JP2018519319A - 二環式ラクタム及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式Ｉを有する新規な化合物（Ｉ）（式中、Ｒ^１、Ｘ、Ｚ^１、Ｌ、ｎ、Ａ環、Ｂ環、及びＣ環は、明細書中に記載されるとおりである）、該化合物を含む医薬組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１５年７月２日出願の米国仮出願第６２／１８８１５３号明細書及び２０１５年１２月２３日出願の米国仮出願第６２／３８７２９５号明細書に対して米国特許法第１１９条（ｅ）の下で優先権を主張する。これにより、上に参照した出願の内容全体が、参照により本明細書中に援用される。

技術分野
本発明は、哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に、そして、特に、炎症、細胞死等に関連する疾患及び障害を処置するために有用なＲＩＰ１キナーゼの阻害剤に関する。

背景技術
受容体共役タンパク質−１（「ＲＩＰ１」）キナーゼは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＲＩＰ１は、特に、プログラム細胞死の経路、（例えば、ネクロプトーシス）の媒介に関与する細胞シグナル伝達のレギュレーターである。ネクロプトーシス細胞死の最もよく研究されている形態は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子）によって開始されるが、ネクロプトーシスは、ＤＮＡセンサーのＤＡＩ（インターフェロン調節因子のＤＮＡ依存性活性化因子）を介して、ＴＮＦαデスリガンドファミリーの他のメンバー（Ｆａｓ及びＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ）、インターフェロン、Ｔｏｌｌ−様受容体（ＴＬＲ）のシグナル伝達及びウイルス感染によっても誘導され得る［１〜３］。ＴＮＦαのＴＮＦＲ１（ＴＮＦ受容体１）への結合は、ＴＮＦＲ１の三量体化及び細胞内複合体Ｃｏｍｐｌｅｘ−Ｉの形成を促進する。ＴＲＡＤＤ（ＴＮＦ受容体関連デスドメインタンパク質）は、ＴＮＦＲ１の細胞内デスドメインに結合し、そして、両タンパク質に存在するデスドメインを通じてプロテインキナーゼＲＩＰ１（受容体共役タンパク質１）を動員する［４］。最初のＴＮＦＲ１−関連シグナル伝達複合体への動員に続いて、ＲＩＰ１は、二次的な細胞質複合体のＣｏｍｐｌｅｘ−ＩＩに転位する［５〜７］。Ｃｏｍｐｌｅｘ−ＩＩは、デスドメイン含有タンパク質ＦＡＤＤ（Ｆａｓ−関連タンパク質）、ＲＩＰ１、カスパーゼ−８及びｃＦＬＩＰによって形成される。カスパーゼ−８が完全には活性化されていないか又はその活性がブロックされている場合、プロテインキナーゼＲＩＰ３が複合体に動員され、ネクロソームを形成し、これがネクロプトーシス細胞死の開始につながる［８〜１０］。一旦ネクロソームが形成されると、ＲＩＰ１及びＲＩＰ３は、ネクロプトーシス細胞死に必須である一連の自己及び交差リン酸化事象に関与する。ネクロプトーシスは、２つのキナーゼのいずれかにおけるキナーゼの不活化変異によってか、又はＲＩＰ１キナーゼ阻害剤（ネクロスタチン）若しくはＲＩＰ３キナーゼ阻害剤によって化学的にのいずれかで、完全にブロックされ得る［１１〜１３］。ＲＩＰ３のリン酸化によって、ネクロプトーシス細胞死の重要な構成要素であるシュードキナーゼＭＬＫＬ（混合系統キナーゼドメイン様（mixed lineage kinase domain-like））の結合及びリン酸化が可能になる［１４、１５］。

ネクロプトーシスは、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、炎症性腸疾患、網膜変性症、及び多数の他の一般的な臨床的障害において重要な病態生理学的な関連性を有する［１６］。したがって、ＲＩＰ１キナーゼ活性の選択的な阻害剤は、この経路によって媒介される疾患、並びに炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患の有望な処置法として望まれている。

ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤は、既に報告されている。最初に公開されたＲＩＰ１キナーゼ活性の阻害剤は、ネクロスタチン１（Ｎｅｃ−１）であった［１７］。この最初の発見に続いて、ＲＩＰ１キナーゼ活性をブロックする様々な能力を有するＮｅｃ−１の改変されたバージョンが発見された［１１、１８］。最近、ネクロスタチンクラスの化合物とは構造的に異なる更なるＲＩＰ１キナーゼ阻害剤が報告された［１９、２０、２１］。

上で引用した参照文献は、それぞれが参照によりその全体において本明細書中に援用される。

発明の概要
式Ｉ：

で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルからなる群より選択され；
Ａ環は、シクロプロピル、６員アリール、並びに、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ａ環は、以下：
（ａ）ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及びＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜３個の置換基；ここで、Ａ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ若しくはＣ_１−Ｃ_６チオアルキルではない；
（ｂ）Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール、ＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）、ＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）、ＣＨ_２−（Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール）、ＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール）；ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール）からなる群より選択される１個の置換基；並びに、場合により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシからなる群より選択される第２の置換基；又は
（ｃ）フェニル、Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール、Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル若しくはＣ_４−Ｃ_６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されており；
Ｂ環は、テトラゾリル、又は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり；Ｂ環は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており；ここで、Ｂ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ若しくはＣ_１−Ｃ_６チオアルキルではなく；
Ｃ環は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで、Ｃ環は、以下：
（ａ）ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及びＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基；ここで、Ｃ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ若しくはＣ_１−Ｃ_６チオアルキルではない；
（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、ＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）、ＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）、及び非置換Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリールからなる群より選択される１〜２個の置換基；又は
（ｃ）フェニル、Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール、Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル若しくはＣ_４−Ｃ_６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されており；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、（ＣＨ_２）_ｍ、ＣＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_２、ＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ_２ＮＨ、及びＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）からなる群より選択されるか、又はＬは存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環は縮合し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_２、及びＣＨＣＦ_３からなる群より選択され；
Ｚ^１は、以下：
（ｉ）Ａ環が５又は６員ヘテロアリールである場合、Ｃ及びＮ、
（ｉｉ）Ａ環が６員アリールである場合、Ｃ、並びに
（ｉｉｉ）Ａ環がシクロプロピルである場合、ＣＨ
からなる群より選択され；
ｍは、１又は４であり；そして、
ｎは、１又は２である）；
ただし、Ａ環が６員アリール又は６員ヘテロアリールである場合、Ｌは存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環は縮合し；
更に、ただし、Ａ環が３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである場合、該ヘテロ原子のうちの２個は窒素でなければならず；
更に、ただし、Ａ環が非置換６員アリールであり、かつＬが存在しない場合、縮合したＢ及びＣ環は、非置換インドリルでも又は１個若しくは２個のハロゲン原子により置換されているインドリルでもなく；そして、
更に、ただし、Ｂ環がテトラゾリルである場合、Ｌは、ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_２からなる群より選択され；そして、Ｃ環は、フェニルである
が本明細書中に提供される。

以下の記載では、式Ｉに対する全ての言及は、式Ｉのサブの実施態様（即ち、式１ａ、１ｂ等）も含む。

また、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含む医薬組成物も本明細書中に提供される。具体的な実施態様は、静脈内送達又は経口送達に好適な医薬組成物を含む。

また、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と経口送達に好適な１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との経口製剤も本明細書中に提供される。

また、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と非経口送達に好適な１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との非経口製剤も本明細書中に提供される。

幾つかの実施態様では、疾患及び障害を処置するための、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が本明細書中に提供される。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される。

幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性症、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、血管炎、肝損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎 自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン中毒、肝毒性）、腎損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物（例えば、シスプラチン）の投与、急性腎傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、固形臓器の虚血再灌流障害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られている）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体に関連する周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ−欠乏症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られている）欠乏症候群）、ＨＯＩＬ−１欠乏（（ＲＢＣＫｌとしても知られている）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠乏）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液の及び固形臓器の悪性腫瘍、細菌感染及びウイルス感染（例えば、結核及びインフルエンザ）、並びにリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、並びに、ＧＭ２、ガングリオシドーシス、アルファマンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコース症、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児性遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、マルチプルスルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス及びウォルマン病を含む）からなる群より選択される。

幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、並びに網膜変性症からなる群より選択される。

幾つかの実施態様では、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を用いて疾患又は障害を処置又は防止する方法であって、該疾患又は障害が、炎症及び／又はネクロプトーシスに関連する、方法が本明細書中に提供される。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、本明細書中に記載される具体的な疾患及び障害から選択される。

幾つかの実施態様では、細胞を式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることによって、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する方法が本明細書中に提供される。

本発明の詳細な説明
定義
本明細書中で提供される場合、全ての化学式及び一般化学構造は、当業者に理解されるとおり、適切な原子価及び原子間の化学的に安定な結合を提供すると解釈すべきである。適切な場合、置換基は、１つを超える隣接する原子に結合し得る（例えば、２つの結合が存在する場合、アルキルはメチレンを含む）。

本明細書中に提供される化学式において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素及び臭素（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）を指す。

そうではないと具体的に定義しない限り、アルキルは、場合により置換されている、直鎖の又は分枝のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オキチルを含む。本明細書中に提供される置換アルキル基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、及びＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換される。幾つかの実施態様では、置換アルキル基は、１又は２個の置換基を有する。幾つかの実施態様では、アルキル基は、非置換である。

そうではないと具体的に定義しない限り、シクロアルキルは、場合により置換されているＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル基を指し、そして、縮合、スピロ環式及び架橋二環式の基を含み、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、及びＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）からなる群より選択される。幾つかの実施態様では、シクロアルキルは、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されている。幾つかの実施態様では、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基は、１〜３個のフッ素原子で場合により置換されている。例示的なＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシルを含む。例示的なＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル基は、更に、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、シクロヘプチル、ビシクル［４．１．０］ヘプチル、スピロ［４．２］ヘプチル、シクロオクチル、スピロ［４．３］オクチル、スピロ［５．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクル［２．２．２］オクタニル、アダマンタニル、デカリニル、及びスピロ［５．４］デカニルを含む。適切な場合、シクロアルキル基は、該シクロアルキル基と別の環系（例えば、式ＩのＣ環）との間に１つを超える化学結合が存在するように、他の基に縮合され得る。幾つかの実施態様では、シクロアルキル基は、非置換である。

そうではないと具体的に定義しない限り、ハロアルキルは、１つ以上の水素原子がハロゲンにより置き換わっている、直鎖の又は分枝のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、ハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、ハロアルキル基の１〜３個の水素原子は、ハロゲンにより置き換わっている。幾つかの実施態様では、ハロアルキル基の全ての水素原子が、ハロゲンにより置き換わっている（例えば、トリフルオロメチル）。幾つかの実施態様では、ハロアルキルは、本明細書中で定義されるとおりであり、ここで、いずれの場合もハロゲンがフッ素である。例示的なハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルを含む。

そうではないと具体的に定義しない限り、アルコキシは、いずれの場合も２個の炭素原子間に１つ以上の酸素原子が存在する、直鎖の又は分枝のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、アルコキシは、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基を指す。幾つかの実施態様では、本明細書中に提供されるＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基は、１個の酸素原子を有する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＯＣ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、及びＣＨ_２ＯＣＨ_２ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３を含む。

そうではないと具体的に定義しない限り、シクロアルコキシは、環状であり、かつ１個の酸素原子を含有する、上に定義したとおりのＣ_４−Ｃ_１０又はＣ_４−Ｃ_６アルコキシ基を指す。例示的なシクロアルコキシ基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルを含む。

そうではないと具体的に定義しない限り、ハロアルコキシは、いずれの場合も２個の炭素原子間に１又は２個の酸素原子が存在する、上に定義したとおりのＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、本明細書中に提供されるＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ基は、１個の酸素原子を有する。例示的なハロアルコキシ基は、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、及びＣＨ_２ＯＣＦ_３を含む。

そうではないと具体的に定義しない限り、チオアルキルは、酸素原子がイオウ原子により置き換わっている、上に定義したとおりのＣ_１−Ｃ_１２又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基を指す。幾つかの実施態様では、チオアルキル基は、１又は２個の酸素原子により置換されているイオウ原子を含み得る（即ち、アルキルスルホン及びアルキルスルホキシド）。例示的なチオアルキル基は、いずれの場合も各酸素原子がイオウ原子により置き換わっている、上記アルコキシの定義に例示されているものである。

そうではないと具体的に定義しない限り、チオシクロアルキルは、環状であり、かつ１個のイオウ原子を含有する、上に定義したとおりのＣ_４−Ｃ_１０又はＣ_４−Ｃ_６チオアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、チオシクロアルキル基のイオウ原子は、１又は２個の酸素原子により置換されている（即ち、環状のスルホン又はスルホキシド）。例示的なチオシクロアルキル基は、チエタニル、チオラニル、チアニル、１，１−ジオキソチオラニル、及び１，１−ジオキソチアニルを含む。

そうではないと具体的に定義しない限り、ヘテロシクリルは、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の、飽和の又は部分的に不飽和の４〜８員環であって、該原子が、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される、環を指し；この用語は、少なくとも１個のこのような飽和又は部分的に不飽和の環を有する多重縮合環系も含み、その多重縮合環系は、７〜１２個の原子を有し、そして、以下に更に記載される。したがって、該用語は、環内に約１〜７個の炭素原子と、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される約１〜４個のヘテロ原子とを有する単一の、飽和の又は部分的に不飽和の環（例えば、３、４、５、６、７又は８員環）を含む。該環は、Ｃ分岐であってもよい（即ち、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルにより置換されていてもよい）。該環は、１つ以上の（例えば、１、２又は３個）のオキソ基で置換されていてもよく、また、イオウ及び窒素原子はそれらの酸化形態で存在していてもよい。例示的な複素環は、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルを含む。多重縮合環系の環は、原子価の要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに結合し得る。多重縮合環系の個々の環は、任意の順序で互いに対して結合し得ることが理解されるべきである。また、多重縮合環系（複素環について上に定義したとおり）の結合点は、該多重縮合環系の任意の位置に存在し得ることも理解されるべきである。また、複素環又は複素環の多重縮合環系の結合点は、炭素原子及び窒素原子を含むヘテロシクリル基の任意の好適な原子にあり得ることも理解されるべきである。例示的な複素環は、これらに限定されるものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンズオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オン Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン−２−オンを含む。

幾つかの実施態様では、ヘテロシクリルは、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ_４−Ｃ_１０ヘテロシクリルである。幾つかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、二環式でもスピロ環式でもない。幾つかの実施態様では、ヘテロシクリルは、３個のヘテロ原子が存在する場合、少なくとも２個が窒素である、１〜３個のヘテロ原子を有するＣ_５−Ｃ_６ヘテロシクリルである。

そうではないと具体的に定義しない限り、アリールは、環のうちの少なくとも１つが芳香族である、単一の全て炭素の芳香環又は多重縮合された全て炭素の環系を指し、ここで、該アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、６〜１２個の炭素原子、又は６〜１０個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。また、アリールは、少なくとも１個の環が芳香族であり、そして、他の環が芳香族であってもよいか又は芳香族でなくてもよい（即ち、炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３又は４個の環を含む環系）を含む。このような多重縮合環系は、多重縮合環系の任意の炭素環部分において１つ以上（例えば、１、２又は３個）のオキソ基で場合により置換されている。多重縮合環系の環は、原子価の要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに結合し得る。多重縮合環系の結合点は、上に定義したとおり、該環の芳香族又は炭素環の部分を含む環系の任意の位置にあり得ることが理解されるべきである。例示的なアリール基は、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等を含む。

そうではないと具体的に定義しない限り、ヘテロアリールは、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する５〜６員芳香環を指し；「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のこのような芳香環を有する８〜１６個の原子を有する多重縮合環系も含み、この多重縮合環系は以下に更に記載される。したがって、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子と、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される約１〜４個のヘテロ原子との単一の芳香環を含む。また、該環が芳香族であるならば、イオウ及び窒素原子は酸化形態で存在し得る。例示的なヘテロアリール環系は、これらに限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はフリルを含む。また、「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基が、上に定義したとおり、ヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル（１，８−ナフチリジニル等）を形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル等）を形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の環と縮合して多重縮合環系を形成する、多重縮合環系（例えば、２又は３個の環を含む環系）も含む。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香環又は多重縮合環系）は、ヘテロアリール環内に１〜１５個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。このような多重縮合環系は、縮合環の炭素環又は複素環の部分において１つ以上（例えば、１、２、３又は４個）のオキソ基で場合により置換されていてもよい。多重縮合環系の環は、原子価の要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに結合し得る。多重縮合環系の個々の環は、任意の順序で互いに対して結合し得ることが理解されるべきである。また、多重縮合環系（ヘテロアリールについて上に定義したとおり）の結合点は、該多重縮合環系のヘテロアリールの、複素環の、アリールの又は炭素環の部分を含む、該多重縮合環系の任意に位置にあり得ることも理解されるべきである。また、ヘテロアリール又はヘテロアリール多重縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリール又はヘテロアリール多重縮合環系の任意の好適な原子に存在し得ることも理解されるべきである。例示的なヘテロアリールは、これらに限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールを含む。

本明細書中で使用する場合、用語「キラル」は、鏡像パートナーを重ねることができない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。

本明細書中で使用する場合、用語「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。

本明細書中で使用する場合、化学構造において結合と交差する波線

は、該化学構造において波状の結合が分子の残部に交わる、結合の接触点を示す。

本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ結合」は、該用語が記載する基が環炭素原子を通じて分子の残部に結合することを意味する。

本明細書中で使用する場合、用語「Ｎ結合」は、該用語が記載する基が環窒素原子を通じて分子の残部に結合することを意味する。

「ジアステレオマー」は、２個以上の不斉中心を有し、かつその分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能解析手順（電気泳動及びクロマトグラフィー等）の下で分離することができる。

「エナンチオマー」は、互いの鏡像に重ねることができない、化合物の２つの立体異性体を指す。

本明細書中において用いられる立体化学の定義及び規定は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉の（即ち、キラルの）中心を含有してもよく、したがって、異なる立体異性の形態で存在してもよい。これらに限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含む本発明の化合物の全ての立体異性の形態、並びにそれらの混合物（ラセミ混合物等）は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物が光学活性形態（即ち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する）で存在する。光学活性化合物について記載する際、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心についての分子の絶対配置を指すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転のサインを示すために使用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞が付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。また、具体的な立体異性体をエナンチオマーとして称することができ、そして、このような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ぶことができる。エナンチオマーの５０：５０混合物をラセミ混合物又はラセミ体として称し、これらは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

本明細書中の化合物の式における結合が非立体化学的な手法（例えば、平坦）に描かれている場合、結合が連結する原子は、全ての立体化学的な可能性を含む。本明細書中の化合物の式における結合が定義された立体化学的な手法（例えば、太線、太線−くさび形、破線、又は破線−くさび形）で描かれている場合、そうではないと記載しない限り、立体化学的な結合が連結する原子が、描かれている絶対的な立体異性体において多く含まれると理解されるべきである。１つの実施態様では、化合物は、描かれている絶対的な立体異性体の少なくとも５１％であってもよい。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対的な立体異性体の少なくとも８０％であってもよい。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対的な立体異性体の少なくとも９０％であってもよい。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対的な立体異性体の少なくとも９５％であってもよい。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対的な立体異性体の少なくとも９７％であってもよい。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対的な立体異性体の少なくとも９８％であってもよい。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対的な立体異性体の少なくとも９９％であってもよい。

本明細書中で使用する場合、用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちの幾つかの再編成による相互変換を含む。

本明細書中で使用する場合、用語「溶媒和物」は、１以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、これらに限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。

本明細書中で使用する場合、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基をブロック又は保護するために一般に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合している置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の概要及びそれらの使用については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照されたい。

本明細書中で使用する場合、用語「哺乳類」は、これらに限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジを含む。

本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書中に記載する化合物に見られる特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を、十分な量の所望の塩基（未希釈であるか又は好適な不活性溶媒中のいずれか）と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る無機塩基に由来する塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容し得る有機塩基から誘導される塩は、置換アミン、環状アミン、天然アミン等を含む、一級の、二級の及び三級のアミン（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸（未希釈であるか又は好適な不活性溶媒中のいずれか）と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸一水素（monohydrogenphosphoric）、リン酸二水素（dihydrogenphosphoric）、硫酸、硫酸一水素（monohydrogensulfic）、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等のような無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩を含む。また、アミノ酸の塩（例えば、アルギン酸塩等）、並びにグルクロン酸及びガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。本発明のある具体的な化合物は、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに該化合物を変換することが可能な塩基性の及び酸性の官能基を両方含有する。

該塩を塩基又は酸と接触させ、そして、従来の手法で親化合物を単離することによって、化合物の中性形態を再生することができる。化合物の親形態は、ある物理的な特性（極性溶媒への可溶性等）が様々な塩形態とは異なるが、それ以外は、該塩は、本発明の目的について化合物の親形態と等価である。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書中で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供するそれらの化合物を指す。更に、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的な又は生化学的な方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバに入れた場合、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。

本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基又は２個以上の（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合又はエステル結合を通じて本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸の基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、これらに限定されるものではないが、一般的に３文字の記号によって表される２０種の天然アミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（demosine）、イソデスモシン（isodemosine）、ガンマ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。

更なるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているとおり、ヒドロキシ基を、基（これらに限定されるものではないが、リン酸エステル、ヘミサクシネート、アミノ酢酸ジメチル又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等）に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルのように、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（ここで、アシル基が、これらに限定されるものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が、上記のとおりアミノ酸エステルである場合）としてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ_１−４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル等の基でのアルコール基の水素原子の置き換えを含み、各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−６）アルキル）_２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態からヒドロキシル基を除去することによって得られるラジカル）から選択される。

プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；及びｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照されたいが、これらは、それぞれ、参照により具体的に本明細書中に援用される。

更に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書中で使用する場合、「代謝物」は、具体的な化合物又はその塩の、体内における代謝を通して産生される生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。

代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識された（例えば、^１４Ｃ又は^３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で動物（ラット、マウス、モルモット、サル等）又はヒトに非経口的に投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液又は他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することが可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来の方法（例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析等）で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それらがインビボで他に見られない限り、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。

本発明のある化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、そして、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって意図される用途について等価であり、そして、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、分離したエナンチオマー）は、全て本発明の範囲内に包含されることが意図される。

用語「組成物」は、本明細書中で使用する場合、規定の成分を規定の量含む生成物、並びに規定の量の規定の成分の組合せから直接的に又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。「薬学的に許容し得る」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならないこと、及びそのレシピエントにとって有害であってはならないことが意味される。

用語「処置する」及び「処置」は、治療的処置及び／若しくは予防的処置、又は防止的手段の両方を指し、その目的は、非所望の生理学的変化又は障害（例えば、ガンの発症又は展開）を防止するか又は減速させる（小さくする）ことである。本発明の目的のために、有益な又は所望の臨床結果は、これらに限定されるものではないが、検出可能であろうと検出不可能であろうと、症状の軽減、疾患又は障害の程度の減少、疾患又は障害の安定化（即ち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態若しくは障害の改善又は緩和、及び（部分的な又は完全な）寛解を含む。また、「処置」は、処置を受けなかった場合の予想生存時間と比較して生存時間が延長することも意味し得る。処置を必要としているものは、既に疾患若しくは障害を有しているもの、並びに疾患若しくは障害を有しやすいもの、又は疾患若しくは障害を防止すべきものを含む。

語句「治療上有効な量」又は「有効量」は、本明細書中に記載される、（ｉ）特定の疾患、病態若しくは障害を治療若しくは防止する、（ｉｉ）特定の疾患、病態若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、病態若しくは障害の１つ以上の症状の発生を防止若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。ガン療法については、例えば、疾患の無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって有効性を測定することができる。

用語「バイオアベイラビリティ」は、患者に投与される所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（即ち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された投与形態から全身循環に達する薬物の時間（速度）及び全量（程度）の両方の尺度を示す絶対的な用語である。

ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤
本発明は、一般式Ｉ：

（式中、Ｒ^１、Ｘ、Ｚ^１、Ｌ、ｎ、Ａ環、Ｂ環、及びＣ環は、本明細書中に記載されるとおりである）
を有する新規な化合物を提供する。

式（Ｉ）の幾つかの実施態様では、Ａ環は、シクロプロピル、６員アリール、並びに、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ａ環は、以下：
（ａ）ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及びＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜３個の置換基；ここで、Ａ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ若しくはＣ_１−Ｃ_６チオアルキルではない；
（ｂ）Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール、ＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）、ＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）、ＣＨ_２−（Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール）、ＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール）からなる群より選択される１個の置換基；並びに、場合により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシからなる群より選択される第２の置換基；又は
（ｃ）フェニル、Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール、Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル若しくはＣ_４−Ｃ_６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されており；そして、
Ｃ環は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜７員シクロアルキル、及び５〜７員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで、Ｃ環は、以下：
（ｄ）ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及びＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基；ここで、Ｃ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ若しくはＣ_１−Ｃ_６チオアルキルではない；
（ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、ＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）、ＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）、及び非置換Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリールからなる群より選択される１〜２個の置換基；又は
（ｆ）フェニル、Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール、Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル若しくはＣ_４−Ｃ_６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されている。

幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群より選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈである。他の実施態様では、Ｒ^１は、メチルである。

幾つかの実施態様では、Ｘは、ＣＨ_２である。幾つかの実施態様では、Ｘは、ＣＦ_２である。幾つかの実施態様では、Ｘは、Ｏであり、そして、Ｚ^１は、Ｃである。幾つかの実施態様では、Ｘは、Ｓであり、そして、Ｚ^１は、Ｃである。

幾つかの実施態様では、Ｘは、Ｏであり、Ｚ^１は、ＣＨであり、そして、Ａ環は、シクロプロピルである。

幾つかの実施態様では、Ｌは、（ＣＨ_２）_ｍであり、そして、ｍは、１又は２である。幾つかの実施態様では、Ｌは、（ＣＨ_２）_ｍであり、そして、ｍは、１である。他の実施態様では、Ｌは存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環は縮合する。

幾つかの実施形態では、ｎは、１である。

幾つかの実施態様では、Ａ環は、シクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、非置換シクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、１〜２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基により置換されているシクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、フェニル、又はベンジルからなる群より選択される１個の置換基により置換されているシクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、１又は２個のハロゲンにより置換されているシクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、この段落で定義されるとおりであり、そして、ｎは、１である。幾つかの実施態様では、Ａ環は、この段落で定義されるとおりであり、そして、Ｘは、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_２、及びＣＨＣＦ_３からなる群より選択される。

幾つかの実施態様では、Ａ環は、唯一のヘテロ原子として１〜２個の窒素原子及び０〜１個の酸素又はイオウ原子を有する５員ヘテロアリールである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、唯一のヘテロ原子として１〜２個の窒素原子及び０〜１個の酸素又はイオウの原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここで、該５員ヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ_１−Ｃ_４アルキルにより置換されている。幾つかの実施態様では、Ａ環は、唯一のヘテロ原子として２個の窒素原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここで、該５員ヘテロアリールは非置換であるか又はＣ_１−Ｃ_４アルキルにより置換されている。幾つかの実施態様では、Ａ環は、この段落で定義されるとおりであり、Ｘは、ＣＨ_２又はＯである。

幾つかの実施態様では、Ａ環は、非置換６員アリールである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されている６員アリールである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、ハロゲン及びメチルからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されている６員アリールである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、フルオロ及びメチルからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されている６員アリールである。

幾つかの実施態様では、Ｂ環は、環内に１〜３個の窒素原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。他の実施態様では、Ｂ環は、環内に１〜２個の窒素原子及び０〜１個の酸素又はイオウ原子を有する５員又は６員ヘテロアリールである。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、フラニル、ピロリル、チオフェンイル（thiopheneyl）、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びトリアゾリルからなる群より選択される。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、ピラゾリルである。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、イミダゾリルである。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、オキサゾリルである。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、チアゾリルである。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、トリアゾリルである。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、オキサジアゾリルである。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、ピリジニル又はピリミジニルである。この段落の幾つかの実施態様では、Ｂ環は、非置換である。

Ｌが存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環が縮合する幾つかの実施態様では、Ｃ環は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロシクリルである。Ｌが存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環が縮合する一実施態様では、Ｃ環は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１個のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロシクリルである。Ｌが存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環が縮合する他の実施態様では、Ｃ環は、５〜７員シクロアルキルである。Ｌが存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環が縮合する他の実施態様では、Ｃ環は、フェニルである。この段落の幾つかの実施態様では、Ｃ環は、非置換である。

Ｌが存在する幾つかの実施態様では、Ｃ環は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ_４アルキル、及びＣ_１−Ｃ_４アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されているフェニルである。Ｌが存在する他の実施態様では、Ｃ環は、非置換フェニルである。

幾つかの実施態様では、式Ｉ（ａ）：

で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩（式中、Ｒ^１、Ｘ、Ｚ^１、Ｌ、ｎ、Ａ環、Ｂ環、及びＣ環は、本明細書中に記載のとおりであり、ここで、
Ｚ^２、Ｚ^３及びＺ^４は、それぞれ独立して、ＣＲ^Ｚ及びＮＲ^８からなる群より選択され；
各Ｒ^Ｚは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルコキシ）、ＣＨ_２（Ｃ_４−Ｃ_６チオシクロアルキル）、フェニル、ベンジル、４〜６員ヘテロシクリル；及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ^８は、それが結合している窒素原子が他の原子に対して３つの結合を有する場合にはいずれも存在せず、又は、Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルコキシ）、ＣＨ_２（Ｃ_４−Ｃ_６チオシクロアルキル）、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；
ここで、Ｘが、ＣＨ_２、ＣＦ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＦ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、又はＣＨ（ＯＨ）である場合のみ、Ｚ^１はＮであり；
ここで、Ｚ^１がＮである場合、Ｚ^２、Ｚ^３又はＺ^４のうちの少なくとも１つはＣＲ^Ｚであり；
ここで、Ｚ^２及びＺ^３が、それぞれ独立して、ＣＲ^Ｚ及びＮＲ^８から選択される場合、Ｚ^２及びＺ^３は、それらのそれぞれのＲ^Ｚ及びＲ^８置換基と一緒に、６員アリール、６員ヘテロアリール、５〜６員シクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクリル基を形成してもよく；
ここで、Ｚ^３及びＺ^４が、それぞれ独立して、ＣＲ^Ｚ及びＮＲ^８から選択される場合、Ｚ^３及びＺ^４は、それらのそれぞれのＲ^Ｚ及びＲ^８置換基と一緒に、６員アリール、６員ヘテロアリール、５〜６員シクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクリル基を形成してもよい）
が本明細書中に提供される。

式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ及びＣＨ_３から選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈである。他の実施態様では、Ｒ^１は、ＣＨ_３である。

式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；Ｚ^１は、Ｃであり；そして、Ｚ^２、Ｚ^３及びＺ^４は、それぞれ独立して、ＣＲ^Ｚ、ＮＨ、ＮＣＨ_３からなる群より選択される。式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；Ｚ^１は、Ｃであり；そして、Ｚ^２、Ｚ^３及びＺ^４は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮＨからなる群より選択される。

式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、Ｘは、ＣＨ_２であり；Ｚ^１は、Ｎであり；そして、Ｚ^２、Ｚ^３及びＺ^４は、それぞれ独立して、ＣＲ^Ｚ、ＮＨ、ＮＣＨ_３からなる群より選択され、ここで、Ｚ^２、Ｚ^３及びＺ^４のうちの少なくとも１つは、ＣＲ^Ｚである。式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、Ｘは、ＣＨ_２であり；Ｚ^１は、Ｎであり；そして、Ｚ^２、Ｚ^３及びＺ^４は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮＨからなる群より選択され、ここで、Ｚ^２、Ｚ^３及びＺ^４のうちの少なくとも１つは、ＣＨである。

式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、ｎは、１である。

式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、以下からなる群より選択される式で示される化合物である

（式中、各Ｒ^９は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル、ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、ＣＨ_２−（１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及びＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）からなる群より選択される）。

幾つかの実施態様では、各Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル、ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル）、ＣＨ_２−（１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル）、及びＣＨ_２−（Ｃ_４ヘテロシクリル）からなる群より選択される。

式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、以下からなる群より選択される式で示される化合物である

。

式Ｉ（ａ）の上記実施態様の幾つかでは、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルである。

幾つかの実施態様では、式Ｉ（ｂ）：

で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩［式中、Ｒ^１、Ｘ、Ｌ、ｎ、Ａ環、Ｂ環、及びＣ環は、本明細書中に記載のとおりであり、ここで、
Ｚ^１は、ＣＨであり；そして、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＨ_２（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及び−ＣＨ_２（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）からなる群より選択される；ただし、Ｒ^２及びＲ^３のそれぞれがＨ又はハロ以外である場合、一方は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルでなければならない］
が本明細書中に提供される。

式Ｉ（ｂ）の幾つかの実施態様では、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＨ_２（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及び−ＣＨ_２（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）からなる群より選択されるが；ただし、Ｒ^２及びＲ^３のそれぞれが、Ｈ又はフルオロ以外である場合、一方は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルでなければならない。

式Ｉ（ｂ）の幾つかの実施態様では、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

式Ｉ（ｂ）の幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルである。

幾つかの実施態様では、

が、以下からなる群より選択される、式Ｉ、Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される

［式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ_２からなる群より選択され；
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３のうちの１又は２つは、Ｎであり；
Ｘ^４及びＸ^５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、−ＣＨ_２（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、これらが結合している炭素と一緒に、１若しくは２個のフルオロにより場合により置換されている３〜５員シクロアルキル、又は４〜５員シクロアルコキシを形成してもよく；
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、フェニル、モノ−又はジ−フルオロフェニル、ベンジル、−ＣＨ_２（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素と一緒に、１若しくは２個のフルオロにより場合により置換されている３〜５員シクロアルキル、又は４〜５員シクロアルコキシを形成してもよく；
ここで、Ｒ^５ａ及びＲ^６ａがそれぞれＨである場合、Ｒ^５ｂ及びＲ^６ｂは、３又は４員シクロアルキルを一緒になって形成してもよく；ここで、いずれの場合も、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの２つのみが、Ｈ以外であってもよく；
Ｒ^７は、Ｈ、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、及びＣ_４−Ｃ_６シクロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；そして、
Ｒ^１１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルからなる群より選択される］。

幾つかの実施態様では、Ｙは、Ｏである。

幾つかの実施態様では、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それぞれＨである。

幾つかの実施態様では、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それぞれＨであり；そして、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それぞれＨであり；Ｒ^６ａは、Ｈであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それぞれＨであり；Ｒ^６ａは、Ｈであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それぞれＨであり；Ｒ^６ａは、メチルであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それぞれＨであり；Ｒ^６ａは、メチルであり；そして、Ｒ^６ｂは、フェニルである。

幾つかの実施態様では、Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、それぞれＨであり；そして、Ｒ^５ｂ及びＲ^６ｂは、シクロプロピル又はシクロブチルを一緒になって形成し；そして、Ｙは、Ｏである。

幾つかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｈ又はメチルである。

幾つかの実施態様では、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される。

幾つかの実施態様では、Ｒ^１１は、Ｈ、ハロゲン、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群より選択される。

幾つかの実施態様では、

が、以下からなる群より選択される、式Ｉ、Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７、Ｒ^１０及びＲ^１１は、上に定義したとおりであり；そして、ＹはＯである）。

幾つかの実施態様では、

が、以下からなる群より選択される、式Ｉ、Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、Ｒ^６ａ及びＲ^１１は、上に定義したとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ^６ａは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、又はフェニルである。

幾つかの実施態様では

が、以下である、式Ｉ、Ｉ（ａ）又はＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、上に定義したとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、又はフェニルからなる群より選択されるが；ただし、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方がフェニルである場合、他方は、Ｈである。幾つかの実施態様では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルを一緒になって形成する。

