JP7349359B2 - 二環式ピリドンラクタム及びその使用方法。 - Google Patents
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Description
本願は、2016年10月17日に出願された、米国仮出願第62/409,214号の優先権を主張する。同仮出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、ほ乳類における治療及び/又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、炎症、細胞死等に関連する疾患及び障害を処置するのに有用なRIP1キナーゼの阻害剤に関する。
レセプター共役タンパク質-1(「RIP1」)キナーゼは、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼである。RIP1は、中でも、プログラムされた細胞死経路、例えば、ネクロトーシスの媒介に関与する細胞シグナル伝達のレギュレーターである。ネクロトーシス細胞死の最もよく研究されている形態は、TNFα(腫瘍壊死因子)により開始されるが、ネクロトーシスは、TNFα死リガンドファミリーの他のメンバー(Fas及びTRAIL/Apo2L)、インターフェロン、Toll様レセプター(TLR)シグナル伝達及びDNAセンサーDAI(インターフェロンレギュラトリー因子のDNA依存性アクチベーター)を介するウイルス感染によっても誘引される場合がある[1~3]。TNFR1(TNFレセプター1)へのTNFαの結合により、TNFR1の三量体化及び細胞内複合体であるComplex-Iの形成が促進される。TRADD(TNFレセプター関連死ドメインタンパク質)は、TNFR1の細胞内死ドメインに結合し、両タンパク質に存在する死ドメインを介してタンパク質キナーゼRIP1(レセプター共役タンパク質1)をリクルートする[4]。TNFR1関連シグナル伝達複合体への最初のリクルートに続いて、RIP1は、二次細胞質複合体であるComplex-IIに移行する[5~7]。Complex-IIは、死ドメイン含有タンパク質FADD(Fas関連タンパク質)、RIP1、カスパーゼ-8及びcFLIPにより形成される。カスパーゼ-8が完全に活性化されないか又はその活性が遮断されると、タンパク質キナーゼRIP3は、複合体にリクルートされ、ネクロソームを形成し、壊死性細胞死の開始をもたらすであろう[8~10]。一旦ネクロソームが形成されると、RIP1及びRIP3は、壊死性細胞死に必須である一連の自己及び交差リン酸化イベントに関与する。ネクロトーシスは、2つのキナーゼのいずれかにおけるキナーゼ不活性化変異により又はRIP1キナーゼ阻害剤(ネクロスタチン)もしくはRIP3キナーゼ阻害剤により化学的に、のいずれかにより完全に遮断することができる[11~13]。RIP3のリン酸化により、ネクロトーシス細胞死の重要な成分であるシュードキナーゼMLKL(混合系統キナーゼドメイン様)の結合及びリン酸化が可能となる[14、15]。
本明細書において、式I:
[式中、
R1は、H、C1~C4アルキル及びC1~C4ハロアルキルからなる群より選択され、
A環は、テトラゾリル又は窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、A環は、ハロゲン、C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される1~2個の置換基により場合により置換されており、ここで、A環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ又は窒素原子に直接結合している酸素もしくは硫黄原子を有するC1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシもしくはC1~C6チオアルキルではなく、
B環は、フェニル、5又は6員のヘテロアリール、3~7員のシクロアルキル及び4~7員のヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、B環は、
(a)ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、CH2-(C3~C6シクロアルキル)及びCH2CH2-(C3~C6シクロアルキル)からなる群より選択される1~4個の置換基、ここで、C環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ又は窒素原子に直接結合している酸素もしくは硫黄原子を有するC1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシもしくはC1~C6チオアルキルではなく、
(b)C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、CH2-(4~6員のヘテロシクリル)、CH2CH2-(4~6員ヘテロシクリル)及び非置換で5又は6員のヘテロアリールからなる群より選択される1~2個の置換基;又は
(c)フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクリル又はC4~C6シクロアルキルを共に形成する2つの隣接している置換基
により場合により置換されており、
Lは、結合、O、S、NH、NCH3、(CH2)m、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2、CH2O、CH2S、CH(OH)、CH2NH及びCH2N(CH3)からなる群より選択され又はLが存在しないため、A環とB環とが縮合しており、
Xは、O、S、SO、SO2、CH2、C(CH3)2、CF2及びCHCF3からなる群より選択され、
Z1~Z4は、それぞれ独立して、CR2、NR3及びC=Oからなる群より選択され、
Z5は、C又はNであり、
ここで、Z1~Z4のうちの1つのみが、C=Oであり、
(i)Z1がC=Oであり、かつZ5がNである場合には、Z2、Z3、Z4はそれぞれ、CR2であり、Xは、CH2であり、
(ii)Z1がC=Oであり、かつZ2がNである場合には、Z3及びZ4はそれぞれ、CR2であり、Z5は、Cであり、
(iii)Z2がC=Oであり、かつZ1がNR3である場合には、Z3及びZ4はそれぞれ、CR2であり、Z5は、Cであり、
(iv)Z2がC=Oであり、かつZ3がNR3である場合には、Z1及びZ4はそれぞれ、CR2であり、Z5は、Cであり、
(v)Z3がC=Oであり、かつZ2がNR3である場合には、Z1及びZ4はそれぞれ、CR2であり、Z5は、Cであり、
(vi)Z3がC=Oであり、かつZ4がNR3である場合には、Z1及びZ2はそれぞれ、CR2であり、Z5は、Cであり、
(vii)Z4がC=Oであり、かつZ3がNR3である場合には、Z1及びZ2はそれぞれ、CR2であり、Z5は、Cであり、
nは、1又は2であり、
R2は、H、F、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC1~C6ハロアルキルからなる群より選択され、
R3は、H、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-C(R4)2-C3~C6シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル及び-C(R4)2-(4~6員のヘテロシクリル)からなる群より選択され、
各R4は、H、F、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC1~C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
ただし、A環がテトラゾリルである場合、Lは、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2からなる群より選択され、C環は、フェニルであるという条件である]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩
が提供される。
定義
本明細書で提供されているように、全ての化学式及び一般的な化学構造は、当業者により理解されているように、適切な原子価及び原子間の化学的に安定な結合を提供すると解釈されるべきである。必要に応じて、置換基は、2つ以上の隣接する原子に結合していることができる(例えば、アルキルは、2つの結合が存在するメチレンを含む)。
本発明は、一般式I:
[式中、
R1は、H、C1~C4アルキル及びC1~C4ハロアルキルからなる群より選択され、
A環は、テトラゾリル又は窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、A環は、ハロゲン、C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される1~2個の置換基により場合により置換されており、ここで、A環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ又は窒素原子に直接結合している酸素もしくは硫黄原子を有するC1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシもしくはC1~C6チオアルキルではなく、
B環は、フェニル、5又は6員のヘテロアリール、3~7員のシクロアルキル及び4~7員のヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、B環は、
(a)ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、CH2-(C3~C6シクロアルキル)及びCH2CH2-(C3~C6シクロアルキル)からなる群より選択される1~4個の置換基、ここで、C環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ又は窒素原子に直接結合している酸素もしくは硫黄原子を有するC1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシもしくはC1~C6チオアルキルではなく、
(b)C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、CH2-(4~6員のヘテロシクリル)、CH2CH2-(4~6員ヘテロシクリル)及び非置換で5又は6員のヘテロアリールからなる群より選択される1~2個の置換基;又は
(c)フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクリル又はC4~C6シクロアルキルを共に形成する2つの隣接している置換基
により場合により置換されており、
Lは、結合、O、S、NH、NCH3、(CH2)m、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2、CH2O、CH2S、CH(OH)、CH2NH及びCH2N(CH3)からなる群より選択され又はLが存在しないため、A環とB環とが縮合しており、
Xは、O、S、SO、SO2、CH2、C(CH3)2、CF2及びCHCF3からなる群より選択され、
Z1~Z4は、それぞれ独立して、CR2、NR3及びC=Oからなる群より選択され、
Z5は、C又はNであり、
ここで、Z1~Z4のうちの1つのみが、C=Oであり、
(i)Z1がC=Oであり、かつZ5がNである場合には、Z2、Z3、Z4はそれぞれ、CR2であり、Xは、CH2であり、
(ii)Z1がC=Oであり、かつZ2がNである場合には、Z3及びZ4はそれぞれ、CR2であり、Z5は、Cであり、
(iii)Z2がC=Oであり、かつZ1がNR3である場合には、Z3及びZ4はそれぞれ、CR2であり、Z5は、Cであり、
(iv)Z2がC=Oであり、かつZ3がNR3である場合には、Z1及びZ4はそれぞれ、CR2であり、Z5は、Cであり、
(v)Z3がC=Oであり、かつZ2がNR3である場合には、Z1及びZ4はそれぞれ、CR2であり、Z5は、Cであり、
(vi)Z3がC=Oであり、かつZ4がNR3である場合には、Z1及びZ2はそれぞれ、CR2であり、Z5は、Cであり、
(vii)Z4がC=Oであり、かつZ3がNR3である場合には、Z1及びZ2はそれぞれ、CR2であり、Z5は、Cであり、
nは、1又は2であり、
R2は、H、F、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC1~C6ハロアルキルからなる群より選択され、
R3は、H、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-C(R4)2-C3~C6シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル及び-C(R4)2-(4~6員のヘテロシクリル)からなる群より選択され、
各R4は、H、F、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC1~C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
ただし、A環がテトラゾリルである場合、Lは、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2からなる群より選択され、B環は、フェニルであるという条件である]
を有する新規な化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
[式中、
は、
(式中、
R12は、ハロゲン及びメチルからなる群より選択され、
tは、0、1又は2である)
からなる群より選択される]
で示される化合物が提供される。
[式中、
ここで、R12及びtは、上記定義されたとおりである]
で示される化合物が提供される。一部の実施態様では、各R12は、フルオロ及びクロロである。一部の実施態様では、各R12は、Fであり、tは、1又は2である。
[式中、
は、
(式中、R6aは、H、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6ハロアルキル、フェニル及びフルオロフェニルからなる群より選択される)
からなる群より選択される]
で示される化合物が提供される。一部の実施態様では、R6aは、フェニルである。一部の実施態様では、R6aは、モノ-又はジフルオロフェニルである。
[式中、
は、
(式中、
Yは、O、S、SO及びSO2からなる群より選択され、
X1、X2及びX3は、それぞれ独立して、N又はCHであり、ここで、X1、X2及びX3のうちの1つ又は2つは、Nであり、
X4及びX5は、それぞれ独立して、N又はCHであり、
R5a及びR5bは、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、-CH2(C3~C6シクロアルキル)及び5又は6員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、R5a及びR5bは、それらが付着している炭素と共に、1つもしくは2つのフルオロにより場合により置換されている3~5員のシクロアルキル又は4~5員のシクロアルコキシを形成していることができ、
R6a及びR6bは、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ベンジル、-CH2(C3~C6シクロアルキル)及び5又は6員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、R6a及びR6bは、それらが付着している炭素と共に、1つもしくは2つのフルオロにより場合により置換されている3~5員のシクロアルキル又は4~5員のシクロアルコキシを形成していることができ、
ここで、R5a及びR6aがそれぞれHである場合、R5b及びR6bは共に、3又は4員のシクロアルキルを形成していることができ、
ここで、各場合において、R5a、R5b、R6a及びR6bのうちの2つのみが、H以外であることができ、
R7は、H、非置換のC1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル及びC4~C6シクロアルコキシからなる群より選択され、
R10は、H、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6ハロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され、
R11は、H、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル及びC1~C4ハロアルキルからなる群より選択される)
からなる群より選択される]
で示される化合物が提供される。
[式中、
は、
(式中、R6a及びR11は、上記定義されたとおりである)からなる群より選択される]
で示される化合物である。一部の実施態様では、R6aは、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6ハロアルキル、フェニル又はハロフェニルである。一部の実施態様では、R11は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6ハロアルキル又はフェニルである。
(S)-1-ベンジル-N-(1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-[(3S)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3S)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-[(3S)-1,7-ジメチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3S)-1,7-ジメチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-((S)-1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド;及び
(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-1,7-ジメチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド
からなる群より選択される化合物である。
本明細書において、本発明の化合物(又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容し得る塩もしくはそれらのプロドラッグ)と、治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する、医薬組成物又は医薬並びに本発明の化合物を使用して、このような組成物及び医薬を製造する方法が提供される。一例では、式Iで示される化合物は、周囲温度、適切なpH及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、ガレヌス投与形態で利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより製剤化することができる。製剤のpHは、主に特定の用途及び化合物の濃度により決まるが、好ましくは、約3~約8の範囲のどこかにある。一例では、式Iで示される化合物は、pH5の酢酸バッファー中において製剤化される。別の実施態様では、式Iで示される化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として又は水溶液として保存することができる。
