つ６員アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合されており、前記６員アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数のＲ９で任意に置換されており；
    Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
    各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
    Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、他に定義されない限り、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
    各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており；
    ２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
    各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
    を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  16. Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、５～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１１で任意に置換されている、請求項１５に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  17. Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆの少なくとも２つは、Ｈではない、請求項１６に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  18. Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されている、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  19. Ｒ３は、Ｈ、ハロ及びシアノから選択される、請求項１８に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  20. Ｒ２は、アルキル、（アルキル）オキシ、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されている、請求項１８若しくは１９に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  21. 構造式（ＶＩ）：
    Figure 2023515971000413
     （式中、
    Ｖ４は、ＣＨ及びＮから選択され；
    Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、（アルキル）オキシ、（アルキル）チオ、（アルキル）スルホンイミドイル、（アルキル）スルホニル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）オキシから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ７で任意に置換されており；
    Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル及び（アルキル）オキシから選択され；
    各Ｒ６及びＲ７は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
    Ｒ１０ｇは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；
    Ｒ１０ｈは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＮから選択され；
    Ｒ１０ｊは、Ｈであるか、又はＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されており；
    各Ｒ１１は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキルスルホニル）オキシ、（ハロアルキルスルホニル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アルキルスルホニル）ＮＨ、（ハロアルキルスルホニル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ及び（ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１２で任意に置換されており、
    ２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ；及び
    各Ｒ１２は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（アルキル）オキシ及びオキソから選択される）
    を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  22. Ｖ４は、Ｎである、請求項２１に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  23. Ｒ１０ｊは、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ１１で任意に置換されている、請求項２１若しくは２２に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  24. 各Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ハロＣ１～６アルキルスルホニル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ１～６アルキルスルホニル）オキシ、（ハロＣ１～６アルキルスルホニル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～１４員ヘテロアリール）オキシから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ１２で任意に置換されており、及び
    ２つのＲ１１は、結合して、Ｃ５～７シクロアルキル又は５～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができる、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  25. Ｒ１０ｊは、Ｈである、請求項２１若しくは２２に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  26. Ｒ１０ｈは、Ｈ、Ｆ及びＣｌから選択される、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  27. Ｒ２は、Ｃｌ及びＣＨ３から選択される、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  28. Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  29. Ｒ１は、
    Figure 2023515971000414
     から選択される、請求項２８に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  30. Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択され、且つ１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている、請求項２８に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  31. Ｒ１は、フェニルであり、且つ１つ又は２つのＲ６で任意に置換されている、請求項３０に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  32. 各Ｒ６は、Ｆ及びＣＨ３から独立して選択される、請求項２１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  33. Ｒ１は、
    Figure 2023515971000415
     が選択される、請求項３２に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  34. Figure 2023515971000416
    Figure 2023515971000417
    Figure 2023515971000418
    Figure 2023515971000419
    Figure 2023515971000420
    Figure 2023515971000421
    Figure 2023515971000422
    Figure 2023515971000423
    Figure 2023515971000424
    Figure 2023515971000425
    Figure 2023515971000426
    Figure 2023515971000427
    Figure 2023515971000428
    Figure 2023515971000429
     から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  35. 医薬剤として使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  36. ＲＩＰＫ１の阻害によって改善される疾患の予防又は処置のための医薬剤の製造に使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  37. ＲＩＰＫ１によって媒介される疾患の処置に使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  38. 前記疾患は、神経疾患である、請求項３７に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  39. 前記神経疾患は、細胞ストレスの炎症性成分を伴う、請求項３８に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  40. 前記神経疾患は、多発性硬化症、ニーマンピック病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症及びハンチントン病、ケネディ病、脊髄小脳失調症などのグルタミン異常伸長疾患から選択される、請求項３９に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  41. 前記疾患は、ニューロパシーである、請求項３７に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  42. 前記ニューロパシーは、糖尿病性ニューロパシー及び化学療法誘発性ニューロパシーから選択される、請求項４１に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  43. 前記疾患は、網膜疾患である、請求項３７に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  44. 前記網膜疾患は、黄斑変性症及び網膜炎から選択される、請求項４３に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  45. 前記疾患は、自己免疫障害である、請求項３７に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  46. 前記自己免疫障害は、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、狼瘡及び炎症性腸疾患から選択される、請求項４５に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  47. 前記疾患は、炎症性疾患である、請求項３７に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  48. 前記炎症性疾患は、肺、心臓、腎臓及び肝臓から選択される１つ又は複数の器官におけるものである、請求項４７に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  49. 前記疾患は、癌である、請求項３７に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  50. 前記癌は、腫瘍に対する適切な免疫応答を促進することによって処置される、請求項４９に記載の化合物。
  51. 前記疾患は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項３７に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  52. 前記疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項３７に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  53. ＣＮＳの損傷の処置に使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  54. 前記損傷は、外傷性脳損傷及び脳卒中から選択される、請求項５３に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体。
  55. 請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
  56. ＲＩＰＫ１の阻害の方法であって、ＲＩＰＫ１を、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体と接触させることを含む方法。
  57. ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置の方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体の投与を含む方法。
  58. 前記疾患は、神経疾患である、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記神経疾患は、細胞ストレスの炎症性成分を伴う、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記神経疾患は、多発性硬化症、ニーマンピック病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症及びハンチントン病、ケネディ病、脊髄小脳失調などのグルタミン異常伸長疾患から選択される、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記疾患は、ニューロパシーである、請求項５７に記載の方法。
  62. 前記ニューロパシーは、糖尿病性ニューロパシー及び化学療法誘発性ニューロパシーから選択される、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記疾患は、網膜疾患である、請求項５７に記載の方法。
  64. 前記網膜疾患は、黄斑変性症及び網膜炎から選択される、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記疾患は、自己免疫障害である、請求項５７に記載の方法。
  66. 前記自己免疫障害は、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、狼瘡及び炎症性腸疾患から選択される、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記疾患は、炎症性疾患である、請求項５７に記載の方法。
  68. 前記炎症性疾患は、肺、心臓、腎臓及び肝臓から選択される１つ又は複数の器官におけるものである、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記疾患は、癌である、請求項５７に記載の方法。
  70. 前記癌は、腫瘍に対する適切な免疫応答を促進することによって処置される、請求項６９に記載の方法。
  71. ＣＮＳの損傷の処置の方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体の投与を含む方法。
  72. 前記損傷は、外傷性脳損傷及び脳卒中から選択される、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記疾患は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項５７に記載の方法。
  74. 前記疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項５７に記載の方法。
  75. ＲＩＰＫ１介在性疾患の処置の方法であって、
    ａ．治療有効量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩若しくは互変異性体；及び
    ｂ．別の治療薬
    の投与を含む方法。
JP2022551590A 2020-02-28 2021-02-26 疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤 Pending JP2023515971A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062983356P 2020-02-28 2020-02-28
US62/983,356 2020-02-28
PCT/US2021/019797 WO2021173917A1 (en) 2020-02-28 2021-02-26 Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023515971A true JP2023515971A (ja) 2023-04-17