幾つかの実施態様では、

が、以下である、式Ｉ、Ｉ（ａ）又はＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、Ｒ^６ａは、上に定義したとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ^６ａは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、又はフェニルからなる群より選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ^６ａは、フェニルである。

幾つかの実施態様では、

が、以下からなる群より選択される、式Ｉ（ａ）又はＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、
Ｒ^１２は、ハロゲン及びメチルからなる群より選択され；そして、
ｔは、０、１又は２である）。

幾つかの実施態様では、Ｒ^１２は、フルオロであり、そして、ｔは、１又は２である。幾つかの実施態様では、ｔは、０である。

幾つかの実施態様では、

が、以下である、式Ｉ（ａ）又はＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、Ｒ^１２及びｔは、上に定義したとおりである）。幾つかの実施態様では、各Ｒ^１２は、フルオロ及びクロロから選択される。幾つかの実施態様では、各Ｒ^１２は、Ｆであり、そして、ｔは、１又は２である。

幾つかの実施態様では、

が、以下である、式Ｉ（ａ）又はＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、Ｒ^１２及びｔは、上に定義したとおりである）。幾つかの実施態様では、各Ｒ^１２は、フルオロ及びクロロから選択される。幾つかの実施態様では、各Ｒ^１２は、Ｆであり、そして、ｔは、１又は２である。

また、以下の式Ｉ、Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）で示される上記実施態様のそれぞれの化合物の具体的な立体異性体も本明細書中に提供され、そして、置換基のそれぞれは、上に定義したとおりである

。

幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、置換基のそれぞれは、上に定義したとおりである）。

幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、又はエチルであり；Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；Ｒ^１２は、Ｆ又はＣｌであり；そして、ｔは、０、１、２又は３である）。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、メチルであり；Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、及び１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ^１２は、Ｆであり；そして、ｔは、０、１又は２である。

幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、置換基のそれぞれは、上に定義したとおりである）。

幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、又はエチルであり；Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；Ｒ^１２は、Ｆ又はＣｌであり；そして、ｔは、０、１、２又は３である）。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、メチルであり；Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、及び１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ^１２は、Ｆであり；そして、ｔは、０、１又は２である。

幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、Ｒ^１、Ａ環、Ｚ^１、Ｘ、及びＲ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ^１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；そして、Ｒ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ^１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、又はフェニルである。

幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、Ｒ^１、Ａ環、Ｚ^１、Ｘ、及びＲ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ^１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；そして、Ｒ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ^１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、又はフェニルである。

幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、Ｒ^１、Ａ環、Ｚ^１、Ｘ、及びＲ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｙは、ＮＨ又はＯである）。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ^１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；そして、Ｒ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ^１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、又はフェニルである。

幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、各Ｒ^１３は、ハロ又はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｖは、０〜２であり；そして、Ｒ^１、Ｘ、及びＲ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルであり；Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；そして、Ｒ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ^１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、各Ｒ^１３は、Ｆ又はメチルである。

幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、各Ｒ^１３は、ハロ又はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｖは、０〜２であり；そして、Ｒ^１、Ｘ、及びＲ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルであり；Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；そして、Ｒ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ^１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、各Ｒ^１３は、Ｆ又はメチルである。

幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、各Ｒ^１３は、ハロ又はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｖは、０〜２であり；Ｙは、ＮＨ又はＯであり；そして、Ｒ^１、Ｘ、及びＲ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルであり；Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；そして、Ｒ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ^１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、各Ｒ^１３は、Ｆ又はメチルである。

幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；そして、Ｒ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、又はＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、又はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及びＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基により場合により置換されているフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、フェニル、フルオロフェニル、又はジフルオロフェニルである。

幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；そして、Ｒ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、又はＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、又はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及びＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基により場合により置換されているフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、フェニル、フルオロフェニル、又はジフルオロフェニルである。

幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される

（式中、Ｙは、ＮＨ又はＯであり；Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；そして、Ｒ^６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、又はＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、又はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及びＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基により場合により置換されているフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、フェニル、フルオロフェニル、又はジフルオロフェニルである。

また、上記実施態様のそれぞれに対応する実施態様も本明細書中に提供され、ここで、該実施態様において特に明示的に提供されていない限り、各置換基は非置換である。

式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）及びＩＩ（以後、まとめて「式Ｉ」として称する）の特定の化合物は、以下を含み、各化合物は、表Ａの「左手側」アミン（ＬＨＳアミン）と表Ａの「右手側」カルボン酸（ＲＨＳ酸）との間で縮合して、式Ｉで示されるアミドを形成した結果である。簡略化のために、水素は示さない。ＬＨＳアミンとＲＨＳ酸との全ての可能な組合せが意図され、そして、本発明の範囲内である。

一実施態様では、以下：
５ａ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボキサミド；
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル］−５−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−１，１−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５，５−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６，６−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−３，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｅ］インダゾール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−３，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｅ］インダゾール−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド：
１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
からなる群より選択される式Ｉで示される化合物が本明細書中に提供される。

一実施態様では、以下：
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル］−５−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−１，１−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
からなる群より選択される式Ｉで示される化合物が本明細書中に提供される。

別の実施態様では、以下の表１、２、３、４及び５の化合物から選択される化合物が本明細書中に提供される。一実施態様では、該化合物は、表１の化合物である。別の実施態様では、該化合物は、表２の化合物である。

一実施態様では、以下：
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（ペルフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（ペルフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，５’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール］−３’−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（シクロへキシルメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−６’−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
６−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−エチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（ペルフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピラン］−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，３−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
７−エチル−７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物が本明細書中に提供される。

合成
式Ｉで示される化合物は、以下のスキームに説明されるプロセスによって又は当業者に公知の方法によって調製され得る。以下のスキーム１は、式Ｉで示される化合物を調製する方法の例であり、「Ｒ」は、例示的なスキーム２〜１４及び２６〜３５のカルボン酸中間体から誘導されるか（式ＩのＬが存在しない場合）又は国際公開第２０１４／１２５４４４号に記載の手順により調製されるとおりである（Ｌが存在する場合）、「右手側」ビルディングブロック（building block）を表す。スキーム１５〜２５は、式Ｉ、Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）で示される化合物の「左手側」ラクタムビルディングブロックを製造する説明的な方法を示す。

イソチアゾールは、ＮＨ_２−ＳＨの代わりにＮＨ_２−ＯＨを用いることによって、スキーム１１に示すのと同じ方法で調製される。

医薬組成物及び投与
本発明の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグ）と、治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法が本明細書中に提供される。一例では、式Ｉで示される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の程度の純度で、生理学的に許容し得る担体（即ち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体）と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のどこかである。一例では、式Ｉで示される化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉで示される化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。

組成物は、適正な医療の実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。幾つかの実施態様では、投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって決定され、そして、処置される哺乳類において治療効果を提供するためにＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害するのに必要な最低量である。更に、そのような有効量は、正常細胞又は哺乳類全体に対して毒性のある量未満であり得る。

一例では、静脈内又は非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、１日当たり約０．１〜１００mg/kg、代替的に約０．１〜２０mg/kg（患者の体重）、又は、代替的に約０．３〜１５mg/kg/日の用量範囲当たりである。

別の実施態様では、経口の単位投与形態（錠剤及びカプセル剤等）は、好ましくは、約１〜約１０００mg（例えば、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、１００mg、２００mg、２５０mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg又は１０００mg）の本発明の化合物を含有する。１日用量は、ある実施態様では、単一の１日用量として若しくは１日に２〜６回分割量で、又は徐放性形態で与えられる。７０kgの成人の場合、合計１日用量は、一般的に、約７mg〜約１，４００mgになる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。該化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回又は２回のレジメンで投与され得る。

幾つかの実施態様では、有害作用を最小化又は防止しながら治療上の有益を提供するために、低用量の本発明の化合物が投与される。

本発明の化合物は、経口、局所（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外、並びに鼻腔内、そして、局所処置が望ましい場合、病巣内への投与、を含む任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下への投与を含む。具体的な実施態様では、式Ｉで示される化合物は経口投与される。他の具体的な実施態様では、式Ｉで示される化合物は静脈内投与される。

本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態（例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等）で投与され得る。そのような組成物は、医薬調製物における従来の成分（例えば、希釈剤、担体、ｐＨ改変剤、甘味剤、増量剤及び更なる活性剤）を含有してもよい。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、該製剤は、見栄えの良い薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するために又は医薬品（即ち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味料、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでもよい。

好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、炭水化物、ロウ、水溶性の及び／又は膨潤性のポリマー、親水性の又は疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。用いられる特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳類への投与が安全であるとして当業者によって理解されている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性の水性溶媒（例えば、水）、及び水に可溶性であるか又は混和性である他の非毒性の溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びそれらの混合物を含む。また、製剤は、見栄えの良い薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するために又は医薬品（即ち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味料、及び他の公知の添加剤を含んでもよい。

許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、緩衝剤（例えば、リン酸、クエン酸及び他の有機酸）；抗酸化剤（アスコルビン酸及びメチオニンを含む）；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコール又はベンジルアルコール；アルキルパラベン（例えば、メチルパラベン又はプロピルパラベン）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン）；単糖類、二糖類及び他の炭水化物（グルコース、マンノース又はデキストリンを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖類（例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール）；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又は非イオン性界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含む。また、本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）は、例えば、コアセルベーション技術によって又は界面重合によって（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース、又はゼラチンのマイクロカプセル及びポリ−（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル）、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中に又はマクロエマルション中に調製されたマイクロカプセルに封入され得る。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。

本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の好適な例は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形物の形態（例えば、フィルム又はマイクロカプセル等）である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22: 547, 1983）、非分解性のエチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15: 167, 1981）、分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドとで構成される注入可能なマイクロスフェア））、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許出願公開第０１３３９８８号明細書）を含む。また、徐放性組成物は、自体公知の方法によって調製することができるリポソームに封入された化合物も含む（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82: 3688, 1985；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77: 4030, 1980；米国特許第４４８５０４５号明細書及び同第４５４４５４５号明細書；並びに欧州特許出願公開第０１０２３２４号明細書）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０モル％超のコレステロールである小さな（約２００〜８００オングストローム）単層タイプのものであり、選択される比率は、最適な療法に合わせて調整される。

一例では、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容し得る担体（即ち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体）と混合することによって、ガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のどこかである。一例では、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は無菌である。該化合物は、例えば、固体の若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。

本明細書中に提供される好適な経口の投与形態の例は、好適な量のラクトース無水物、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及びステアリン酸マグネシウムが配合された、約１〜約５００mg（例えば、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mg）の本発明の化合物を含有する錠剤である。まず、粉末状の成分を一緒に混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してもよい。

本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の製剤は、無菌の注射可能な調製物（無菌の注射可能な水性の又は油性の懸濁剤等）の形態であってもよい。この懸濁剤は、上述のそのような好適な分散剤、又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術により製剤化され得る。また、無菌の注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中（１，３−ブタンジオール溶液中等）の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよいか、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。特に、使用することができる許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の不揮発性油を従来のとおり溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意のブランドの不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸を、注射可能物（injectables）の調製において同様に用いることができる。

単一の投与形態を製造するために担体材料と組合せることができる活性成分の量は、処置されるホスト及び特定の投与モードに応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与が意図される時間放出（time-release）製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ簡便な量の担体材料が配合された、約１〜１０００mgの活性物質を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０mL/時の速度で好適な体積の注入が生じ得るように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μgの活性成分を含有し得る。

非経口投与に好適な製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び該製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性の及び非水性の無菌の注射液剤；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性の及び非水性の無菌の懸濁剤を含む。

該製剤は、単位用量又は多用量の容器（例えば、密閉アンプル及びバイアル）にパッケージ化され得、そして、使用直前に注射用の無菌の液体担体（例えば、水）を添加することのみ要求されるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時の注射液剤及び懸濁剤は、既に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。

したがって、実施態様は、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施態様では、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と一緒に、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。

結合標的が脳内に位置する場合、本発明のある実施態様は、血液脳関門を通過するための式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を提供する。これら実施態様では、本明細書中に提供される化合物は、神経系疾患における有望な治療法として十分な脳透過性を示す。幾つかの実施態様では、脳透過性は、げっ歯類におけるインビボ薬物動態研究として測定されるように遊離の脳／血漿比（Ｂｕ／Ｐｕ）を評価することによって、又は当業者に公知の他の方法（例えば、Liu, X. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 325: 349-56, 2008）によって評価される。

ある神経系疾患は、血液脳関門の透過性の増大に関連しているので、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）が容易に脳に導入され得る。血液脳関門がインタクトを維持している場合、それを越えて分子を輸送するための当技術分野において公知の幾つかのアプローチ（これらに限定されるものではないが、物理的方法、脂質に基づく方法、並びに受容体に及びチャネルに基づく方法を含む）が存在する。血液脳関門を越えて式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する物理的方法は、これらに限定されるものではないが、血液脳関門全体を回避するか、又は血液脳関門に開口部を設けることによることを含む。

回避方法は、これらに限定されるものではないが、脳への直接注入（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9: 398-406, 2002を参照）、間質注入／対流促進送達（convection-enhanced delivery）（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91: 2076-2080, 1994を参照）、及び送達デバイスの脳への移植（例えば、Gill et al., Nature Med. 9: 589-595, 2003;及びGliadel Wafers（商標）, Guildford.Pharmaceuticalを参照）を含む。

関門に開口部を設ける方法は、これらに限定されるものではないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号明細書を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールを投与することによって（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び、例えば、ブラジキニン又は透過剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５１１２５９６号明細書、同第５２６８１６４号明細書、同第５５０６２０６号明細書、及び同第５６８６４１６号明細書を参照）を含む。

血液脳関門を越えて式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質に基づく方法は、これらに限定されるものではないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に連結したリポソーム中に式Ｉ又はＩ−Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を封入すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号明細書を参照）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号明細書を参照）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号明細書を参照）中に式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をコーティングすることを含む。

血液脳関門を越えて式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する受容体に及びチャネルに基づく方法は、これらに限定されるものではないが、グルココルチコイド遮断剤を用いて血液脳関門の透過性を増大させること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号明細書、同第２００３／０１６２６９５号明細書、及び同第２００５／０１２４５３３号明細書を参照）；カリウムチャネルを活性化させること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号明細書を参照）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号明細書を参照）；式Ｉ又はＩ−Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンでコーティングし、そして、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号明細書を参照）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５００４６９７号明細書を参照）を含む。

脳内での使用について、ある実施態様では、該化合物は、ＣＮＳの流体貯留部内に注入することによって継続的に投与することができるが、ボーラス注入も許容可能となり得る。阻害剤は、脳の脳室に投与され得、そうでなければＣＮＳ若しくは髄液に導入され得る。投与は、留置カテーテル及び継続的な投与手段（ポンプ等）を用いることによって実施され得、又は移植（例えば、徐放性ビヒクルの脳内移植等）によってそれは投与され得る。より具体的には、該阻害剤は、長期間埋め込まれたカニューレを通して注射され得るか、又は浸透圧ミニポンプの補助を利用して長期間注入され得る。脳室に小さなチューブを通してタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。高機能ポンプは、皮膚を通して補充することができ、そして、その送達速度は、外科的介入なしで設定することができる。好適な投与プロトコール及び送達系（完全に埋め込まれた薬物送達系を通じた、皮下ポンプデバイス又は継続的な脳室内注入を含む）の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24: 271, 1987及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されているとおり、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト及びコリンアゴニストをアルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルに投与するために用いられるものである。

適応症及び処置方法
本発明の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、この経路によって媒介され、そして、炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患及び障害の処置に有用である。したがって、本発明の化合物は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害の処置又は防止に有用である。

別の実施態様では、本発明の化合物は、上記疾患及び障害の１つ以上の症状の処置に有用である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、過敏性腸障害である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害である。 幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、慢性腎疾患である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。

幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性症、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、血管炎、肝損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎 自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン中毒、肝毒性）、腎損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物（例えば、シスプラチン）の投与、急性腎傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、固形臓器の虚血再灌流障害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られている）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体に関連する周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ−欠乏症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られている）欠乏症候群）、ＨＯＩＬ−１欠乏（（ＲＢＣＫｌとしても知られている）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠乏）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液の及び固形臓器の悪性腫瘍、細菌感染及びウイルス感染（例えば、結核及びインフルエンザ）、並びにリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、並びに、ＧＭ２、ガングリオシドーシス、アルファマンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコース症、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児性遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、マルチプルスルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス及びウォルマン病を含む）からなる群より選択される。

また、治療における本発明の化合物の使用も本明細書中に提供される。幾つかの実施態様では、上記疾患及び障害を処置又は防止するための本発明の化合物の使用が本明細書中に提供される。また、上記疾患及び障害を処置又は防止するための医薬の製造における本発明の化合物の使用が本明細書中に提供される。

また、そのような処置を必要とする哺乳類における疾患又は障害を処置する方法であって、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択され、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法が本明細書中に提供される。

また、そのような処置を必要とする哺乳類における疾患又は障害の症状を処置する方法であって、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択され、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法が本明細書中に提供される。

また、そのような処置を必要とする哺乳類における疾患又は障害を処置する方法であって、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群より選択され、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を経口的に許容し得る医薬組成物として該哺乳類に経口投与することを含む、方法が本明細書中に提供される。

併用療法
本明細書中に提供される疾患及び障害の処置において、１つ以上の本発明の他の化合物又は１つ以上の他の治療剤を、それらの任意の組合せとして、本発明の化合物と併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、上に列挙したものから選択される疾患又は障害の処置に有用であることが知られている他の治療剤と併用して同時に、逐次的に又は別々に投与され得る。

幾つかの実施態様では、本明細書中に提供される化合物は、国際公開第２０１６／０２７２５３号（内容が、参照によりその全体において本明細書中に援用される）に記載されているとおり別の治療活性剤と併用され得る。そのような実施態様では、国際公開第２０１６／０２７２５３号に記載されている組合せにおけるＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物を、本開示の式Ｉで示される化合物によって置き換える。

本明細書中で使用する場合、「併用」は、１つ以上の本発明の化合物と、１つ以上の本発明の他の化合物又は１つ以上の更なる治療剤との任意の混合又は順序（permutation）を指す。文脈がそうではないと明確にしない限り、「併用」は、本発明の化合物と共に１つ以上の治療剤を同時に又は逐次的に送達することを含み得る。文脈がそうではないと明確にしない限り、「併用」は、別の治療剤を伴う本発明の化合物の投与形態を含み得る。文脈がそうではないと明確にしない限り、「併用」は、別の処置剤を伴う本発明の化合物の投与経路を含み得る。文脈がそうではないと明確にしない限り、「併用」は、別の処置剤を伴う本発明の化合物の製剤を含み得る。剤形、投与経路及び医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、本明細書中に記載するものを含む。

実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによってより深く理解される。しかし、該実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。

これら実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するために当業者に指針を与える機能を有する。本発明の特定の実施態様について説明するが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び改変を行い得ることを理解する。

記載される実施例における化学反応は、多数の本発明の他の化合物を調製するために容易に適応させることができ、そして、本発明の化合物を調製する別の方法は本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、例えば、干渉基を適切に保護することによって、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、例えば、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって干渉基を適切に保護することによって、及び／又は反応条件を通例とおり改変することによって等、当業者に明らかな改変によって成功裏に実施することができる。

以下の実施例では、特に指定しない限り、すべての温度を摂氏温度で記載する。市販されている試薬は、Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI、又はMaybridge等の供給元から購入し、そして、特に指定しない限り、更に精製することなく使用した。以下に記載する反応は、一般的に、無水溶媒中陽圧の窒素若しくはアルゴン下で又は乾燥管（特に記載しない限り）を用いて行われ、そして、反応フラスコは、典型的には、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためのゴム隔壁を備える。ガラス器具は、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥させた。¹H NMRスペクトルは、参照標準としてトリメチルシラン（TMS）又は残留非重水素化溶媒ピークを用いて重水素化されたCDCl₃、d₆-DMSO、CH₃OD、又はd₆-アセトン溶媒溶液中で得られた（ppmで報告）。ピークの多重度を報告するとき、以下の略記を用いる：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、br（ブロード）、dd（ダブルダブレット）、dt（ダブルトリプレット）。カップリング定数は、与えられる場合、Hz（ヘルツ）で報告される。

以下の実施例では、以下の条件に従って１０又は３０分間ＬＣＭＳ法を実施した。

Agilent１０分間ＬＣＭＳ方法：イオン化源としてESIを用いて、Agilent MSD(6140)質量分析計に連結されたAgilent 1290 HPLCで実験を実施した。LC分離には、流速０．４mL/分でPhenomenex XB-C18、１．７mm、５０×２．１mmカラムを用いた。溶媒Ａは、０．１％ FAを含む水であり、そして、溶媒Ｂは、０．１％ ＦＡを含むアセトニトリルである。勾配は、７分間にわたって２→９８％ 溶媒Ｂ、そして、１．５分間９８％ Ｂで保持、次いで、１．５分間平衡化からなっていた。LCカラム温度は、４０℃である。UV吸光度は、２２０nm及び２５４nmで収集し、そして、すべての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。

Agilent３０分間ＬＣＭＳ方法：イオン化源としてESIを用いて、Agilent MSD質量分析計に連結されたAgilent 1100 HPLCで実験を実施した。LC分離には、流速０．７mL/分でAgilent Eclipse XDB-C18、３．５μm、１００×３．０mmカラムを用いた。溶媒Ａは、０．１％ ＦＡを含む水であり、そして、溶媒Ｂは、０．１％ FAを含むアセトニトリルである。勾配は、２５．５分間にわたって２→９８％ 溶媒Ｂ、そして、２．５分間９８％ Ｂで保持、次いで、１．５分間平衡化からなっていた。ＵＶ吸光度は、２２０nm及び２５４nmで収集し、そして、すべての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。

試薬、反応条件、又は機器を記載するために用いられるすべての略記は、以下の略記のリストに記載する定義と一致することを意図する。本発明の個別の化合物の化学名は、典型的には、ChemDraw命名プログラムの構造命名法を用いて得た。

略語
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｏｃ tert−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ 高速(High Pressure)液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＲＰ 逆相
ＲＴ又はＲ_Ｔ 保持時間
ＳＥＭ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

調製例
実施例１：合成法Ａ
合成法Ａに従って、５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸及び類似のカルボン酸系を、下記段落に従って、又はJ. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816;及びWO 2014023258 A1に記載された手順から調製する。

工程１： ５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１０mL）及びメタノール（１０mL）中のエチル ５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．９０７mmol）の撹拌した溶液に、２M ＬｉＯＨの溶液（０．６９mL、１．３６mmol）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、水に再溶解して、１N ＨＣｌで中和した。得られた粉砕固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（１２０mg、６９％収率）を得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した。

工程２： ５ａ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、５ａ−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（２０mg、０．１０４mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドへキサフルオロホスファート（５１mg、０．１３５７mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン塩酸塩（２６mg、０．１１５mmol）を加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン（０．１０１mL、０．７２８mmol）を加え、バイアルにキャップをして、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５ａ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド（１２mg、３１％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.35 - 0.26 (m, 1H), 0.09 - 0.00 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.98分、m/z = 367.2 (M+H)⁺.

実施例２：方法Ａ’

工程１： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５０mL）中の１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボン酸（６８mg、０．２１mmol）の溶液に、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４０mg、０．２１mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドへキサフルオロホスファート（８６mg、１．３５２７mmol）及びトリエチルアミン（０．１７１mL、０．００１２mmol）を加えて、室温で１６時間撹拌した。残留物をメタノール（２mL）及びジオキサン中の４M ＨＣｌの溶液（０．１３５mL、３．６６mmol，）に溶解した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボキサミド（９mg、１２％収率）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 4H). LC-MS 保持時間 = 4.64分、m/z = 367.2 (M+H)⁺.

実施例３：方法Ｂ
合成方法Ｂに従って、５−（tert−ブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸及び類似のカルボン酸系を、下記段落に従って、又はJ. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816;及びWO 2014023258 A1に記載された手順から調製する。

５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン塩酸塩（３０mg、０．１３１mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドへキサフルオロホスファート（７５mg、０．１９７mmol）、５−（tert−ブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３５mg、０．１５７mmols）を加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン（０．１２７mL、０．９１８mmol）を加え、バイアルにキャップをして、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを得た
（９mg、１４％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 - 12.77 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.37 - 1.17 (m, 2H), 0.89 (s, 9H). LCMS保持時間 = 5.52分、m/z = 397.2 [M + H]⁺.

実施例４：方法Ｂ’

工程１： Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（４４mg、０．２４７mmol）、３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシド ヘキサフルオロホスファート（１２７mg、０．３３６７mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４０mg、０．２２５mmol）を加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン（０．０９４mL、０．６７３mmol）を加え、バイアルにキャップをして、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド（１０．４mg、１４％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 4H), 4.87 - 4.66 (m, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.62 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.32 - 1.09 (m, 2H), 0.62 - 0.40 (m, 1H), -0.05 - -0.14 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.21分、m/z = 339.1 [M + H]⁺.

実施例５：方法Ｃ
合成方法Ｃに従って、５−tert−ブトキシカルボニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸及び類似のカルボン酸系を、下記段落に従って、又はJ. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816；及びWO 2014023258 A1に記載された手順から調製する。

工程１： tert−ブチル（Ｓ）−３−（（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−tert−ブトキシカルボニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（４５５mg、１．１５mmol）の溶液に、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２００mg、１．０４０５mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドへキサフルオロホスファート（５２４．８３mg、１．３５２７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２７mL、７．２８３７mmol）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、tert−ブチル（Ｓ）−３−（（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（５２３mg、８８％）を無色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 1.62分、m/z = 572.1 [M + H]⁺.

工程２： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
メタノール中のtert−ブチル ３−［［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバモイル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（５２３mg、０．９１５mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌの溶液（０．９１５mL、３．６６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、粗（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３１７mg、９２％）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 0.77分、m/z = 342.1 [M + H]⁺.

工程３： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン中のＮ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３０mg、０．０７９４１mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４１６mL．、０．２３８２mmol）を加えた。反応混合物に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（２４．７０mg、０．１０３２mmol）を加えて、３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３mg、３８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H).

実施例６：方法Ｄ

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド

工程１： tert−ブチル ２−［［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバモイル］−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−tert−ブトキシカルボニル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（５００mg、１．７８mmol）の溶液に、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３７６mg、１．９６mmol） １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８８mg、２．１３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０９mg、２．１３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌して、次に酢酸エチル（１５mL）で希釈した。溶液を水（３×１５mL）、ブライン（３×１５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製し、tert−ブチル ２−［［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバモイル］−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキシラート（８００mg、９９％収率）を淡黄色の油状物として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.

工程２： Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド ２，２，２−トリフルオロアセタート
ジクロロメタン（５mL）中のtert−ブチル ２−［［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバモイル］−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキシラート（７８０mg、１．７１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮乾固して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド ２，２，２−トリフルオロアセタート（８０２mg、１００％収率）を黄色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.29分、ESI+ 実測値 [M+H] = 356.

工程３： Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド
トルエン（５mL）中のＮ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド ２，２，２−トリフルオロアセタート（１９７mg、０．４２mmol）の混合物に、酢酸銅（ＩＩ）（８mg、０．０４mmol）、テトラデカン酸（１９mg、０．０８mmol）、２，６−ルチジン（４５mg、０．４２mmol）及びフェニルボロン酸（７７mg、０．６３mmol）を、酸素（１５Psi）下で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の０〜４０％アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）により精製し、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド（２．５mg、１．４％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 3H), 4.54 - 4.40 (m, 3H), 4.37 - 434 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.84 - 1.82 (m, 2H). LCMS保持時間 = 2.45分、m/z = 432.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 2.45分、ESI+ 実測値 [M+H] = 432.2.

実施例７：方法Ｅ

５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
及び
７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

工程１：

エチル ２−ジアゾ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
テトラヒドロフラン（１００mL）中の２−ジアゾ酢酸エチル（８．０ｇ、７０．１mmol）及び２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、４３．８mmol）の溶液に、リチウム ジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２M、３９．５mL、７９．０mmol）を、窒素下、−７８℃で加えた。添加後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（６０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製し、エチル ２−ジアゾ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル）アセタートを得た（４．０ｇ、４０％収率）。

工程２： エチル ５−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート及びエチル ７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート
ピリジン（２０mL）中のエチル ２−ジアゾ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル）アセタート（３．０ｇ、１３．１mmol）の溶液に、オキシ塩化リン（８．０６ｇ、５２．６mmol）を加えた。得られた混合物を１５℃で３時間撹拌し、次に水（２０mL）に注いだ。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２５％酢酸エチル）により精製し、位置異性体の混合物を得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１５〜４５％アセトニトリル及び０．０５％アンモニア）によりさらに精製して、エチル ５−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（３００mg、収率１０．９％）及びエチル ７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（３００mg，１．４２７mmol、１０．９％収率）を白色の固体として得た。

工程３： ５−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）及び水（３mL）中のエチル ５−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１００mg、０．４８mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３２０mg、７．６１mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１５時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈して、次に１N塩酸を添加することによりｐＨ＝３に調整した。混合物をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（８０mg、９２．３％収率）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

工程４： ５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（６０mg、０．３１mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５０mg、０．３７mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７２mg、０．３７mmol）及び５−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（６３mg、０．３４mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２８〜５８％アセトニトリル及び０．０５％塩酸）により精製して、５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５５．７mg、収率４９％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1 H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.77分、ESI+ 実測値 [M+H] = 357.0.

工程５： ７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）及び水（３mL）中のエチル ７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１００mg、０．４８mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３２０mg、７．６１mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１５時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈して、次に１N塩酸を添加することによりｐＨ＝３に調整した。混合物をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（〜８０mg、９２．３％収率）を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程６： ７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（６０mg、０．３１mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５０mg、０．３７mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７２mg、０．３７mmol）及び７−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（６３mg、０．３４mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜４８％アセトニトリル及び０．０５％塩酸）により精製して、７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３９．８mg、３５％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.77 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 357.0.

実施例８：方法Ｆ

（Ｓ）−５，５−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
及び
（Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

工程１： エチル ２−ジアゾ−２−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
テトラヒドロフラン（１００mL）中の２，２−ジメチル テトラヒドロピラン−４−オン（５．０ｇ、３９．０mmol）及びジアゾ酢酸エチル（７．１ｇ、６２．４mmol）の溶液に、リチウム ジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２M、３５．１mL、７０．２mmol）を、窒素下、−７８℃で加えた。添加後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（６０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、エチル ２−ジアゾ−２−（４−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イル）アセタート（６．０ｇ、６３．５％収率）を黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用する。

工程２： エチル ５，５−ジメチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート及びエチル ７，７−ジメチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート
ピリジン（６０mL）中のエチル ２−ジアゾ−２−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イル）アセタート（３．０ｇ、１２．３８mmol）の溶液に、オキシ塩化リン（７．６ｇ、４９．５３mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で３時間撹拌して、次に水（３０mL）に注いだ。混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２５％酢酸エチル）により精製し、エチル ７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート及びエチル ７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１．０ｇ、３６％収率、１：１混合物）の混合物を淡黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.62分、m/z = 224.8 [M + H]⁺. LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.615分、ESI+ 実測値 [M+H] = 224.8.

工程３： ５，５−ジメチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸及び４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（１０mL）中のエチル ５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート及びエチル ７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．９mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２９９mg、７．１mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１５時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈して、１M塩酸でｐＨ＝３に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸及び７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１２０mg、６８．６％収率）の粗混合物を黄色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した。

工程４： （Ｓ）−５，５−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１００mg、０．５２mmol）の溶液に、５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸及び７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１１８mg、０．６０mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（８３mg、０．６２mmol）並びにＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（９９mg、０．５２mmol）の混合物を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１７〜３７％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して：
５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５９mg、３０．７％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.25 (s, 6H). LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.79分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.
７，７−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０mg、１０．４％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 13.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.58 -2.20 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.

実施例９：方法Ｇ

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

工程１： エチル ５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の２−フェニルテトラヒドロピラン−４−オン（１．００ｇ、５．６８mmol）の溶液に、ジアゾ酢酸エチル（０．３２ｇ、２．８４mmol）及びピロリジン（４０．３mg、０．５７mmol）を窒素保護下で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌して、酢酸エチル（１００mL）で希釈した。得られた混合物を水（３×５０mL）、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１８０mg、１２％収率）を淡黄色の油状物として得た：LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.70分、ESI+ 実測値 [M+H] = 273.

工程２： ５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
エタノール（４mL）及び水（４mL）中のエチル ５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１００mg、０．３７mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１５４mg、３．６７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈し、１M塩酸でｐＨ＝５に調整した。混合物をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（８９mg、９９％収率）を黄色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.62分、ESI+ 実測値 [M+H] = 245.

工程３： Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（８８．０mg、０．３６mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５８mg、０．４３mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８３mg、０．４３mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（７６mg、０．４０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の０〜４０％アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニア）により精製し、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２４mg、１６％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br. s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.47 - 7.23 (m, 9H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H). LCMS保持時間 = 1.88分、m/z = 419 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.88/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 419.

実施例１０：方法Ｈ

６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド

工程１： （１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（５．０ｇ、５１．０mmol）及びトリエチルアミン（１５．５ｇ、１５２．９mmol）の溶液に、（クロロメタントリイル）トリベンゼン（１５．６ｇ、５６．１mmol）をゆっくり加えた。添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌して、次に水（３００mL）に注いだ。得られた固体を濾過により集め、水（２×１００mL）で洗浄して、ジオキサン（３００mL）で再結晶化して、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（９．８ｇ、５６％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.43 - 7.39 (m, 9H), 7.29 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.33 - 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H).

工程２： エチル ２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロパノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００mL）中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（６．０ｇ、１７．６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．４ｇ、３５．２mmol）を少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌して、エチル２−ブロモプロパノアート（６．４ｇ、３５．２mmol）を加えた。得られた混合物を室温でさらに１５時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル ２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロパノアート（２．０ｇ、２６％収率）を橙色の油状物として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 = 0.81分、m/z = 449.1 [M -C₂H₅+CH₃+ Na]⁺.

工程３： ２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロパン−１−オール
メタノール（４０mL）中のエチル ２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロパノアート（２．００ｇ、４．５４mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、２２．７０mmol）を少量加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（４０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロパン−１−オール（１．３０ｇ、７２％収率）を無色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した：
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.80分、ESI+ 実測値 [M+Na] = 421.1.

工程４： ２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（２０mL）中の２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロパン−１−オール（１．３ｇ、３．２６mmol）及びトリエチルアミン（１．０ｇ、９．７９mmo）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．８ｇ、３．９１mmol）を少量加えた。添加後、混合物を室温で１５時間撹拌して、反応物を飽和重炭酸ナトリウム（２×１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．８ｇ、９９％収率）を無色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した：LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.86分、ESI+ 実測値 [M+H] = 553.1.

工程５： ２−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート ２，２，２−トリフルオロアセタート
２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０mL）中の２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．８ｇ、３．２６mmol）の混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、粗２−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．０ｇ、９９％収率）を赤色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.64分、ESI+ 実測値 [M+H] = 310.9.

工程６： ６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の２−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．０ｇ、３．２２mmol）と炭酸セシウム（３．２ｇ、９．６７mmol）の混合物を、８０℃で１５時間加熱した。冷却後、混合物を水（４０mL）に注いで、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（０．２ｇ、４６％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.19分、ESI+ 実測値 [M+H] = 139.1.

工程７： エチル ６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシラート
−４０℃で、アセトニトリル（２mL）中の６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（０．２０ｇ、１．４５mmol）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７０ｇ、５．７９mmol）の溶液に、クロロギ酸エチル（０．２４ｇ、２．１７mmol）を加えた。添加後、反応混合物を室温で１５時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、エチル ６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシラート（０．０９ｇ、３０％収率）を無色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 1.52分、m/z = 211.2 [M + H]⁺. LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.52分、ESI+ 実測値 [M+H] = 211.2.