本発明の化合物は、RIP1キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、この経路により媒介され、炎症及び/又は壊死性細胞死に関連する疾患及び障害の処置に有用である。したがって、本発明の化合物は、過敏性腸障害(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血-再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される疾患及び障害の治療又は予防に有用である。
本発明の化合物は、本明細書で提供された疾患及び障害の処置において、本発明の1つ以上の他の化合物又は1つ以上の他の治療剤と、それらの任意の組み合わせとして組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、上記列記されたものから選択される疾患又は障害の処置に有用であることが知られている他の治療剤と組み合わせて、同時に、連続して又は別々に投与することができる。
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。ただし、それらは、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
ACN アセトニトリル
Boc tert-ブトキシカルボニル
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分光法
RP 逆相
RT又はRT 保持時間
SEM 2-(トリメチルシリル)エトキシメチル
THF テトラヒドロフラン
1-ベンジル-N-[(7S)-1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド及び1-ベンジル-N-[(7R)-1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
工程1:2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-アミン
エタノール(100mL)及び水(100mL)中の2-ブロモ-6-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン(15.0g、64.37mmol)の溶液に、鉄(18.0g、321.86mmol)及び塩化アンモニウム(17.2g、321.86mmol)をN2雰囲気下で加えた。添加後、この混合物を60℃で5時間撹拌し、ついで、ろ過した。ろ液を水(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~10% 酢酸エチル)により精製して、2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-アミン(12.0g、92%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (br. s, 2H)。
工程2:tert-ブチル (E)-4-(3-アミノ-6-メトキシ-2-ピリジル)ブタ-3-エノアート
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の3-アミノ-2-ブロモ-6-メトキシピリジン(4.0g、19.7mmol)、tert-ブチル 3-ブテノアート(8.4g、59.1mmol)、重炭酸ナトリウム(5.0g、59.1mmol)、ジシクロヘキシル-[2-(2,4,6-トリイソプロピル-3-フェニル-フェニル)フェニル]ホスファンジクロロパラジウム(253mg、0.2mmol)の混合物を100℃、N2雰囲気下で12時間加熱した。冷却後、この混合物をろ過した。ろ液を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~10% 酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル (E)-4-(3-アミノ-6-メトキシ-2-ピリジル)ブタ-3-エノアート(2.6g、50%)黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程3:tert-ブチル 4-(3-アミノ-6-メトキシ-2-ピリジル)ブタノアート
酢酸エチル(100mL)中のtert-ブチル (E)-4-(3-アミノ-6-メトキシ-2-ピリジル)ブタ-3-エノアート(2.6g、9.84mmol)及びパラジウム(10%炭素担持、3.1g、2.95mmol)の混合物を25℃で2時間水素添加した(15psi)。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗製のtert-ブチル 4-(3-アミノ-6-メトキシ-2-ピリジル)ブタノアート(2.5g、95%)を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程4:4-(3-アミノ-6-メトキシ-2-ピリジル)ブタン酸塩酸塩
1,4-ジオキサン(20mL)及び水(10mL)中のtert-ブチル 4-(3-アミノ-6-メトキシ-2-ピリジル)ブタノアート(2.5g、9.39mmol)の溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中の4.0M、20mL、80mmol)を加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の4-(3-アミノ-6-メトキシ-2-ピリジル)ブタン酸塩酸塩(2.3g、99%)を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程5:2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,2-b]アゼピン-6-オン
N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の4-(3-アミノ-6-メトキシ-2-ピリジル)ブタン酸塩酸塩(2.3g、9.32mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート(5.3g、13.99mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.6g、27.97mmol)の混合物を25℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~50% 酢酸エチル)により精製して、2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,2-b]アゼピン-6-オン(1.2g、67)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (br. s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.96 - 2.93 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 4H)。
工程6:2-メトキシ-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-6-オン
N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の2-メトキシ-5,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,2-b]アゼピン-6-オン(1.2g、6.24mmol)の溶液に、炭酸セシウム(4.1g、12.49mmol)及びヨードメタン(0.9g、6.24mmol)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌し、ついで、水(40mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の2-メトキシ-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-6-オン(1.2g、93%)を黄色の固体として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程7:5-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン
アセトニトリル(30mL)中の2-メトキシ-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-6-オン(1.05g、5.09mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(1.69g、10.18mmol)及びクロロトリメチルシラン(0.79mL、10.18mmol)を加えた。この混合物を60℃で3時間撹拌し、冷却し、水(30mL)の添加によりクエンチした。この溶液を酢酸エチル(2×10mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール及びジクロロメタンの混合物(20mL、10:1)に加え、30分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の5-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン(0.9g、92%)を黄色の固体として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程8:1,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の5-メチル-1,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン(0.85g、4.42mmol)及び炭酸セシウム(2.88g、8.84 mmol)の混合物に、ヨードメタン(0.75g、5.31mmol)を加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、ついで、水(30mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(2×10mL)で洗浄して、位置異性体である(2-メトキシ-5-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-6-オン)を除去した。水層を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール及びジクロロメタンの混合物(30mL、10:1)に加え、30分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の1,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン(900mg、98.7%)を黄色の固体として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程9:7-ヨード-1,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン
ジクロロメタン(100mL)中の1,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン(900mg、4.36mmol)の撹拌溶液に、N1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン(6.08g、52.37mmol)及びヨードトリメチルシラン(10.50g、52.37mmol)を-15℃で加えた。この混合物を-15℃で1.5時間撹拌し、ヨウ素(6.65g、26.18mmol)を加えた。この混合物を更に3時間撹拌し、ついで、チオ硫酸ナトリウム水溶液(50%、100mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~10% メタノール)により精製して、7-ヨード-1,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン(850mg、59%)を黄色の固体として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
工程10:7-アジド-1,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の7-ヨード-1,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン(850mg、2.56mmol)及びアジ化ナトリウム(332.7mg、5.12mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の7-アジド-1,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン(610mg、96%)を与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=1.258分、m/z=248.1[M+H]+。LCMS(3分にわたる水中の0~60% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間1.258分、ESI+実測値[M+H]=248.1。
工程11:7-アミノ-1,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)中の7-アジド-1,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン(610mg、2.47mmol)の溶液に、80% ポリマー結合トリフェニルホスフィン(1.94g)を加えた。この反応混合物を25℃で12時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、7-アミノ-1,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン(500mg、92%)を黄色の油状物として与えた。LCMS RT=0.988分、m/z=222.1[M+H]+。LCMS(3分にわたる水中の0~60% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間0.988分、ESI+実測値[M+H]=222.1。
工程12:1-ベンジル-N-[(7S)-1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド及び1-ベンジル-N-[(7R)-1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の7-アミノ-1,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン(20mg、0.09mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(26mg、0.14mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(18.3mg、0.14mmol)及び1-ベンジル-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(22mg、0.11mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残留物をRP-HPLC(水中のアセトニトリル 20~50%/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、ラセミ物質(30mg)を与えた。これをキラルSFCにより分離して、任意に割り当てられた:
白色の固体としての1-ベンジル-N-[(7R)-1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(ピーク1、保持時間2.38分)(8.1mg、25%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 5H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.06 - 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H)。LCMS RT=0.695分、m/z=407.1[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.695分、ESI+実測値[M+H]=407.1、
白色の固体としての1-ベンジル-N-[(7S)-1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(ピーク2、保持時間3.639分)(5.3mg、17%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.56 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 5H), 6.57 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H)。LCMS RT=1.202分、m/z=407.2[M+H]+。LCMS(3分にわたる水中の10~80% アセトニトリル+0.05% 水酸化アンモニウム)保持時間1.202分、ESI+実測値[M+H]=407.2
を与えた。
SFC条件:カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D、3um、移動相:A:CO2、B:メタノール(0.05% DEA)、勾配:5分での5%から40% B、2.5分間40% B、ついで、2.5分間5% Bを保持。流速2.8mL/分。カラム温度:40℃。
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(7R)-1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
アミドカップリングを方法#1と同様の方法で調製した。粗生成物をRP-HPLC(水中の13~43% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、ラセミ物質(40mg)を与えた。これを続けて、キラルSFCにより分離して、任意に割り当てられた:
白色の固体としての1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(7R)-1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(ピーク1、保持時間2.186分)(12.6mg、31.2%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.23 -2.22 (m, 1H)。LCMS RT=0.702分、m/z=425.1[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.702分、ESI+実測値[M+H]=425.1、