Family

ID=77491532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022551590A Pending JP2023515971A (ja) 2020-02-28 2021-02-26 疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230159508A1 (ja)
EP (1) EP4110765A4 (ja)
JP (1) JP2023515971A (ja)
CN (1) CN115515940A (ja)
AU (1) AU2021225921A1 (ja)
BR (1) BR112022017099A2 (ja)
CA (1) CA3169099A1 (ja)
IL (1) IL295975A (ja)
MX (1) MX2022010693A (ja)
WO (1) WO2021173917A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
CA3155259A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
CN114981248A (zh) * 2019-11-26 2022-08-30 德州大学系统董事会 用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶i的抑制剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2431171A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof
EP1424336A4 (en) * 2001-09-03 2004-11-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-BENZOTHIAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
TWI648274B (zh) * 2013-02-15 2019-01-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類 （二）
MX2017016482A (es) * 2015-07-02 2018-03-08 Hoffmann La Roche Lactamas biciclicas y metodos de uso de las mismas.
JP7349359B2 (ja) * 2016-10-17 2023-09-22 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 二環式ピリドンラクタム及びその使用方法。
JP2021523226A (ja) * 2018-05-03 2021-09-02 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒｉｐ１阻害剤化合物並びにそれを製造及び使用するための方法
CN111138448B (zh) * 2018-11-02 2022-08-02 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
WO2021046515A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
KR20220042429A (ko) * 2019-09-06 2022-04-05 리겔 파마슈티칼스, 인크. Rip1 억제 화합물 및 그를 제조 및 사용하는 방법
AR121717A1 (es) * 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021225921A1 (en) 2022-09-22
WO2021173917A1 (en) 2021-09-02
IL295975A (en) 2022-10-01
EP4110765A1 (en) 2023-01-04
US20230159508A1 (en) 2023-05-25
CA3169099A1 (en) 2021-09-02
MX2022010693A (es) 2022-09-26
BR112022017099A2 (pt) 2022-11-16
EP4110765A4 (en) 2024-03-06
CN115515940A (zh) 2022-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7297871B2 (ja) Ｐｔｐｎ１１の置換されたヘテロ環式インヒビター
US20240293558A1 (en) Kras inhibitor conjugates
JP2019081786A (ja) Ｔｒｋａキナーゼ阻害剤としてのｎ−ピロリジニル、ｎ’−ピラゾリル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物
AU2011261263C1 (en) Piperidinone derivatives as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
EP3842420B1 (en) Heteroaryl inhibitors of pde4
KR101716011B1 (ko) Btk 활성의 억제제인 알킬화된 피페라진 화합물
JP7159307B2 (ja) Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤
US11718612B2 (en) Inhibitors of receptor interacting protein kinase I for the treatment of disease
JP2023515971A (ja) 疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤
JP6895396B2 (ja) 疾患を処置するためのｇｌｓ１阻害薬
US11753381B2 (en) Inhibitors of receptor interacting protein kinase I for the treatment of disease
KR20220004726A (ko) Jak 억제제로서의 치환된 피롤로피리딘
JP2023502514A (ja) 疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤
JP2022553273A (ja) 疾患の治療のための二重ロイシンジッパー（ｄｌｋ）キナーゼのビシクロ［１．１．１］ペンタン阻害剤
WO2024040080A1 (en) Kras inhibitor conjugates
TW202334155A (zh) 用於抑制ｒａｓ之組合物及方法
WO2021022178A1 (en) Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors
WO2018213777A1 (en) Heterocyclic inhibitors of kdm5 for the treatment of disease
EA046365B1 (ru) Ингибиторы взаимодействующей с рецептором протеинкиназы i для лечения заболевания

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240221