工程８： リチウム ６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシラート
エタノール（８mL）及び水（４mL）中のエチル ６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシラート（９０mg、０．４３mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１８０mg、４．２８mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。リチウム ６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシラート（７１mg、９０．７％収率）を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程９： ６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のリチウム ６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシラート（７１mg、０．３９mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５３mg、０．３９mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０mg、０．２６mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７５mg、０．３９mmol）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３０〜６０％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド（３７mg、３９％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 - 8.36 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 2H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.84 - 3.83 (m, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 1.21分、m/z = 357.2 [M + H]⁺. LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分) 保持時間 1.21分、ESI+ 実測値 [M+H] = 357.2.

実施例１１：方法Ｉ

６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： エチル ２−（（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソアセタート
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（５−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（１．００ｇ、８．１９mmol）及びトリエチルアミン（１．２４ｇ、１２．２８mmol）の溶液に、０℃でエチルオキサリルクロリド（１．２３ｇ、９．００mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２０℃で１０時間撹拌して、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル ２−［（５−メチル−２−ピリジル）メチルアミノ］−２−オキソ−アセタート（１．２０mg、６６％収率）を褐色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (s, 1H), 8.19 (br., s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.35 (q, J =7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

工程２： エチル ６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル ２−［（５−メチル−２−ピリジル）メチルアミノ］−２−オキソ−アセタート（１．０ｇ、４．５mmol）及びオキシ塩化リン（２８．０ｇ、１８２．６mmol）の混合物を１００℃で１０時間加熱して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（２０mL）に注いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）を添加することによりｐＨ＝８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜７０％酢酸エチル）により精製して、エチル ６−メチルイミダゾ［１，５ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２５０mg、２７．２％収率）を褐色の固体として得た：LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸 1.5分で) 保持時間：0.74分、ESI+ 実測値 [M+H] = 204.8.

工程３： エチル ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
メタノール（５mL）中のエチル ６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００mg、０．９８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭素（２００mg、０．１９mmol）で処理した。混合物を２０℃で２４時間水素化して（５０psi）、次にセライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、粗エチル ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００mg、９８．１％収率）を無色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.93 (s, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.77 - 2.75 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.8Hz, 3H).

工程４： ６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
エタノール（１０mL）及び水（５mL）中のエチル ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３００mg、１．４mmol）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム（３４５mg、１４．４mmol）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、真空圧下で濃縮乾固して、粗リチウム ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを得た。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の粗リチウム ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（７０mg、０．３９mmol）の溶液に、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０mg、０．２６mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５３mg、０．３９mmol）及びＮ−１−（（エチルアミン）エチレン）−Ｎ_３，Ｎ_３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７５mg、０．３９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の４９％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２９mg、３１．４％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1 H), 1.38 - 1.32 (m, 1 H), 0.99 (d, J= 6.4 Hz, 3 H). LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.1% NH4OH 3分で) 保持時間 1.90分、ESI+ 実測値 [M+H] = 355.2.

実施例１２：方法Ｊ

Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド

工程１： エチル ６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド（２０mL）中の４−フェニルシクロヘキサノン（２．０ｇ、１１．４８mmol）の溶液に、ピロリジン（４０．８mg、０．５７mmol）を加えた。混合物を２０℃で１５分間撹拌して、２−ジアゾ酢酸エチル（６５４．８mg、５．７４mmol）を加えた。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌して、次に水（２０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の２５％酢酸エチル）により精製し、エチル ６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（８３０mg、５３％収率）を褐色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.38 - 1.34 (m, 3H). LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.99分、ESI+ 実測値 [M+H] = 271.2.

工程２： ６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８mL）及び水（８mL）中のエチル ６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（４００mg、１．５mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３５４mg、１４．８mmol）を加えた。混合物を２０℃で２２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（１０mL）で希釈して、１M塩酸でｐＨ＝３に調整した。得られた固体を濾過により集め、粗６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３２０mg、８９．３％収率）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 15分で) 保持時間 0.67分、ESI+ 実測値 [M+H] = 242.9.

工程３： Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１８９mg、０．７８mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１０５mg、０．７８mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１００mg、０．５２mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１５０mg、０．７８mmol）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の４０〜７０％アセトニトリル及び０．０５％アンモニア水和物）により精製して、Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７７mg、３４％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 6H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 - 2.69 (m, 4H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 1H). LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 2.03分、ESI+ 実測値 [M+H] = 417.2.

実施例１３：方法Ｋ

工程１： エチル ２−オキソ−２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アセタート
エタノール（４５mL）中の４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（１５．０ｇ、９０．３mmol）の溶液に、０℃で、エタノール（３６mL）中のナトリウムエトキシド（６．８ｇ、１００．０mmol）の溶液を、続けて、シュウ酸ジエチル（１３．１９ｇ、９０．２９mmol）を加えた。添加後、混合物を２５℃に放温して、１５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、粗エチル ２−オキソ−２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アセタート（３３．０ｇ、１３８％収率）を黄色の固体として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用する：LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.04% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.861分、ESI+ 実測値 [M+H] = 266.9.

工程２： （Ｒ）−エチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート及び（Ｓ）−エチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
氷酢酸（３３mL）中のエチル ２−オキソ−２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アセタート（３３．０ｇ、９０．３mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（６．２ｇ、１２４．０mmol）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整した。得られた混合物を、メタノール及びジクロロメタン（３×３００mL、メタノール／ジクロロメタン＝５：９５）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、ラセミ体のエチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（５．０ｇ、２１％収率）を白色の固体として得た。５００mgバッチ中、エナンチオマーを、ＳＦＣにより分離して、任意に割り当てられたエナンチオマーを得た：
ピーク１（保持時間：３．３６分）：
（Ｒ）−エチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１８０mg、３６％収率）；
ピーク２（保持時間３．６６分）：
（Ｓ）−エチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１３２mg、２６％収率）
SFC条件: カラム: Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO₂B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5.5分でBの5%〜40%、3分間をBの40%で保持、次に2.5分間をBの5%で保持した 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例１４：方法Ｌ

（５Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（５Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド

工程３： （Ｒ）−エチル １−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート及び（Ｒ）−エチル ２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の任意に割り当てられたエチル（Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１８０mg、０．６９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１０４mg、０．７６mmol）を加えた。３０分間撹拌後、ヨウ化メチル（８６mg、０．６０mmol）を加えて、撹拌を１５時間続けた。反応物を水（５０mL）で希釈して、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物を、分取−ＴＬＣ（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）−エチル １−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（Ｒｆ＝０．２、７２mg、３７％収率）及び（Ｒ）−エチル ２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（Ｒｆ＝０．５、５３mg、２８％収率）を得た：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.81 - 2.50 (m, 3H), 2.38 - 2.40 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 0.835分、m/z = 276.9 [M + H]⁺; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.835分、ESI+ 実測値 [M+H] = 276.9及び保持時間 0.895分、ESI+ 実測値 [M+H] = 276.9.

工程４： （Ｒ）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸

エタノール（５mL）及び水（２mL）中の任意に割り当てられたエチル（Ｒ）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキシラート（７２mg、０．２６mmol）の溶液に、水酸化カリウム（７３mg、１．３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）に溶解して、１M塩酸でｐＨ＝３に調整した。溶液を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（５２mg、８０％収率）を白色の固体として得て、次の工程にさらに精製することなく使用した：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.04% ギ酸 2分で) 保持時間 1.10分、ESI+ 実測値 [M+H] = 249.0.

工程５： （５Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（Ｒ）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（５２mg、０．２０mmol）の溶液に、１−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（６２mg、０．４６mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（８８mg、０．４６mmol）、及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８８mg、０．４６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％アセトニトリル及び０．２２５％ギ酸）により精製し、（５Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド（２１mg、２５％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.37- 4.31 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H). LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.64分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.2.

工程６： （Ｒ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
エタノール（５mL）及び水（２mL）中のエチル（Ｒ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキシラート（５３mg、０．１９mmol）の溶液に、水酸化カリウム（６２mg、１．１mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）に溶解して、１M塩酸でｐＨ＝３に調整した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、（Ｒ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（５３mg、９９％収率）を白色の固体として得て、次の工程にさらに精製することなく使用した：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.16分、ESI+ 実測値 [M+H] = 249.0.

工程７： （５Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（５Ｒ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（５３mg、０．２１mmol）の溶液に、メチル（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１２１mg、０．６４mmol）、１−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（８６mg、０．６４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１２２mg、０．６４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％アセトニトリル及び０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド（３３mg、３７％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.30 (m, 4H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.77 -1.71(m,1H). LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 7分で) 保持時間 6.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.1.

実施例１５：方法Ｍ

（５Ｓ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（５Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド

工程１： （Ｓ）−エチル １−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート及び（Ｓ）−エチル ２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のエチル（Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１３２mg、０．５０mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１０４mg、０．７６mmol）を加えた。３０分間撹拌後、ヨウ化メチル（８６mg、０．６０mmol）を加えて、撹拌を１５時間続けた。反応物を水（５０mL）で希釈して、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取−ＴＬＣ（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−エチル １−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（Ｒｆ＝０．２、３８mg、２７．５％収率）及び（Ｓ）−エチル ２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（Ｒｆ＝０．５、８６mg、６２．３％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.83分、ESI+ 実測値 [M+H] = 276.9及び保持時間 = 0.89分、m/z = 276.9 [M + H]⁺.

工程２： （Ｓ）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸
エタノール（５mL）及び水（２mL）中の（Ｓ）−エチル １−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（３８mg、０．１４mmol）の溶液に、水酸化カリウム（３８mg、０．６９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）に溶解して、１M塩酸でｐＨ＝３に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、生成物（Ｒ）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（３８mg、１００％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.12分、ESI+ 実測値 [M+H] = 249.0.

工程３： （５Ｓ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（Ｓ）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（３８mg、０．１４mmol）の溶液に、メチル（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（８８mg、０．４６mmol）、１−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（６２mg、０．４６mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチル プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８８mg、０．４６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％アセトニトリル及び０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｓ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド（３１mg、５２％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H). LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸7分で) 保持時間 6.20分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.2.

工程４： （Ｓ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸
エタノール（５mL）及び水（２mL）中の（Ｓ）−エチル ２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（８６mg、０．３１mmol）の溶液に、水酸化カリウム（９１mg、１．６０mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）に溶解して、１M塩酸でｐＨ＝３に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、（Ｒ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（７４mg、９２％収率）を白色の固体として得た。LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.17分、ESI+ 実測値[M+H] = 249.0.

工程５： （５Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（Ｓ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（７４mg、０．３０mmol）の溶液に、メチル（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１２１mg、０．６４mmol）、１−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（８６mg、０．６４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチル プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１２２mg、０．６４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％アセトニトリル及び０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド（３３mg、２６％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.17(m, 3H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.55(m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.83 - 2.60 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H). LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 7分で) 保持時間 6.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.2.

実施例１６：方法Ｎ

（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

工程１： ４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
テトラヒドロフラン（４００mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３０．０ｇ、２６５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１５．９ｇ、３９８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌して、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（６６．３ｇ、３９８mmol）を０℃で加えた。添加後、混合物を２５℃で２時間撹拌して、次に水（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（６０．０ｇ、９３％収率）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程２： ５−クロロ−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
テトラヒドロフラン（３００mL）中の４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２０．０ｇ、８２．２mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アザニド（テトラヒドロフラン中１M、８９．０mL、８９．０mmol）と共に−７８℃で加えた。混合物を３０分間撹拌して、ヘキサクロロエタン（２１．３ｇ、９０．１mmol）を滴下した。添加後、混合物を室温に放温して、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０mL）の添加によりクエンチして、酢酸エチル（３×８０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１５．０ｇ、６６％収率）を無色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.61 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H).

工程３： （Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）プロパン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（１．７７ｇ、８．６４mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、６９１mg、１７．２８mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌して、次に５−クロロ−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４０ｇ、８．６４mmol）を加えた。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌して、１M塩酸（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）プロパン酸（１．００ｇ、２６％収率）を黄色の油状物として得た。LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.99分、ESI+ 実測値 [M+H] = 469.1.

工程４： （Ｓ）−３−（（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
メタノール（５０mL）中の（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）プロパン酸（６００mg、１．３４mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（２１２mg、２．００mmol）を加えた。得られた混合物を２０℃で２時間水素化して（５０psi）、次にセライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、粗（Ｓ）−３−（（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５００mg、８９％収率）を黄色の油状物として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.831分、ESI+ 実測値 [M+H] = 417.2.

工程５： （Ｓ）−tert−ブチル （５−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（Ｓ）−３−（（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５００mg、１．２０mmol）の溶液に、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２７５mg、１．４４mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−tert−ブチル （５−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート（３００mg、６３％収率）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.62 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.48(s, 9H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).

工程６： （Ｓ）−６−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン ２，２，２−トリフロオロアセタート
ジクロロメタン（１０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル （５−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート（１００mg、０．２５mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５６５mg、５．００mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、（Ｓ）−６−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン ２，２，２−トリフロオロアセタート（７０mg、９９％収率）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程７： エチル １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１００mL）中のエチル １Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．４ｇ、９．６６mmol）、４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（１．０ｇ、４．８３mmol）及び水酸化カリウム（０．２７ｇ、４．８３mmol）の混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過して、濾液を真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、エチル １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１．２ｇ、９３％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間1.25分、ESI+ 実測値 [M+H] = 266.9.

工程８： １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
エタノール（４０mL）及び水（５mL）中のエチル メチル １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１．２ｇ、４．５１mmol）の混合物に、水酸化カリウム（２．５ｇ、４５．０７mmol）を加え、２５℃で１３時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で溶解して、１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させ、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．７３ｇ、６８％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.07分、ESI+ 実測値 [M+H] = 238.9.

工程９： （Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン ２，２，２−トリフルオロアセタート（７０．０mg、０．２５mmol）の溶液に、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７１．４mg、０．３０mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４０．５mg、０．３０mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５７．３mg、０．３０mmol）を加えた。反応混合物を１６時間、５０℃に加熱して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１８〜４８％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５．９mg、６．１％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.74分、ESI+ 実測値 [M+H] = 389.0.

実施例１７：方法Ｏ

１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−５−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

工程１： メチル １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１００mL）中の４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（１０．０ｇ、４８．３mmol）、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１２．２ｇ、９６．６mmol）及び水酸化カリウム（５．４ｇ、９６．６mmol）の混合物を、７０℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物を濾過して、濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（５．０ｇ、４１％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.70分、ESI+ 実測値 [M+H] = 252.8.

工程２： １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
エタノール（５０mL）及び水（５mL）中のメチル １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（５．０ｇ、１９．０７mmol）の混合物に、水酸化カリウム（５．４ｇ、９５．３４mmol）を加えた。混合物を２５℃で１３時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈して、１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４．５ｇ、９９．１％収率）を白色の固体として得た：
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.22分、ESI+ 実測値 [M+H] = 238.8.

工程３： １−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−５−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン ２，２，２−トリフルオロアセタート（７０mg、０．２５mmol）の溶液に、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７１mg、０．３０mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４１mg、０．３０mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５７mg、０．３０mmol）を加えた。混合物を５０℃で１６時間加熱して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１７〜４７％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（４．９mg、５．１％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.82 - 4.50 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H). LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.36分、ESI+ 実測値 [M+H] = 389.1.

実施例１８：方法Ｐ

５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド

工程１： エチル ２−（５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキシル）−２−オキソアセタート
エタノール（３０mL）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２．５ｇ、１９．８mmol）の溶液に、０℃で、エタノール（３０mL）中のナトリウムエトキシド（１．５ｇ、２１．８mmol）の溶液を、続けて、シュウ酸ジエチル（２．９ｇ、１９．８mmol）を加えた。添加後、混合物を２５℃で１５時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、粗エチル ２−（５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキシル）−２−オキソアセタート（４．５ｇ、１００％収率）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程２： ５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
氷酢酸（５mL）中のエチル ２−（５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキシル）−２−オキソアセタート（４．４７ｇ、２１．８mmol）の溶液に、０℃でヒドラジン水和物（０．１８ｇ、２１．８mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌して、次に重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝８に調整した。得られた混合物をメタノール及びジクロロメタン（３×３００mL、メタノール／ジクロロメタン＝５：９５）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、エチル ５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（７００mg）を得た。上記物質をＴＨＦ（１０mL）及び水（２mL）に溶解して、水酸化リチウム一水和物（５００mg、１１．９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×２０mL）で洗浄した。次に、水層を１M ＨＣｌの添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００mg、２工程で２．５％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.04% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.66分、ESI+ 実測値 [M+H] = 195.1.

工程３： ５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．５１mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７６mg、０．５６mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１０８mg、０．５６mmol）及びＮ−１−（（エチルアミン）エチレン）−Ｎ_３，Ｎ_３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１０８mg、０．５６mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の４５〜７５％アセトニトリル及び０．０５％塩酸）により精製して、５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド（３０mg、１５．８％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.88 (s, 6H). LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.04% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.86分、ESI+ 実測値 [M+H] = 369.0.

実施例１９：方法Ｑ

５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

８−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

工程１： ７−メチルオキセパン−４−オン及び２−メチルオキセパン−４−オン
ジクロロメタン（６０mL）及びボロンフルオリドエチルエーテル（８．１mL、４８％エチルエーテル）中の２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３．０ｇ、２６．６８mmol）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（１４．５mL、２８．９１mmol、ヘキサン中２M）を−３０℃で滴下した。添加後、得られた溶液を１時間、−３０℃で撹拌して、飽和重炭酸ナトリウム（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、７−メチルオキセパン−４−オン及び２−メチルオキセパン−４−オン（１．２ｇ、３５．１％収率）の混合物を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程２： エチル ５−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート；
エチル ７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート；
エチル ８−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート及び
エチル ６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド（３０mL）中の７−メチルオキセパン−４−オン及び２−メチルオキセパン−４−オン（１．００ｇ、７．８mmol）の溶液に、ジアゾ酢酸エチル（１．０７ｇ、９．４mmol）、ピロリジン（０．１１ｇ、１．５６mmol）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌して、水（２０mL）で希釈した。溶液を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して：
エチル ５−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１２０mg、６．９％収率）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.06 - 3.05 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
エチル ７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１２０mg、６．９％収率）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
エチル ８−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（２５０mg、１４．３％収率）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)及び
エチル ６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（２５０mg、１４．３％収率）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.92 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

工程３： ５−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ５−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１１０mg、０．４９mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１１８mg、４．９１mmol）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水（３０mL）で希釈して、１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗５−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、１００％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.86分、ESI+ 実測値 [M+H] = 196.9.

工程４： ５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（５００mg、０．２５mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４１．３mg、０．３１mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５８．６mg、０．３１mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５３．９mg、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５０〜８０％メタノール及び０．０５％アンモニア）により精製して、５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３０．０mg、３２％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.

７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

工程５： ７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１２０mg、０．５４mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１２８mg、５．３５mmol）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水（３０mL）で希釈して、１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。粗７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、９５％収率）を白色の固体として得て、次の工程にさらに精製することなく使用した：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.85分、ESI+ 実測値 [M+H] = 197.0.

工程６： ７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（５００mg、０．２５mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４１．３mg、０．３１mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５８．６mg、０．３１mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５３．９mg、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５０〜８０％メタノール及び０．０５％アンモニア）により精製して、７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０mg、２１％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.

８−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

工程７： ８−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ８−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（２５０mg、１．１１mmol）の溶液に、水酸化リチウム（２６７mg、１１．１５mmol）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（３０mL）で希釈して、１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗８−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２００mg、９１％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.26分、ESI+ 実測値 [M+H] = 197.2.

工程８： ８−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の８−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（７０．０mg、０．３５mol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５７．９mg、０．４３mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８２．１mg、０．４３mmol）、及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（７５．４mg、０．３９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２１〜５１％アセトニトリル及び０．０５％アンモニア）により精製して、８−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（６５mg、４９％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.09 - 4.07 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.

６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

工程９： ６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（２５０mg、１．１１mmol）の溶液に、水酸化リチウム（２６７mg、１１．１５mmol）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（３０mL）で希釈して、１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２００mg、９１％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.27分、ESI+ 実測値 [M+H] =197.2.

工程１０： ６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（７０．０mg、０．３５mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５７．９mg、０．４３mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８２．１mg、０．４３mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（７５．４mg、０．３９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２３〜５３％アセトニトリル及び０．０５％アンモニア）により精製して、６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（６２mg、４７％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 4.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.49 - 2.47 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.79分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.1.

実施例２０：方法Ｒ

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド

工程１： １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
メタノール（１５０mL）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０．０ｇ、６４．０mmol）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、６６．１mmol）を加えた。混合物を３時間、２０℃に温め、次に水（１５０mL）に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機相を綿栓に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固して、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（７．０ｇ、６９％収率）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.95 - 3.91 (m, 4H), 3.80 - 3.77 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 5H).

工程２： １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル ４−メチルベンゼンスルホナート
ピリジン（７０mL）中のｌ，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（７．０ｇ、４４．２５mmol）の溶液を、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１０．１ｇ、５３．１mmol）で処理した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌して、次にブライン（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を０．５M ＨＣ１（１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル ４−メチルベンゼンスルホナート（１０．０ｇ、７２．３％収率）を澄明な液体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 6H), 1.54 - 1.50 (m, 2H).

工程３： １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の水素化ナトリウム（６０％、０．９７ｇ、２４．２４mmol）の混合物に、０℃で１Ｈ−ピラゾール（１．６５ｇ、２４．２４mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を３０分間撹拌して、ｌ，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル ４−メチルベンゼンスルホナート（６．２６ｇ、２０．０３mmol）を加えた。添加後、反応混合物を０℃で１０分間、そして６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却して、水（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、ｌ−（ｌ，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ｌＨ−ピラゾール（２．０ｇ、４８％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.87 - 3.90 (m, 4H), 1.98 - 1.93 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 4H).

工程４： ４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン
ＴＨＦ（２０ml）中のｌ−（ｌ，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ｌＨ−ピラゾール（２．０ｇ、９．６０mmol）及び３６％ ＨＣ１（４．９ｇ、４８．０２mmol）の溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を水（３０mL）で希釈して、次に酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗４−（ｌＨ−ピラゾール−ｌ−イル）シクロヘキサノン（１．５ｇ、９５％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 6H).

工程５： エチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アセタート
エタノール（１５mL）中の４−ピラゾール−１−イルシクロヘキサノン（１．２ｇ、７．３１mmol）の溶液に、０℃でエタノール（１０mL）中のナトリウムエタンオキシドの溶液を加えた。反応混合物をさらに１０分撹拌して、シュウ酸ジエチル（１．１ｇ、７．３１mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、エチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）アセタート（２．０ｇ、収率１００％以上）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。

工程６： エチル ５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
酢酸（１０mL）中のエチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）アセタート（１．９０ｇ、７．１９mmol）の溶液に、０℃で水中の５０％ヒドラジン（０．５２ｇ、８．０４mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌して、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物をメタノール／ジクロロメタン（３×５０mL、１：１０）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−ピラゾール−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１．０ｇ、５３％収率）を黄色の固体として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.61分、ESI+ 実測値 [M+H] = 260.9.

工程７： ５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．７７mmol）の溶液に、水酸化リチウム（９２mg、３．８３mmol）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（１０mL）で希釈して、次に１N塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００mg、５６％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.36分、ESI+ 実測値 [M+H] = 233.2.

工程８： Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４９mg、０．３６mmol）の溶液に、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６９mg、０．３６mmol）、６，６−ジメチル−１，４，５，８−テトラヒドロオキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（６３mg、０．３０mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（６４mg、０．３３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２８〜５８％アセトニトリル及び０．０５％アンモニア）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６０mg、４９％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (br. s, 1H),7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H),3.31 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.98 - 2.65 (m, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 407.1.

実施例２１：方法Ｓ

１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド及び１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド

工程１： ４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M、１６mL、４０mmol）を−７８℃でジイソプロピルアミン（４．７ｇ、４６．５mmol）の溶液に滴下した。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（３０mL）中の２，６−ジクロロニコチン酸（３ｇ、１５．６mmol）の溶液を、−７８℃で反応混合物に滴下して、得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。ブタノン（１０ｇ、１３９mmol）を−７８℃で反応混合物に滴下し、反応混合物をゆっくり室温に温めて、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチしてｐＨ７にし、３N ＨＣｌで酸性化してｐＨ４にした。混合物を酢酸エチル（３０mL×４）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、８：１〜６：１〜４：１ 酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オンを褐色の固体として得た（１．３ｇ、収率３４％）。LCMS: m/z = 246.0/ 248.1 [M+1]. カラム: MERCK RP18 (50-3). 移動相: H₂O(0.01% TFA) (A) / ACN(0.01% TFA)(B) 溶出プログラム: 2.0ml/分での1.8分においてBの10〜95%の勾配 温度: 45℃ 3分勾配.

工程２： ４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール
トルエン（３０mL）中の４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（１．３ｇ、５．２８mmol）の撹拌した懸濁液に、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１M、１２mL、１２mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌して、−７８℃で飽和塩化アンモニウム（５０ml）を滴下してクエンチした。混合物をゆっくり室温に温めて、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を酢酸エチル（３０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、４：１〜２：１ 酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（１ｇ、収率７６％）を無色の油状物として得た：LCMS: m/z = 248.0/ 250.1 [M+1]. カラム: MERCK RP18 (50-3). 移動相: H₂O (0.01% TFA) (A) / ACN (0.01% TFA)(B) 溶出プログラム: 2.0ml/分で、1.8分においてBの10〜95%の勾配 温度: 45℃ 3分勾配.

工程３： ４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン
ジクロロメタン（１０mL）中の４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（１ｇ、４．０６mmol）の撹拌した溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１．５mL、２０．１mmol）を滴下して、混合物を０℃で３０分間撹拌した。トリエチルシラン（２mL、１２．５５mmol）を０℃で反応混合物に滴下し、反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（５０mL）に溶解して、飽和重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝７に調整した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、８：１ 酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．８３ｇ、収率８８％）を得て、白色の固体として得られた。LCMS: m/z = 232.1/ 234.1 [M+1]. カラム: MERCK RP18 (50-3). 移動相: H₂O (0.01% TFA) (A) / ACN (0.01% TFA) (B) 溶出プログラム: 2.0ml/分で、1.8分においてBの10〜95%の勾配 温度: 45℃ 3分勾配.

工程１： メチル ４−クロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート及びメチル ６−クロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中の４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．５０ｇ、２．１５mmol）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１６ｇ、０．２２mmol）及びトリエチルアミン（２．１８ｇ、２１．５４mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１５時間、一酸化炭素（２５psi）下で撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、メチル ４−クロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート及びメチル ６−クロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート（１４０mg（３：１混合物）、０．５５mmol、２５．５％収率混合物）を淡黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。

工程２： メチル １−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート及びメチル １−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中のメチル ４−クロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート及びメチル ６−クロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート（１４０mg、０．５５mmol）の溶液に、１０％パラジウム（４３７mg、０．４１mmol）担持炭素を加えた。反応混合物を２０℃で１時間、水素化して（１５psi）、次にセライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、メチル １−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート及びメチル １−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１００mg、８２．６％収率）を黄色の油状物として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.65分、ESI+ 実測値 [M+H] = 222.

工程３： １−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸及び１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中のメチル １−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート及びメチル １−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート（１００mg、０．４６mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２０２mg、４．８１mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１５時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈して、１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。混合物をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸及び１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（５０mg、５０．５％収率）を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程４： １−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド及び１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸及び１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（３：１混合物、４１mg、０．２０mmol）の溶液に、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５９mg、０．３１mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０mg、０．２６mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３５mg、０．２６mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の４０〜７０％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して得た：
１−エチル−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（１５mg、２０．７％収率）を白色の固体として及び１−エチル−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド（７mg、９．６％収率）を白色の固体として：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.41 (t, J = 9.6, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.2, 3H); LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 = 0.87分、m/z = 382.0 [M + H]⁺ and ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.33 - 5.28 (m, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 5.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.63 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.75 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 = 1.17分、m/z = 382.3 [M + H]⁺ _.

実施例２２：方法Ｔ

（Ｓ）−１，１−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
方法Ｔについての６−クロロ−１，１−ジメチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン及び類似の出発物質を、商業的に購入するか、又はWO 2005080342 A1；WO 2005074939 A1；及びWO 2004029026 A1に示される例示的な手順に従って調製する。

工程１： ６−クロロ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール
室温で、窒素下で、乾燥トルエン（３００mL）中の６−クロロ−１，１−ジメチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（１８．５ｇ、０．０９３６２mol）の撹拌した溶液を、−７０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１９７．２４mL、０．１８７２４mol、トルエン中１M）を滴下して、反応混合物を−７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、濾過した。濾液を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、０〜３０％酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、６−クロロ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（１７．５ｇ、９４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.2- 6.40 br., s, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).

工程２： ６−クロロ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン
６−クロロ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（１７．５ｇ、０．０８７７mol）を乾燥ジクロロメタンに溶解して、窒素下で０℃に冷却した。撹拌した溶液にトリフルオロ酢酸（３２．６６ml、０．４３８mol．）を滴下して、３０分間０℃で撹拌した。トリエチルシラン（４２．４７ml、０．２６３mol）を０℃で反応混合物に加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、ジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、０〜３０％酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、６−クロロ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン（１５．２ｇ、９４％）を得た：LCMS保持時間 = 1.55分、m/z = 184.04 [M + H]⁺ _. カラム: Acquity UPLC BEH C-18 (2.1X50 mm) 1.7u; 融点: A: 水中0.05% FA, B: アセトニトリル中0.05% FA; T/%B: 0/10, 0.5/10, 1/35, 1.5/45, 2.3/90, 3.2/90, 3.6/10, 4/10; 流量: 0.55 mL; 希釈液: ACN+水 (70:30); カラム温度: 35℃.

工程３： １，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−アミン
乾燥テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン（１５．０ｇ、０．０８２mol）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で、ベンゾフェノンイミン（１５．３９ｇ、０．０８５mol．）及び炭酸セシウム（３９．９２ｇ、０．１２２５４）を加えた。得られた溶液を１０分間窒素で脱気して、窒素雰囲気下、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．８８ｇ、０．００３mol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４４０ｇ、０．００２mol．）を加えた。反応混合物を還流で１１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し、２N ＨＣｌ（３０mL）を反応混合物に加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出し、水層を重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−アミン（３ｇ、２９％）を白色の固体として得た：LCMS保持時間 = 1.09分、m/z = 165.11 [M + H]⁺ _.

工程４： ６−ブロモ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン
臭化水素酸（０．０６mL、１．２２mmol）中の１，１−ジメチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−アミン（２００mg、１．２２mmol）の溶液に、−２５℃で水（０．２mL）及び臭素（０．１２mL、２．４４mmol）中の亜硝酸ナトリウム（２１０mg、３．０５mmol）を加えた。反応物を−２５℃で１時間撹拌して、３０分で１５℃に温めた。溶液を５M水酸化ナトリウム（２０mL）で希釈して、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、６−ブロモ−１，１−ジメチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン（１５０mg、５４％収率）を無色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。

工程５： メチル １，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中の６−ブロモ−１，１−ジメチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン（１５０mg、０．６６mmol）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４８mg、０．０７mmol）及びトリエチルアミン（６６５mg、６．５８mmol）を加えた。反応混合物を、一酸化炭素下（２５psi）、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル １，１−ジメチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１００mg、７３．４％収率）を微黄色の油状物として得た：LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 208.2.

工程６： １，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中のメチル １，１−ジメチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１００mg、０．４８mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２０２mg、４．８３mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１５時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈して、次に１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。混合物をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗１，１−ジメチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５０mg、５３．９％収率）を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程７： Ｓ）−１，１−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０mg、０．２６mmol）の溶液に、１，１−ジメチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５６mg、０．２９mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６０mg、０．３１mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４２mg、０．３１mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３５〜６５％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１，１−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（１８mg、１８．８％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.65 - 4.62 (m 1H), 4.43 - 3.98 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.49 (s, 6H). LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.84分、ESI+ 実測値 [M+H] = 368.0.

実施例２３：方法Ｕ

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド

工程１： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（８０mg、０．４５mmol）の溶液に、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（９６mg、０．５０mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１０４mg、０．５４mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３mg、０．５４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の０〜４０％アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニア）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（２６mg、１６．５％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.83 - 2.81 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 4H). LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.15分、ESI+ 実測値 [M+H] = 352.2.

実施例２４：方法Ｖ

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド

工程１： エチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−フェニルシクロヘキシル）アセタート
エタノール（３０mL）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２．５０ｇ、１９．８mmol）の溶液に、エタノール（３０mL）中のナトリウムエトキシド（１．４８ｇ、２１．８mmol）の溶液、続けて、０℃で、シュウ酸ジエチル（２．９ｇ、１９．８mmol）を加えた。添加後、混合物を２５℃で１５時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、粗エチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−フェニルシクロヘキシル）アセタート（５．４ｇ、９９．４％収率）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程２： エチル ５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
氷酢酸（５mL）中のエチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−フェニルシクロヘキシル）アセタート（５．４ｇ、１９．７mmol）の溶液に、０℃で、ヒドラジン水和物（１．０９ｇ、２１．８mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌して、次に重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝８に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、粗エチル ５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１．５ｇ、２８％収率）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。

工程３： ５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８mL）及び水（４mL）中のエチル ５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（４０５mg、１．５mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（６２１mg、１４．８mmol）を加えた。混合物を２５℃で２５時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈して、１N塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、粗５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３３０mg、９０．９％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.03% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.77分、ESI+ 実測値 [M+H] = 242.9.

工程４： Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（９４mg、０．３９mmol）の撹拌した溶液に、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０mg、０．２６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３mg、０．３９mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７５mg、０．３９mmol）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の４２〜７２％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７３mg、６７．６％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 6H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m,1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H). LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.19分、ESI+ 実測値 [M+H] = 417.3.

実施例２５：方法Ｗ

５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン ２，２，２−トリフルオロアセタート（７０mg、０．２５mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４１mg、０．３０mmol）、５−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（５５mg、０．３０mmol）、及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５７mg、０．３０mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の０〜２７％アセトニトリル及び０．０５％塩酸）により精製して、５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３．３mg、４％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.52 (s, 1 H), 4.91 - 4.74 (m, 3 H), 4.58 - 4.54 (m, 1 H), 4.39 - 4.35 (m, 1 H), 3.75 - 3.71 (m, 1 H), 3.00 - 2.88 (m, 1 H), 2.55 - 2.51 (m, 1 H), 1.36 (d, J = 3.2 Hz, 3 H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.35分、ESI+ 実測値 [M+H] =333.0.