白色の固体としての1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(7S)-1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(ピーク2、保持時間3.079分)(12.3mg、30.4%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.58 (s, 1H), 7.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H)。LCMS RT=0.710分、m/z=425.0[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.710分、ESI+実測値[M+H]=425.0
を与えた。
SFC条件:カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D、3um、移動相:A:CO2、B:メタノール(0.05% DEA)、勾配:5分での5%から40% B、2.5分間40% B、ついで、2.5分間5% Bを保持。流速2.8mL/分。カラム温度:40℃。
1-ベンジル-N-[(3S)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド及び1-ベンジル-N-[(3R)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
工程1:6-メトキシ-N-メチルピリジン-2-アミン
2-クロロ-6-メトキシピリジン(12.0g、85.6mmol)及びメタンアミン水溶液(40%、24mL)の混合物を密封チューブ中において、170℃で7時間撹拌した。冷却後、この混合物を水(50mL)で希釈し、ついで、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~5% メタノール)により精製して、6-メトキシ-N-メチル-ピリジン-2-アミン(2.7g、31%)を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 (br. s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)。
工程2:4-クロロ-N-(6-メトキシピリジン-2-イル)-N-メチルブタンアミド
ジクロロメタン(30mL)中の2-メトキシ-6-メチルアミノピリジン(2.5g、18.1mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(5.5g、54.3mmol)、続けて、4-クロロブタノイルクロリド(3.1g、21.7mmol)をゆっくり加えた。添加後、この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(30mL)の添加によりゆっくりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~5% メタノール)により精製して、表記化合物である4-クロロ-N-(6-メトキシ-2-ピリジル)-N-メチル-ブタンアミド(3.1g、71%)を黄色の油状物として与えた。LCMS RT=0.696分、m/z=242.8[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.696分、ESI+実測値[M+H]=242.8。
工程3:4-クロロ-N-(6-ヒドロキシピリジン-2-イル)-N-メチルブタンアミド
アセトニトリル(30mL)中の4-クロロ-n-(6-メトキシ-2-ピリジル)-n-メチル-ブタンアミド(2.4g、9.9mmol)及びヨウ化カリウム(4.9g、29.7mmol)の懸濁液に、クロロトリメチルシラン(3.2g、29.7mmol)を25℃でゆっくり加えた。添加後、この混合物を80℃で2時間加熱し、ついで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(30mL)の添加によりゆっくりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~5% メタノール)により精製して、4-クロロ-N-(6-ヒドロキシ-2-ピリジル)-N-メチル-ブタンアミド(1.8g、80%)を黄色の油状物として与えた。LCMS RT=1.356分、m/z=229.1[M+H]+。LCMS(3.0分にわたる水中の0~60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.356分、ESI+実測値[M+H]=229.1。
工程4:1-メチル-4,5-ジヒドロピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-2,7(1H,3H)-ジオン
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の4-クロロ-N-(6-ヒドロキシ-2-ピリジル)-N-メチル-ブタンアミド(1.6g,7.0mmol)の溶液に、炭酸セシウム(4.6g、14.2mmol)を加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、ついで、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~5% メタノール)により精製して、1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-2,7-ジオン(0.9g、59%)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.47 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (br. s, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.30 - 2.27 (m, 2H), 2.03 - 2.01 (m, 2H)。LCMS RT=1.171分、m/z=193.0[M+H]+。LCMS(3.0分にわたる水中の0~60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.171分、ESI+実測値[M+H]=193.0。
工程5:3-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-2,7(1H,3H)-ジオン
ジクロロメタン(20mL)中の1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-2,7-ジオン(550mg、2.9mmol)の溶液をN1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン(3.3g、28.6mmol)により、-15℃、窒素雰囲気下で処理し、続けて、ヨードトリメチルシラン(4mL)を加えた。この反応混合物を-15℃で1.5時間撹拌し、続けて、ヨウ素(2.2g、8.6mmol)を加えた。この反応混合物を35℃で6時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)の添加によりゆっくりクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~5% メタノール)により精製して、3-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-2,7-ジオン(310mg、34%)を淡黄色の油状物として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
工程6:3-アジド-1-メチル-4,5-ジヒドロピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-2,7(1H,3H)-ジオン
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の3-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-2,7-ジオン(310mg、1.0mmol)及びアジ化ナトリウム(276mg、4.3mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物を10% 水酸化ナトリウム水溶液(15mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製の3-アジド-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-2,7-ジオン(200mg、88%)を黄色の油状物として与えた。LCMS RT=1.23分、m/z=234.2[M+H]+。LCMS(3.0分にわたる水中の0~60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.23分、ESI+実測値[M+H]=234.2。
工程7:3-アミノ-1-メチル-4,5-ジヒドロピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-2,7(1H,3H)-ジオン
テトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)中の3-アジド-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-2,7-ジオン(200mg、0.9mmol)の溶液に、80% ポリマー結合トリフェニルホスフィン(1.27g、4.8mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で12時間撹拌し、ついで、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の3-アミノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-2,7-ジオン(160mg、90%)を淡黄色の油状物として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
工程8:1-ベンジル-N-[(3S)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド及び1-ベンジル-N-[(3R)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の1-ベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(32mg、0.16mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(28mg、0.14mmol)、3-アミノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3h-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-2,7-ジオン(25mg、0.12mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(20mg、0.14mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(水中の10~40% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、1-ベンジル-N-(1-メチル-2,7-ジオキソ-1,2,3,4,5,7-ヘキサヒドロピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(30mg、63%)を白色の固体として与えた。このラセミ物質をSFCにより更に精製して、任意に割り当てられた:
白色の固体としての1-ベンジル-N-[(3S)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(ピーク1、保持時間=5.180分)(12mg、40%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 5H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H)。LCMS RT=1.177分、m/z=393.2[M+H]+。LCMS(3.0分にわたる水中の10~80% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.177分、ESI+実測値[M+H]=393.2、
白色の固体としての1-ベンジル-N-[(3R)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(ピーク2、保持時間=6.616分)(8mg、26%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H)。LCMS RT=1.179分、m/z=393.1[M+H]+。LCMS(3.0分にわたる水中の10~80% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.179分、ESI+実測値[M+H]=393.1
を与えた。
SFC条件:カラム:chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um、移動相:A:CO2;B:エタノール(0.05% DEA)、勾配:1分間5%保持、ついで、4.5分での5%から40%、2.5分間40% B、ついで、1.0分間5% Bを保持。流速2.8mL/分。カラム温度:40℃。
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3S)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
アミドカップリングを方法#3と同様の方法で調製した。粗製物をRP-HPLC(水中の10~40% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-(1-メチル-2,7-ジオキソ-1,2,3,4,5,7-ヘキサヒドロピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(40mg、51%)を白色の固体として与えた。このラセミ物質をSFCにより更に精製して、任意に割り当てられた:
白色の固体としての1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3S)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(ピーク1、保持時間=4.710分)(14mg、35%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H)。LCMS RT=1.201分、m/z=411.1[M+H]+。LCMS(3.0分にわたる水中の10~80% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.201分、ESI+実測値[M+H]=411.1、
白色の固体としての1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3R)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(ピーク2、保持時間=5.765分)(11mg、27%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H)。LCMS RT=1.201分、m/z=411.1[M+H]+。LCMS(3.0分にわたる水中の10~80% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.201分、ESI+実測値[M+H]=411.1
を与えた。
SFC(カラム:Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.、3um、移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05% 酢酸ジエチル)、勾配:4.5分での5%から40% B、2.5分間40% B、ついで、1分間5% Bを保持。流速2.8mL/分。カラム温度:40℃)。
工程1:メチル 5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中のメチル 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-ピリジン-4-カルボキシラート(2.32g、10.00mmol)の溶液に、ヨードメタン(2.13g、15.00mmol)及び炭酸セシウム(6.52g、20.00mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で6時間撹拌し、水(50mL)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のメチル 5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-ピリジン-4-カルボキシラート(2.30g、94%)を黄色mp固体として与えた。これを更に精製することなく次の工程を使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H)。
工程2:5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-ピリジン-4-カルボン酸
テトラヒドロフラン(20mL)/水(20mL)中のメチル 5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-ピリジン-4-カルボキシラート(2.30g、9.35mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.96g、46.74mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で3時間撹拌し、ついで、減圧濃縮した。残留物を塩酸(3M、10mL)の添加により、pH=5に調節した。この固体生成物をろ過により集め、減圧下で乾燥させて、粗製の5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-ピリジン-4-カルボン酸(2.00g、92%)を黄色の固体として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程3:tert-ブチル N-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-4-ピリジル)カルバマート
tert-ブタノール(50mL)中の5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-ピリジン-4-カルボン酸(2.00g、8.62mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.31g、12.93mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(2.85g、10.34mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で16時間加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~80% 酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル N-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-4-ピリジル)カルバマート(2.00g、77%)を黄色の固体として精製した。
工程4:tert-ブチル N-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-4-ピリジル)-N-メチル-カルバマート
N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中のtert-ブチル N-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-4-ピリジル)カルバマート(1.60g、5.28mmol)の溶液に、炭酸セシウム(3.44g、10.56mmol)及びヨードメタン(2.11g、14.87mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、ついで、水(30mL)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のtert-ブチル N-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-4-ピリジル)-N-メチル-カルバマート(1.30g、78%)を黄色の油状物として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
工程5:tert-ブチル (E)-4-[4-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-3-ピリジル]ブタ-3-エノアート
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中のtert-ブチル N-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-4-ピリジル)-N-メチル-カルバマート(1.30g、4.10mmol)、重炭酸ナトリウム(1.03g、12.30mmol)、tert-ブチル ブタ-3-エノアート(1.75g、12.30mmol)及びジシクロヘキシル-[2-(2,4,6-トリイソプロピル-3-フェニル-フェニル)フェニル]ホスファンジクロロパラジウム(263mg、0.20mmol)の混合物を110℃、窒素下で12時間加熱した。冷却後、この混合物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~20% 酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル (E)-4-[4-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-3-ピリジル]ブタ-3-エノアート(1.00g、65%)を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
工程6:tert-ブチル 4-[4-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-3-ピリジル]ブタノアート
酢酸エチル(50mL)中のtert-ブチル (E)-4-[4-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-3-ピリジル]ブタ-3-エノアート(1.00g、2.64mmol)及びパラジウム(10%炭素担持、562mg、0.53mmol)の混合物を25℃で2時間水素化し(15psi)、続けて、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製のtert-ブチル 4-[4-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-3-ピリジル]ブタノアート(1.00g、100%)を黄色の油状物として与えた。
工程7:4-[1-メチル-4-(メチルアミノ)-6-オキソ-3-ピリジル]ブタン酸
1,4-ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル 4-[4-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-3-ピリジル]ブタノアート(1.00g、2.63mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中の4.0N、30mL、120.0mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の4-[1-メチル-4-(メチルアミノ)-6-オキソ-3-ピリジル]ブタン酸(550mg、93%)を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程8:1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(705mg、3.68mmol)及び4-[1-メチル-4-(メチルアミノ)-6-オキソ-3-ピリジル]ブタン酸(550mg、2.45mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~5% メタノール)により精製して、1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(200mg、40%)を白色の固体として与えた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程9:3-ヨード-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン
ジクロロメタン(20mL)中の1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(180mg、0.88mmol)の溶液に、N1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン(406mg、3.49mmol)、続けて、ヨードトリメチルシラン(699mg、3.49mmol)を-15℃で加えた。添加後、この混合物を-15℃で1時間撹拌し、ヨウ素(332mg、1.31mmol)を加えた。この混合物を-15℃で更に2時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(50%、20mL)の添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~10% メタノール)により精製して、3-ヨード-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(160mg、55%)を白色の固体として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
工程10:3-アジド-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の3-ヨード-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(160mg、0.48mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(63mg、0.96mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で16時間撹拌し、ついで、水(20mL)で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の3-アジド-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(110mg、92%)を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程11:3-アミノ-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)中の3-アジド-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(110mg、0.44mmol)の溶液に、80% ポリマー結合トリフェニルホスフィン(233mg)を加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、ついで、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、3-アミノ-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(95mg、97%)を白色の固体として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程12:(S)-3-アミノ-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン
3-アミノ-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(95mg、0.43mmol)をキラルSFCにより分離し、任意に割り当てられた:
両方とも黄色の油状物としての(S)-3-アミノ-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン(ピーク1、保持時間=4.105分、45mg、47%)及び(R)-3-アミノ-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン(ピーク2、保持時間=5.841分、45mg、47%)
を与えた。
SFC条件:カラム:Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.、3μm、移動相:CO2中の40% メタノール(0.05% DEA)、流速:2.5mL/分、カラム温:40℃。
工程13:1-ベンジル-N-[(3S)-1,7-ジメチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)-3-アミノ-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(15mg、0.07mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(11mg、0.08mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(16mg、0.08mmol)及び1-ベンジル-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(17mg、0.08mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をHPLC逆相クロマトグラフィー(水中の17~47% アセトニトリル/0.05% NH4OH)により精製して、任意に割り当てられた1-ベンジル-N-[(3S)-1,7-ジメチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(16.6mg、60%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 1H)。LCMS RT=0.582分、m/z=407.1[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.582分、ESI+実測値[M+H]=407.1。
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3S)-1,7-ジメチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)-3-アミノ-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(15mg、0.07mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(11mg、0.08mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(16mg、0.08mmol)及び1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(18mg、0.08mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を逆相クロマトグラフィー(水中の16~46% アセトニトリル/0.05% NH4OH)により精製して、任意に割り当てられた1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3S)-1,7-ジメチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(16.5mg、57%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 1H)。LCMS RT=0.587分、m/z=425[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.587分、ESI+実測値[M+H]=425。
工程1:tert-ブチル N-(6-フルオロ-3-ピリジル)カルバマート
ジクロロメタン(10mL)中の6-フルオロ-3-ピリジニルアミン(18.0g、160.56mmol)の溶液に、ピリジン(25.4g、321.11mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボナート(42.1g、192.67mmol)を加えた。この反応混合物を20℃で2時間撹拌し、続けて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~10% 酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル N-(6-フルオロ-3-ピリジル)カルバマート(19.0g、56%)を白色の固体として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
工程2:tert-ブチル N-(4-ブロモ-6-フルオロ-3-ピリジル)カルバマート
テトラヒドロフラン(100mL)中のtert-ブチル N-(6-フルオロ-3-ピリジル)カルバマート(8.0g、37.7mmol)の水溶液に、tert-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.3M、120mL、156.0mmol)を-78℃、窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を-40℃で1時間撹拌し、続けて、1,2-ジブロモエタン(35.41g、188.5mmol)を加えた。得られた混合物を-78℃で2時間撹拌し、16時間にわたって25℃に温めた。この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(300mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~10% 酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル N-(4-ブロモ-6-フルオロ-3-ピリジル)カルバマート(3.0g、27%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)。
工程3:tert-ブチル N-(4-ブロモ-6-メトキシ-3-ピリジル)カルバマート
メタノール(5mL)中のtert-ブチル N-(4-ブロモ-6-フルオロ-3-ピリジル)カルバマート(2.5g、8.59mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(2.3g、42.94mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌し、ついで、水(50mL)の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のtert-ブチル N-(4-ブロモ-6-メトキシ-3-ピリジル)カルバマート(2.5g、96%)を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程4:tert-ブチル N-(4-ブロモ-6-メトキシ-3-ピリジル)-N-メチル-カルバマート
N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中のt-ブチル N-(4-ブロモ-6-メトキシ-3-ピリジル)カルバマート(2.5g、8.25mmol)の溶液に、ヨードメタン(3.3g、23.18mmol)及び炭酸セシウム(5.4g、16.49mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、ついで、水(20mL)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のtert-ブチル N-(4-ブロモ-6-メトキシ-3-ピリジル)-N-メチル-カルバマート(2.5g、96%)を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.873分、m/z=302.8[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.873分、ESI+実測値[M+H]=302.8。
工程5:tert-ブチル (E)-4-[5-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-2-メトキシ-4-ピリジル]ブタ-3-エノアート
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中のtert-ブチル N-(4-ブロモ-6-メトキシ-3-ピリジル)-N-メチル-カルバマート(2.5g、7.88mmol)、tert-ブチル ブタ-3-エノアート(2.24g、15.76mmol)、重炭酸ナトリウム(2.0g、23.65mmol)及びジシクロヘキシル-[2-(2,4,6-トリイソプロピル-3-フェニル-フェニル)フェニル]ホスファンジクロロパラジウム(1.0g、0.79mmol)の混合物を100℃で3時間加熱した。冷却後、この混合物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のtert-ブチル (E)-4-[5-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-2-メトキシ-4-ピリジル]ブタ-3-エノアート(2.0g、67%)を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.906分、m/z=379.0[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.906分、ESI+実測値[M+H]=379.0。