実施例２６：方法Ｘ
（Ｓ）−５，５−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

（Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

（Ｓ）−６，６−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

工程１： ７，７−ジメチルオキセパン−４−オン及び２，２−ジメチルオキセパン−４−オン
ジクロロメタン（４０mL）及びボロンフルオリドエチルエーテル（１１．２mL、４８％エチルエーテル）中の２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン（１０．４ｇ、８１．１４mmol）の溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（４８．０mL、９６．０mmol、ヘキサン中２M）を−３０℃で滴下した。添加後、得られた溶液を−３０℃で１時間撹拌して、次に飽和重炭酸ナトリウム（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、，石油エーテル中の０〜１８％酢酸エチル）により精製し７，７−ジメチルオキセパン−４−オン及び２，２−ジメチルオキセパン−４−オン（２．６ｇ、収率２２．５％、比率１：１）の混合物を微黄色の油状物として得た。

工程２： エチル ５，５−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート；
エチル ７，７−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート；
エチル ６，６−ジメチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート

ジメチルスルホキシド（２０mL）中の７，７−ジメチルオキセパン−４−オン及び２，２−ジメチルオキセパン−４−オン（２．６ｇ、１８．３mmol）及びピロリジン（８５mg、１．２mmol）の溶液に、ジアゾ酢酸エチル（１．３９ｇ、１２．２mmol）をゆっくり加えた。添加後、反応物を２２℃で１６時間撹拌して、水（３０mL）に注いだ。次に、混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１８％酢酸エチル）により精製して、３つの位置異性体（９００mg、２０．６％収率）の混合物を黄色の油状物として得た。位置異性体をＳＦＣにより分離して：
ピーク１（保持時間３．３１分）、エチル ５，５−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（２００mg）を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.38 - 4.33 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H)
ピーク２（保持時間３．３７分）、エチル ７，７−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１５０mg）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.39 - 4.34 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.38 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H)
ピーク３（保持時間６．３０分）、エチル ６，６−ジメチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１５０mg）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.39 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 6H).
SFC条件: カラム: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%、2.5分間をBの40%で、次に2.5分間をBの5%で保持した 流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 35℃
Column: Chiralpak AY 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: イソ−プロパノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%、2.5分間をBの40%で、次に2.5分間をBの5%で保持した 流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 35℃

工程３： ５，５−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ５，５−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．８４mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１００mg、４．２０mmol）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（３０mL）で希釈して、１N塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、５，５−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１６０mg、９０．７％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 211.2.

工程４： （Ｓ）−５，５−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４mg、０．４０mmol）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７mg、０．４０mmol）、５，５−ジメチル−１，４，７，８−テトラヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（７０mg、０．３３mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（７０mg、０．３７mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２６〜５６％アセトニトリル及び０．０５％アンモニア）により精製して、（Ｓ）−５，５−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（９５mg、７４．９％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 2H),3.31 (s, 3H),3.01 (s, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 1.04 (s, 6H). LCMS保持時間 = 0.80分、m/z = 385.1 [M + H]⁺. LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.80分、ESI+ 実測値 [M+H] =385.1.

工程５： ７，７−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ７，７−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１５０mg、０．６３mmol）の溶液に、水酸化リチウム（７５mg、３．１５mmol）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（２０mL）で希釈して、１N塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、７，７−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（９５mg、７１．８％収率）を白色の固体として得た：LCMS保持時間 = 1.80分、m/z = 211.2 [M + H]⁺. LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.80分、ESI+ 実測値 [M+H] = 211.2.

工程６： （Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９．２mg、０．２９mmol）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．６mg、０．２９mmol）、７，７−ジメチル−１，４，５，８−テトラヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（５００mg、０．２４mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０．３mg、０．２６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２６〜５６％アセトニトリル及び０．０５％アンモニア）により精製して、（Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（６５mg、７０．５％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 2H),3.31 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H). LCMS保持時間 = 0.79分、m/z = 385.1 [M + H]⁺. LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.79分、ESI+ 実測値 [M+H] =385.1.

工程７： ６，６−ジメチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ６，６−ジメチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１００mg、０．４２mmol）の溶液に、水酸化リチウム（５０mg、２．１０mmol）を加えた。混合物を２３℃で２０時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（２０mL）で希釈して、１N塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗６，６−ジメチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（７０mg、７９．３％収率）を白色の固体として得た：LCMS保持時間 = 1.86分、m/z = 211.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.86分、ESI+ 実測値 [M+H] = 211.2.

工程８： （Ｓ）−６，６−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４mg、０．４０mmol）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７mg、０．４０mmol）、６，６−ジメチル−１，４，５，８−テトラヒドロオキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（７０mg、０．３３mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（７０mg、０．３７mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５５〜８５％メタノール及び０．０５％アンモニア）により精製して、（Ｓ）−６，６−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（９５mg、７４．９％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br. s, 1H),7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 3H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 4H),3.31 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). LCMS保持時間 = 0.81分、m/z = 385.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.81分、ESI+ 実測値 [M+H] = 385.1.

実施例２７：方法Ｙ

（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
ギ酸（１０mL）中の１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．５ｇ、３０．０９mmol）の溶液に、密閉容器中、２時間、１１０℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、０〜１００％ ３：１ 酢酸イソプロピル：ヘプタン中のメタノール）により精製して、Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（２．７５ｇ、８２％）を白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.25分、m/z = 112 [M + H]⁺.

工程２： Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン

窒素下で０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（１００mL）中のＮ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（２．７５ｇ、２４．８mmol）の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中2M、３７．１mL、７４．３mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に放温して、１６時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチして、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９７ｇ、８２％収率）を橙色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。

工程３： ４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（１０mL）中のＮ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００mg、２．０６mmol）の撹拌した溶液に、窒素下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８mL、６．１８mmol）を加え、続けて、４−クロロブタノイルクロリド（０．６９７ｇ．４．９４mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．０２５ｇ、０．２１mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルブタンアミドを無色の油状物として得て（０．４５０ｇ、７１％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.35分、m/z = 306 [M + H]⁺.

工程４： ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタンアミド
エタノール（２mL）中の４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド（０．３３８ｇ、１．１０mmol）の撹拌した溶液に、水（１．１０mL、１．１０mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、混合物を室温で５分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタンアミドを白色の固体として得て（０．１８５ｇ、８３％）、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 0.86分、m/z = 202 [M + H]⁺.

工程５： ４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタンアミド（０．１８５ｇ、０．９２mmol）の溶液に、炭酸セシウム（０．５９７ｇ、１．８３mmol）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを粘性の無色の油状物として得て（０．１２３ｇ、８１％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.76分、m/z = 166 [M + H]⁺.

工程６： ６−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の、−７８℃に冷却した４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．１２３ｇ、０．７４５mmol）の溶液に、窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（２．２３mL、２．２３mmol）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１mol/L）の溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２６５、１．４９mmol）を加えて、−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム（５０mL）でクエンチし、酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、６−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを微黄色の油状物として得て（０．０８３ｇ、４６％）、次の工程にそのまま使用する：LCMS保持時間 = 0.83分、m/z = 244 [M + H]⁺.

工程７： ６−アジド−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の６−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．０８３ｇ、０．３０mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．０２６ｇ、０．４１mmol）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、６−アジド−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを微橙色の油状物として得て（０．０６７ｇ、９６％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.93分、m/z = 207 [M + H]⁺.

工程８： ６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
メタノール（２mL）中の６−アジド−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．０６７ｇ、０．３２mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０６９ｇ、０．０６５mmol）、水素のバルーンを加えて、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを粘性の油状物として得て（０．０５５ｇ、９４％）、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 0.25分、m/z = 181 [M + H]⁺.

工程９： ５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．０５５ｇ、０．３１mmol）の撹拌した溶液に、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．０７４ｇ、０．３７mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．１８２ｇ、０．３４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６０mL、０．９２mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の０〜３５％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た（０．０２９mg、２６％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.35分、m/z = 366.2 [M + H]⁺.

工程１０： （Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（ＩＤカラム、３０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 定組成溶出）によりさらに精製して、任意に割り当てられたエナンチオマー（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（０．０１２ｇ、１１％）及び（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（０．０１２ｇ、１１％）を白色の固体として得た：
第１に溶出するエナンチオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＳ配置）：SFC 保持時間 (ID Column, 30% メタノール＋0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶離, 2.5分法)：0.545分、100% ee：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.35分、m/z = 366.1 [M + H]⁺.
第２に溶出するエナンチオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＲ配置）：SFC 保持時間: 0.908分、99% ee: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.13 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.35分、m/z = 366.2 [M + H]⁺.

実施例２８：方法Ｚ

３：
５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
ギ酸（１０mL）中の５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．８ｇ、１８．５mmol）の溶液を、密閉容器中、３時間、１１０℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により精製して、Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（１．９６ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.50分、m/z = 126 [M + H]⁺.

工程２： Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
窒素下で０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（５０mL）中のＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（１．９６ｇ、１５．７mmol）の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２M、２３．５mL、４７．０mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に放温して、１６時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチして、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．７９ｇ、１０３％収率）を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程３： ４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（５０mL）中のＮ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．７４ｇ、１５．７mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．１９mL、４７．０mmol）を加え、続けて、窒素下で４−クロロブタノイルクロリド（５．３ｇ、３７．６mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．１９１ｇ、１．５７mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（２．３７ｇ、４７％）を橙色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.43分、m/z = 320 [M + H]⁺.

工程４： ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド
エタノール（２０mL）中の４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（２．３７ｇ、７．４mmol）の撹拌した溶液に、水（７．４mL、７．４mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、混合物を室温で５分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド（１．４ｇ、８８％）を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 0.99分、m/z = 216 [M + H]⁺.

工程５： ２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
アセトニトリル（１０mL）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド（１．４ｇ、６．５mmol）の溶液に、炭酸セシウム（３．２ｇ、１３．０mmol）を加え、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、０〜１００％ヘプタン中の酢酸イソプロピル）により精製して、２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．６５５ｇ、５６％）を粘性の無色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.91分、m/z = 180 [M + H]⁺.

工程６： ６−ヨード−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
窒素下で塩／氷浴中、〜−１０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（２０mL）中の２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．６５５ｇ、３．６５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．５５ｇ、２２mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（４．４ｇ、２２mmol）を加えた。得られた溶液を塩／氷浴中、１．５時間撹拌して、その後、ヨウ素（２．８ｇ、１１mmol）を加えた。混合物を、塩／氷浴中でさらに２時間撹拌し続け、その後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム（５０mL）でクエンチした。層を分離して、水溶液をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、６−ヨード−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを褐色の固体として得て（０．８７４ｇ、７８％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.03分、m/z = 306 [M + H]⁺.

工程７： ６−アジド−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ヨード−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．８７４ｇ、２．８６mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．２２３ｇ、３．４４mmol）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、６−アジド−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを微橙色の油状物として得て（０．６０６ｇ、９６％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.99分、m/z = 221 [M + H]⁺.

工程８： ６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
テトラヒドロフラン（５mL）中の６−アジド−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．６０６ｇ、２．７５mmol）の溶液に、水（１mL）、続けて、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（２．７５ｇ、〜３mmol／ｇ 荷重(loading)）を加えた。混合物を室温で１６時間振とうし、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを無色の油状物として得て（０．５００ｇ、９４％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.54分、m/z = 195 [M + H]⁺.

工程９： ５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０２９ｇ、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．１８mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０９５ｇ、０．１８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８mL、０．４５mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜５０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを白色の固体として得た（０．０２９ｇ、５１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 6H), 6.13 (s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.57 (ddd, J = 12.8, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.17 (s, 3H). LCMS保持時間 = 3.58分、m/z = 380.2 [M + H]⁺.

実施例２９：方法ＡＡ

５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
ギ酸（１０mL）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０ｇ、１６．２mmol）の溶液を、密閉容器中、３時間、１１０℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により精製して、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（１．７４ｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.86分、m/z = 152 [M + H]⁺.

工程２： ５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（５０mL）中のＮ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（１．７４ｇ、１１．５mmol）の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２M、１７．３mL、３４．５mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に放温して、１６時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチして、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．７０ｇ、１１０％収率）を橙色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程３： ４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（５０mL）中の５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．７６０ｇ、５．５mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９０mL、１６．６mmol）を加え、続けて、窒素下で４−クロロブタノイル クロリド（１．８７ｇ、１３．３mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．０６８ｇ、０．５５mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（１．１８ｇ、６２％）を橙色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.50分、m/z = 346 [M + H]⁺.

工程４： ４−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−ブタンアミド
エタノール（５mL）中の４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（１．１８ｇ、３．４mmol）の撹拌した溶液に、水（３．４mL、３．４mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、混合物を室温で５分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−ブタンアミド（０．５４０ｇ、６６％）を無色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.08分、m/z = 242 [M + H]⁺.

工程５： ２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
アセトニトリル（１０mL）中の４−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−ブタンアミド（０．５４０ｇ、２．２mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１．４６ｇ、４．５mmol）を加えて、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．３３２ｇ、７２％）を桃色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.98分、m/z = 206 [M + H]⁺.

工程６： ６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
乾燥テトラヒドロフラン（８mL）中の、２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．３３２ｇ、１．６mmol）の−７８℃に冷却した溶液に、窒素下で無水テトラヒドロフラン（３．２３mL、３．２３mmol）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１mol/L）の溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４３２、２．４２mmol）を加えて、−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム（５０mL）でクエンチし、酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜４％メタノール）により精製して、６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを微黄色の油状物として得て（０．２１０ｇ、４６％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.06分、m/z = 284 [M + H]⁺.

工程７： ６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．２１０ｇ、０．７４mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．０５８ｇ、０．８９mmol）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを黄色の油状物として得て（０．１０９ｇ、６０％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.05分、m/z = 247 [M + H]⁺.

工程８： ６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
テトラヒドロフラン（２mL）中の６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．１０９ｇ、０．４４mmol）の溶液に、水（０．４mL）、続けて、重合体結合トリフェニルホスフィン（０．４４ｇ、〜３mmol／ｇ 荷重(loading)）を加えた。混合物を室温で１６時間振とうし、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを無色の油状物として得て（０．０９６ｇ、９９％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.73分、m/z = 221 [M + H]⁺.

工程９： ５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０３３ｇ、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．１８mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０９５ｇ、０．１８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８mL、０．４５mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜５０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た（０．０３８ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 2H), 0.73 - 0.60 (m, 2H). LCMS保持時間 = 3.95分、m/z = 406.2 [M + H]⁺.

実施例３０：方法ＢＢ

５−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド
ギ酸（１０mL）中の５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．３ｇ、１５．２mmol）の溶液を、密閉容器中、３時間、１１０℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により精製して、Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（２．１５ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.85分、m/z = 180 [M + H]⁺.

工程２： Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
窒素下で０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（５０mL）中のＮ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（２．１５ｇ、１２．０mmol）の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２M、１８．０mL、３６．０mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を徐々に室温に放温して、１６時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．３ｇ、１２０％収率）を橙色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程３： ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（５０mL）中のＮ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．３ｇ、１４mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．３mL、４２．０mmol）を加え、続けて、窒素下で４−クロロブタノイル クロリド（４．７ｇ、３３mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．１７０ｇ、１．４mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタンアミド（１．０３ｇ、２７％）を橙色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.18分、m/z = 270 [M + H]⁺.

工程４： ４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
アセトニトリル（１０mL）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタンアミド（１．０ｇ、３．８mmol）の溶液に、炭酸セシウム（２．５ｇ、７．７mmol）を加えて、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜７０％酢酸イソプロピル）により精製して、４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．４２０ｇ、４７％）を黄色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.05分、m/z = 234 [M + H]⁺.

工程５： ６−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
塩／氷浴中、窒素下で〜−１０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（２０mL）中の４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．４２０ｇ、１．８０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．２６ｇ、１０．８mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（２．２ｇ、１０．８mmol）を加えた。得られた溶液を塩／氷浴中、１．５時間撹拌し、その後、ヨウ素（１．４ｇ、５．４mmol）を加えた。混合物を塩／氷浴中、あと２時間撹拌して、その後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム（５０mL）でクエンチした。層を分離して、水溶液をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜６０％酢酸イソプロピル）により精製して、６−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを白色の固体として得て（０．４７０ｇ、７３％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.25分、m/z = 360 [M + H]⁺.

工程６： ６−アジド−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．４７０ｇ、１．３mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．１０２ｇ、１．５７mmol）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜７０％酢酸イソプロピル）により精製して、６−アジド−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを白色の固体として得て（０．３３０ｇ、９２％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.21分、m/z = 275 [M + H]⁺.

工程７： ６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
テトラヒドロフラン（５mL）中の６−アジド−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．３３０ｇ、１．２mmol）の溶液に、水（１mL）、続けて、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、〜３mmol／ｇ 荷重(loading)）を加えた。混合物を室温で１６時間振とうし、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを無色の油状物として得て（０．２６０ｇ、８７％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.89分、m/z = 249 [M + H]⁺.

工程８： ５−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０３７ｇ、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．１８mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０９５ｇ、０．１８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８mL、０．４５mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜５０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、５−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た（０．０３９ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.47 - 7.13 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.33分、m/z = 434.1 [M + H]⁺.

実施例３１：方法ＣＣ

５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
ギ酸（１０mL）中の４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．３ｇ、１３．４mmol）の溶液を、密閉容器中、３時間、１１０℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により精製して、Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（１．４４ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.37分、m/z = 126 [M + H]⁺.

工程２： Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
窒素下で０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（５０mL）中のＮ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（１．４４ｇ、１１．５mmol）の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２M、１７．３mL、３４．５mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に放温して、１６時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチして、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２９ｇ、１０１％収率）を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程３： ４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（５０mL）中のＮ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２８ｇ、１１．５mmol）の撹拌した溶液に、窒素下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０３mL、３４．６mmol）を加え、続けて、４−クロロブタノイルクロリド（３．９ｇ、２７．６mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．１４１ｇ、１．１５mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（２．２ｇ、６０％）を橙色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.32分、m/z = 320 [M + H]⁺.

工程４： ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド
エタノール（２０mL）中の４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（２．２ｇ、６．９mmol）の撹拌した溶液に、水（６．９mL、６．９mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、混合物を室温で５分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド（１．１８ｇ、８０％）を黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.99分、m/z = 216 [M + H]⁺.

工程５： ３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
アセトニトリル（２０mL）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド（１．４７ｇ、６．８mmol）の溶液に、炭酸セシウム（８．９ｇ、２７．２mmol）を加えて、得られた懸濁液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．５１０ｇ、４２％）を粘性の白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.86分、m/z = 180 [M + H]⁺.

工程６： ６−ヨード−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
塩／氷浴中、窒素下、〜−１０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（２０mL）中の３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．４５０ｇ、２．５１mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．７５ｇ、１５．１mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（３．０ｇ、１５．１mmol）を加えた。得られた溶液を塩／氷浴中、１．５時間撹拌し、その後、ヨウ素（１．９１ｇ、７．５mmol）を加えた。混合物を塩／氷浴中、あと２時間撹拌し続け、その後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム（５０mL）でクエンチした。層を分離して、水溶液をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、６−ヨード−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを褐色の固体として得て（０．４２０ｇ、５５％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.99分、m/z = 306 [M + H]⁺.

工程７： ６−アジド−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ヨード−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．４２０ｇ、１．４mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．１０７ｇ、１．６５mmol）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、６−アジド−３，４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを微橙色の油状物として得て（０．２８９ｇ、９５％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.80分、m/z = 221 [M + H]⁺.

工程８： ６−アミノ−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
テトラヒドロフラン（５mL）中の６−アジド−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．２８９ｇ、１．３１mmol）の溶液に、水（１mL）、続けて、重合体結合トリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、〜３mmol／ｇ 荷重）を加えた。混合物を室温で１６時間振とうし、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、６−アミノ−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを無色の油状物として得て（０．１４６ｇ、５７％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.65分、m/z = 195 [M + H]⁺.

工程９： ５−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−アミノ−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０２９ｇ、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．１８mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０９５ｇ、０．１８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８mL、０．４５mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜５０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、５−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た（０．０３６ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 6H), 4.40 - 3.99 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.01 (s, 3H). LCMS保持時間 = 3.61分、m/z = 380.2 [M + H]⁺.

実施例３２：方法ＤＤ

工程１： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（０．０２５ｇ、０．１３mmol）の撹拌した溶液に、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．０２６ｇ、０．１６mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０７８ｇ、０．１４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５mL、０．２６mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜６０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た（０．０１７ｇ、３８％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.82 (dt, J = 11.3, 7.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.4, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 1.75 - 1.57 (m, 4H). LCMS保持時間 = 4.21分、m/z = 341.2 [M + H]⁺.

実施例３３：方法ＥＥ

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（０．０２５ｇ、０．１３mmol）の撹拌した溶液に、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．０２６ｇ、０．１６mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０７８ｇ、０．１４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５mL、０．２６mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜６０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た（０．０１５ｇ、３４％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 4H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H). LCMS保持時間 = 4.32分、m/z = 337.1 [M + H]⁺.

実施例３４：方法ＦＦ

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド

工程１： エチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセタート
０℃に冷却したエタノール（２．７mL、７．２mmol）中のナトリウムエトキシド（２．６８mol/L）の撹拌した溶液に、シュウ酸ジエチル（１ｇ、７．２mmol）中の４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（１ｇ、６mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温めて、４時間撹拌した。次に、反応物を５％クエン酸の水溶液（７５mL）でクエンチして、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセタートを黄色の油状物として得て（０．６２３ｇ、３９％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.34分、m/z = 267 [M + H]⁺.

工程２： エチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
酢酸（５mL）中のエチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセタート（０．６２３ｇ、２．３４mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（３００mg、４．６８mmol）を加えた。反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（０．４２５ｇ、６９％）を白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.23分、m/z = 263 [M + H]⁺.

工程３： ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
メタノール（４mL）中のエチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（０．４２５ｇ、１．６２mmol）の溶液に、水（４．０５mL、４．０５mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残りの溶液を水（５０mL）中の塩酸（１mol/L）に加えた。得られた沈殿物を集め、１M塩酸で洗浄し、完全に乾燥させて、５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．１６４ｇ、４２％収率）を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 1.03分、m/z = 235 [M + H]⁺.

工程４： Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（０．０３５ｇ、０．１８mmol）の撹拌した溶液に、５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．０５１ｇ、０．２２mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．１０９ｇ、０．２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５mL、０．５５mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０３７ｇ、５０％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.5, 8.1 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 11.3, 10.7, 3.9 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 10.0, 7.7, 2.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (dt, J = 16.0, 4.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.54 (m, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.95分、m/z = 409.1 [M + H]⁺.

工程５： （５Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び
（５Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（SFC条件: カラム: Regis Whelk O-1 (s,s) 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: メタノール(0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 25% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃、BPR: 120 bar）によりさらに精製して、任意に割り当てられたジアステレオマー（５Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０１５ｇ、２０％）及び（５Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０１３ｇ、１７％）を白色の固体として得た：
第１に溶出するジアステレオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＳ，Ｓ配置）：SFC 保持時間（Whelk O-1(S,S) column, 25% メタノール＋0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶出, 2.5分法）：1.01分、100% ee: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.06 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.95分、m/z = 409.1 [M + H]⁺.
第２に溶出するジアステレオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＲ，Ｓ配置）：SFC 保持時間 1.13分、98% ee: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.95分、m/z = 409.1 [M + H]⁺.

実施例３５：方法ＧＧ

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： エチル ２−オキソ−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチルアミノ］アセタート
窒素下で０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン中の［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メタンアミン（１．０ｇ、５．７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．１９mL、８．５mmol）、続けて、エチル ２−クロロ−２−オキソ−アセタート（０．８５ｇ、６．２５mmol）を加えた。反応混合物を室温にゆっくり温めて、１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、酢酸イソプロピル（１００mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）の間で分配した。有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、エチル ２−オキソ−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチルアミノ］アセタート（１．２ｇ、７７％）を橙色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 1.05分、m/z = 277 [M + H]⁺.

工程２： エチル ６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
塩化ホスホリル（１２mL、１２９mmol）中のエチル ２−オキソ−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチルアミノ］アセタート（１．２ｇ、４．３mmol）の懸濁液を１６時間、１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、ジクロロメタン／メタノール／トリメチルアミン（８５：５：１０）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを褐色の固体として得て（０．４６０ｇ、３２％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.26分、m/z = 259 [M + H]⁺.

工程３： ナトリウム ６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２mL）中のエチル ６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．１００ｇ、０．３９mmol）の溶液に、水（０．４７mL．０．４７mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、ナトリウム ６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを褐色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 0.93分、m/z = 231 [M + H]⁺.

工程４： Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０７４ｇ、０．３２mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウム ６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．０９７ｇ、０．３９mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．２１０ｇ、０．３９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７mL、０．９７mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜７０％酢酸イソプロピル）により精製するために直接装填して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを黄色の固体として得た（０．１１８ｇ、９１％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (p, J = 1.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 4.91 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS保持時間 = 5.64分、m/z = 405.1 [M + H]⁺.

実施例３６：方法ＨＨ

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
メタノール（２mL）中のＮ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０８４mmol）の溶液に、水酸化パラジウム（１０wt％装填、０．０２０ｇ）、続けて、水素のバルーンを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３４mg、９９％）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 6.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 2H), 4.57 (ddd, J = 11.6, 9.8, 3.6 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H). LCMS保持時間 = 5.07分、m/z = 409.1 [M + H]⁺.

実施例３７：方法ＩＩ

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド

工程１： エチル ２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アセタート
０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の水素化ナトリウム（９５％、０．６３１ｇ、２５mmol）の撹拌した懸濁液に、エチル ２−（ベンズヒドリリデンアミノ）アセタート（５．３５ｇ、２０mmol）を加えた。撹拌後、反応物を３０分間０℃で２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（４ｇ、２２mmol）を加えた。反応混合物を室温に温めて、４時間撹拌した。水（５０mL）中の塩酸（１mol/L）を加えて、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸イソプロピル（１００mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で中和した。層を分離し、水溶液を酢酸イソプロピル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、エチル ２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アセタート（０．６３０ｇ、１３％）を得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.93分、m/z = 249 [M + H]⁺.

工程２： エチル ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート
トルエン（５mL）中のエチル ２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アセタート（０．６３０ｇ、０．２５４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．４４mL、３．３mmol）を加えて、得られた混合物を密閉容器中、１６時間、８０℃に加熱した。次に、反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、エチル ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート（０．１４７ｇ、２２％）を白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.19分、m/z = 259 [M + H]⁺.

工程３： ナトリウム ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２mL）中のエチル ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート（０．１４７ｇ、０．５７mmol）の撹拌した溶液に、水（１．４mL、１．４mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えた。得られた混合物を６時間、５０℃に加熱し、真空下で濃縮乾固して、ナトリウム ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラートを白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.95分、m/z = 231 [M + H]⁺.

工程４： Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アンモニウムクロリド（０．０５２ｇ、０．２３mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウム ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート（０．０６９ｇ、０．２７mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．１４８ｇ、０．２７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２mL、０．６８mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３０〜７０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド（０．０６７ｇ、７３％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 - 8.66 (m, 2H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS保持時間 = 5.03分、m/z = 405.1 [M + H]⁺.

実施例３８：方法ＪＪ

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド
メタノール（２mL）中のＮ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１２mmol）の溶液に、水酸化パラジウム（１０wt％荷重、０．０３０ｇ）、続けて、水素のバルーンを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド（３１mg、６１％）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.81 (dt, J = 11.2, 7.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.95 (tt, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.46分、m/z = 409.1 [M + H]⁺.

実施例３９：方法ＫＫ

（５Ｓ）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（５Ｒ）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド

工程１： （６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン及び（６Ｒ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
メタノール（１０mL）中の６−アジド−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．５００ｇ、２．４２mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２５８ｇ、０．２４２mmol）、水素のバルーンを加えて、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．２１０ｇ、４８％）を粘性の油状物として得た。得られた化合物をキラルＳＦＣ（Chiralpak AD 150×21.2mm I.D column.、5μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック 6.0分間をB 25% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃. BPR: 100 bar）によりさらに精製して、任意に割り当てられたジアステレオマー（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０７４ｇ、１７％）及び（６Ｒ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０７４ｇ、１７％）を粘性の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した。
第１に溶出するエナンチオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＳ配置）：SFC 保持時間 (AD column, 25% メタノール＋0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶出, 2.5分法): 0.42分、98% ee; 第２に溶出するエナンチオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＲ配置）：SFC 保持時間 = 0.69分、97% ee.

工程２： （５Ｓ）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び
（５Ｒ）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０２２ｇ、０．１２mmol）の撹拌した溶液に、５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．０３４ｇ、０．１５mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０８０ｇ、０．１５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４mL、０．３７mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０４０ｇ、８３％）を白色の固体として得た。
得られた化合物をキラルＳＦＣ（SFC条件: カラム: Lux Cellulose-1 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 20% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar）によりさらに精製して、任意に割り当てられたジアステレオマー（５Ｒ）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０１９ｇ、３８％）及び（５Ｓ）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０１９ｇ、３８％）を白色の固体として得た：
第１に溶出するジアステレオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＲ，Ｓ配置）：SFC 保持時間 (Lux Cellulose-1 column, 25% メタノール＋0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶出, 2.5分法): 1.23分、100% ee: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.97分、m/z = 397.1 [M + H]⁺.
第２に溶出するジアステレオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＳ，Ｓ配置）：SFC 保持時間 1.59分、100% ee: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.09 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.56 (m, 4H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.74 - 1.52 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.95分、m/z = 397.1 [M + H]⁺.

実施例４０〜４３：化合物のキラル分離
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、立体異性体のキラル分離を得るために、本発明の選択化合物に行った。ＳＦＣキラル条件は、以下のとおりである。すべての単離したピークは、任意に割り当てられた。

実施例４０：

（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
分取：
SFC条件: カラム: Chiralcel OX 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO₂B: メタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 6分でB 45% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク2: 4.5分)及びSFC条件: カラム: Chiralcel OX 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO₂B: メタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 6分でB 45% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク1: 4.0分).
分析：
SFC条件: カラム: Chiralcel OX 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO₂B: メタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 2.5分でB 40% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク2: 1.200分)及びSFC条件: カラム: Chiralcel OX 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO₂B: メタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 2.5分でB 40% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク1: 1.031分).

実施例４１：

（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
分取：
SFC条件: カラム: Chiralpak AD 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO₂B: エタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 6分でB 25% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク 1: 2.6分)及びSFC条件: カラム: Chiralpak AD 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 6分でB 25% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク2: 3.0分).
分析：
SFC条件: カラム: Chiralpak AD 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO₂B: エタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 2.5分でB 20% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク1: 0.862分)及びSFC条件: カラム: Chiralpak AD 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 2.5分でB 20% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク2: 0.957分).

実施例４２：

（Ｓ）−５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
分取：
SFC条件: カラム: Lux Cellulose-3 150x 21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO₂ B: メタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 6分でB 15% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク2: 2.5分)及びSFC条件: カラム: Lux Cellulose-3 150x 21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO₂B: メタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 6分でB 15% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク1: 2.0分).
分析：
SFC条件: カラム: Lux Cellulose-3 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO₂B: メタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 2.5分でB 15% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク2: 0.551分)及びSFC条件: カラム: Lux Cellulose-3 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO₂ B: メタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 2.5分でB 15% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク1: 0.0.470分).

実施例４３：

分取：
SFC条件: カラム: Chiralpak ID 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO₂B: エタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 6分でB 40% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク 1: 2.0分)及びSFC条件: カラム: Chiralpak ID 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 6分でB 40% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク2: 3.25分).
分析：
SFC条件: カラム: Chiralpak ID 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO₂B: エタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 2.5分でB 30% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク1: 0.888分)及びSFC条件: カラム: Chiralpak ID 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.1% NH₄OH) アイソクラチック: 2.5分でB 30% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク2: 1.424分).

実施例４４〜８２を、上記手順及び下記の表１に示される合成スキームに従って調製した。

実施例８３

（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（３３mg、５９％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.23 (s, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 3H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.57分、m/z = 362.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.57分、ESI+ 実測値 [M+H] = 362.1.

工程１： ６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
スクリューキャップバイアル中、エチル ６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（７０mg、０．２５９mmol）をテトラヒドロフラン（１mL）及びメタノール（０．２mL）に溶解した。次に、反応物に水酸化リチウム（０．２０mL、０．３８８mmol）を加えて、室温で１８時間撹拌した。完了時に、反応物を真空下で濃縮乾固して、粗６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６２mg、９８％収率）を得て、次の工程にそのまま使用した。

工程２： （Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（５８mg、０．２５５mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１２０mg、０．３１６mmol）、及び６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６２mg、０．２４３mmol）を加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン（０．１３６mL、０．９７３mmol）を加え、バイアルにキャップをして、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（９２mg、９０％収率）を得て、次の工程にそのまま使用した。

実施例８４

工程３： （Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
マイクロウェーブバイアル中、（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（９２mg、０．２２１mmol）、カリウム シクロプロピルトリフルオロボラート（６８．９mg、０．４４２mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．９６mg、０．０２２mmol）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（１２．５１mg、０．０３３２mmol）、及び炭酸セシウム（２８８．１mg、０．８８４mmol）を加えて、Ｎ２で２分間パージした。次に、バイアルにトルエン（４．４２ml、４１．８mmol）及び水（０．４４２ml、２４．５４mmol）を加えて、反応物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１８mg、２１％収率）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.25 - 9.20 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 9.7, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 5.02 - 4.87 (m, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 4.66分、m/z = 378.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.66分、ESI+ 実測値 [M+H] = 378.1.

実施例８５

工程１： １−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
スクリューキャップバイアルに、６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（７４mg、０．２９８mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１５８mg、０．４１７mmol）、１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７６mg、０．３５８mmol）を加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン（０．１６６mL、１．１９mmol）を加え、バイアルにキャップをし、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７７mg、５９％収率）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.19 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.34分、m/z = 434.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.34分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.1.

実施例８６

（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（２０mg、２９％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 5.03分、m/z = 434.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.03分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.1.

実施例８７

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（１２mg、１７％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 6.87 (m, 1H), 5.06 - 4.81 (m, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.59 (m, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 5.01分、m/z = 434.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.01分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.1.

実施例８８

（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（２９mg、４２％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 5.20分、m/z = 427.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.20分、ESI+ 実測値 [M+H] = 427.1.

実施例８９

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（１９mg、２７％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 4.97 - 4.74 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 5.19分、m/z = 427.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.19分、ESI+ 実測値 [M+H] = 427.1.

実施例９０

（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（２４mg、２４％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 5.97分、m/z = 368.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 368.1.

実施例９１

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（３５mg、２７％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.17 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.63分、m/z = 434.1(M+H) ⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.63分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.1.

実施例９２

（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（１３．８mg、２５％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.58 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.83 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 5.36分、m/z = 377.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.36分、ESI+ 実測値 [M+H] = 377.1.

実施例９３（全８員環ラクタムについて一般的な）

５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
すべてのＮＭＲスペクトルを、３００．０Ｋで、５mm o.d. tubes［Wilmad NMR tubes (Sigma-Aldrich), 5mm Thin Wall, 7" Length］中、ＤＭＳＯ−ｄ_６／ＣＤ_３ＯＤ／ＣＤＣｌ_３溶液において記録し、^１Ｈのための４００ ＭＨｚでのBruker Avance NMRS-400で集めた。化学シフト（δ）をＣＤＣｌ_３（ＣＤＣｌ_３＝７．２６ppm）、ｄ_６−ＤＭＳＯ（ｄ_６−ＤＭＳＯ＝２．５ppm）、ＣＤ_３ＯＤ（ＣＤ_３ＯＤ＝３．３ppm）と比較して、ppmで表される。ＣＤＣｌ_３、ｄ_６−ＤＭＳＯ及びＣＤ_３ＯＤにおける化学シフトをテトラメチルシラン（ＴＭＳ，＝０．００ppm）と比較して、ppmで表される。

すべてのＬＣ−ＭＳを以下の方法を用いて行った；
Column- ZORBAX EXT （４．６×５０mm、５ｕ）、（移動相：１．５分で９０％［水中の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］と１０％［ＣＨ３ＣＮ］〜７０％［１０mM水中のＮＨ４ＯＡｃ］と３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、さらに３．０分で１０％［水中の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］と９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相の組成を４分まで保持し、最終的に５．０分で初期条件に戻る）。流速＝１．２ml／分。
Column- Restek Ultra AQ C18（３０×２．１mm、３ｕ）、（移動相：０．７５分間で、９８％［水中の０．０５％ ＨＣＯＯＨ］と２％［ＣＨ３ＣＮ］に保持し、次に１．０分で９０％［水中の０．０５％ ＨＣＯＯＨ］と１０％［ＣＨ３ＣＮ］に、さらに２．０分で２％［水中の０．０５％ ＨＣＯＯＨ］と９８％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相の組成を２．２５分まで保持して、最終的に３．０分で初期条件に戻る）。流速＝１．５ml／分。

工程１： ５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（２５mL）中のＮ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．５００ｇ、５．１５mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０mL、１５．４mmol）を加え、続けて、窒素下で５−クロロペンタノイルクロリド（１．６５mL、１２．９mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（３３．０mg、０．５１５mmol）を加えて、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２×１２５mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１×１００mL）、水（１×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（１．３ｇ、７６％）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) □ 8.36 (s, 1H); 6.8 (br. s, 1H); 3.69-3.64 (m, 5H); 3.31 (s, 3H); 3.10-3.07 (m, 2H); 2.55 (br. s, 1H); 1.80-1.62 (m, 8H). LCMS保持時間 = 3.46分、m/z = 334 (M+H)⁺.