工程6:tert-ブチル 4-[5-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-2-メトキシ-4-ピリジル]ブタノアート
酢酸エチル(60mL)中のtert-ブチル (E)-4-[5-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-2-メトキシ-4-ピリジル]ブタ-3-エノアート(2.0g、5.28mmol)及びパラジウム(10%炭素担持、562mg)の混合物を25℃で16時間水素化し(15psi)、続けて、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製のtert-ブチル 4-[5-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-2-メトキシ-4-ピリジル]ブタノアート(2.0g、99.5%)を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程7:4-[2-メトキシ-5-(メチルアミノ)-4-ピリジル]ブタン酸
1,4-ジオキサン(10mL)中のt-ブチル 4-[5-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-2-メトキシ-4-ピリジル]ブタノアート(2.0g、5.26mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中の4.0M、40mL、16mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の4-[2-メトキシ-5-(メチルアミノ)-4-ピリジル]ブタン酸(1.15g、98%)を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程8:7-メトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2-オン
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の4-[2-メトキシ-5-(メチルアミノ)-4-ピリジル]ブタン酸(1.15g、5.13mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(663mg、5.13mmol)及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(1.95g、5.13mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、ついで、水(100mL)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~30% 酢酸エチル)により精製して、7-メトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2-オン(800mg、76%)を黄色の固体として与えた。LCMS RT=0.601分、m/z=207.0[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.601分、ESI+実測値[M+H]=207.0。
工程9:1-メチル-3,4,5,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン
アセトニトリル(20mL)中の7-メトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2-オン(400mg、1.94mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(966mg、5.82mmol)及びクロロトリメチルシラン(632mg、5.82mmol)を加えた。この反応混合物を70℃で3時間加熱し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~10% メタノール)により精製して、1-メチル-3,4,5,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン(350mg、94%)を黄色の油状物として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
工程10:1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の1-メチル-3,4,5,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン(350mg、1.82mmol)の溶液に、ヨードメタン(388mg、2.73mmol)及び炭酸セシウム(1.19g、3.64mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で3時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~10% メタノール)により精製して、1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン(300mg、80%)を黄色の固体として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
工程11:3-ヨード-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン
ジクロロメタン(15mL)中の1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン(150mg、0.73mmol)の溶液に、N1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン(845mg、7.27mmol)及びヨードトリメチルシラン(1.48g、7.27mmol)を-15℃で加えた。添加後、この混合物を-15℃で2時間撹拌し、ついで、ヨウ素(738mg、2.91mmol)を加えた。この反応混合物を0℃に温め、2時間撹拌した。この混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~5% メタノール)により精製して、3-ヨード-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン(220mg、91%)を黄色の油状物として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
工程12:3-アジド-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン
ジクロロメタン(15mL)中の3-ヨード-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン(220mg、0.66mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(2.65g、40.76mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、ついで、水(20mL)で希釈した。この混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-アジド-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン(150mg、92%)を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程13:3-アミノ-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン
メタノール(15mL)中の3-アジド-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン(150mg、0.73mmol)及びパラジウム(10%炭素担持、155mg)の混合物を25℃で2時間水素化し(15psi)、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の3-アミノ-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン(120mg、75%)を無色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程14:(3S)-3-アミノ-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン及び(3R)-3-アミノ-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン
3-アミノ-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン(120mg、0.54mmol)をキラルSFCにより分離し、任意に割り当てられた(3R)-3-アミノ-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン(ピーク1、保持時間3.528分)(45mg、38%)及び(3S)-3-アミノ-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン(ピーク2、保持時間4.999分)(45mg、38%)(45mg、38%)を黄色の油状物として与えた。
SFC条件:カラム:Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.、3μm 移動相:A:CO2、B:メタノール(0.05% DEA)、勾配:5分での5%~40% B、2.5分間40%、ついで、2.5分間5% Bを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃。
工程15:(S)-1-ベンジル-N-(1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3S)-3-アミノ-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン(15mg、0.07mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(16mg、0.08mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(11mg、0.08mmol)及び1-ベンジル-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(17mg、0.08mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP-HPLC(水中の20~50% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた(S)-1-ベンジル-N-(1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(22.2mg、78%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H)。LCMS RT=0.697分、m/z=407.1[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.697分、ESI+実測値[M+H]=407.1。
工程1:(R)-1-ベンジル-N-(1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3R)-3-アミノ-1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-2,7-ジオン(15mg、0.07mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(11mg、0.08mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(16mg、0.08mmol)及び1-ベンジル-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(17mg、0.08mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP-HPLC(水中の20~50% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた(R)-1-ベンジル-N-(1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(21.2mg、76%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H)。LCMS RT=0.702分、m/z=407.1[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.702分、ESI+実測値[M+H]=407.1。
(S)-N-(1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
アミドカップリングを方法#1と同様の方法で調製した。粗製物をRP-HPLC(水中の18~48% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた(S)-N-(1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(12.3mg、43%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H)。LCMS RT=0.708分、m/z=425.1[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.708分、ESI+実測値[M+H]=425.1。
(R)-N-(1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
アミドカップリングを方法#2と同様の方法で調製した。粗製物をRP-HPLC(水中の18~48% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた(R)-N-(1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(14.4mg、49%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H)。LCMS RT=0.702分、m/z=425.1[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.702分、ESI+実測値[M+H]=425.1。
(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド
工程1:メチル 4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-オキソブタノアート
1,2-ジクロロエタン(300mL)中の1-ブロモ-3-フルオロベンゼン(22g、125.71mmol)の溶液に、塩化アルミニウム(67g、502.86mmol)を少量ずつ、続けて、メチル 4-クロロ-4-オキソブチラート(38g、251.43mmol)を25℃で加えた。この混合物を70℃で12時間撹拌し、ついで、水酸化ナトリウム水溶液(10%、150mL)の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過により除去し、ろ液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~6% 酢酸エチル)により精製して、メチル 4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-ブタノアート(12.5g、34%)を黄色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
工程2:tert-ブチル(2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)カルバマート
酢酸(60mL)及びテトラヒドロフラン(120mL)中のメチル 4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-ブタノアート(12.0g、41.52mmol)の溶液に、tert-ブチル ヒドラジンカルボキシラート(24.7g、186.79mmol)を加えた。この混合物を53℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、この反応混合物に、ナトリウムシアノボロハイドライド(11.7g、186.79mmol)を加え、53℃で更に7時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(300mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~30% 酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル N-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]カルバマート(18.8g、86%、純度70%)を白色の固体として与えた。LCMS RT=0.871分、m/z=318.8[M-56]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.871分、ESI+実測値[M-56]=318.8。
工程3:tert-ブチル (2-(2-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-1-イル)カルバマート
メタノール(300mL)中のtert-ブチル N-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]カルバマート(15.1g、40.47mmol)及びパラジウム(10%炭素担持、4.3g)の混合物を25℃で6時間水素化し(15psi)、続けて、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製のtert-ブチル N-[2-(2-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]カルバマート(11.76g、98%)を白色の固体として与えた。LCMS RT=0.797分、m/z=238.9[M-56]+。
LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.797分、ESI+実測値[M-56]=238.9。
工程4:1-アミノ-5-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