工程２： ５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ペンタンアミド
エタノール（７０mL）中の５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（１２．５ｇ、３７．４mmol）の撹拌した溶液に、水（３７mL）中の水酸化ナトリウム（１．５ｇ、３７．４mmol）を加えて、混合物を室温で５分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、水（２００mL）で希釈して、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の５０〜６０％酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ペンタンアミド（６ｇ、７４％）を黄色の粘着性固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.76 (br. s, 1H); 7.75 (s, 1H); 6.22 (s, 1H); 3.55 (br. s, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.17 (br. s, 2H); 1.60 (br. s, 4H). LCMS保持時間 = 2.45分、m/z = 216.3 (M + H)⁺.

工程３： ４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン
無水アセトニトリル（２００mL）中の５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ペンタンアミド（５．０ｇ、２３．２mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１５．１１ｇ、４６．４mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（２×２００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の４０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（３．４ｇ、８２％）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) □ 7.49 (s, 1H); 6.28 (s, 1H); 4.33-4.28 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.15 (s, 3H); 2.30-2.24 (m, 1H); 1.93-1.88 (m, 2H); 1.67-1.57 (m, 2H); 1.38-1.42 (m, 1H). LCMS保持時間 = 1.64分、m/z = 180 (M + H)⁺.

工程４： ６−ヨード−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン
窒素下で塩／氷浴中、〜−１０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（１００mL）中の５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ペンタンアミド（３．４ｇ、１９．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１７．１mL、１１３．８mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（１５．８mL、１１３．８mmol）を加えた。得られた溶液を塩／氷浴中、１．５時間撹拌して、その後、ヨウ素を加えた（１４．４４ｇ、５６．９mmol）。混合物を塩／氷浴中、あと２時間撹拌し続け、その後、反応混合物を水（１００mL）で希釈した。層を分離して、水溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を重亜硫酸ナトリウム（１×１５０mL）、水（１×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、６−ヨード−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（５．５ｇ、９５％）を淡黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) □ 7.54 (s, 1H); 6.39 (s, 1H); 4.33-4.26 (m, 1H); 4.04-4.00 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.32-2.27 (m, 2H); 1.93-1.61 (m, 2H). LCMS保持時間 = 2.63分、m/z = 306 (M + H)⁺.

工程５： ６−アジド−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の６−ヨード−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（１．３ｇ、４．２６mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．１０ｇ、１７．０mmol）を加えて、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（３×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、アジド−６−アジド−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（０．５００ｇ、５３％）を黄色の固体として得た（０．６０６ｇ、９６％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.53 (s, 1H); 6.37 (s, 1H); 4.34-4.29 (m, 1H); 3.87-3.80 (m, 1H); 3.18 (s, 3H); 3.17-3.15 (m, 1H); 2.05-1.95 (m, 3H); 1.68-1.57 (m, 1H). LCMS保持時間 = 2.72分、m/z = 221.2 (M + H)⁺.

工程６： ６−アミノ−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン
メタノール（５０mL）中の６−アジド−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（２．２ｇ、９．９８mmol）の溶液に、アルゴン下、１０％パラジウム担持炭素（１．０ｇ）を加えた。反応混合物を水素下（バルーン圧）、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ケークをジクロロメタン中の５％メタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮乾固して、６−アミノ−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（１．６５ｇ、８５％）を褐色の粘性液体として得て、次の工程にそのまま使用した：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) □ 7.51 (s, 1H); 6.29 (s, 1H); 4.29-4.24 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.74-2.70 (m, 1H); 1.96-1.88 (m, 3H); 1.66-1.60 (m, 3H). LCMS保持時間 = 1.42分、m/z = 195.2 (M + H)⁺.

５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（５８mg、７５％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.61分、m/z = 380.2 = (M + H)⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.61分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.

実施例９４

１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（１０４mg、８０％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.72分、m/z = 380.2 = (M + H)⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.72分、ESI+ 実測値 (M+H] = 380.2.

実施例９５

Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−５−（１−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（３４mg、５６％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 - 8.20 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 6H), 6.41 - 6.32 (m, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 2H), 4.02 - 3.76 (m, 2H), 3.22 (s, J = 2.4 Hz, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 4H). LCMS保持時間 = 3.85分、m/z = 394.2 = (M + H)⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.85分、ESI+ 実測値 [M+H] = 394.2.

実施例９６

５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（２４mg、４０％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.41 - 6.31 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.72分、m/z = 398.1 = (M + H)⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.1

実施例９７

５−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド．
方法Ｂ
（４１mg、６０％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 - 8.25 (m, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.81分、m/z = 4.16.2 (M + H)⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.81分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2

実施例９８

（Ｓ）−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（５５mg、９４％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 - 8.50 (m, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.63分、m/z = 384.1 (M + H])⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.63分、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.1.

実施例９９

（Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（４２mg、８０％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 - 8.51 (m, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.71分、m/z = 402.1 (M + H])⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.71分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1.

実施例１００

Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（１−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（５４mg、７４％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (s, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 6H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 4H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 3.75分、m/z = 380.2 (M + H])⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.75分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.

実施例１０１

（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４−フェノキシピコリンアミド
方法Ｂ
（２２mg、３５％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.59分、m/z = 378.2 (M + H])⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.59分、ESI+ 実測値 [M+H] = 378.2.

実施例１０２

５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ホルムアミド
ギ酸（３２ml）中の３Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン（７．９ｇ、９６．２mmol）の溶液を、密閉容器中、２時間、１１０℃で加熱した。反応生成量を室温に冷却して、真空下で濃縮乾固した。残留物をメタノール（３×６０ml）で共蒸留して、Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ホルムアミド（９．０ｇ、８４．１８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.38 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H).

工程２： Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン
氷冷条件で、テトラヒドロフラン（１７０mL）中のＮ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ホルムアミド（４．５ｇ、４０．５mmol）の撹拌した溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２M溶液、６１mL、１２１．６mmol）を、非常にゆっくりと加え、反応混合物を徐々に室温で放温して、６時間撹拌した。反応物を固体硫酸ナトリウムでクエンチして、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトベッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固して、粗Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（３．１７ｇ、８１％）を無色の液体として得て、次の工程にそのまま使用する。

工程３： ５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペンタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（３００mL）中のＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（６．１ｇ、６２．１mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２．８mL、１８８．４mmol）を加え、続けて、窒素下で５−クロロペンタノイル クロリド（１９．５mL、１５０．７mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．７６７mg、６．２８mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２０〜２５％酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペンタンアミド（１７．５ｇ、８３％）を黄色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 1.67分、m/z = 334.3 [M]⁺, 336.3 [M+2]⁺

工程４： ５−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペンタンアミド
エタノール（１０５mL）中の５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペンタンアミド（１７．５ｇ、５２．４mmol）の撹拌した溶液に、水（５２．５mL）中の水酸化ナトリウム（２．１ｇ、５２．４mmol）を加えて、混合物を室温で５分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、水（２００mL）で希釈して、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の４５〜５０％酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペンタンアミド（８．８ｇ、７８％）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.99 (br. s, 2H), 1.60 (br. s, 4H). LCMS保持時間 = 2.57分、m/z = 216.1 (M+H)⁺.

工程５： １−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン
無水アセトニトリル（３５０mL）中の５−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペンタンアミド（８．８ｇ、４０．８mmol）の溶液に、炭酸セシウム（２６．６ｇ、８１．６mmol）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の４５〜５０％酢酸エチル）により精製して、１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン（５．６ｇ、７７％）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.49 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.30 (br. d, J = 14.09 Hz), 3.75 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H),1.44-1.38 (m, 1H). LCMS保持時間 = 1.90分、m/z = 180.2 (M + H)⁺.

工程６： ３−ヨード−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン
窒素下で塩／氷浴中、〜−１０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（６５mL）中の１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン（０．７３０mg、４．１mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（６．５mL、２４．４mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（３．５mL、２４．４mmol）を加えた。得られた溶液を塩／氷浴中、１．５時間撹拌して、その後、ヨウ素を加えた（３．１ｇ、１２．２mmol）。混合物を塩／氷浴中、あと２時間撹拌し続け、その後、反応混合物を水（１００mL）で希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を重亜硫酸ナトリウム（１×１５０mL）、水（１×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、３−ヨード−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン（１．１５ｇ、９３％粗収率）を淡黄色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.54 (s, 1H), 6.42 - 6.39 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 14.6, 3.9 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.31-2.26 (s, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H). LCMS保持時間 = 2.54分、m/z = 306.1 (M + H)⁺.

工程７： ３−アジド−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の３−ヨード−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ、３．６１mmoL粗生成物）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．９４ｇ、１４．４mmol）を加えて、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（３×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２５〜３０％酢酸エチル）により精製して、３−アジド−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン（０．６００ｇ、７６％）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.53 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.32 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.26-1.23 (m, 1H). LCMS保持時間 = 1.33分、m/z = 221.3 (M + H)⁺.

工程８： ３−アミノ−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン
メタノール（１２mL）中の３−アジド−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン（０．４００mg、１．８２mmol）の溶液に、アルゴン下、１０％パラジウム担持炭素（０．２００ｇ）を加えた。反応混合物を水素下（バルーン圧）、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ケークをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮乾固して、３−アミノ−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン（０．２７mg、７７％）を淡黄色の液体として得て、次の工程にそのまま使用した：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.51 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.661.47 (m, 3H). LCMS保持時間 = 3.64分、m/z = 195.1 (M + H)⁺.

工程９： ５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（１９．６mg、２５％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (s, 0H), 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.46分、m/z = 380.2 (M + H)⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.46分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.

実施例１０３

１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（４４mg、５６％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 6.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.55分、m/z = 380.2 (M + H)⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.55分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.

実施例１０４

１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： ５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（３００mL）中のＮ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６ｇ、４３．７mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．８mL、１３１．２mmol）を加え、続けて、窒素下で５−クロロペンタノイルクロリド（１３．５mL、１０４．９６mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．５３４mg、４．３７mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（１．３ｇ、７６％）を黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.79分、m/z = 374.1 (M)⁺, 376.1(M+2)⁺

工程２： ５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド
エタノール（１１５mL）中の５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（２１．５ｇ、粗生成物）の撹拌した溶液に、水（５７．６mL）中の水酸化ナトリウム（２．２９ｇ、５７．４mmol）を加えて、混合物を室温で５分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の４５〜５０％酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（４．２ｇ、３４％）を黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.47 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.18 (br. s, 2H), 1.87 (br.s, 1H), 1.61-1.57 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6 Hz, 2H), 0.69 (br. s, 2H). LCMS保持時間 = 1.49分、m/z = 256 (M)⁺, 258 (M+2)⁺

工程３： ２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン
無水アセトニトリル（２００mL）中の５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（４．２ｇ、１９．４７mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１２．６９ｇ、３８．９５mmol）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の４５〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（３．５ｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 5.99 (s, 1H), 4.30 (br. d, J = 10.04 Hz), 3.64 (t, J = 12.32 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.69 (t, J = 11.8 Hz), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.39-1.33 (m, 1H) 0.85-0.82 (m, 2H), 0.63 (br. S, 2H). LCMS保持時間 = 1.39分、m/z = 220.0 (M + H)⁺.

工程４： ２−シクロプロピル−６−ヨード−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン
窒素下で塩／氷浴中、−１０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（６５mL）中の２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（２．５ｇ、１１．４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１８．２mL、６８．４mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（９．７mL、６８．４mmol）を加えた。得られた溶液を塩／氷浴中、１．５時間撹拌し、その後、ヨウ素を加えた（８．６ｇ、３４．２mmol）。混合物を塩／氷浴中、あと２時間撹拌し続け、その後、反応混合物をで水（１００mL）希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を重亜硫酸ナトリウム（１×１５０mL）、水（１×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、２−シクロプロピル−６−ヨード−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（４ｇ、粗収率）を淡黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した。

工程４： ６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中の２−シクロプロピル−６−ヨード−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（４ｇ、１５．４mmoL粗生成物）の溶液に、アジ化ナトリウム（３ｇ、６５．０mmol）を加えて、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（３×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２５〜３０％酢酸エチル）により精製して、６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（２ｇ、２工程で６６％）を黄色の固体として得た（０．６０６ｇ、９６％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.08 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.8, 11.5 Hz, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 3H), 0.64 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H). LCMS保持時間 = 1.51分、m/z = 261.1 (M + H)⁺.

工程５： ６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン
メタノール（５０mL）中の６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（３ｇ、１１．５mmol）の溶液に、アルゴン下、１０％パラジウム担持炭素（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を水素下（バルーン圧）、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ケークをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮乾固して、６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（２．２ｇ、８２％）を黄色の粘性液体として得て、次の工程にそのまま使用した：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.00 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 14.2, 11.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.63 (s, 2H). LCMS保持時間 = 2.12分、m/z = 235.2 (M + H)⁺.

工程６： １−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（２９mg、６５％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 6.07 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.98 - 3.67 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 2H), 0.77 - 0.53 (m, 2H). LCMS保持時間 = 4.11分、m/z = 420.2 (M + H)⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.11分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2.

実施例１０５

５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（８．４mg、１９％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.44 (s, 0H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 - 3.72 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.74 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.71 - 0.56 (m, 2H). LCMS保持時間 = 3.97分、m/z = 420.2 (M + H)⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2.

実施例１０６

１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
方法Ｂ
（５０mg、７１％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 - 8.88 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.50 (s, 3H). LCMS保持時間 = 4.22分、m/z = 424.1 (M + H)⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.22分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.1.

実施例１０７

１−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（５０mg、６４％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.41 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.12 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.01 (s, 3H). LCMS保持時間 = 3.71分、m/z = 380.2 (M + H)⁺.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.71分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.

実施例１０８

５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、方法Ｚに従って１Ｈ−インダゾール−３−アミンから調製した。
最終工程の収率：０．０５７ｇ、７０％：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 10.7, 4.1 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 11.4, 8.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.08分、m/z = 416.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2.

実施例１０９

方法Ｇ２
５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル ４−［２−（メチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタノアート
アセトニトリル（４０mL）中のＮ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（１．３６ｇ、９．２４mmol、１．００）の溶液に、炭酸セシウム（１２ｇ、３７．０mmol、４当量）、続けて、メチル ４−ブロモブタノアート（１．４０mL、２．０１ｇ、１１．１mmol、１．０当量）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次にセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、メチル ４−［２−（メチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタノアート（０．６５ｇ、２８％）を橙色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.88分、ESI+ 実測値 [M+H] = 248.

工程２： １−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン
メタノール（３mL）中のメチル ４−［２−（メチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタノアート（０．６５０ｇ、２．６３mmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（２．８９mL、２．８９１mmol、１．１００当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）に再懸濁して、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３８mL、７．８９mmol、３当量）、続けて、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（１．７１ｇ、３．１５mmol、１．２当量）を加えた。反応物を４時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し（５０mL）、次に水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、生成物１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．４１ｇ、７２％）を黄色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.96分、ESI+ 実測値 [M+H] = 216.

工程３： ３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン
塩／氷浴中、冷却したジクロロメタン（１０mL）中の１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．３７５ｇ、１．７４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．５８mL、１０．４５mmol、６当量）、続けて、ヨードトリメチルシラン（１．４９１mL、１０．４５mmol、６当量）を加えた。反応混合物を塩／氷浴中、１．５時間撹拌し、次にヨウ素（１．３３ｇ、５．２３mmol、３当量）を加えて、混合物を冷却浴中、あと２時間撹拌した。次に、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。層を分離し、水溶液をさらに２回ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．４４５ｇ、７５％収率）を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.06分、ESI+ 実測値 [M+H] = 342.

工程４： ３−アジド−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．４５mg、１．３０mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．１０１ｇ、１．５７mmol、１．２当量）を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、３−アジド−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．３１５ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.04分、ESI+ 実測値 [M+H] = 257.

工程５： ３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン
テトラヒドロフラン（５mL）中の３−アジド−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．３１５ｇ、１．２３mmol、１当量）の溶液に、水（１mL）及びポリスチレン結合トリフェニルホスフィン樹脂（１．２３ｇ、〜３mmol／ｇ荷重、３．６９mmol、３当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間振とうし、次にセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により精製して、３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．１９７ｇ、７０％）を無色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 231.

工程６： ５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．０２８ｇ、０．１２mmol）の溶液に、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．１８mmol、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０６４mL、０．０４７ｇ、０．３６mmol、３当量）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．０７６mg、０．１４mmol、１．１５当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸イソプロピル（２５mL）で希釈して、水（２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製して、５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（０．０１４ｇ、２７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.32 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.36 -7.19 (m, 7H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.49 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.97分、m/z = 416.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2.

実施例１１０

１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、方法Ｚ及びＧ１に従って１Ｈ−インダゾール−３−アミンから調製した。最終工程の収率：０．０３３ｇ、５２％：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.22 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.26分、m/z = 416.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.26分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2.

実施例１１１

１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、方法Ｇ１に従って３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オンから調製した。収率：０．０１１ｇ、２２％：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.17 (m, 8H), 5.49 (s, 2H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 14.6, 12.8, 6.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.08分、m/z = 416.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2.

実施例１１２
方法Ｇ３

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド

工程１： １−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０２９ｇ、０．１３mmol、１当量）の溶液に、１−ベンジルトリアゾール−４−カルボン酸（０．０４０ｇ、０．２０mmol、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６９mL、０．４０mmol、３当量）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．０８２ｇ、０．１５mmol、１．１５当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に酢酸イソプロピル（２５mL）で希釈して、水（２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．０３０ｇ、５６％収率）を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.46分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.2
１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドをキラルＳＦＣ（Whelk O-1 column、４０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 定組成溶出）によりさらに精製して、任意に割り当てられたエナンチオマー（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．０１４ｇ、２６％）及び（Ｓ）−５−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．０１３ｇ、２４％）を白色の固体として得た：
第１に溶出するエナンチオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＲ配置）：SFC 保持時間 (Whelk O-1 column, 40% メタノール＋0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶出, 2.5分法)：0.773分、100% ee: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.15 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 3H), 4.09 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.75 - 0.58 (m, 2H) LCMS保持時間 = 4.46分、m/z = 406.2 (M+H)⁺.
第２に溶出するエナンチオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＳ配置）：SFC 保持時間: 0.960分、100% ee: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.18 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.46 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 2H), 0.73 - 0.59 (m, 2H). LCMS保持時間 = 4.42分、m/z = 406.2 (M+H)⁺.

実施例１１３
方法Ｇ４

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： ［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヒドラジン
大きいマイクロ波バイアル中、エタノール（１０mL）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、５．５mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．２５mL、２２mmol、４当量）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１時間、１５０℃に加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈して、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して、［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヒドラジン（０．９５ｇ、９７％）を黄褐色の固体として得て、これを精製しないで次の工程に使用した。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.77分、ESI+ 実測値 [M+H] = 178.

工程２： エチル ２−オキソ−２−［２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヒドラジノ］アセタート
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（２５mL）中の［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヒドラジン（０．９５mg、５．４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８７mL、１０．７mmol、２当量）、続けて、エチル ２−クロロ−２−オキソ−アセタート（０．６６mL、５．９mmol、１．１当量）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌しながら室温までゆっくりと放温した。混合物を真空下で濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ２−オキソ−２−［２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヒドラジノ］アセタート（０．６３ｇ、４２％）を橙色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.15分、ESI+ 実測値 [M+H] = 278.

工程３： エチル ６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
塩化ホスホリル（６mL、６４．６mmol、２８．４当量）中のエチル ２−オキソ−２−［２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヒドラジノ］アセタート（０．６３ｇ、２．２７mmol）の懸濁液を、１６時間、１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃ）により精製して、エチル ６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．２６６ｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.23分、ESI+ 実測値 [M+H] = 260.

工程４： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（４mL）に溶解したエチル ６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．２６６ｇ、１．０２mmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（１．２３mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に再懸濁し、それに［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０４０ｇ、０．１８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２mL、０．０６７ｇ、０．５２mmol）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．１１４ｇ、０．２１mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０３５ｇ、４９％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 - 9.40 (m, 2H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.09分、m/z = 406.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.09分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1

方法Ｇ５

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
メタノール（２mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０４６ｇ、０．１１mmol）の溶液に、水酸化パラジウム（１０wt％、０．０２４ｇ、０．０１７mmol、０．１５当量）を加えた。反応混合物を、水素ガスのバルーン下、１６時間室温で撹拌し、次にセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０３４ｇ、７３％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 4.41 (ddd, J = 9.8, 7.6, 3.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.3, 10.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.56分、m/z = 410.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.56分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.1

実施例１１４
方法Ｇ６

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（ペルフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

工程１： エチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中のエチル ６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート（０．２ｇ、０．８８mmol）の溶液に、（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）（１，１０−フェナントロリン−κＮ１，κＮ１０）銅（０．３８４ｇ、１．０６mmol、１．２当量）を加えた。反応混合物を２４時間、９０℃に加熱し、次に酢酸イソプロピル（２５mL）及び水（２５mL）で希釈した。層を分離して、水溶液を酢酸イソプロピル（２×２５mL）でさらに２回抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート（０．０３１ｇ、１１％）を微黄色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.20分、ESI+ 実測値 [M+H] = 311.

工程２： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（ペルフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
メタノール（１mL）に溶解したエチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート（０．０３１ｇ、０．１０mmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（０．１５mL）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に再懸濁して、それに［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０２５ｇ、０．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５７mL、０．３３mmol）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．０７１ｇ、０．１３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０１５ｇ、３０％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.90 - 8.79 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.81分、m/z = 457.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.81分、ESI+ 実測値 [M+H] = 457.1

実施例１１５
方法Ｇ７

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０３０ｇ、０．１３mmol）の溶液に、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．０３６ｇ、０．１６mmol、１．２当量、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６mL、０．２６mmol、２当量）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．０７８ｇ、０．１４mmol、１．１当量）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜７０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０３６mg、６７％）を淡褐色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.15 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 - 8.28 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 4.96 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 5.43分、m/z = 405.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.43分、ESI+ 実測値 [M+H] = 405.1

実施例１１６
方法Ｇ１３

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（ペルフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： エチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中のエチル ６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．１００ｇ、０．３７mmol）の溶液に、（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）（１，１０−フェナントロリン−κＮ１，κＮ１０）銅（０．２０１ｇ、０．５６mmol、１．５当量）を加えた。反応混合物を２４時間、９０℃に加熱し、次に酢酸イソプロピル（２５mL）及び水（２５mL）で希釈した。層を分離して、水溶液を酢酸イソプロピル（２×２５mL）でさらに２回抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．０５５mg、０．１８mmol、４８％）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.24分、ESI+ 実測値 [M+H] = 310

工程２： エチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
メタノール（２mL）中のエチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．０５５ｇ、０．１８mmol）の溶液に、水酸化パラジウム（１０wt％、０．０３７ｇ、０．０２７mmol、０．１５当量）を加えた。反応混合物を１６時間、室温、水素のバルーン下で撹拌した。次に、反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、エチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．０５５ｇ、９８％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.14分、ESI+ 実測値 [M+H] = 314

工程３： Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（ペルフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
メタノール（１mL）に溶解したエチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．０５５ｇ、０．１８mmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（０．２００mL）を加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に再懸濁して、それに［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０３０ｇ、０．１３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６９mL、０．３９mmol）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．０８６ｇ、０．１６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（ペルフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０４９ｇ、８１％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 5.00分、m/z = 460.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 460.1

実施例１１７
方法Ｇ８

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（ペルフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： メチル ５−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１０mL）中のメチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．５００ｇ、１．９５mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５４４mL、３．９３mmol、２当量）、２−メシチレンスルホニルクロリド（０．４７５ｇ、２．１５mmol、１．１当量），及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０２４mg、０．２０mmol、０．１当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮乾固して、メチル ５−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．８５５ｇ、９９％）を橙色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.77分、ESI+ 実測値 [M+H] = 440

工程２： メチル ５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
１−メチル−２−ピロリジノン中のメチル ５−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．８５５ｇ、１．９５mmol）の溶液に、（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）（１，１０−フェナントロリン−κＮ１，κＮ１０）銅（０．９９０ｇ、２．７３mmol、１．４当量）を加えた。反応混合物を２４時間、８０℃に加熱して、次に水（１００mL）で希釈して、酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を水（７５mL）及びブライン（７５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜２５％酢酸イソプロピル）により精製して、メチル ５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．０２０ｇ、３％）を微黄色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.24分、ESI+ 実測値 [M+H] = 296

工程３： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（ペルフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
メタノール（１mL）に溶解したメチル ５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．０２０ｇ、０．０７mmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（０．１３５mL）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に再懸濁して、それに［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０３０ｇ、０．１３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６９mL、０．３９mmol）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．０８６ｇ、０．１６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌して、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜７０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（ペルフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．００５ｇ、１７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.87 (s, 1H), 8.92 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 5.43分、m/z = 456.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.43分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.1

実施例１１８
方法Ｇ９

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，５’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール］−３’−カルボキサミド

工程１： エチル ２−（８−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イリデン）−２−ニトロ−アセタート
ジクロロメタン（５０mL）中の８−アザスピロ［４．４］ノナン−７−オン（１．３９ｇ、１０mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０mmol、３当量）及びトリメチルオキソニウム テトラフルオロボラート（２．９６ｇ、２０mmol、２当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水（１００mL）で希釈して、層を分離した。水溶液をジクロロメタン（２×７５mL）でさらに２回抽出した。合わせた有機物をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をニトル酢酸エチル（４．４５mL、４０mmol、４当量）に再懸濁して、７時間、７０℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により直接精製して、エチル ２−（８−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イリデン）−２−ニトロ−アセタート（１．０９ｇ、４３％）を黄色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.25分、ESI+ 実測値 [M+H] = 255

工程２： エチル スピロ［４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］トリアゾール−５，１’−シクロペンタン］−３−カルボキシラート
０℃に冷却した酢酸（１３．４mL）中のエチル（２Ｅ）−２−（８−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イリデン）−２−ニトロ−アセタート（１．０９ｇ、４．２９mmol）の溶液に、亜鉛末（１．６８ｇ、２５．７mmol、６当量）を加えた。反応混合物を室温に温めて、１時間撹拌した。この後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を０℃に冷却して、それにトリフルオロ酢酸（１．１３mL、１５．０mmol、３．５当量）、続けて、亜硝酸tert−ブチル（１．６８mL、１４．１mmol、３．３当量）を加えた。反応混合物を室温に温めて、２時間撹拌した。この後、水（１３．４mL）を加えて、次に全混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜７０％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル スピロ［４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］トリアゾール−５，１’−シクロペンタン］−３−カルボキシラート（０．４１０ｇ、４７％）を得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.18分、ESI+ 実測値 [M+H] = 236

工程３： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，５’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール］−３’−カルボキサミド
メタノール（１mL）に溶解したエチル スピロ［４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］トリアゾール−５，１’−シクロペンタン］−３−カルボキシラート（０．１０５ｇ、０．４５mmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（０．８９３mL）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に再懸濁して、それに［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０３５ｇ、０．１５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０mL、０．４６mmol）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．１００ｇ、０．１８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（ペルフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０３９ｇ、６６％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 3H), 4.84 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J =0.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 8H). LC-MS 保持時間 = 4.82分、m/z = 382.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.82分、ESI+ 実測値 [M+H] = 382.2

（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，５’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール］−３’−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，５’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール］−３’−カルボキサミドを、方法Ｇ９に従って（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンから調製した。最終工程の収率：０．０１９ｇ、３０％：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.25 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.19 (ddd, J = 14.6, 12.7, 6.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.58 (ddd, J = 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 8H). LC-MS 保持時間 = 3.80分、m/z = 370.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.80分、ESI+ 実測値 [M+H] = 370.2

実施例１１９

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール−３−カルボキサミドを、方法Ｇ９に従って４−フェニル−２−ピロリジノンから調製した。最終工程の収率：０．０４８ｇ、７８％：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 4.91 - 4.81 (m, 2H), 4.63 (ddd, J = 11.6, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 16.3, 8.4 Hz, 1H).LC-MS 保持時間 = 4.93分、m/z = 404.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.93分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1

実施例１２０

（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，５’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール］−３’−カルボキサミドを、方法Ｇ９に従って調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 3H),
4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H).
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.2

実施例１２１

Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール−３−カルボキサミドを、方法Ｇ９に従って（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン及び４−フェニル−２−ピロリジノンから調製した。最終工程の収率：０．０１３ｇ、１９％：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 3H),
4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.97分、m/z = 392.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.2.

実施例１２２
方法Ｇ１０

（Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

工程１： ６−クロロ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１−メチル−２−ピロリジノン（２mL）中の６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．４１７ｇ、２．７０mmol）の溶液に、炭酸カリウム（０．７４５ｇ、５．４０mmol、２当量）及び２−ヨードプロパン（０．５４０mL、５．４mmol、２当量）を加えた。反応混合物を３時間６０℃で撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、６−クロロ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２４０ｇ、４５％）を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.11分、ESI+ 実測値 [M+H] = 197.

工程２： １−イソプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
水（１．５mL）中のシアン化ナトリウム（０．０７１ｇ、１．４６mmol、１．２当量）の溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．０２５mL、０．２４mmol、０．２００００当量）、続けて、ジメチルスルホキシド（１．５mL）中の６−クロロ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２４０ｇ、１．２２０５mmol、１当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水（５０mL）で希釈して、酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（７５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、１−イソプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０．０３６ｇ、１６％）を橙色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.14分、ESI+ 実測値 [M+H] = 188.

工程３： （Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
水（０．５mL）中の１−イソプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０．０３６ｇ、０．１９mmol）の懸濁液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（０．５７７mL）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に再懸濁して、それに［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０３５ｇ、０．１５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０mL、０．４６mmol）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．１００ｇ、０．１８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、（Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（０．０２８ｇ、４８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.27 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.1, 7.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 6.7, 0.8 Hz, 6H). LC-MS 保持時間 = 4.44分、m/z = 381.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.44分、ESI+ 実測値 [M+H] = 381.1

実施例１２３

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドを、方法Ｇ１１に従って５−フェニルモルホリン−３−オン及び［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウムから調製した。最終工程の収率：０．０２５ｇ、３９％：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 -7.16 (m, 8H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.57分、m/z = 420.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.57分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.1

実施例１２４
方法Ｇ１１

Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド

工程１： １−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
１，２−ジメトキシエタン（８mL）中の５−フェニルピロリジン−２−オン（０．２００ｇ、１．２４mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、０．０９９ｇ、２．４８mmol、２当量）を加えた。反応混合物を３０分間、室温で撹拌して、次に０℃に冷却した。冷却した混合物に、１，２−ジメトキシエタン（５mL）中のＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（０．６１０ｇ、２．８３mmol、２．３当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温に温めて、１６時間撹拌した。反応物をメタノール（０．１mL）でクエンチして、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、酢酸イソプロピル中０〜７．５％メタノール）により精製して、１−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（０．１９５ｇ、８９％）を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.11分、ESI+ 実測値 [M+H] = 177.

工程２： エチル ５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（１．５mL）中の１−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（０．１５０ｇ、０．８５mmol）の懸濁液に、酢酸（０．１５mL、２．６mmol、３当量）、続けて、エチル ２−アミノ−２−チオキソアセタート（０．１２５ｇ、０．９４mmol、１．１当量）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱して、１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルに直接装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（０．０２４ｇ、１１％）を無色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.09分、ESI+ 実測値 [M+H] = 258.

工程３： Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（０．５mL）中のエチル ５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（０．０２４ｇ、０．０９mmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（０．１８７mL）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に再懸濁して、それに（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．０３０ｇ、０．１７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８７mL、０．５０mmol）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．１０９ｇ、０．２０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌して、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（０．０２３ｇ、３４％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.24 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.73分、m/z = 392.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.73分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.2

実施例１２５及び１２６
方法Ｇ１２

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１：１）
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（Lux Cellulose-4 column、５０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 定組成溶出）によりさらに精製して、任意に割り当てられたジアステレオマー（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（０．００６ｇ、９％）及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（０．００６ｇ、９％）を白色の固体として得た：
第１に溶出するジアステレオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＲ，Ｓ配置）：SFC 保持時間 (Lux Cellulose-4 column, 50% メタノール＋0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶出, 2.5分法): 1.14分、100% ee: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.32 -4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.37 (td, J = 12.5, 6.6 Hz, 1H). LCMS保持時間 = 3.76分、m/z = 392.2 (M+H)⁺.
第２に溶出するジアステレオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＳ，Ｓ配置）：SFC 保持時間: 1.84分、100% ee: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 -4.12 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.76分、m/z = 392.2 (M+H)⁺.

実施例１２７
方法Ｃ１

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−（２，２，２ トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

工程１： ６−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．２mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、５．０５mmol）の溶液を０℃に冷却して、水素化ナトリウム（油中６０質量％、０．４６０ｇ、１１．５mmol）を加えた。５分後、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（３．０ｇ、１２．９mmol）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に温めて、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を黄色のキャップで密閉し、６０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応物を水及び酢酸イソプロピルで希釈した。水層を酢酸イソプロピル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜５０％酢酸イソプロピル−ヘプタン）により精製して、６−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．９２５ｇ、３．３０mmol、６５％収率）を与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.47 (q, J = 8.8 Hz, 2H). LRMS 保持時間 = 1.25分、m/z = 281 (M+H)⁺.

工程２： Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−（２，２，２ トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．１mg、０．０１３４mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７．９mg、０．０１３４mmol）、６−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７５mg、０．２６８mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（７７．２mg、０．４０２mmol）を、スクリューキャップバイアル（乾燥させない）に加えた。隔壁をバイアルにつけて、絶縁テープで固定した。次に、窒素を反応バイアルに通して１５分間パージした。固体をトルエン（０．５３mL）に溶解して、トリエチルアミン（０．１１０mL、０．８０３mmol）を加えた。反応フラスコを、一酸化炭素のためのバルーンで５分間パージした。一酸化炭素のバルーンを有するバイアルを、８０℃加熱ブロックに入れて、１６時間撹拌した。（注記：１６時間加熱後、溶媒は残存しなかった）。粗残留物を酢酸イソプロピルに溶解して、セライトに通して濾過した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜６０％酢酸イソプロピル）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（１０２．６mg、０．２４２mmol、９０％収率）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.52 (bs, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 5.75 - 5.60 (m, 2H), 4.93 (dt, J = 10.8, 8.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). LRMS 保持時間 = 5.04分、m/z = 420.1 (M+H)⁺.
分取HPLC情報:
Column: Phenomenex Gemini-NX C18 5um, 110A (50×30 mm)
移動相: 水中の0.1% 水酸化アンモニウム (A) / アセトニトリル（B)
溶出プログラム
勾配: Bの20〜60%
圧力: 900 psi
流速: 60 mL/分
カラム温度: 25℃
波長: 220 nm

実施例１２８
方法Ｃ２

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

工程１： ６−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．２mL）中の水素化ナトリウム（油中６０質量％、０．４８０ｇ、１２．０mmol）の懸濁液を０℃に冷却して、６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、５．０５mmol）を加えた。５分後、３−ブロモテトラヒドロフラン（１．８０ｇ、１１．９mmol）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、室温に温めて、さらに１８時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（油中６０質量％、０．２３０ｇ、５．７５mmol）及び３−ブロモテトラヒドロフラン（０．９０ｇ、５．９６mmol）を加えた。反応物を黄色のキャップで密閉して、６０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応物を水及び酢酸イソプロピルで希釈した。水層を酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、６−ブロモ−１−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．５７９ｇ、２．１６mmol、４３％収率）を与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.63 - 5.37 (m, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 2H), 3.98 - 3.72 (m, 2H), 2.65 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 1H). LRMS 保持時間 = 1.03分、m/z = 269 (M+H)⁺.