酢酸エチル(30mL)中のtert-ブチル N-[2-(2-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]カルバマート(11.4g、38.74mmol)の溶液に、塩酸(酢酸エチル中の4.0M、50mL、200mmol)をゆっくり加えた。この混合物を25℃で5時間撹拌し、ろ過した。集めた固体を酢酸エチル(30mL)で洗浄し、水(20mL)に溶解した。この溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)の添加によりpH=10に調節した。得られた混合物をジクロロメタン(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の1-アミノ-5-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン(6.6g、88%)を白色の固体として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=1.349分、m/z=195.2[M+H]+。LCMS(3.0分にわたる水中の0~60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.349分、ESI+実測値[M+H]=195.2。
工程5:エチル (2Z)-2-アミノ-2-[2-(2-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]イミノ-アセタート
エタノール(50mL)中の1-アミノ-5-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン(6.6g、33.98mmol)の溶液に、エチル 2-エトキシ-2-イミノ-アセタート(24.7g、169.92mmol)を加えた。この混合物を90℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製のエチル (2Z)-2-アミノ-2-[2-(2-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]イミノアセタート(9.0g、90%)を褐色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=1.498分、m/z=294.2[M+H]+。LCMS(3.0分にわたる水中の0~60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.498分、ESI+実測値[M+H]=294.2。
工程6:エチル 5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキシラート
オキシ塩化リン(35mL)中のエチル (2Z)-2-アミノ-2-[2-(2-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]イミノアセタート(8.6g、29.33mmol)の混合物を120℃で1時間加熱し、ついで、注意深く水(200mL)に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム(80mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~3% メタノール)により精製して、エチル 5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキシラート(7.1g、88%)を褐色の油状物として与えた。LCMS RT=1.682分、m/z=276.2[M+H]+。LCMS(3.0分にわたる水中の0~60% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間1.682分、ESI+実測値[M+H]=276.2。
工程7:(R)-エチル 5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキシラート及び(S)-エチル 5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキシラート
ラセミ体のエチル 5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキシラート(7.1g、25.79mmol)をキラルSFCで分離して、任意に割り当てられた:
黄色の油状物としての(R)-エチル 5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキシラート(ピーク1、保持時間=3.325分)(3.0g、42%)、
黄色の油状物としての(S)-エチル 5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキシラート(ピーク2、保持時間=3.560分)(2.8g、39%)
を与えた。
SFC条件:カラム:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.、3μm 移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05% DEA)、勾配:5.5分での5%~40% B、3分間40%、ついで、1.5分間5% Bを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:40℃。
工程8:(S)-5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボン酸
テトラヒドロフラン(50mL)及び水(10mL)中のエチル (5S)-5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキシラート(2.0g、7.27mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(1.7g、72.65mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で12時間撹拌し、続けて、減圧下で濃縮した。残留物を氷水(20mL)で希釈し、塩酸水溶液(4M)の添加によりpH=3に調節した。固体生成物をろ過により収集し、水(20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボン酸(1.6g、89%)を白色の固体として与えた。更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.19 (br s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H)。LCMS RT=0.586分、m/z=248.0[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.586分、ESI+実測値[M+H]=248.0。
(S)-N-((S)-1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド
アミドカップリングを方法#1と同様の方法で調製した。粗製物をRP-HPLC(水中の25~55% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた(S)-N-((S)-1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド(20.2mg、64%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.87 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.35 - 3.29 (m, 4H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H)。LCMS RT=0.727分、m/z=451.1[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間0.727分、ESI+実測値[M+H]=451.1。
工程9:(S)-N-((R)-1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド
アミドカップリングを方法#2と同様の方法で調製した。粗製物をRP-HPLC(水中の25~55% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた(S)-N-((R)-1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド(8.8mg、28%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.87 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.35 - 3.29 (m, 4H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 3H),2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H)。LCMS RT=0.729分、m/z=451.1[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.729分、ESI+実測値[M+H]=451.1。
(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-1,7-ジメチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3‐b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(3S)-3-アミノ-1,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(15mg、0.07mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(13mg、0.07mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(9mg、0.07mmol)及び(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボン酸(17mg、0.07mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP-HPLC(水中の21~51% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた(5S)-N-[(3S)-1,7-ジメチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド(11.5mg、37%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.62 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.35 - 2.29 (m, 4H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 3H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H)。LCMS RT=0.743分、m/z=451.1[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.743分、ESI+実測値[M+H]=451.1。
(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド
工程1:メチル 5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-4-カルボキシラート
トルエン(200mL)中のメチル 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-ピリジン-4-カルボキシラート(20.0g、86.2mmol)の溶液に、炭酸銀(30.9g、112.1mmol)及びヨードメタン(18.4g、129.3mmol)を加えた。この反応混合物を50℃で15時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~30%酢酸エチル)により精製して、メチル 5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-4-ボキシラート(16.4g、77%)を白色の固体として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
工程2:5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-4-カルボン酸
テトラヒドロフラン(30mL)/水(6mL)中の水酸化リチウム一水和物(13.98g、333.25mmol)及びメチル 5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-4-カルボキシラート(16.40g、66.65mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。水性残留物を水(10mL)で希釈し、塩酸(2M、80mL)の添加によりpH=4に調節した。この混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-4-カルボン酸(9.62g、62%)を褐色の油状物として与えた。LCMS RT=0.448分、m/z=231.9[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる5~95%アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.448分、ESI+実測値[M+H]=231.9。
工程3:tert-ブチル N-(5-ブロモ-2-メトキシ-4-ピリジル)カルバマート
ジフェニルホスホリルアジド(655mg、2.37mmol)を2-ブタノール(90mL)中の5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-4-カルボン酸(8.4g、36.2mmol)及びトリエチルアミン(3.7g、36.2mmol)の溶液に80℃でゆっくりと加えた。添加後、この混合物を12時間加熱還流させ、ついで、氷水(200mL)にゆっくり加えた。得られた混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~30% 酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル N-(5-ブロモ-2-メトキシ-4-ピリジル)カルバマート(6.90g、63%)を淡黄色の固体として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
工程4:tert-ブチル N-(5-ブロモ-2-メトキシ-4-ピリジル)-N-メチル-カルバマート
N,N-ジメチルホルムアミド(70mL)中のtert-ブチル N-(5-ブロモ-2-メトキシ-4-ピリジル)カルバマート(6.9g、22.76mmol)の溶液に、炭酸セシウム(14.8g、45.52mmol)及びヨードメタン(3.9g、37.31mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、ついで、水(30mL)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~10% 酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル N-(5-ブロモ-2-メトキシ-4-ピリジル)-N-メチル-カルバマート(6.5g、90%)を白色の固体として与えた。LCMS:RT=0.858分、m/z=318.9[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95%アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.858分、ESI+実測値[M+H]=318.9。
工程5:tert-ブチル (E)-4-[4-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-6-メトキシ-3-ピリジル]ブタ-3-エノアート
N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中のtert-ブチル N-(5-ブロモ-2-メトキシ-4-ピリジル)-N-メチル-カルバマート(6.4g、20.18mmol)、tert-ブチル 3-ブテノアート(5.7g、40.36mmol)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(1.2g、2.28mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.0mL、60.53mmol)の混合物を130℃、窒素雰囲気下で19時間加熱した。冷却後、この反応物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~10% 酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル (E)-4-[4-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-6-メトキシ-3-ピリジル]ブタ-3-エノアート(4.8g、63%)を白色の固体を与えた。LCMS RT=0.920分、m/z=379.1[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95%アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.920分、ESI+実測値[M+H]=379.1。
工程6:tert-ブチル 4-[4-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-6-メトキシ-3-ピリジル]ブタノアート
酢酸エチル(200mL)中のtert-ブチル (E)-4-[4-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-6-メトキシ-3-ピリジル]ブタ-3-エノアート(4.8g、12.68mmol)及びパラジウム(10%炭素担持、2.97g)の混合物を25℃で5時間水素化し(15psi)、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製のtert-ブチル 4-[4-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-6-メトキシ-3-ピリジル]ブタノアート(4.4g、91%)を白色の固体として与えた。LCMS RT=0.903分、m/z=381.0[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95%アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.903分、ESI+実測値[M+H]=381.0。
工程7:4-(6-メトキシ-4-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタン酸塩酸塩