工程２： Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６mg、０．０１１２mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６．６mg、０．０１１２mmol）、６−ブロモ−１−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６０mg、０．２２４mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（６４．５mg、０．３３６mmol）を、スクリューキャップバイアルに加えた（乾燥させない）。隔壁をバイアルにつけて、絶縁テープで固定した。次に、窒素を反応バイアルに通して１５分間パージした。固体をトルエン（０．４５mL）に溶解して、次にトリエチルアミン（０．０９５mL、０．６７１mmol）を加えた。反応フラスコを一酸化炭素のためのバルーンで５分間パージした。一酸化炭素のバルーンを有するバイアルを、８０℃加熱ブロックに入れて、１７時間撹拌した。（注記：１７時間加熱後、溶媒は残存しなかった）。粗残留物を酢酸イソプロピルに溶解し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜７５％酢酸イソプロピル）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（５５mg、６０％収率）を与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 - 8.46 (m, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H). LRMS 保持時間 = 4.49分、m/z = 408.2 (M+H)⁺.
分取HPLC情報:
Column: Phenomenex Gemini-NX C18 5um, 110A (50×30 mm)
移動相: 水中の0.1% 水酸化アンモニウム (A) / アセトニトリル（B)
溶出プログラム
勾配: Bの20〜60%
圧力: 900 psi
流速: 60 mL/分
カラム温度: 25℃
波長: 230 nm

実施例１２９及び１３０
方法Ｃ３

１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： （Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−ヒドロキシヘキサン酸
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−リジン（１５０ｇ、５３５mmol）を水（１．５Ｌ）に溶解し、溶液を６０℃に温め、４M ＮａＯＨでｐＨ＝９．５に調整して、二ナトリウム ペンタシアノ（ニトロソ）アイアンディウイド（irondiuide）（１６８ｇ、６４２mmol）を激しく撹拌しながら１０分でゆっくり加えた。反応混合物を６０℃で撹拌して、１２時間、４N ＮａＯＨでｐＨ＝９．５を維持した。反応混合物をセライトのベッドを通して濾過し、濾液を塩酸で慎重に酸性化してｐＨ＝１にし、次に酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−ヒドロキシヘキサン酸（２６０ｇ、粗生成物）を褐色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。

工程２： ベンジル（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−ヒドロキシヘキサノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−ヒドロキシヘキサン酸（１３０ｇ、４６２mmol，）、炭酸セシウム（７５ｇ、２３１mmol）、ブロモメチルベンゼン（７９．ｇ、４６２mmol）の混合物、そして混合物を、窒素雰囲気下、１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（５Ｌ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、５０：１〜０：１ 石油エーテル中の酢酸エチル）により精製して、ベンジル（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−ヒドロキシヘキサノアート（２２２ｇ、６５％）を白色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する：HPLC保持時間 = 3.16 分

工程３： （Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸
メタノール（１Ｌ）中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−ヒドロキシヘキサノアート（２２２ｇ、５９８mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気して、水素で数回パージした。混合物を水素下（５０psi）、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固して、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸（８５ｇ、５７７mmol、９７％収率）を白色の固体として与えて、さらに精製することなく次の工程に使用した：TLC (石油エーテル/酢酸エチル=2/1, Rf = 0.45)

工程４： （Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−ヒドロキシヘキサン酸
（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸（５０ｇ、３４０mmol）、エチル １，３−ジオキソイソインドリン−２−カルボキシラート（７４ｇ、３４０mmol）の混合物に、水（５００mL）中の炭酸ナトリウム（３６ｇ、３４０mmol）を加え、そして１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をｐＨ＝１に調整して、酢酸エチル（３×２５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物を２−メトキシ−２−メチルプロパン（３００mL）で洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−ヒドロキシヘキサン酸（４７ｇ、５０％）を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する：HPLC保持時間 = 1.83 分

工程５： （Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミド
テトラヒドロフラン（３２０mL）中の（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−ヒドロキシヘキサン酸（３２ｇ、１１５mmol）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（３３ｇ、１７３mmol）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１６ｇ、１１５mmol）及びメタンアミン（テトラヒドロフラン中２M溶液、１４４mL、２８７．５mmol）の混合物を脱気し、窒素パージして、反応混合物を窒素雰囲気下、１０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（２００mL）を加えて、混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、２００：１、５０：１ ジクロロメタン中のメタノール）により精製して、（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（１６．５ｇ、４９％収率）を得て、次の工程にそのまま使用した。

工程６： ２−（（３Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
ジメチルスルホキシド（８４mL）中の（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（１３．８ｇ、４８mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でトリエチルアミン（２４ｇ、２３８mmol、３３mL）及び三酸化硫黄ピリジン複合体（３８ｇ、２３８mmol）を加えて、混合物を１０〜２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１N ＨＣｌで処理して、次に酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、２−（（３Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２１．２ｇ、粗生成物）をオフホワイトの油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：TLC (ジクロロメタン／メタノール = 10/1, Rf = 0.43)

工程７： （Ｓ）−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
トルエン（２００mL）中の（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（２１．２ｇ、７３mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８３９mg、４．４mmol）の溶液を、還流下、１．５時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物を酢酸エチル（５００mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（１０mL）で洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４．６ｇ、２３％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (dd, J = 5.52, 3.01 Hz, 2H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 5.96 (dd, J = 9.03, 1.51 Hz, 1H), 5.35 - 5.45 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 10.79, 3.26 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.46 - 2.57 (m, 1H), 2.23 - 2.40 (m, 2H), 1.61 (s, 1H).

工程１： ２−（（４Ｓ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
ジグリム（５．９mL）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．４２ｇ、９．２５mmol）の溶液を、ジグリム（１０mL）中の２−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−アゼピン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．２５０ｇ、０．９２５mmol）の還流溶液に、２５分で滴下した。添加後、反応物を還流でさらに１０分間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜７０％酢酸イソプロピル）により精製して、２−［（４Ｓ）−８，８−ジフルオロ−６−メチル−５−オキソ−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．２７０ｇ、０．８４３mmol、９１％収率）を分離できないジアステレオマーの〜６．８：１混合物として得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ (主異性体) 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.66-3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H). LRMS 保持時間 = 1.29分、m/z = 321 (M+H)⁺.

工程２： １−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び
１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
ヒドラジン（０．０８７mL、２．７２mmol）を、エタノール（９．１mL）中の２−［（４Ｓ）−８，８−ジフルオロ−６−メチル−５−オキソ−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル］イソインドリン−１，３−ジオン及び（〜６．８：１ ｄｒ、０．２９０ｇ、０．９０５mmol）の溶液に加えた。反応物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応物を、エタノールを用いるセライトのショートプラグに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、（４Ｓ）−４−アミノ−８，８−ジフルオロ−６−メチル−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−５−オン（８８．９mg、０．４６７mmol、５１．６％収率）を得た。粗残留物を精製することなく次の工程に使用した。

（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．１３８ｇ、０．２５４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３mL）中の（４Ｓ）−４−アミノ−８，８−ジフルオロ−６−メチル−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−５−オン（４４mg、０．２３１mmol）、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５８mg、０．２８９mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２０mL、０．６９４mmol）の溶液に加えた。反応物を、室温で１８時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、任意に割り当てられた１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５６．７mg、０．１５１mmol、６５％収率）及び１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５．７mg、６．６％）：１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（任意に割り当てられた）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.45 - 7.20 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 5.00 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.49 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.43 - 1.96 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.27 (m, 1H). LRMS 保持時間 = 4.18分、m/z = 376.1 (M+H)⁺.

分取ＨＰＬＣ情報：
Column: Phenomenex Gemini-NX C18 5um, 110A (50×30 mm)
移動相: 水中の0.1% 水酸化アンモニウム (A) / アセトニトリル（B)
溶出プログラム
勾配: Bの20〜60%
圧力: 800 psi
流速: 60 mL/分
カラム温度: 25℃
波長: 210 nm
及び、１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（任意に割り当てられた）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 1H). LRMS 保持時間 = 3.90分、m/z = 376.1 (M+H)⁺.

分取ＨＰＬＣ情報：
Column: Phenomenex Gemini-NX C18 5um、110A (50×30 mm)
移動相: 水中の0.1% 水酸化アンモニウム (A) / アセトニトリル (B)
溶出プログラム
勾配: Bの20〜60%
圧力: 800 psi
流速: 60 mL/分
カラム温度: 25℃
波長: 210 nm

実施例１３１及び１３２
方法Ｃ３及びＣ４

エチル （１Ｓ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート及びエチル （１Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート

工程１： エチル （４Ｓ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート
ジクロロメタン（３mL）中のジアゾ酢酸エチル（トルエン中１５質量％、１．３mL、１．５mmol）の溶液を、ジクロロメタン（５．２mL）中の２−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−アゼピン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．２０ｇ、０．７４mmol）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）（６．９mg、０．０３０mmol）の溶液に４時間にわたり滴下した。その後、反応物をさらに１２時間撹拌した。次に、反応物を酢酸イソプロピルを用いるセライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜７０％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル（４Ｓ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−メチル−５−オキソ−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート（０．１４５ｇ、０．４０７mmol、５５％収率）を与えた。LRMS 保持時間 = 1.28分、m/z = 357 (M+H)⁺.

工程２： エチル （１Ｓ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート及びエチル （１Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート
ヒドラジン（０．０４０mL、１．１８mmol）を、エタノール（３．９mL）中のエチル（４Ｓ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−メチル−５−オキソ−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート（０．１４０ｇ、０．３９３mmol）の溶液に加えた。反応物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応物をセライトのショートプラグを通してエタノールを用いて濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、残留物をさらに精製することなく次の工程に付した。

（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．２３５ｇ、０．４３２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．９mL）中の粗残留物、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（９９．８mg、０．４９１mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１mL、１．１８mmol）の溶液に加えた。反応物を、室温で１８時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。粗残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、任意に割り当てられたエチル（１Ｓ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート（２３．５mg、０．０５７mmol、１４．５％収率）及びエチル（１Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート（１５．６mg、０．０３８mmol、９．７％収率）を得た。

エチル （１Ｓ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.19 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 5.07 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.41 - 3.20 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 - 0.95 (m, 1H). LRMS 保持時間 = 4.19分、m/z = 412.2 (M+H)⁺.

分取ＨＰＬＣ情報：
Column: Es Industries Pyridyl Amide（150×30 mm)
移動相: 二酸化炭素（A) / メタノール w/ 0.1% 水酸化アンモニウム (B)
溶出プログラム
勾配: Bの5〜60%
圧力: 2500 psi
流速: 100 mL/分
カラム温度: 40℃
波長: 254 nm
エチル（１Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.98 (dt, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS 保持時間 = 4.22分、m/z = 412.2 (M+H)⁺.

分取ＨＰＬＣ情報：
Column: Es Industries Pyridyl Amide（150×30 mm)
移動相: 二酸化炭素（A) / メタノール w/ 0.1% 水酸化アンモニウム (B)
溶出プログラム
勾配: Bの5〜60%
圧力: 2500 psi
流速: 100 mL/分
カラム温度: 40℃
波長: 254 nm

実施例１３３
方法Ｘ１

５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： ４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
トルエン（２３mL）中の２−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１．７１ｇ、１３．２mmol）の溶液にヒドラジン（０．４８５mL、１４．５mmol）を加えて、反応物を８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 0.80分; m/z = 138 (M + H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程２： Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ホルムアミド
３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（１．１０ｇ、７．７mmol）及びギ酸（４．７mL、１２０mmol）を共に混合して、反応物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により精製して、Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ホルムアミド（１．１４３ｇ、９０％収率）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.85 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 11.0 Hz, 0.55H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 0.35H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.32 (td, J = 6.0, 1.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 互換異性体をNMRで確認した; LCMS保持時間 = 1.43分; m/z = 166 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程３： Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
テトラヒドロフラン（１２０mL）中のＮ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ホルムアミド（２．０８ｇ、１２．６mmol）の溶液に、０℃でテトラヒドロフラン（２０．０mL、４０．０mmol）中の水素化アルミニウムリチウム（２mol/L）を加えて、反応物を２５℃で６時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を加えて、混合物を１８時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルを使用して固体をすすいだ。合わせた液体を真空下で濃縮乾固して、Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２．０３ｇ、１０６％収率）を無色の油状物として得て、さらに精製することなく使用した：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 2.64 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.30分; m/z = 152 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程４： ４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロブタノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
ジクロロメタン（５３mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８４mL）中のＮ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２．０３ｇ、１３．４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１６３．７mg、１．３４０mmol）の溶液に０℃で４−クロロブチリル クロリド（３．４６２mL、３０．８２mmol）を加えて、反応物を０℃で３０分間、次に２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（３．４４ｇ、７１％収率）を油状物として得た：LCMS保持時間 = 3.11分; m/z = 360 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程５： ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド
エタノール（１７mL）中の４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（３．４４ｇ、９．５５mmol）の溶液に、水（９．５mL、９．５５mmol，）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、反応物を２５℃で５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、残留物をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 2.10分; m/z = 256 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程６： １−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４９mL）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド（２．８１ｇ、１１．０mmol）の溶液に炭酸セシウム（５．３７ｇ、１６．５mmol）を加えて、反応物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（２．０３ｇ、６３％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 4H), 1.90 - 1.74 (m, 4H); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 - 4.04 (m, 2H), 2.73 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.43 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 4H), 1.79 - 1.61 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.78分; m/z = 220 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程７： ３−ヨード−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２９mL）中の１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（１．００ｇ、３．４２mmol）の溶液に、−１０℃（１／１ 塩／氷浴）でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３．０９mL、２０．５mmol）を、続けて、新鮮なヨードトリメチルシラン（２．９３mL、２０．５mmol）を加えて、反応物を塩／氷浴（−１０〜−１５℃で）中、１．５時間撹拌した。ヨウ素（２．６０ｇ、１０．３mmol）を加えて、反応物を塩／氷浴（−１０〜−１５℃で）中、２時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及び亜硫酸ナトリウムで希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜７０％酢酸エチル）により精製して、３−ヨード−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（０．８７ｇ、７４％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.56 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 4H); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.56 (dd, J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.25分; m/z = 346 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程８： ３−アジド−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の３−ヨード−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（８８０mg、２．５５mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（２２２mg、３．３１４２mmol）を加えて、反応物を２５℃で４時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及び水で希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 2.10分; m/z = 261 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程９： ３−アミノ−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（５．３mL）及び水（１．２mL）中の３−アジド−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（３３０mg、１．２７mmol）の溶液にトリフェニルホスフィン、重合体結合（７．６１mmol）を加えて、反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.39分; m/z = 235 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程１０： ５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１mL）及びアセトニトリル（０．２５mL）中の５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３２mg、０．１６mmol）の溶液に、０℃で、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（６２mg、０．１６mmol）を加えて、反応物を０℃で２０分間撹拌した。３−アミノ−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（２５mg、０．１１mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１１mg、２５％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 4.35 - 4.08 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H); LCMS保持時間 = 4.15分; m/z = 420.2 (M+H)⁺.

実施例１３４
方法Ｘ２

１−ベンジル−Ｎ−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド
トルエン（９．４０mL）中の５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．０１ｇ、６．３５mmol）の溶液にギ酸（３．８mL）を加えて、反応物を１１０℃で３時間撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（４２０mg、３５％収率）を淡褐色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.47 (s, 0.70H), 10.10 (s, 0.30H), 8.62 (d, J = 11.0 Hz, 0.30H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 0.80H), 6.39 (s, 0.70H), 5.90 (d, J = 1.9 Hz, 0.30H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H); 互換異性体をNMRで確認した; LCMS保持時間 = 1.18分; m/z = 188 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程２： ５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
テトラヒドロフラン（３７mL）中のＮ−［５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（７８７mg、４．２mmol）の溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（６．３８mL、１２．６mmol）中の水素化アルミニウムリチウム（２mol/L）を加えて、反応物を２５℃で６時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を加えて、混合物を１８時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過して、酢酸エチルを使用して固体をすすいだ。合わせた液体を真空下で濃縮乾固して、５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９５０mg）を無色の油状物として得て、さらに精製することなく使用した：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 5.23 (bs, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H); LCMS保持時間 = 1.06分; m/z = 174 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程３： ４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロブタノイル）−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
ジクロロメタン（１９mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０mL、１２mmol）中の５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８１０mg、４．７mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５７mg、０．４７mmol）の溶液に、０℃で、４−クロロブチリル クロリド（１．２mL、１０mmol）を加えて、反応物を０〜２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロブタノイル）−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド（３３２mg、５６％収率）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (s, 1H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.18 - 1.87 (m, 6H), CH₃は、おそらく3.30 ppmでHDOピークと重なり合って、NMRで見られなかった; LCMS保持時間 = 3.07分; m/z = 382 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程４： ４−クロロ−Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
エタノール（１．４mL）中の４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（３３２mg、０．８７mmol）の溶液に、水（０．８７mL）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、反応物を２５℃で５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、残留物をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 2.03分; m/z = 278 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程５： ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．９mL）中の４−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（２４０mg、０．８６mmol）の溶液に炭酸セシウム（４２２mg、１．３０mmol）を加えて、反応物を６５℃で１８時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及びクエン酸溶液（１０％水溶液）で希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜７５％酢酸エチル）により精製して、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１１８mg、５６％収率）を無色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.18 - 6.13 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.86 (td, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H); LCMS保持時間 = 1.70分; m/z = 242 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程６： ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
塩／氷浴中、−１０℃に冷却したジクロロメタン（４．０mL）中の２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１１８mg、０．４９mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．４４mL、２．９mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（０．４２mL、２．９mmol）を加えて、反応物を１０℃で１．５時間撹拌した。ヨウ素（３７２mg、１．４７mmol）を加え、反応物を２時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及び亜硫酸ナトリウム溶液で希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜７０％酢酸エチル）により精製して、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５３mg、２９％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.95 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J = 9.2, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H); LCMS保持時間= 2.15分; m/z = 368 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程７： ６−アジド−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２０mL）中の２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５３mg、０．１４mmol）の溶液にアジ化ナトリウム（１１．６mg、０．１７mmol）を加えて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。粗混合物をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 2.06分; m/z = 283 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程８： ６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
テトラヒドロフラン（０．５mL）及び水（０．１５mL）中の６−アジド−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（４１mg、０．１４mmol）の溶液に重合体結合トリフェニルホスフィン（０．８７mmol）を加えて、反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗物質をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.19分; m/z = 257 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程９： １−ベンジル−Ｎ−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）中の１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（６２mg、０．２９mmol）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１１２mg、０．２９mmol）を０℃で加え、反応物を０℃で２０分間撹拌した。６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３７mg、０．１４mmol、３７mg）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３６．５mg、５７％）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 6.34 - 6.23 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.99 - 2.78 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 2H); LCMS保持時間 = 4.36分; m/z = 442.2 (M+H)⁺.

実施例１３５
方法Ｘ３

工程１： １−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（７５mg、０．３５mmol）の溶液に、０℃で、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１３６mg、０．３５mmol）を加えて、反応物を０℃で２０分間撹拌した。３−アミノ−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（４１mg、０．１７mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（４２mg、５７％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.41 - 4.03 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.86 - 1.57 (m, 4H); LCMS保持時間 = 4.55分; m/z = 420.2 (M+H)⁺.

実施例１３６

工程１： １−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７５mg、０．３５mmol）の溶液に、０℃で、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１３６mg、０．３５mmol）を加えて、反応物を０℃で２０分間撹拌した。３−アミノ−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（４１mg、０．１７mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０mg、５４％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.06 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H); LCMS保持時間 = 4.35分; m/z = 420.2 (M+H)⁺.

実施例１３７
方法Ｘ３

工程１： （５Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の（Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６１mg、０．２６mmol）の溶液に、０℃で１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１３６mg、０．３５mmol）を加えて、反応物を０℃で２０分間撹拌した。３−アミノ−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（４１mg、０．１７mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（５Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２８．３mg、３４％収率）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.03 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.52 (m, 5H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.55 (m, 5H); LCMS保持時間 = 4.84分; m/z = 451.2 (M+H)⁺.

実施例１３８
方法Ｘ４

工程１： ５−エトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４０mg、０．１９mmol）の溶液に、０℃で、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（７６mg、０．１９mmol）を加えて、反応物を０℃で２０分間撹拌した。（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２５mg、０．１３mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−エトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１．５mg、２３％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (bs, 1H), 9.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 3H), 4.31 (dd, J = 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS保持時間 = 4.80分; m/z = 382.1 (M+H)⁺.

実施例１３９
方法Ｘ５

５−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： ５−イソプロペニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（１２９mg、０．１９mmol）、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３０１mg、１．９mmol）及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（４７１mg、２．６６mmol）を、アセトニトリル（６．０mL）及び水（２．９mL、５．７mmol）中の炭酸ナトリウム（２mol/L）に混合して、反応物を１１０℃で２時間マイクロ波にあてた。粗混合物を酢酸エチル及びクエン酸溶液（水中の５％）で希釈し、ｐＨ９にして、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、５−イソプロペニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２７４mg、５８％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 - 5.83 (m, 1H), 5.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 3H); LCMS保持時間 = 1.44分; m/z = 160 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程２： ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
酢酸エチル（４．０mL）及びメタノール（１．０mL）中の５−イソプロペニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２０１mg、０．８２mmol）の溶液にパラジウム担持活性炭素（１０％wt）（８６mg）を加えて、反応物を、Ｈ２バルーンを用いて６５℃で４時間撹拌した。粗混合物をセライトに通して濾過して、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、真空下で濃縮乾固して、粗残留物（２４４mg）をさらに精製することなく使用した：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.15 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS保持時間 = 1.18分; m/z = 162 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程３： ３−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８５mL）中の５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２１９mg、０．９６mmol）の溶液に、水酸化カリウム（１６２mg、２．９mmol）、続けて、ヨウ素（４４１mg、１．７４mmol）を加えて、反応物を５０℃で１時間、次に２５℃で１時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層の色が変化しなくなるまで、亜硫酸ナトリウム溶液により洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製して、３−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１９２mg、６９％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.18 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS保持時間 = 1.22分; m/z = 288 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程４： メチル ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
３−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１１０mg、０．３８mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４４mg、０．０７６mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．６mg、０．０３８mmol）を、トリエチルアミン（０．８０mL、５．７５mmol）、メタノール（１．６mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２mL）に混合して、黄色の溶液を、一酸化炭素の雰囲気下、室温で１０分間、次に６０℃で２日間撹拌した。粗混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、メチル ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（９６mg、１１４％収率）をオフホワイトの粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.95 (bs, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS保持時間 = 1.13分; m/z = 220 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程５： ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２．０mL）、水（１．０mL）及びメタノール（１．０mL）中のメチル ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（８３mg、０．３８mmol）の溶液に水酸化ナトリウム（１５０mg、３．８mmol）を加えて、反応物を４０℃で４時間撹拌した。塩酸溶液（１．０M）を加えて、最終ｐＨを３にした。溶液を真空下で濃縮乾固して、粗残留物をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.37分; m/z = 206 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程６： ５−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４０mg、０．１９mmol）の溶液に、０℃で、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（９１mg、０．２３４１２mmol）を加えて、反応物を０℃で２０分間撹拌した。（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２５mg、０．１３mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（４３．２mg、８７％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (bs, 1H), 9.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 5.04 (dt, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS保持時間 = 4.92分; m/z = 380.2 (M+H)⁺.

実施例１４０
方法Ｘ６

１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−９，９−ジオキシド−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： ２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
トルエン（１１．５mL）中の４−シアノ−３−テトラヒドロチオフェノン（１．０１ｇ、７．７８mmol）の溶液にヒドラジン（０．３３mL、９．７mmol）を加えて、反応物を９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.29分; m/z = 170 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程２： Ｎ−（４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（４４２mg、２．９８mmol）及びギ酸（１．３mL）を共に混合して、反応物を１１０℃で３時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチル（３００mL）及び水（３０mL）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（水溶液、５０％w/w）を０℃で滴下して、水層のｐＨを７に変化させた。２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した（５０mL×２）。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物（２．６８ｇ 黄色の固体）をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.39分; m/z = 170 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程３： Ｎ−メチル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
テトラヒドロフラン（２０１mL）中のＮ−（４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（２．６８ｇ、１５．８mmol）の溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（２３．８mL、４７．５mmol）中の水素化アルミニウムリチウム（２mol/L）を加え、反応物を２５℃で２．５時間撹拌して、褐色の溶液が得られた。硫酸ナトリウム十水和物を加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルを使用して、セライト固体をすすいだ。合わせた液体を真空下で濃縮乾固し、粗残留物（３．４３ｇ）をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.58分; m/z = 156 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程４： ４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４，６−ジヒドロチエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド
ジクロロメタン（８８mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７１mL、４４．２mmol）中のＮ−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（３．４３ｇ、２２．１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２７０mg、２．２１mmol）の溶液に、４−クロロブチリル クロリド（４．４７mL、３９．８mmol）を０℃で加えて、反応物を０℃で３０分間、次に２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３５０mL）で希釈して、水により洗浄した（最終ｐＨ〜７）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４，６−ジヒドロチエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（３．７８５ｇ、４７％収率）を黄色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 3.46分; m/z = 364 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程５： ４−クロロ−Ｎ−（４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−ブタンアミド
エタノール（１６mL）中の４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４，６−ジヒドロチエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（３．７８ｇ、１０．４mmol）の溶液に、水（１０mL、１０mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、反応物を０℃で１５分間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及び水で希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗物質（３．４０ｇ 白色の固体）をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.87分; m/z = 260 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程６： １−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７mL）中の４−クロロ−Ｎ−（４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−ブタンアミド（２．７０ｇ、１０．４mmol）の溶液に炭酸セシウム（４．４１ｇ、１３．５mmol）を加えて、反応物を６０℃で１．５時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及びクエン酸でｐＨ８に希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより２回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．９１ｇ、６２％収率）を僅かに黄色の油状物として得て、これはスクラッチ又は結晶種の添加により結晶化させた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 4H); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 - 2.30 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.66分; m/z = 224 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程７： ３−ヨード−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２８mL）中の１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００１mg、３．３６２１mmol、純度７５％wt）の溶液に、−２０℃（アセトン−ドライアイス浴）でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４．０５mL、２７mmol）を、続けて、ヨードトリメチルシラン（３．８４mL、２７mmol）を加えて、反応物をアセトン−ドライアイス浴（−２０〜−１５℃）中、３時間撹拌した。ヨウ素（３．４１ｇ、１３．５mmol）を加えて、反応物をアセトン−ドライアイス浴（−１５〜−１０℃で）中、２時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及びチオ硫酸ナトリウム溶液（１０％水溶液、１０mL）で希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、３−ヨード−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．８０ｇ、６８％収率）をオフホワイトの固体として得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.65 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 8.3, 5.9, 1.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H); LCMS保持時間 = 1.97分; m/z = 350 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程８： ３−アジド−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５０mL）中の３−ヨード−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３１０mg、０．８９mmol）の溶液にアジ化ナトリウム（８９mg、１．３３mmol）を加えて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、酢酸エチル及び水で希釈した（ｐＨ〜８）。２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより２回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗物質（４３６mg）をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.07分; m/z = 265 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程９： ３−アジド−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン ９，９−ジオキシド
酢酸（０．０８１mL、１．４１mmol）及びジクロロメタン（１１mL）中の３−アジド−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３５５mg、１．３４mmol）の溶液に、０℃で、３−クロロペルオキシ安息香酸（７２２mg、３．２２mmol）を加えて、反応物を０℃で１時間撹拌した。第二の部分の３−クロロペルオキシ安息香酸（９６mg、０．４３mmol）を加えて、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜６０％酢酸エチル）により精製して、３−アジド−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン ９，９−ジオキシド（３６０mg、９０％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 5H), 3.91 (dd, J = 10.6, 7.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.30 (dddd, J = 13.5, 10.7, 6.6, 1.8 Hz, 1H); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 5H), 4.13 (dd, J = 11.3, 7.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.17 (dddd, J = 13.2, 11.4, 6.1, 1.7 Hz, 1H); LCMS保持時間 = 1.52分; m/z = 297 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程１０： ３−アミノ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン ９，９−ジオキシド
テトラヒドロフラン（６．９mL）及び水（０．９３mL）中の３−アジド−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン ９，９−ジオキシド（２９１mg、０．８４mmol）の懸濁液に重合体結合トリフェニルホスフィン（５．１mmol）を加えて、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、セライト固体をジクロロメタン中のメタノールの溶液（１０％v/v）により２回すすいだ。溶液を合わせ、真空下で濃縮乾固して、粗物質（２８４mg）をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 0.52分; m/z = 271 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で).

工程１１： １−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−９，９−ジオキシド−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５mL、０．３２mmol）中の１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（６８mg、０．３２mmol）の懸濁液に、０℃で１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１２３mg、０．３２mmol）を加え、反応物を０℃で２０分間撹拌して、黄色の溶液が得られた。３−アミノ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン ９，９−ジオキシド（５７mg、０．２１mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−９，９−ジオキシド−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６１mg、６３％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H); LCMS保持時間 = 3.47分; m/z = 456.1 (M+H)⁺.

実施例１４１

５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−９，９−ジオキシド−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： ５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−９，９−ジオキシド−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（６５mg、０．３２mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２mL、０．３２mmol）の懸濁液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１２３mg、０．３２mmol）を０℃で加え、反応物を０℃で２０分間撹拌して、黄色の溶液が得られた。３−アミノ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン ９，９−ジオキシド（５７mg、０．２１mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−９，９−ジオキシド−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（８mg、８．３％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (bs, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H); LCMS保持時間 = 3.42分; m/z = 456.1 (M+H)⁺.

実施例１４２
方法Ｘ７

１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： ３−アミノ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（３．０mL）及び水（１．０mL）中の３−アジド−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２３５mg、０．８９mmol）の溶液に重合体結合トリフェニルホスフィン、（５．４mmol）を加えて、反応物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、セライト固体をジクロロメタン中のメタノールの溶液（１０％v/v、３mL）により２回すすいだ。有機溶液を合わせ、真空下で濃縮乾固して、粗物質（２８５mg）をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.3分; m/z = 239 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程２： １−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７１mg、０．３３mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０mL、０．２９mmol）の懸濁液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１２９mg、０．３３mmol）を０℃で加え、反応物を０℃で２０分間撹拌して、黄色の溶液が得られた。３−アミノ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５３mg、０．２２mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７５mg、８０％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H, NH), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.40 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H); LCMS保持時間 = 3.99分; m/z = 424.1 (M+H)⁺.

実施例１４３
方法Ｘ８

５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： ５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６mL）中の５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５０１mg、３．１６mmol）の溶液に、水酸化カリウム（５３２mg、９．４９mmol）、続けて、０℃でヨウ素（１．４５ｇ、５．７０mmol）を加えて、反応物を０℃で３０分間、次に２５℃で３０分間、最終的に５０℃で１時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層の色が変化しなくなるまで、亜硫酸ナトリウム溶液により洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（７７０mg、８７％収率）を得て、さらに精製することなく使用した：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H); LCMS保持時間 = 1.92分; m/z = 280 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程２： メチル ５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２５０mg、０．８５mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４９mg、０．０８５mmol，）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．５mg、０．０４２mmol）を、トリエチルアミン（２．６mL）、メタノール（２．６mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）に混合して、黄色の溶液を一酸化炭素の雰囲気下、室温で１０分間、次に７０℃で２日間撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．１２ｇ、６７％収率）をオフホワイトの粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.36 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); LCMS保持時間 = 1.48分; m/z = 212 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程３： ５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１．０mL）及びメタノール（０．２５mL）中のメチル ５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（３０．０mg、０．１４２mmol）の溶液に、水（０．２５mL）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、反応物を２５℃で８時間撹拌した。塩酸溶液（１．０M、０．６０mL）を加えて、ｐＨ〜６を有する澄明な溶液が得られた。溶液を真空下で濃縮乾固して、粗物質をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 0.91分; m/z = 198 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程４： ５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３５mg、０．１８mmol）の溶液に、０℃で、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（７０mg、０．１８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２mL）を加えて、反応物を０℃で２０分間撹拌した。（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２３mg、０．１２mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２mg、２７％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (bs, 1H), 8.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 11.4, 7.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H); LCMS保持時間 = 4.37分; m/z = 372.1 (M+H)⁺.

実施例１４４
方法Ｘ９

５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： ５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
プロピオニトリル（０．５１mL）中の５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（８１mg、０．５１mmol）の懸濁液にブロモトリメチルシラン（０．１３５mL、１．０mmol）を加えて、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。ブロモトリメチルシラン（０．１４mL、１．０mmol）の第二の部分を加えて、懸濁液を１１０℃で６時間撹拌した。粗混合物を氷−水でクエンチした。炭酸ナトリウムを加えて、ｐＨを９に変化させた。水層を酢酸エチル中のメタノールの溶液（１０％v/v）により２回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗物質（１８９mg ベージュ色の固体）をさらに精製することなく使用した：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H); LCMS保持時間 = 1.63分; m/z = 198 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程２： ５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
テトラヒドロフラン（１．５mL）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（７７mg、０．３７mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．３mg、０．０３７mmol）及びＳ−Ｐｈｏｓ（３１mg、０．０７４mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（４mL、２．２mmol）中のシクロプロピル臭化亜鉛（０．５mol/L）を加えて、反応物を１１０℃で１８時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及びクエン酸溶液（１０％水溶液）で希釈してｐＨ９にし、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３３mg、５６％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.06分; m/z = 160 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程３： ５−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．２６mL）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２９０mg、１．８２mmol）の溶液に、水酸化カリウム（３０７mg、５．５２mmol）、続けて、２５℃でヨウ素（８３２mg、３．３mmol）を加えて、反応物を５０℃で１時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層の色が変化しなくなるまで、硫化ナトリウム溶液により洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、５−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１２２mg、２３％収率）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 4H); 保持時間 = 1.22分; m/z = 286 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程４： ５−シクロプロピル−３−ヨード−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及び５−シクロプロピル−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
ジクロロメタン（２．０mL）中の５−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（６７mg、０．２３mmol）の懸濁液に、４−メチルベンゼンスルホンアミド水和物（４．４５mg、０．０２３mmol）、続けて、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５９mg、０．７０mmol）を加え、反応物を２５℃で１８時間撹拌して、無色の溶液が得られた。さらに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５９mg、０．７０５mmol）を加えて、反応溶液を４０℃で３．５時間保持する。溶液を真空下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜３０％ジクロロメタン）により精製して、５−シクロプロピル−３−ヨード−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３１mg、３６％収率）及び５−シクロプロピル−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１５mg、１８％収率）を得た：
一方の異性体についての分析データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.39 (m, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.47分; m/z = 370 (M+H)⁺.
他方の異性体についての分析データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.40 (m, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.62分; m/z = 370 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
注記：下記工程５及び６に続いて、両異性体は、５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（すなわち、最終生成物）を得た。

工程５： ５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
５−シクロプロピル−３−ヨード−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３１mg、０．０８４mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン塩酸塩（２９mg、０．１３mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７．３mg、０．０１３mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．９mg、０．００８４mmol）をトリエチルアミン（０．０７６mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０mL）及びトルエン（５mL）に混合し、黄色の溶液を、一酸化炭素の雰囲気下、室温で１０分間、そして次に８０℃で１８時間撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製して、５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２０mg、５２％収率）を淡褐色の固体として得た：LCMS保持時間 = 3.30分; m/z = 462 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)

工程６： ５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
メタノール（０．２６mL）及びジクロロメタン（０．５０mL）中の５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２０mg、０．０４３mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン（０．１２mL、０．４８mmol）中の塩酸塩（４mol/L）を加えて、反応物を２５℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL）を加えた。粗混合物を真空下で濃縮乾固した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３．２mg、８１％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 5.01 (dt, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H, CHN), 4.64 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.3, 9.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 1H, Ar-CH), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 2H); LCMS保持時間 = 4.73分; m/z = 378.2 (M+H)⁺.

実施例１４５

５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： ５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１１３mg、０．５５６mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７６mL、０．４４mmol）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（２１６mg、０．５６mmol，）を０℃で加え、反応物を０℃で２０分間撹拌して、褐色の溶液が得られた。３−アミノ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５３mg、０．２２mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５４mg、５７％収率）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.40 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 5H), 4.40 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.02 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H); LCMS保持時間 = 3.87分; m/z = 424.1 (M+H)⁺.

実施例１４６〜１７０を上記方法に従って調製し、下記のキラル法の部分に従って精製した。表２はこれらの化合物についてのデータを提供する。

キラル法

実施例１７１
ＷＸ法ＺＺＺ

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： （Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン及び
（Ｒ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを、ＳＦＣ分離を受けて、（Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンとしてピーク１、及び（Ｒ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンとしてピーク２を得た。
SFC条件: カラム: Chiralpak OD 250×30mm I.D.、5μm 移動相: A: CO₂ B: エタノール（0.05% NH₄OH) アイソクラチック: 6分でBの20% 流速: 50 mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク1: 3.11分) (ピーク2: 3.53分).

工程２： （Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（２００mg、０．９１mmol）、１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．１９ｇ、０．９１mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８０mg、１．３６mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２６０mg、１．３６mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中の０．１％ ＨＣｌ）により精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１２０mg、３２％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H). LCMS保持時間 = 0.98分; m/z = 406.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.98分、ESI+ 実測値 [M+H] =406.2.

ＷＸ法Ｂ

７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド）

工程１： メチル ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセタート
テトラヒドロフラン（２０mL）中の１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（２．２ｇ、１１．５mmol）、４−ブロモピリジン−オキシド（１．０ｇ、５．７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｇ、１７．２mmol）及びブロモ［トリ（１−ピロリジニル）］ホスホニウム へキサフルオロホスファート（３．０ｇ、６．３mmol）の混合物を２５℃で１時間撹拌して、次に酢酸エチル（３０mL）で希釈した。得られた混合物を水（３×３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、メチル ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセタート（１．０ｇ、７５％）を得た：LCMS保持時間 = 0.52分; m/z = 232.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.520分、ESI+ 実測値 [M+H] = 232.0.

工程２： （Ｅ）−メチル ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセタート
酢酸（６０mL）中のメチル ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセタート（４．０ｇ、１７．４mmol）の溶液に、０℃で、水（３０mL）中の亜硝酸ナトリウム（１．２ｇ、１７．４mmol）を加えた。添加後、混合物を２５℃で４０分間撹拌した。水（３０mL）を加えて、混合物をさらに１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固して、残留物を酢酸エチル（１００mL）に溶解し、水（２×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。次に、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、（Ｅ）−メチル ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセタート（３．６ｇ、８０％）を黄色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 0.65分; m/z = 261.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.651分、ESI+ 実測値 [M+H] = 261.0

工程３： メチル ２−アミノ−２−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセタート
メタノール（５６mL）及び水（３６mL）中の亜鉛（１．８ｇ、２７．８mmol）及び（Ｅ）−メチル ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセタート（３．６ｇ、１３．９mmol）の混合物に、ギ酸（３６mL、９６１．９mmol）を、０℃で３０分でゆっくり加えた。添加後、混合物を２５℃で５時間撹拌して、次に酢酸エチル（５０mL）で希釈した。有機層を水（３×３０mL）で洗浄した。合わせた水層を減圧下で濃縮して、粗メチル ２−アミノ−２−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセタート（３．０ｇ、８８％）を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。

工程４： メチル ７−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート
メチル ２−アミノ−２−（４−ブロモ−２−ピリジル）アセタート（５００mg、２．０mmol）及びオルトギ酸トリエチル（２mL、２．０mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１５０℃で１０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ７−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート（２１０mg、４０％）を褐色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 0.65分; m/z = 257.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.654分、ESI+ 実測値 [M+H] = 257.0

工程５： メチル ７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（５mL）中のメチル ７−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート（２１０mg、０．８mmol）、炭酸カリウム（２２７mg、１．７mmol）及びトリメチルボロキシン（３１０mg、２．５mmol）の混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７mg、０．０４mmol）で処理した。得られた混合物を、窒素下で４時間、１２０℃に加熱した。混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート（１１０mg、７０％）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程６： メチル ７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中のメチル ７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート（９０mg、０．４７mmol）及び１０％パラジウム担持炭素（５０mg、０．０５mmol）の混合物を、２５℃で１８時間水素化した（５０psi）。混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の７％メタノール）により精製して、メチル ７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート（５０mg、５４％）を黄色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 1.24分; m/z = 195.1 (M+H)⁺.
LCMS (10〜80% アセトニトリル 水中の＋0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.239分、ESI+ 実測値 [M+H] = 195.1

工程７： ７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）及び水（２mL）中のメチル ７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート（１８mg、０．０９mmol）の溶液に水酸化リチウム（１１mg、０．４６mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝４に調整して、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０mL）及び酢酸エチル（１×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸（１５mg、９０％）を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程８： ７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸（２２mg、０．１２mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２３mg、０．１２mmol）の溶液に、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（７６mg、０．１５mmol）を加えた。得られた混合物を１２時間２５℃で撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２７〜５７％メタノール及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド（６．６mg、１５％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 6.92 (m, 1H), 4.97 - 4.96 (m, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 3.94 - 3.93 (m, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.12 - 1.09 (m, 3H). LCMS保持時間 = 0.74分; m/z = 355.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.740分、ESI+ 実測値 [M+H] = 355.0.

実施例１７２
ＷＸ法ＰＰ

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ベンジルトリアゾール−４−カルボン酸（２０mg、０．１０mmol）、（Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１５mg、０．０８mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２２mg、０．１１mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１９mg、０．１１mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７％／水中の０．０５％重炭酸アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１２．１mg、３９％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.85 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 4.06 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). LCMS保持時間 = 0.909分; m/z = 380.4 (M+H)⁺.
LCMS (10〜80% アセトニトリル 水中の＋0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.909分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.4.

実施例１７３
ＷＸ法Ｄ

６−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： ６−（プロパ−１−エン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
テトラヒドロフラン（２０mL）及び水（２mL）中の６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（５００mg、２．５mmol）、カリウム イソプロピル トリフルオロボラート（７５０mg、５．０mmol）、炭酸セシウム（１．６５４ｇ、５．０mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８５mg、０．１mmol）の混合物を、窒素下で３時間、８０℃で加熱した。冷却後、混合物を水（１０mL）で希釈して、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％メタノール）で精製して、６−（プロパ−１−エン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（３００mg、７４％）を褐色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 0.26分; m/z = 158.8 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.26分、ESI+ 実測値 [M+H] =158.8

工程２： ６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
メタノール（３０mL）中の６−（プロパ−１−エン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（３００mg、１．９mmol）及び１０％パラジウム担持炭素（２０２mg、０．２mmol）の混合物を、２０℃で７２時間水素化した（５０psi）。反応混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％メタノール）により精製して、６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（１５０mg、４８％）を褐色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程３： エチル ６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（５mL）中の６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（３００mg、１．８mmol）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５M、１．１mL、２．７mmol）を加えた。−７８℃で撹拌を１時間続けて、次にクロロギ酸エチル（１３００mg、１２．３mmol）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１００％ジクロロメタン）により精製して、エチル ６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、２３％）を褐色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程４： ６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
エタノール（５mL）及び水（１mL）中の６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、０．４５mmol）及び水酸化カリウム（２５２mg、４．５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０mL）で希釈して、塩酸（２．０M）の添加によりｐＨ＝４に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（８０mg、８５％）を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程５： ６−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（４０mg、０．２mmol）、６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４３mg、０．２mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４２mg、０．３mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５９mg、０．３mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒の蒸発後、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４６〜７６％／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、６−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１０mg、１４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 0.92 - 0.88 (m, 6H). LCMS保持時間 = 0.84分; m/z = 393.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.84分、ESI+ 実測値 [M+H] =393.1

実施例１７４
ＷＸ法ＦＦ

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１’，４’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−インダゾール］−３’−カルボキサミド

工程１： ８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
テトラヒドロフラン（２００mL）中の（ブロモメチル）トリフェニルホスホニウム（３４．１２ｇ、９６．０４mmol）の懸濁液に、０℃でカリウム tert−ブトキシド（１０．８ｇ、９６．０mmol）を少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌して、次にテトラヒドロフラン（２０mL）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５．０ｇ、３２．０mmol）の溶液を滴下した。添加後、反応混合物をゆっくり２３℃に温めて、１８時間撹拌した。反応混合物を水（１２０mL）の添加によりクエンチして、酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３．９ｇ、７９％）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.67 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 2.37 - 2.30 (m, 4H), 1.73 - 1.70 (m, 4H).

工程２： スピロ［２．５］オクタン−６−オン
トルエン（７．２mL）中の８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３．９ｇ、２５．３mmol）の溶液に、ジエチル亜鉛（１．０M、６３．２mL、６３．２mmol）を−４０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌して、次にジヨードメタン（３３．９ｇ、１２６．４mmol）を滴下した。添加後、得られた混合物を２４℃に放温して、１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）に注いで、酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５％酢酸エチル）により精製して、を無色の油状物として得た。テトラヒドロフラン（８mL）及び水（７mL）中のこの油状物とトリフルオロ酢酸（２．９mL、３８．９mmol）の混合物を、２３℃で２時間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２M）の添加によりｐＨ＝７に調整して、ジエチルエーテル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗スピロ［２．５］オクタン−６−オン（１．４ｇ、２工程で４４．６％）を無色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.67 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 0.47 (s, 4H).

工程３： エチル ２−オキソ−２−（６−オキソスピロ［２．５］オクタン−７−イル）アセタート
エタノール（５mL）中のスピロ［２．５］オクタン−６−オン（５００mg、４．０３mmol）の溶液に、０℃で、ナトリウムエタンオキシド及びシュウ酸ジエチル（５８８mg、４．０mmol）を加えた。添加後、混合物を２０℃に放温して、２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗エチル ２−オキソ−２−（６−オキソスピロ［２．５］オクタン−７−イル）アセタート（８００mg、８８％）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。

工程４： エチル スピロ［１，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロインダゾール−５，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシラート
氷酢酸（３mL）中のエチル ２−オキソ−２−（６−オキソスピロ［２．５］オクタン−７−イル）アセタート（８００mg、３．５７mmol）の溶液に、０℃でヒドラジン（０．１２mL、３．９２mmol）を加えた。混合物を２３℃で１８時間撹拌して、次に酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、エチル スピロ［１，３ａ，１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−５，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシラート（５０mg、６．４％）を微黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.41 - 4.30 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.44 (s, 4H). LCMS保持時間 = 0.817分; m/z = 220.9 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.817分、ESI+ 実測値 [M+H] = 220.9.

工程５： スピロ［１，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロインダゾール−５，１’−シクロプロパン］−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２mL）中のエチル スピロ［１，３ａ，１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−５，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシラート（５０mg、０．２３mmol）及び水酸化リチウム水和物（２７mg、１．１３mmol）の混合物を、２３℃で１８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、水性残留物を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝５に調整した。次に、溶液を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗スピロ［１，３ａ，１，４，６，７−テトラヒドロ インダゾール−５，１’−シクロプロパン］−３−カルボン酸（４０mg、９１％）を白色の固体として得た：LCMS保持時間 = 1.456分; m/z = 193.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.04% ギ酸 3分で) 保持時間 1.456分、ESI+ 実測値 [M+H] = 193.2.

工程６ （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１’，４’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−インダゾール］−３’−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のスピロ［１，３ａ，１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−５，１’−シクロプロパン］−３−カルボン酸（４０mg、０．２１mmol）、（３ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４４mg、０．２３mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３３mg、０．２５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４５mg、０．２５mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３８〜６８％／水中の０．０５％アンモニア）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１’，４’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−インダゾール］−３’−カルボキサミド（１８．７mg、２４％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.90 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 3H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.46 - 0.20 (m, 4H). LCMS保持時間 = 0.856分; m/z = 367.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.856分、ESI+ 実測値 [M+H] = 367.1.

実施例１７５
ＷＸ法ＲＲＲＲＲＲ

５−ベンジル−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２２mg、０．１１mmol）、７−アミノ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（２０mg、０．１１mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２６mg、０．１３mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１３mmol）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１４〜２４％メタノール及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、５−ベンジル−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５mg、１２％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.77 - 2.90 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LCMS保持時間 = 1.21分; m/z = 366.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.21分、ESI+ 実測値 [M+H] = 366.1.

実施例１７６
ＷＸ法ＳＳＳＳＳＳ

（５Ｓ）−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２６mg、０．１１mmol）、７−アミノ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（２０mg、０．１１mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２６mg、０．１３mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１３mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１７〜４７％メタノール及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ）−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０．７mg、２４％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 1 H), 3.39 (s, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.21 - 2.20 (m, 2H), 1.74 - 1.69 (m, 1H). LCMS保持時間 = 0.69分; m/z = 397.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.69分、ESI+ 実測値 [M+H] = 397.0.

実施例１７７
ＷＸ法ＴＴＴＴＴＴ

１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾール−３−カルボン酸（２６mg、０．１１mmol）、７−アミノ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（２０mg、０．１１mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２６mg、０．１３mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１３mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３０〜４０％メタノール及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０．８mg、２４％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.38 (s, 3H) 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LCMS保持時間 = 1.99分; m/z = 401.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.99分、ESI+ 実測値 [M+H] = 401.1.

実施例１７８
ＷＸ法ＵＵＵＵＵＵ

１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］イミダゾール−４−カルボン酸（２６mg、０．１１mmol）、７−アミノ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（２０mg、０．１１mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２６mg、０．１３mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１３mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１３〜４３％メタノール及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１３．１mg、２９％）を白色の固体として得た： H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H). LCMS保持時間 = 1.85分; m/z = 401.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.85分、ESI+ 実測値 [M+H] = 401.1.

実施例１７９
ＷＸ法ＤＤＤＤＤＤ

（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（１−イソプロピル−４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： １−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ、８８．４mmol）の溶液に炭酸カリウム（３６．７ｇ、２６５．３mmol）を加え、２５℃で１時間撹拌して、次に２−ヨードプロパン（１７．６mL、１７６．９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物を水（１００mL）で希釈して、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−イソプロピル−４−ニトロ−ピラゾール（１１．０ｇ、８０％）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

工程２： ５−クロロ−１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
テトラヒドロフラン（５０mL）中の１−イソプロピル−４−ニトロ−ピラゾール（５．０ｇ、３２．２mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、リチウム ビス（トリメチルシリル）アザニド（１．０M、３４．９mL、３４．９mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌して、次にヘキサクロロエタン（８．３６ｇ、３５．３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−１−イソプロピル−４−ニトロ−ピラゾール（５．０ｇ、８２％）を無色の固体として得た：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.26 (s, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

工程３： （Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）プロパン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（４．３８ｇ、２１．４mmol）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．１ｇ、２８．５mmol、６０％）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。この時に、５−クロロ−１−イソプロピル−４−ニトロ−ピラゾール（２．７ｇ、１４．２mmol）を加えた。添加後、混合物を２０℃でさらに３時間撹拌して、次に水（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカのクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）プロパン酸（０．７ｇ、１４％）を黄色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 0.68分; m/z = 302.9 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.68分、ESI+ 実測値 [M-55] = 302.9.

工程４： （Ｓ）−３−（（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
メタノール（２０mL）中の（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）プロパン酸（０．２ｇ、０．５６mmol）及び１０％パラジウム担持炭素（５９mg、０．０６mmol）の混合物を、２５℃で２時間水素化した（５０psi）。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−３−（（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１８０mg、９８％）を黒色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 0.558分; m/z = 328.9 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.558分、ESI+ 実測値 [M+H] = 328.9.

工程５： （Ｓ）−tert−ブチル（１−イソプロピル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−−イル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（Ｓ）−３−（（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５４０mg、１．６４mmol）の溶液に、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３７８mg、１．９７mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−tert−ブチル（１−イソプロピル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート（１７０mg、３３％）を褐色の固体として得た：LCMS保持時間 = 0.79分; m/z = 254.9 (M-56)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.79分、ESI+ 実測値 [M-56]⁺ = 254.9.

工程６： （Ｓ）−tert−ブチル（１−イソプロピル−４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル（１−イソプロピル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート（１７０mg、０．５５mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１５１mg、１．１０mmol）及びヨードメタン（９４mg、０．６６mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−tert−ブチル（１−イソプロピル−４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート（１２０mg、６８％）を緑色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 0.69分; m/z = 268.9 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.69分、ESI+ 実測値 [M - 56]⁺ = 268.9.

工程７： （Ｓ）−６−アミノ−１−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン
酢酸エチル（５mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル（１−イソプロピル−４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート（１００mg、０．３１mmol）及び塩酸（４分、ＥｔＯＡｃ、５．０mL、２０．０mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水酸化アンモニアの添加によりｐＨ＝８に調整し、次に減圧下で濃縮して、粗（Ｓ）−６−アミノ−１−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン（６９mg、１００％）を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程８： （Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（１−イソプロピル−４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−１−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン（１３mg、０．０６mmol）、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１２mg、０．０６mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（９mg、０．０７mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１３mg、０．０７mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル０〜４０％／水中の０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（１−イソプロピル−４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７mg、２８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.45 - 1.40 (m, 6H). LCMS保持時間 = 0.99分; m/z = 410.3 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.99分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.3.

実施例１８０
ＷＸ法ＦＦＦＦＦＦ

（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（１−イソプロピル−４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−１−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン（１７mg、０．０８mmol）、１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾール−３−カルボン酸（１９mg、０．０８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１３mg、０．０９mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１７mg、０．０９mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル０〜４０％／水中の０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（１−イソプロピル−４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１３mg、３９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 3H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 6H). LCMS保持時間 1.117分; m/z = 445.3 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.117分、ESI+ 実測値 [M + H]⁺ = 445.3.

実施例１８１
ＷＸ法ＩＩＩＩＩＩ

（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−１，４−ジメチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（２４mg、０．１２mmol）、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２５mg、０．１２mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１９mg、０．１５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２１mg、０．１５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１３〜４３％メチルアルコール及び０．０５％塩酸）により精製して、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.69 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). LCMS保持時間 = 0.74分; m/z = 382.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.74分、ESI+実測値 [M+H] = 382.1.

実施例１８２
ＷＸ法ＪＪＪＪＪＪ

（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−１，４−ジメチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（２４mg、０．１２mmol）、１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾール−３−カルボン酸（３２mg、０．１３mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１９mg、０．１５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２１mg、０．１５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１３〜４３％メチルアルコール及び０．０５％塩酸）により精製して、（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１４mg、２７％）を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). LCMS保持時間 = 0.80分; m/z = 417.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.80分、ESI+実測値 [M+H] = 417.1.

実施例１８３
ＷＸ法ＫＫＫＫＫＫ

（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−１，４−ジメチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（２４mg、０．１２mmol）、１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］イミダゾール−４−カルボン酸（３２mg、０．１３mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１９mg、０．１５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２１mg、０．１５mmol）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１３〜４３％メチルアルコール及び０．０５％塩酸）により精製して、（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１６mg、３２％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 5.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). LCMS保持時間 = 0.74分; m/z = 417.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.74分、ESI+実測値 [M+H] = 417.0.

実施例１８４及び１８５
方法Ｋ及びＷＸ法Ｃからの非置換酸

（Ｒ）−１−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び
（Ｓ）−１−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド

工程１： エチル １−エチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中のエチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（６００mg、２．３mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４７４mg、３．４mmol）及びヨードエタン（４２６mg、２．８mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌して、氷水（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル）により精製して、エチル １−エチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（３００mg、４５％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.78 - 2.50 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m,1H), 1.40 (q, J = 7.2 Hz, 6H).

工程２： １−エチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
エタノール（５mL）及び水（１mL）中のエチル １−エチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（３８８mg、１．３mmol）及び水酸化カリウム（３７５mg、６．７mmol）の混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０mL）に溶解して、塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝３に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２６３mg、７５％）を白色の固体として得た：LCMS保持時間 = 1.13分; m/z = 263.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2.0分で) 保持時間 1.13分、ESI+ 実測値 [M+H] = 263.0.

工程３： （Ｒ）−１−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び
（Ｓ）−１−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−エチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２６３mg、１．０mmol）の溶液に、メチル（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１９３mg、１．０mmol）、（Ｅ）−３−（エチルジアゼニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（８mg、０．０４mmol）及び１−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３８５mg、２．０mmol）を加えた。得られた溶液を２５℃で１３時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の４８〜７８％アセトニトリル及び０．０５％ ＦＡ）により精製して、１−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３６０mg、８２．２％）を白色の固体として得た。上記ラセミ体をキラルＳＦＣにより分離して与えた：
ピーク１（保持時間０．５４５分、９６．０％ee、任意に割り当てられたＲ配置）（６１mg、１６．９％）：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.72 - 2.46 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.74 - 1.71 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 0.84分; m/z = 437.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.84分、ESI+ 実測値 [M+H] = 437.2.
ピーク２（保持時間０．９０８分、９３．０％ee、任意に割り当てられたＳ配置）（５５mg、１３．５％）：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.72 - 2.41 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.73 - 1.70 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 0.84分; m/z = 437.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.84分、ESI+ 実測値 [M+H] = 437.2.

実施例１８６
ＷＸ法ＢＢ

５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

工程１： ２−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
２０％硫酸（１００mL）中のプロピオンアルデヒド（５．０ｇ、８６．０mmol）とブタ−３−エン−１−オール（６．２ｇ、８６．０mmol）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却して、次に２０％重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり添加することによりｐＨ＝９に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の２０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１０．０ｇ、９１％）を淡黄色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m,1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.42 (m, 3H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

工程２： ２−エチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５０mL）中の２−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１０．０ｇ、７６．８mmol）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（２２．７ｇ、１０５．６mmol）を５分で少量ずつ加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−エチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（８．３ｇ、８４％）を淡黄色の油状物として得て、そのまま次の工程に使用した：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H)

工程３： エチル ５−エチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート
２−エチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（４．５ｇ、３５．１mmol）の溶液に、ピロリジン（１２５mg、１．７５mmol）及びジアゾ酢酸エチル（２．０ｇ、１７．５mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌して、次に水（３０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−エチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（６４０mg、１６％）を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.94 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.4, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 3H), 1.07 - 1.03 (m, 3H).

工程４： ５−エチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）及び水（３mL）中のエチル ５−エチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（５０mg、０．２２mmol）と水酸化リチウム水和物（９４mg、２．２３mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、水層を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗５−エチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（４０mg、９１．４％）を淡黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程５： ５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４３mg、０．２２mmol）、５−エチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（４０mg、０．２０mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７mg、０．２４mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３mg、０．２４mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の０．０５％水酸化アンモニアを有する２４〜５４ アセトニトリル）により精製して、５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（９mg、１１％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 4.36 - 4.35 (m, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 4H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 1.03分; m/z = 371.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.03分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.2.

実施例１８７
ＷＸ法Ｆ

５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： メチル ２−（４−メチルピリジン−２−イル）アセタート
１，４−ジオキサン（５mL）中のメチル ２−（４−ブロモ−２−ピリジル）アセタート（６００mg、２．６mmol）、炭酸カリウム（７２１mg、５．２mmol）、トリメチルボロキシン（９８２mg、７．８mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７mg、０．０４mmol）の混合物を、窒素下、１２０℃に４時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ２−（４−メチルピリジン−２−イル）アセタート（３５０mg、８１％）を褐色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程２： メチル ５−メチル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
アセトニトリル（１０mL）中のメチル ２−（４−メチルピリジン−２−イル）アセタート（３００mg、１．８２mmol）の溶液に、０℃で、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（４３６mg、１．８２mmol）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４１５mg、２．７２mmol）を加えた。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル）で精製して、メチルメチル ５−メチル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００mg、５７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.71(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).

工程３： メチル ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
メタノール（５mL）中のメチル ５−メチル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００mg、１．０mmol）と１０％パラジウム担持炭素（１１１mg、０．１mmol）の混合物を、２５℃で４８時間水素化した（５０psi）。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００mg、９８％）を褐色の固体として得た：LCMS保持時間 = 1.22分; m/z = 196.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% 水酸化アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.22分、ESI+ 実測値 [M+H] =196.1

工程４： ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
エタノール（５mL）及び水（１mL）中のメチル ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、０．５１mmol）と水酸化カリウム（２８７mg、５．１mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０mL）で希釈して、塩酸（２．０M）の添加によりｐＨ＝４に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（８０mg、８６％）を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程６： ５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４０mg、０．２１mmol）、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３８mg、０．２１mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４２mg、０．３１mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５９mg、０．３１mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の６０〜９０％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２０mg、２７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 - 8.39 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 0.81分; m/z = 356.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.81分、ESI+ 実測値 [M+H] =356.1.

実施例１８８
ＷＸ法ＨＨＨＨＨＨ

（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１，４−ジメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド

工程１： １−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ、８８．４mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３６．６７ｇ、２６５．３mmol）及びヨドメタン（２５．１ｇ、１７６．８mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物を水（１００mL）で希釈して、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ、８９％）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程２： ５−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
テトラヒドロフラン（５０mL）中の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、３９．４mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、リチウム ビス（トリメチルシリル）アザニド（１．０M、３９．４mL、３９．４mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌して、ヘキサクロロエタン（１１．１ｇ、４７．２mmol）を加えた。添加後、混合物を２５℃で１８時間撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（８０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、７９％）を白色の固体として得て、そのまま次の工程に使用した。

工程３： （Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）プロパン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（３．１ｇ、１４．９mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（１．２ｇ、２９．７mmol、６０％）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌して、次に５−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１２．４mmol）を加えた。２０℃で撹拌を３時間続けて、反応混合物を塩酸（２．０M、３０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）プロパン酸（０．６ｇ、１５％）を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 0.77分; m/z = 352.9 (M+Na)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.77分、ESI+ 実測値 [M+Na]⁺ = 352.9.

工程４： （Ｓ）−３−（（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
メタノール（５０mL）中の（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）プロパン酸（６００mg、１．８２mmol）と１０％パラジウム担持炭素（１９３mg、０．１８mmol）の混合物を、２０℃で２時間水素化した（５０psi）。反応物を混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−３−（（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５００mg、９２％）を黄色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 0.523分; m/z = 301.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.523分、ESI+ 実測値 [M+H]⁺ = 301.1.

工程５： （Ｓ）−tert−ブチル （１−メチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−−イル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（Ｓ）−３−（（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．５ｇ、１．６６mmol）の溶液に、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３８３mg、２．００mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−tert−ブチル （１−メチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート（２００mg、４３％）を黄色の油状物として得た。

工程６： （Ｓ）−tert−ブチル （１，４−ジメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル （１−メチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート（０．２ｇ、０．７１mmol）の溶液に、ヨードメタン（１２１mg、０．８５mmol）及び炭酸カリウム（１９６mg、１．４２mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−tert−ブチル（１，４−ジメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート（２００mg、９５％）を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 0.61分; m/z = 226.8 (M-56)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.61分、ESI+ 実測値 [M-56]⁺ = 226.8.

工程７： （Ｓ）−６−アミノ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン
酢酸エチル（５mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル（１，４−ジメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート（２００mg、０．６７mmol）と塩酸（ＥｔＯＡｃ中４M、２mL、８mmol）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水酸化アンモニアの添加によりｐＨ＝８に調整した。次に、混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−６−アミノ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン（１３０mg、１０１％）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程８： （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１，４−ジメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−１，４−ジメチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（２４mg、０．１２mmol）、（５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３２mg、０．１３mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１９mg、０．１５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２１mg、０．１５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１３〜４３％メチルアルコール及び０．０５％塩酸）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１，４−ジメチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０mg、２０％）を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.65 (s, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.49 (m, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H). LCMS保持時間 = 0.79分; m/z = 413.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.79分、ESI+実測値 [M+H] = 413.0.

実施例１８９
ＷＸ法Ｓ

２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１’，４’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−インダゾール］−３’−カルボキサミド

工程１： １，１−ジフルオロスピロ［２．５］オクタン−６−オン
キシレン（５mL）中の８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．２ｇ、７．８mmol）、フッ化ナトリウム（３３mg、０．７８mmol）の混合物に、キシレン（４mL）中のトリメチルシリル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（４．９ｇ、１９．５mmol）の溶液を１２０℃で１時間かけて滴下した。添加後、混合物を更に１時間撹拌し、次に２０℃に冷却した。混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、黄色の油状物を与えた。この物質をテトラヒドロフラン（３０mL）で希釈し、塩酸（３５％、３mL）を加えた。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝７に調整した。次に、溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、１，１−ジフルオロスピロ［２．５］オクタン−６−オン（３００mg、２工程で２４．２％）を無色の油状物として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.51 - 2.39 (m, 4H), 2.01 - 1.95 (m, 4H), 1.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H).

工程２： エチル ２−（１，１−ジフルオロ−６−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−オキソアセタート
エタノール（１５mL）中の１，１−ジフルオロスピロ［２．５］オクタン−６−オン（３００mg、１．８７mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド（１４０mg、２．０６mmol）及びジエチル オキサラート（２７４mg、１．８７mmol）を０℃で加えた。添加後、混合物を２０℃まで２０時間放温した。溶液を減圧下で濃縮して、粗エチル ２−（１，１−ジフルオロ−６−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−オキソアセタート（４８０mg、９９％）を黄色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程３： エチル ２，２−ジフルオロ−１’，４’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−インダゾール］−３’−カルボキシラート
酢酸（５mL）中のエチル ２−（１，１−ジフルオロ−６−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−２−オキソアセタート（４８０mg、１．８４mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（１３０mg、２．０３mmol、５０％）を０℃で加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物をメタノール／ジクロロメタン（１：１０）（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル ２，２−ジフルオロ−１’，４’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−インダゾール］−３’−カルボキシラート（１５０mg、３２％）を黄色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．６８８分；ｍ／ｚ＝２５６．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．６８８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２５６．８。

工程４： ２，２−ジフルオロ−１’，４’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−インダゾール］−３’−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ２，２−ジフルオロ−１’，４’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−インダゾール］−３’−カルボキシラート（１５０mg、０．５９mmol）と水酸化リチウム水和物（１４０mg、５．８５mmol）との混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝３に調整した。水層を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，２−ジフルオロ−１’，４’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−インダゾール］−３’−カルボン酸（５０mg、３７％）を白色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程５： ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１’，４’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−インダゾール］−３’−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２，２−ジフルオロ−１’，４’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−インダゾール］−３’−カルボン酸（５０mg、０．２２mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３６mg、０．２６mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４６mg、０．２４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５０mg、０．２６mmol）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３４〜６４％アセトニトリル及び０．０５％塩酸）により精製して、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１’，４’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−インダゾール］−３’−カルボキサミド（３７mg、４１％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 1.80 - 1.78 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 1H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．８３６分；ｍ／ｚ＝４０３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．８３６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０３．１。

実施例１９０をＷＸ法Ｂに従って調製した（上記実施例１７１を参照）。データを表２に示した。

実施例１９１
ＷＸ法ＧＧ

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： メチル ２−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アセタート
テトラヒドロフラン（１５mL）中の１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム（５００mg、３．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．２mmol）、１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（１．１ｇ、６．１mmol）及びブロモ［トリ（１−ピロリジニル）］ホスホニウム へキサフルオロホスファート（１．６ｇ、３．４mmol）の混合物を、４５℃で２時間加熱し、次に水（２０mL）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、粗メチル ２−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アセタート（４８５mg、７２％）を黄色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．６３３分；ｍ／ｚ＝２１９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．６３３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２１９．９。

工程２： メチル ５−（トリフルオロメチル）トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
アセトニトリル（１２mL）中のメチル ２−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アセタート（４８０mg、２．１９mmol）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５００mg、３．２９mmol）及び４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（５２６mg、２．１９mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃まで放温し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜４０％酢酸エチル）により精製して、メチル ５−（トリフルオロメチル）トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３８０mg、７１％）を黄色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.53 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 3.98 (s, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．７４９分；ｍ／ｚ＝２４５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．７４９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４５．９。

工程３： ５−（トリフルオロメチル）トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）中のメチル ５−（トリフルオロメチル）トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（７５mg、０．３１mmol）と水酸化リチウム水和物（３６mg、１．５３mmol）との混合物を、２３℃で１８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水性の残留物を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝５に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗５−（トリフルオロメチル）トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４０mg、５７％）を白色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程４： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−（トリフルオロメチル）トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４０mg、０．１７mmol）、（３ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３７mg、０．１９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２８mg、０．２１mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４０mg、０．２１mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３９〜６９％／水中の０．０５％アンモニア）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３７．３mg、５３％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 9.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．８６１分；ｍ／ｚ＝４０６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．８６１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．０。

実施例１９２
ＷＸ法ＨＨ

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： メチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
メタノール（５mL）中のメチル ５−（トリフルオロメチル）トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１５０mg、０．６１mmol）と１０％パラジウム担持炭素（６５mg、０．０６mmol）との混合物を、２５℃で１８時間水素化した（５０psi）。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（８２mg、５４％）を黄色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．７０４分；ｍ／ｚ＝２４９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．７０４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４９．９。

工程２： ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２mL）中のメチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（８２mg、０．３３mmol）と水酸化リチウム水和物（３９mg、１．６５mmol）との混合物を、２３℃で１８時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた後、水性の残留物を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝５に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６０mg、７７％）を白色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程３： Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６０mg、０．２６mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４１mg、０．３１mmol）、（３ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５４mg、０．２８mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５９mg、０．３１mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３３〜６３％／水中の０．０５％アンモニア）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４５．８mg、４４％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 - 8.49 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 3H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 2H), 4.44 - 4.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．８３３分；ｍ／ｚ＝４１０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．８３３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１０．０。

実施例１９３
ＷＸ法Ｌ

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミド

工程１： エチル ２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アセタート
１−メチル−２−ピロリジノン（２０mL）中の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．０ｇ、１１．０mmol）、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．４mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．８ｇ、５．５mmol）及びエチル−（ジフェニルメチレン）グリシナート（１．５ｇ、５．５mmol）の混合物を、１００℃で１２時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（３０mL）で希釈した。有機層を水（３×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、エチル ２−（ベンズヒドリデンアミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アセタート（１．９ｇ、４２％）を黄色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．９０分；ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．９０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１４．１。