1,4-ジオキサン(50mL)中のtert-ブチル 4-[4-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-6-メトキシ-3-ピリジル]ブタノアート(4.3g、11.3mmol)の溶液に、塩酸(1,4-ジオキサン中の4M、50mL、200mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の4-(6-メトキシ-4-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタン酸塩酸塩(2.9g、100%)を黄色の油状物として与えた。
工程8:8-メトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2-オン
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の4-(6-メトキシ-4-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタン酸塩酸塩(2.90g、11.15mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.01g、15.75mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中の0~10% 酢酸エチル)により精製して、8-メトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2-オン(650mg、24%)を白色の固体として与えた。LCMS RT=0.533分、m/z=207.0[M+H]+。LCMS(1.5分間にわたる水中の5~95%アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.533分、ESI+実測値[M+H]=207.0。
工程9:1-メチル-3,4,5,7-テトラヒドロピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン
アセトニトリル(6mL)中の8-メトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2-オン(550mg、2.67mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(1.77g、10.67mmol)及びクロロトリメチルシラン(1.16g、10.67mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で3時間加熱し、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~10% メチルアルコール)により精製して、1-メチル-3,4,5,7-テトラヒドロピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(475mg、93%)を黄色の油状物として与えた。LCMS RT=1.020分、m/z=193.1[M+H]+。LCMS(3.0分にわたる水中の0~60% アセトニトリル+0.03% 重炭酸アンモニウム)保持時間1.020分、ESI+実測値[M+H]=193.1。
工程10:7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の1-メチル-3,4,5,7-テトラヒドロピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(200mg、1.04mmol)の溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の1M、1.25mL、1.25mmol)及びシクロプロピルメチルブロミド(169mg、1.25mmol)を加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~5% メチルアルコール)により精製して、7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン(130mg、51%)を白色の固体として与えた。LCMS RT=0.776分、m/z=247.3[M+H]+。LCMS(2.0分にわたる水中の10~80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.776分、ESI+実測値[M+H]=247.3。
工程11:7-(シクロプロピルメチル)-3-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン
ジクロロメタン(10mL)中の7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(120mg、0.49mmol)の溶液に、N1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン(1132mg、9.74mmol)及びヨードトリメチルシラン(1170mg、5.85mmol)を-15℃で加えた。この混合物を-15℃で1.5時間撹拌し、ヨウ素(742mg、2.92mmol)を加えた。得られた混合物を3時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(50%、10mL)の添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-(シクロプロピルメチル)-3-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(100mg、55%)を褐色の油状物として与えた。LCMS RT=0.933分、m/z=373.2[M+H]+。LCMS(2.0分にわたる水中の10~80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.933分、ESI+実測値[M+H]=373.2。
工程12:3-アジド-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の7-(シクロプロピルメチル)-3-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(100mg、0.27mmol)及びアジ化ナトリウム(35mg、0.54mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。この反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×6mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の7-アジド-1,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン(70mg、91%)を褐色の油状物として与えた。LCMS RT=0.532分、m/z=288.0[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.532分、ESI+実測値[M+H]=288.0。
工程13:(S)-3-アミノ-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン及び(R)-3-アミノ-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン
テトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)中の7-アジド-1,5-ジメチル-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-2,6-ジオン(70mg、0.24mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(128mg、0.49mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で12時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を調製用TLC(ジクロロメタン中の10% メタノール、Rf=0.2)により精製して、3-アミノ-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン(37mg、56%)を白色の固体として与えた。
黄色の油状物としての(3S)-3-アミノ-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(ピーク1、保持時間=4.105分)(18mg、49%)、黄色の油状物としての(3R)-3-アミノ-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(ピーク2、保持時間=5.430分)(19mg、51%)
を与えた。
SFC条件:カラム Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05% DEA)、勾配:5分での5%~40% B、2.5分間40%、ついで、2.5分間5% Bを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃。
工程14:(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボン酸(8.5mg、0.03mmol)、(3S)-3-アミノ-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(10mg、0.03mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(10mg、0.05mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5mg、0.04mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP-HPLC(水中の26~56% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド(7.3mg、44%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 5.80 - 5.74 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 3H), 2.44 - 2.41 (m, 1H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 1H), 0.62 - 0.56 (m, 2H), 0.48 - 0.43 (m, 2H)。LCMS RT=0.806分、m/z=491.2[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.806分、ESI+実測値[M+H]=491.2。
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3S)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
アミドカップリングを方法#14と同様の方法で調製した。粗製物をRP-HPLC(水中の25~55% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3S)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(7.5mg、45%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 3.91- 3.79 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.49 - 0.41 (m, 2H)。LCMS RT=0.782分、m/z=465.1[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.782分、ESI+実測値[M+H]=465.1。
(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-7-エチル-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド
工程1:7-エチル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン
テトラヒドロフラン(10mL)中の1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン(100mg、0.52mmol)の溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の1M、0.62mL、0.62mmol)及びヨードエタン(97mg、0.62mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100~200メッシュ、ジクロロメタン中の0~5% メタノール)により精製して、7-エチル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン(71mg、62%)を白色の固体として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
工程2:7-エチル-3-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン
ジクロロメタン(3mL)中の7-エチル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン(71mg、0.32mmol)の溶液に、N1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン(456mg、3.92mmol)及びヨードトリメチルシラン(654mg、3.27mmol)を0℃、窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、ヨウ素(415mg、1.63mmol)を加えた。この混合物を0℃で更に2時間撹拌し、ついで、チオ硫酸ナトリウム水溶液(50%、10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の7-エチル-3-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン(100mg、88%)を褐色の油状物として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
工程3:3-アジド-7-エチル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の7-エチル-3-ヨード-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン(100mg、0.29mmol)及びアジ化ナトリウム(38mg、0.58mmol)の混合物を25℃で6時間撹拌し、ついで、水(10mL)で希釈した。この混合物をジクロロメタン(2×6mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の3-アジド-7-エチル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン(70mg、93%)を褐色の油状物として与えた。LCMS RT=0.722分、m/z=266.2[M+H]+。LCMS(2.0分にわたる水中の10~80% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間0.722分、ESI+実測値[M+H]=266.2。
工程4:(S)-3-アミノ-7-エチル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン及び(R)-3-アミノ-7-エチル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン
水(1mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)中の3-アジド-7-エチル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン(70mg、0.27mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(141mg、0.54mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で18時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残留物を調製用TLC(ジクロロメタン中の10% メタノール、Rf=0.2)により精製して、3-アミノ-7-エチル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン(40mg、55%)を褐色の油状物として与えた。
黄色の油状物としての(S)-3-アミノ-7-エチル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン(ピーク1、保持時間=2.846分)(17mg、41%)及び黄色の油状物としての(R)-3-アミノ-7-エチル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8(3H,7H)-ジオン(ピーク2、保持時間=4.009分)(23mg、48%)
を与えた。
SFC条件:カラム:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3μm、移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05% DEA)、勾配:4.5分での5%~40% B、2.5分間40%、ついで、1分間5% Bを保持。流速:2.8mL/分。カラム温度:40℃。
工程5:(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-7-エチル-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボン酸(9mg、0.04mmol)、(3S)-3-アミノ-7-エチル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-2,8-ジオン(9mg、0.04mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(11mg、0.05mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5mg、0.04mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP-HPLC(水中の10~40% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-7-エチル-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド(4.6mg、26%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 5.81 - 5.763(m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.18 - 3.10(m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.50 - 2.34 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS RT=0.967分、m/z=465.3[M+H]+。LCMS(2.0分にわたる水中の10~80% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.967分、ESI+実測値[M+H]=465.3。
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3S)-7-エチル-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
アミドカップリングを方法#16と同様の方法で調製した。粗製物をRP-HPLC(水中の20~50% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3S)-7-エチル-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(1.92mg、12%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS RT=0.920分、m/z=439.3[M+H]+。LCMS(2分にわたる水中の10~80% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.920分、ESI+実測値[M+H]=439.3。
(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3R)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド
アミドカップリングを方法#14と同様の方法で調製した。粗製物をRP-HPLC(水中の25~55% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3R)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド(6.2mg、33%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.67 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.08 - 2.06 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.50 - 0.42 (m, 2H)。LCMS RT=0.811分、m/z=491.2[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.811分、ESI+実測値[M+H]=491.2。
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3R)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
アミドカップリングを方法#14と同様の方法で調製した。粗製物をRP-HPLC(水中の25~55% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3R)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(7.5mg、43%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.42 (m, 1H), 2.09 - 2.07 (m, 1H), 1.33 - 1.31 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.46 - 0.42 (m, 2H)。LCMS RT=0.789分、m/z=465.1[M+H]+。LCMS(1.5分にわたる水中の5~95% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.789分、ESI+実測値[M+H]=465.1。
(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3R)-7-エチル-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド
アミドカップリングを方法#16と同様の方法で調製した。粗製物をRP-HPLC(水中の20~50% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3R)-7-エチル-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド(3.6mg、20%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 5.82 - 5.74(m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS RT=0.954分、m/z=465.3[M+H]+。LCMS(2分にわたる水中の10~80% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.954分、ESI+実測値[M+H]=465.3。
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3R)-7-エチル-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
アミドカップリングを方法#16と同様の方法で調製した。粗製物をRP-HPLC(水中の25~55% アセトニトリル/0.05% 水酸化アンモニウム)により精製して、任意に割り当てられた1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3R)-7-エチル-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(7.55mg、46%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.64 - 4.61 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.35 - 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS RT=0.917分、m/z=439.3[M+H]+。LCMS(2.0分にわたる水中の10~80% アセトニトリル+0.1% ギ酸)保持時間0.917分、ESI+実測値[M+H]=439.3。
本発明の化合物を、以下に記載されているように、RIP1K活性を阻害するそれらの能力について試験した。
Claims (26)
- 下記式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id):
[式中、
R1が、H、C1~C4アルキル及びC1~C4ハロアルキルからなる群より選択され、
A環が、テトラゾリル又は窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、A環が、ハロゲン、C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される1~2個の置換基により場合により置換されており、ここで、A環における窒素原子が置換されている場合、置換基が、ハロゲン、シアノ又は窒素原子に直接結合している酸素もしくは硫黄原子を有するC1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシもしくはC1~C6チオアルキルではなく、
B環が、フェニル、5又は6員のヘテロアリール、3~7員のシクロアルキル及び4~7員のヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、B環が、
(a)ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、CH2-(C3~C6シクロアルキル)及びCH2CH2-(C3~C6シクロアルキル)からなる群より選択される1~4個の置換基、ここで、B環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ又は窒素原子に直接結合している酸素もしくは硫黄原子を有するC1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシもしくはC1~C6チオアルキルではなく、
(b)C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、CH2-(4~6員のヘテロシクリル)、CH2CH2-(4~6員ヘテロシクリル)及び非置換で5又は6員のヘテロアリールからなる群より選択される1~2個の置換基;又は
(c)フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクリル又はC4~C6シクロアルキルを共に形成する2つの隣接している置換基
により場合により置換されており、
Lが、結合、O、S、NH、NCH3、(CH2)m(式中、mは、1又は2である)、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2、CH2O、CH2S、CH(OH)、CH2NH及びCH2N(CH3)からなる群より選択され又はLが存在せずA環及びB環が縮合し、
R3が、H、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-C(R4)2-C3~C6シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル及び-C(R4)2-(4~6員のヘテロシクリル)からなる群より選択され、
各R4は、H、F、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC1~C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
ただし、A環がテトラゾリルである場合、Lは、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2からなる群より選択され、B環は、フェニルであるという条件である]
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、H、メチル、エチル及びイソプロピルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R3が、H、メチル、エチル及び-CH2-シクロプロピルからなる群より選択される、請求項1又は2記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Lが、(CH2)mであり、mが、1又は2である、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- A環が、環中に1~3個の窒素原子を有する5又は6員のヘテロアリールである、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Lが、(CH2)mであり、mが、1であり、B環が、ハロゲン、C1~C4アルキル及びC1~C4アルコキシからなる群より選択される1つ又は2つの置換基により置換されているフェニルである、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Lが存在せずA環及びB環が縮合し、
A環が、環中に1~3個の窒素原子を有する5又は6員のヘテロアリールであり、
B環が、5~7員のシクロアルキル、又は窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1個のヘテロ原子を含有する、5~7員のヘテロシクリルである、請求項1~3及び5のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - R6aが、フェニル、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルである、請求項10記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 該化合物が、
1-ベンジル-N-[(7S)-1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(7S)-1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-[(3S)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-[(3R)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3S)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3R)-1-メチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[1,2-a][1,3]ジアゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-[(3S)-1,7-ジメチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボサミド;
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3S)-1,7-ジメチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-[(3S)-1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-[(3R)-1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(R)-N-(1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-2,3,4,5,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド;
(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3R)-1,8-ジメチル-2,7-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド;
(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-1,7-ジメチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド;
(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド;
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3S)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3R)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド;
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3R)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-7-エチル-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド;
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3S)-7-エチル-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(5S)-5-(2-フルオロフェニル)-N-[(3R)-7-エチル-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-カルボキサミド;
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(3R)-7-エチル-1-メチル-2,8-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピリド[4,3-b]アゼピン-3-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-[(7R)-1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;及び
1-ベンジル-N-[(7R)-1,5-ジメチル-2,6-ジオキソ-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-b]アゼピン-7-イル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項1~11のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - R3が、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、-C(R4)2-C3~C6シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル及び-C(R4)2-(4~6員のヘテロシクリル)からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1~21のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1~21のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、治療上不活性な担体とを含む、
医薬組成物。 - 炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血-再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される疾患又は障害の処置用の医薬の製造のための、請求項1~21のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血-再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項1~21のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- ヒトにおける疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項23記載の医薬組成物であって、
ここで、該疾患又は障害は、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血-再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される、
医薬組成物。
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