工程２： エチル ２−アミノ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アセタート塩酸塩
ジクロロメタン（１０mL）中のエチル ２−（ベンズヒドリリデンアミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アセタート（２００mg、０．４８mmol）の溶液に、塩酸（１．０M、１２mL、１２mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×２０mL）で洗浄し、次に減圧下で濃縮して、粗エチル ２−アミノ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アセタート塩酸塩（１００mg、８３％）を淡黄色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．４１分；ｍ／ｚ＝２５０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．４１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２５０．１。

工程３： エチル ２−ホルムアミド−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アセタート
ギ酸（９８％、０．８mL）を、無水酢酸（２mL）に０℃で加えた。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。この無水物溶液を、テトラヒドロフラン（５mL）中の２−アミノ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アセタート塩酸塩（１００mg、０．４０mmol）の溶液に、０℃でゆっくりと加えた。添加後、撹拌を更に６時間続けた。反応混合物を水（２０mL）及び酢酸エチル（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、エチル ２−ホルムアミド−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アセタート（７０mg、６３％）を淡黄色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．６３分；ｍ／ｚ＝２７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．６３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２７８．１。

工程４： エチル ２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキシラート
三塩化ホスホリル（２mL）中のエチル ２−ホルムアミド−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アセタート（７０mg、０．２５mmol）の溶液を、窒素下、１１５℃で１２時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル ２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキシラート（５５mg、８４％）を淡黄色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝１．７８分；ｍ／ｚ＝２６０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ７．０分で）保持時間１．７８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２６０．１。

工程５： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（２０mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４０mg、０．２１mmol）とエチル ２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキシラート（５４mg、０．２１mmol）との混合物に、窒素雰囲気下、トリメチルアルミニウム（２．０M、０．６２mL、１．２５mmol）を滴下した。混合物を７５℃で１５時間撹拌し、冷却し、次に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４０〜７０％／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミド（１４mg、１６％）を黄色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.14 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.38 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．２３３分；ｍ／ｚ＝４０６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．２３３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．１。
実施例１９４を、方法ＧＧ（実施例３５を参照）に従って調製した。データを表２に示した。

実施例１９５
ＷＸ法ＶＶＶＶＶＶ

１−ベンジル−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４１mg、０．２０mmol）、７−アミノ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（３０mg、０．１７mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４５mg、０．２５mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３４mg、０．２５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４６〜７６％／水中の０．０５％アンモニウム）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２６．６mg、４２％）を無色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．３６分；ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３．０分で）保持時間１．３６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３６６．１。

実施例１９６
ＷＸ法ＷＷＷＷＷＷ

１−ベンジル−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１−ベンジルトリアゾール−４−カルボン酸（４１mg、０．２０mmol）、７−アミノ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（３０mg、０．１７mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４５mg、０．２５mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３４mg、０．２５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４６〜７６％／水中の０．０５％アンモニウム）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１２mg、１９％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．４２５分；ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３．０分で）保持時間１．４２５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３６６．１。

実施例１９７
ＷＸ法ＧＧＧＧＧＧ

（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（１−イソプロピル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−１−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン（１５mg、０．０７mmol）、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１５mg、０．０７mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１３mg、０．０９mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１７mg、０．０９mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１２〜４２％／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（１−イソプロピル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（８mg、２８％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.34 - 7.26 (m, 5H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 6H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．９３分；ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３分で）保持時間０．９３／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９６．２

実施例１９８
ＷＸ法ＹＹＹＹＹＹ

１−ベンジル−Ｎ−（６−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４０mg、０．２０mmol）、７−アミノ−４，５，８，９−テトラヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オン（４０mg、０．１９mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４４mg、０．２３mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３１mg、０．２３mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５〜５５／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（６−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２４mg、３１％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.71 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 4H), 3.96 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．０９分；ｍ／ｚ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．０９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９４．２。

実施例１９９
ＷＸ法ＸＸＸＸＸＸ

５−ベンジル−Ｎ−（６−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： ４−ベンジルモルホリン−３−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中のモルホリン−３−オン（１０．０ｇ、９８．９mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（３．９６ｇ、９８．９mmol、６０％）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に臭化ベンジル（１６．９ｇ、９８．９mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で１５時間撹拌し、次に氷水（１００mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜７５％酢酸エチル）により精製して、４−ベンジルモルホリン−３−オン（１０．０ｇ、５３％）を無色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。

工程２： ７−ベンジル−１，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．９ｇ、１３５．４mmol）を、１，２−ジクロロエタン（４０mL）中の三塩化ホスホリル（１６．８ｇ、１１０．０mmol）の溶液に、０℃で滴下した。混合物を１０分間撹拌し、次に１，２−ジクロロメタン（５mL）中の４−ベンジルモルホリン−３−オン（７．０ｇ、３６．６mmol）を滴下した。得られた溶液を、０℃で３０分間、２５℃で３時間及び４５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノール（８０mL）で希釈した。溶液を０℃に冷却し、ヒドラジン水和物（１８．３ｇ、３６６．０mmol、８５％）を滴下した。添加後、混合物を−５℃で１時間、２５℃で２時間及び６０℃で１５時間撹拌して、徐々に溶解して表れた、澄明な、深赤色の溶液を与えた。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、７−ベンジル−１，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン（３．０ｇ、３８％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．８４分；ｍ／ｚ＝２１６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間０．８４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２１６．２。

工程３： １，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン
２−プロパノール（５０mL）中の７−ベンジル−１，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン（３．０ｇ、１３．９mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（５．９３ｇ、５．５７mmol）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（１５psi）、２０℃で１５時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１．７ｇ、９８％）を黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程４： ４−クロロ−１−（５，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン
４−クロロブタノイルクロリド（１０．１ｇ、７１．９mmol）中の１，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１．８ｇ、１４．４mmol）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をメタノール（２０mL）のゆっくりな添加によりクエンチし、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−１−（５，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（３．０ｇ、９１％）を黄色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．８６分；ｍ／ｚ＝２３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間０．８６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２３０．２。

工程５： ４，５，８，９−テトラヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の４−クロロ−１−（５，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン（５００mg、２．１８mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１．４ｇ、４．３５mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４，５，８，９−テトラヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オン（３００mg、７１％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．８３分；ｍ／ｚ＝１９４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間０．８３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１９４．１。

工程６： ７−ヨード−４，５，８，９−テトラヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０mL）中の４，５，８，９−テトラヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オン（１００mg、０．５２mmol）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（６２１mg、３．１１mmol）及びＮ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（３６０mg、３．１１mmol）を−１５℃で処理した。混合物を−１５℃で１．５時間撹拌し、次にヨウ素（３９４mg、１．５５mmol）を一度に加えた。添加後、混合物を−１５℃で２時間撹拌し、次に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５％、４０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、７−ヨード−４，５，８，９−テトラヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オン（８０mg、４８％）を淡黄色の固体として与え、次の工程に使用した。

工程７： ７−アジド−４，５，８，９−テトラヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の７−ヨード−４，５，８，９−テトラヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オン（５０mg、０．１６mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（１４mg、０．２１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に氷水（５mL）に注いだ。溶液をジクロロメタン（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、７−アジド−４，５，８，９−テトラヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オン（３６mg、９８％）を淡黄色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝１．３９分；ｍ／ｚ＝２３５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３．０分で）保持時間１．３９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２３５．１。

工程８： ７−アミノ−４，５，８，９−テトラヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オン
メタノール（１０mL）中の７−アジド−４，５，８，９−テトラヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オン（３６mg、０．１５mmol）と１０％パラジウム担持炭素（１６４mg、０．１５mmol）との混合物を、２５℃で２時間水素化した（１５psi）。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、７−アミノ−４，５，８，９−テトラヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オン（３０mg、９４％）を黒色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

５−ベンジル−Ｎ−（６−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４０mg、０．２０mmol）、７−アミノ−４，５，８，９−テトラヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６（７Ｈ）−オン（４０mg、０．１９mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４４mg、０．２３mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３１mg、０．２３mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１０〜４０／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、５−ベンジル−Ｎ−（６−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３−オキサ−１，５ａ，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−７−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１３．９mg、１８％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.48 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 6H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．０９分；ｍ／ｚ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．０９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９４．２。

実施例２００
ＷＸ法Ｔ

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド

工程１： ２−ヒドラジニル−５−（トリフルオロメチル）ピラジン
エタノール（２０mL）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（２．０ｇ、１１．０mmol）の混合物を、ヒドラジン水和物（５０％、２．２ｇ、２１．９mmol）に加えた。混合物を４５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、２−ヒドラジニル−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（１．２ｇ、６２％）を黄色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝１．３９３分；ｍ／ｚ＝１７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 ３分で）保持時間１．３９３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１７９．１。

工程２： エチル ２−オキソ−２−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ヒドラジニル）アセタート
ジクロロメタン（２０mL）中の２−ヒドラジニル−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（１．１ｇ、６．２mmol）及びトリエチルアミン（９３７mg、９．２６mmol）の溶液に、エチル塩化オキサリル（１．０ｇ、７．４mmol）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌し、次に水（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×３５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、エチル ２−オキソ−２−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ヒドラジニル）アセタート（１．５ｇ、８７％）を暗黄色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝１．５１１分；ｍ／ｚ＝２７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 ３分で）保持時間１．５１１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２７９．１。

工程３： エチル ６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート
トルエン（２０mL）中のエチル ２−オキソ−２−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ヒドラジニル）アセタート（１．０ｇ、３．６mmol）とｐ−トルエンスルホン酸（３１０mg、１．８mmol）との混合物を、１１５℃で２０時間加熱した。冷却後、溶液を水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗エチル ６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート（６００mg、６４％）を赤色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．６１３分；ｍ／ｚ＝２６１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．６１３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２６１．１。

工程４： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０mg、０．２６mmol）とエチル ６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート（６１mg、０．２３mmol）との混合物に、トリメチルアルミニウム（２．０M、０．７８mL、１．５６mmol）を加えた。混合物を５０℃で１５時間撹拌し、次に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。撹拌を１時間続け、混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３０〜６０％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド（１６mg、１７％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.74 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．８３０分；ｍ／ｚ＝４０７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．８３０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．０。

実施例２０１
ＷＸ法Ｙ

５−エチル−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミド

工程１： ３−クロロ−５−エチル−５−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−７（５Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１００mL）中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２．５ｇ、１５．８mmol）の溶液に、リチウムジイソプロピルアザニド（２．０M、１９．７mL、３９．４mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にブタン−２−オン（１０．２ｇ、１４１．９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、３−クロロ−５−エチル−５−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−７（５Ｈ）−オン（３００mg、９％）を黄色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.63 (s, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 0.87 (t, J=7.6 Hz, 3H).

工程２： ３−クロロ−５−エチル−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−７−オール
トルエン（１５mL）中の３−クロロ−５−エチル−５−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−７（５Ｈ）−オン（３００mg、１．４１mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０M、２．８２mL、２．８２mmol）を−７０℃で滴下した。添加後、−７０℃で撹拌を２時間続け、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、３−クロロ−５−エチル−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−７−オール（２５０mg、８３％）を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。

工程３： ３−クロロ−５−エチル−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン
ジクロロメタン（２０mL）中の３−クロロ−５−エチル−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−７−オール（２５０mg、１．１６mmol）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエテラート（８２６mg、５．８２mmol）を０℃で加えた。撹拌を０℃で３０分間続け、次にトリエチルシラン（６７７mg、５．８２mmol）を加えた。混合物を２５℃で更に３時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１５％酢酸エチル）により精製して、３−クロロ−５−エチル−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン（１００mg、４３％）を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。

工程４： メチル ５−エチル−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラート
メタノール（２０mL）中の３−クロロ−５−エチル−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン（１００mg、０．５０mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３７mg、０．０５mmol）及びトリエチルアミン（２５５mg、２．５２mmol）の混合物を、一酸化炭素下（４０psi）、８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ５−エチル−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラート（８０mg、７２％）を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。

工程５： ５−エチル−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中のメチル ５−エチル−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラート（８０mg、０．３６mmol）と水酸化リチウム水和物（７５．６mg、１．８mmol）との混合物を、２５℃で２時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、水層を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝５に酸性化し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗５−エチル−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸（６０mg、８０％）を無色の油状物として与え、次の工程に使用した。

工程６： ５−エチル−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−エチル−５−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸（６０mg、０．２９mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（６６mg、０．３４mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６６mg、０．３４mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４６mg、０．３４mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中の０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、５−エチル−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４４．４mg、４０％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.28 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (s, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.74 - 0.71 (m, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．８３１分；ｍ／ｚ＝３８３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．８３１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８３．１。

実施例２０２
ＷＸ法ＩＩ

（Ｓ）−１−エチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

工程１： メチル １−エチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中のメチル １Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（３００mg、１．７０mmol）の溶液に、炭酸カリウム（７０２mg、５．０６mmol）及びヨードエタン（５２８mg、３．３９mmol）を加えた。反応混合物を４５℃で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル７〜３７／水中の０．０５％アンモニア）により精製して、
メチル １−エチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１７５mg、５５％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.16 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.6 Hz, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．１８５分；ｍ／ｚ＝２０６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
メチル ２−エチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１１０mg、３５％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). 1.54 (t, J=7.6 Hz, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．２４２分；ｍ／ｚ＝２０６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０４％ギ酸 ３分で）保持時間１．１８５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２０６．１、１．２４２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２０６．１

工程２： １−エチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２mL）中のメチル １−エチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（５０mg、０．２４mmol）と水酸化リチウム水和物（２９mg、１．２２mmol）との混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性の残留物を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝５に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗１−エチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（４０mg、８６％）を白色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程３： （Ｓ）−１−エチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−エチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（４０mg、０．２１mmol）、（３ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４４mg、０．２３mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３４mg、０．２５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４８mg、０．２５mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中の０．０５％アンモニア）により精製して、（Ｓ）−１−エチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（２９．９mg、３９．０％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18 (s, 1H), 9.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．８１２分；ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．８１２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３６６．１。

実施例２０３
ＷＸ法ＥＥＥＥＥＥ

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（１−イソプロピル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−１−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン（２７mg、０．１３mmol）、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２７mg、０．１３mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２１mg、０．１５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３０mg、０．１５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（０〜４０％アセトニトリル／水中の０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（１−イソプロピル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７mg、１４％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.37 (s, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 6H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．９５８分；ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間０．９５８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９６．２。

実施例２０４
ＷＸ法ＬＬＬＬＬＬ

ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： エチル ４−（５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００mL）中の５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（６０．０ｇ、５３０．０mmol）、エチル ４−ブロモブチラート（１０９．０ｇ、５５７．０mmol）及び炭酸カリウム（１４６．０ｇ、１．１mol）の混合物を、１２０℃に２時間加熱した。混合物を水（４００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、エチル ４−（５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート（７．０ｇ、６％）を無色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程２： エチル ４−（５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート
１，４−ジオキサン（３００mL）中のエチル ４−（５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート（７．０ｇ、３０．８mmol）と１０％パラジウム担持炭素（３２．８ｇ、３０．８mmol）との混合物を、２５℃で１２時間水素化した（１５psi）。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、エチル ４−（５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート（４．０ｇ、６５％）を褐色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝１．２５分；ｍ／ｚ＝１９８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％水酸化アンモニウム ３．０分で）保持時間１．２５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１９８．２

工程３： ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
エタノール（２０mL）中のエチル ４−（５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート（５００mg、２．５mmol）の溶液に、ナトリウムエタノラート（８６３mg、１２．７mmol）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２００mg、５２％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.04 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H).

工程４： １−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２００mg、１．２３mmol）の溶液に、炭酸セシウム（４３１mg、１．３２mmol）及びヨードメタン（１７５mg、１．２３mmol）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００mg、４６％）を白色の固体として与え、次の工程に使用した。

工程５： ３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０mL）中の１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（１００mg、０．６１mmol）の溶液に、Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（９４６mg、７．２６mmol）及びヨードトリメチルシラン（１．４５ｇ、７．２６mmol）を、−１５℃で加えた。混合物を−１５℃で１．５時間撹拌し、次にヨウ素（９２２mg、３．６３mmol）を加えた。撹拌を３時間続け、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５％、５mL）の添加によりクエンチした。溶液をジクロロメタン（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１０mg、６％）を淡黄色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝１．３４分；ｍ／ｚ＝２９２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３分で）保持時間１．３４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２９２．０。

工程６： ３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１０．０mg、０．０３mmol）の溶液に、水酸化アンモニウム（０．０１mL、０．３４mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（６mg、９７％）を黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程７： １−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（６．８mg、０．０３mmol）、３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（６．０mg、０．０３mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７．７mg、０．０４mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５．４mg、０．０４mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル０〜４０／水中の０．１％アンモニウム）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１．８mg、１４％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.85 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．６７分；ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム ３分で）保持時間１．６７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３６６．１。

実施例２０５
ＷＸ法Ｉ

５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

工程１： ２−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
２０％硫酸（１００mL）中の４−フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、８６．０mmol）とブタ−３−エン−１−オール（１１．６ｇ、１６１．２mmol）との混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却し、次に２０％重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりな添加によりｐＨ＝９に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の２０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（９．５ｇ、５６％）を淡黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程２： ２−（４−フルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５０mL）中の２−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（９．５ｇ、４８．４mmol）の溶液に、ピリジニウムクロロクロマート（１２．０ｇ、５５．７mmol）を５分間かけて少しずつ加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−（４−フルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（７．２ｇ、７７％）を淡黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程３： エチル ５−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート
２−（４−フルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、１０．３mmol）の溶液に、ピロリジン（３７mg、０．５mmol）及びエチル ジアゾアセタート（０．５９ｇ、５．２mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次に水（３０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１３０mg、４％）を淡黄色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H).

工程４： ５−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）及び水（３mL）中のエチル ５−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１７０mg、０．５９mmol）と水酸化リチウム水和物（１４０mg、５．８６mmol）との混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗５−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（７０mg、４６％）を淡黄色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H).

工程５： ５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の５−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（３５mg、０．１３mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２２mg、０．１６mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２６mg、０．１３mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２８mg、０．１６mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１３〜４３％アセトニトリル及び０．０５％塩酸）により精製して、５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（４１mg、７０％）を淡黄色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 3H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 4.57 - 4.33 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 1H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．１２分；ｍ／ｚ＝４３７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．１２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７．２。

実施例２０６
ＷＸ法Ｊ

５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

工程１： ２−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
２０％硫酸（２０mL）中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７０．４mmol）とブタ−３−エン−１−オール（５．１ｇ、７０．４mmol）との混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却し、次に２０％重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりな添加によりｐＨ＝９に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（９．２ｇ、６１％）を淡黄色の油状物として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.17 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.51 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H).

工程２： ２−（３，４−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５０mL）中の２−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（９．２ｇ、４３．０mmol）の溶液に、ピリジニウムクロロクロマート（１１．１ｇ、５１．５mmol）を５分間かけて少しずつ加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（６．５ｇ、７１％）を淡黄色の油状物として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 - 7.44 (m, 1H), 6.88 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H).

工程３： エチル ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド（１５mL）中の２−（３，４−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、９．４mmol）の溶液に、ピロリジン（３４mg、０．５mmol）及びエチル ジアゾアセタート（５３８mg、４．７mmol）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、次に水（３０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３５％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１８０mg、６％）を淡黄色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.37 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H).

工程４： ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）及び水（３mL）中のエチル ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１８０mg、０．５８mmol）と水酸化リチウム水和物（１３９mg、５．８０mmol）との混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（６０mg、３７％）を淡黄色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 3.18 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H).

工程５： ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２０mg、０．１１mmol）、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（３０mg、０．１１mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１７mg、０．１３mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２３mg、０．１３mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１３〜４３％アセトニトリル及び０．０５％塩酸）により精製して、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２７mg、５５％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.40 - 7.21 (m, 7H), 5.00 - 4.95 (m, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．１５分；ｍ／ｚ＝４５５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．１５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５５．２。

実施例２０７
ＷＸ法Ｋ

５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

工程１： ２−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
２０％硫酸（２０mL）中の２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７０．４mmol）とブタ−３−エン−１−オール（５．１ｇ、７０．４mmol）との混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却し、次に２０％重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりな添加によりｐＨ＝９に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（９．２ｇ、６１％）を淡黄色の油状物として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.44 - 7.38 (m, 1H), 6.84 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 4.55 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.55 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H).

工程２： ２−（２，４−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５０mL）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（５．０ｇ、２３．５mmol）の溶液に、ピリジニウムクロロクロマート（６．５ｇ、２８．０mmol）を５分間かけて少しずつ加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３．３ｇ、６６％）を淡黄色の油状物として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.24 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.38 (m, 2H).

工程３： エチル ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド（１２mL）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．５ｇ、１１．８mmol）の溶液に、ピロリジン（８４mg、１．２mmol）及びエチル ジアゾアセタート（１．３ｇ、１１．８mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次に水（１００mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜４０％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１８５mg、５％）を淡黄色の油状物として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 - 7.50 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 5.11 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 2H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H).

工程４： ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）及び水（３mL）中のエチル ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１６０mg、０．５２mmol）と水酸化リチウム水和物（１２４mg、５．２０mmol）との混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（７５mg、５２％）を淡黄色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程５： ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（３０mg、０．１１mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１７mg、０．１３mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２１mg、０．１１mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２３mg、０．１３mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１３〜４３％アセトニトリル及び０．０５％塩酸）により精製して、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１１mg、２３％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.57 - 7.21 (m, 6H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 3H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 4.40- 4.36 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．１４分；ｍ／ｚ＝４５５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．１４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５５．２。

実施例２０８
ＷＸ法ＲＲＲＲ

１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．５ｇ、１５．７mmol）とギ酸（１０mL、１５．７１mmol）との混合物を、密閉容器中、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５０mL）で洗浄して、粗Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（２．７ｇ、９２％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝１．１４９分；ｍ／ｚ＝１８７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．１４９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１８７．９。

工程２： Ｎ−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
テトラヒドロフラン（１００mL）中のＮ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（２．１ｇ、１１．２mmol）の溶液に、ボラン（１．０M、４５．０mL、４５．０mmol）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次にメタノール（３０mL）及び塩酸（１０％、５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を７０℃で３０分加熱し、次に水酸化ナトリウム水溶液（１０％）の添加によりｐＨ＝８に調整した。次に混合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル（１００mL）に溶解し、水（２×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９ｇ、９５％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．５２分；ｍ／ｚ＝１７３．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．５２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１７３．８。

工程３： ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド
Ｎ−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９ｇ、１１．６mmol）と４−クロロブタノイルクロリド（５．２mL、４６．２mmol）との混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００mL）に溶解し、水（１００mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド（２．３ｇ、６６％）を白色の固体として与え、次の工程でそのまま用いた。

工程４： ４−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタンアミド（２．１ｇ、７．６mmol）の溶液に、炭酸セシウム（４．９ｇ、１５．１mmol）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１．８ｇ、９６％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．６６分；ｍ／ｚ＝２４１．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．６６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４１．８。

工程５： ６−ヨード−４−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
乾燥ジクロロメタン（２０mL）中の４−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１．６ｇ、６．６mmol）の溶液に、Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^３，Ｎ^３−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミン（１０．４ｇ、７９．６mmol）次いでヨードトリメチルシラン（１５．９ｇ、７９．６mmol）を−１５℃で加えた。得られた溶液を−１５℃で２時間撹拌し、ヨウ素（１０ｇ、３９．８０mmol）を一度に加えた。−１５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム（１００mL）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、６−ヨード−４−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１．３ｇ、５５．０％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．７１分；ｍ／ｚ＝３６７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．７１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３６７．８。

工程６： ６−アミノ−４−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の６−ヨード−４−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（５５０mg、１．５mmol）及び水酸化アンモニア（２mL、２．２５mmol、３６％）の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜３％メタノール）により精製して、６−アミノ−４−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（２００mg、５２％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H),3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 1H).

工程７： １−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の６−アミノ−４−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３０mg、０．１２mmol）、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２４mg、０．１２mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４mg、０．１８mmol）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４mg、０．１８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０mg、０．２３mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３３％〜６３％アセトニトリル、水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１６mg、３１％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.45 - 7.35 (m, 8 H), 6.71 (s, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 4.67 - 4.32 (m, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 2.97 - 2.88 (m, 1 H), 2.38 - 2.29 (m, 1 H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．７１分；ｍ／ｚ＝４４２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．７１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．０。

実施例２０９
ＷＸ法ＳＳＳＳ

５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の６−アミノ−４−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３０mg、０．１２mmol）、５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２４mg、０．１２mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４mg、０．１８mmol）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４mg、０．１８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５mg、０．３５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２７％〜５７％アセトニトリル、水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４mg、７．３％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.82 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 7.45 - 7.30 (m, 8 H), 6.71 (s, 1 H), 4.64 - 4.34 (m, 3 H), 4.17 (s, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 2.93 - 2.87 (m, 1 H), 2.33 - 2.31 (m, 1 H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．６９分；ｍ／ｚ＝４４２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．６９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．０。

実施例２１０
ＷＸ法Ｈ

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド

工程１： ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
３，３，３−トリフルオロプロパナール（５．０ｇ、４４．６mmol）と３−ブテン−１−オール（４．８ｇ、６６．９mmol）との撹拌した混合物に、２０％硫酸（５mL）を０℃で加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物をＮａＨＣＯ_３のゆっくりな添加によりｐＨ＝９に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−（２，２，２−トリフルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．７ｇ、２０％）を黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程２： ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０mL）中の２−（２，２，２−トリフルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２００mg、１．１mmol）及びモレキュラーシーブ（４Å）の懸濁液に、ピリジニウムクロロクロマート（２８１mg、１．３mmol）を５分間かけて少しずつ加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の１０〜２０％酢酸エチル）により精製して、２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを無色の油状物（１３６mg、６４％）として褐色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程３： エチル ５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド（６mL）中の２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１００mg、０．５５mmol）の撹拌した溶液に、ピロリジン（６mg、０．０８mmol）を加えた。混合物を２０℃で１５分間撹拌し、次にエチル ジアゾアセタート（１２５mg、１．１mmol）を加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌し、次に水（２０mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の１０〜３０％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラートを褐色の固体として与えた（５０mg、３１％）：ＬＣＭＳ保持時間＝０．７９６分；ｍ／ｚ＝２７８．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．７９６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２７８．９。

工程４： ５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
エタノール（８mL）及び水（２mL）中のエチル ５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（５０mg、０．１８mmol）と水酸化カリウム（２０mg、０．３６mmol）との混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を塩酸（２．０M）の添加によりｐＨ＝２に調整した。溶媒を除去し、残留物をメタノール（１０mL）に溶解した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（４０mg、８８％）を黄色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．７８７分；ｍ／ｚ＝２５１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分で）保持時間０．７８７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２５１．１。

工程５： Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４３mg、０．２４mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３２mg、０．２４mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３１mg、０．１６mmol）、及び５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（４０mg、０．１６mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４６〜７６％／水中の０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（６．２mg、９％）を黄色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.06 (s, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 4.84 (m, 2H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 4.43 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.31 (s. 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m. 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．０６３分；ｍ／ｚ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分で）保持時間１．０６３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２５．２。

実施例２１１
ＷＸ法Ｍ

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール］−３’−カルボキサミド

工程１： ５−オキサスピロ［３．５］ノナン−８−イル メタンスルホナート
シクロブタノン（６．０ｇ、８５．６mmol）と３−ブテン−１−オール（６．２ｇ、８５．６mmol）との混合物に、メタンスルホン酸（１７．３ｇ、１７９．８mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（４×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の１０〜２０％酢酸エチル）により精製して、５−オキサスピロ［３．５］ノナン−８−イル メタンスルホナート（１７．４ｇ、９２％）を黄色の油状物として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.87 - 4.80 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 4H), 1.82 - 1.65 (m, 4H).

工程２： ５−オキサスピロ［３．５］ノナン−８−オール
テトラヒドロフラン（１８０mL）中の５−オキサスピロ［３．５］ノナン−８−イル メタンスルホナート（２２．０ｇ、１００mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３．０M、５０mL、１５０mmol）を０℃で加えた。添加後、混合物を２５℃で２０時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（５×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の２０〜３０％酢酸エチル）により精製して、５−オキサスピロ［３．５］ノナン−８−オール（１２．９ｇ、９０％）を無色の油状物として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.52 - 1.35 (m, 2H).

工程３： ５−オキサスピロ［３．５］ノナン−８−オール
ジクロロメタン（２４０mL）中の５−オキサスピロ［３．５］ノナン−８−オール（１２．９ｇ、９０．５mmol）の溶液に、ピリジニウムクロロクロマート（２３．４ｇ、１０８．６mmｏ）を少しずつ５分間かけて加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、５−オキサスピロ［３．５］ノナン−８−オン（１１．５ｇ、９１％）を無色の油状物として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.87 - 3.84 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H).

工程４： エチル ４’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール］−３’−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド（４０mL）中の５−オキサスピロ［３．５］ノナン−８−オン（４．９ｇ、３５．１mmol）の撹拌した溶液に、ピロリジン（１２０mg、１．８mmol）、次いでエチル ジアゾアセタート（２．０ｇ、１７．５mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次に水（６０mL）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、エチル ４’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール］−３’−カルボキシラート（０．８０ｇ、１９％）を褐色の油状物として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.79 (s, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 3H).

工程５： ４’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール］−３’−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４mL）及び水（１mL）中のエチル ４’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール］−３’−カルボキシラート（５０mg、０．２１mmol）と水酸化リチウム水和物（７６mg、３．２mmol））との混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗４’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール］−３’−カルボン酸（４９mg、１００％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．５３９分；ｍ／ｚ＝２０８．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．５３９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２０８．８。

工程６： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール］−３’−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３０mg、０．１６mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３１mg、０．２３mmol）、４’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール］−３’−カルボン酸（４９mg、０．２３mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４４mg、０．２３mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，５’−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール］−３’−カルボキサミド（１６．９mg、２７％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.99 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 4H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．０２１分；ｍ／ｚ＝３８３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．０２１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８３．２。

実施例２１２
ＷＸ法ＤＤＤＤＤＤ

５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
５−メチル−５−フェニル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（４２mg、０．１６mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３１mg、０．１６mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４４mg、０．３３mmol）の混合物。次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６２mg、０．３３mmol）を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の０．０５％ギ酸を含むアセトニトリル４８〜７８）により精製して、５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２５mg、３６％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.42 - 7.23 (m, 9H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.61 - 4.59 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 3.53- 3.48 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 1.51 (s, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝３．３７分；ｍ／ｚ＝４３３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸 ７．０分で）保持時間３．３７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４３３．４。

実施例２１３
ＷＸ法ＪＪ

（Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

工程１： メチル １−イソプロピルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のメチル １Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（３００mg、１．６９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（７０２mg、５．０８mmol）及び２−ヨードプロパン（５７６mg、３．３９mmol）を加えた。反応混合物を４５℃で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１２〜４２／水中の０．０５％アンモニア）により精製して以下を与えた：
メチル １−イソプロピルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１５０mg、４０．４％）を白色の固体として：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.16 (s, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 2H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.4 Hz, 6H).
メチル ２−イソプロピルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（７０mg、１９％）を白色の固体として：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 6H).

工程２： １−イソプロピルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２mL）中のメチル １−イソプロピルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（５０mg、０．２３mmol）と水酸化リチウム水和物（２７mg、１．１４mmol）との混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性の残留物を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝５に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、１−イソプロピルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（４０mg、８５％）を白色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程３： （Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−イソプロピルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（４０mg、０．１９mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４１mg、０．２１mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３２mg、０．２３mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４５mg、０．２３mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３６〜６６％／水中の０．０５％アンモニア）により精製して、（Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（３２．７mg、４３％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (s, 1 H), 9.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1 H), 7.37 - 7.24 (m, 3 H), 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.89 - 4.49 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 6H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．８３４分；ｍ／ｚ＝３８０。０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．８３４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８０．０。

実施例２１４を省略した。

実施例２１５
ＷＸ法ＭＭＭＭＭＭ

１−ベンジル−Ｎ−（１，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： エチル ４−（４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０mL）中の５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（５８．０ｇ、４５６．０mmol）、エチル ４−ブロモブチラート（１０７．０ｇ、５４８．０mmol）と炭酸カリウム（７５．７ｇ、５４８．０mmol）との混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、エチル ４−（４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート（３３．６ｇ、３０％）を黄色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。

工程２： エチル ４−（５−アミノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート
１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）中のエチル ４−（４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート（３３．６ｇ、１３９．０mmol）と１０％パラジウム担持炭素（１１．９ｇ、１１．２mmol）との混合物を、２５℃で２４時間水素化した（５０psi）。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、エチル ４−（５−アミノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート（３３．４ｇ、７９％）を黒色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．３６６分；ｍ／ｚ＝２１２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３．０分で）保持時間１．３６６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２１２．２。

工程３： ９−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
エタノール（２００mL）中のエチル ４−（５−アミノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート（３０．０ｇ、１４２．０mmol）とナトリウムエトキシド（４８．３ｇ、７１０．０mmol）との混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、９−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（８．０ｇ、３４％）を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。

工程４： １，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の９−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、１２．１mmol）及び炭酸セシウム（３．９ｇ、１２．１mmol）の溶液に、ヨウ化メチル（１．７２ｇ、１２．１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、４６％）を白色の固体として与え、次の工程に使用した。

工程５： ３−ヨード−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０mL）中の１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００mg、０．５６mmol）の溶液に、Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（８７２mg、６．７mmol）及びヨードトリメチルシラン（１．３ｇ、６．７mmol）を−１５℃で加えた。混合物を−１５℃で１．５時間撹拌し、次にヨウ素（８４９mg、３．３５mmol）一度に加えた。反応混合物を３０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、３−ヨード−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１２０mg、７１％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．４４分；ｍ／ｚ＝３０６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．１％重炭酸アンモニウム ３分で）保持時間１．４４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３０６．０。

工程６： ３−アジド−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の３−ヨード−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１２０mg、０．３９mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（３５mg、０．５３mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、氷水（５mL）で希釈した。溶液を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、３−アジド−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（８０mg、９２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．２９分；ｍ／ｚ＝２２１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム ３分で）保持時間１．２９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２２１．１

工程７： ３−アミノ−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
メタノール（２０mL）中の３−アジド−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（８０mg、０．３６mmol）と１０％パラジウム担持炭素（３８６mg、０．３６mmol）との混合物を、２５℃で２時間水素化した（１５psi）。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３−アミノ−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（６０mg、８５％）を黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程８： １−ベンジル−Ｎ−（１，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２０mg、０．１mmol）、３−アミノ−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１９mg、０．１mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２４mg、０．１２mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１２mmol）の混合物を、３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１０〜４０／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７．２mg、１９％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.47 (s, 2H), 4.87 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 1H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．９１分；ｍ／ｚ＝３８０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間０．９１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８０．３。

実施例２１６
ＷＸ法ＴＴＴＴ

１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の６−アミノ−４−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３０mg、０．１２mmol）、１−ベンジルトリアゾール−４−カルボン酸（２４mg、０．１２mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４mg、０．１８mmol）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４mg、０．１８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５mg、０．３５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３５％〜６５％アセトニトリル、水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（８mg、１６％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 - 7.92 (m, 2 H), 7.76 (d, J=7.2, 2 H), 7.44 - 7.28 (m, 8 H), 6.41 (s, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 4.81 - 4.76 (m, 1 H), 4.55 - 4.49 (m, 1 H), 4.25 - 4.20 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.16 - 3.09 (m, 1 H), 2.16 - 2.08 (m, 1 H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．７２分；ｍ／ｚ＝４４２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．７２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．０。

実施例２１７
ＷＸ法ＣＣ

（Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド

工程１： ２−クロロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン
水（１０mL）中の２，４−ジクロロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５００mg、２．２８mmol）と亜鉛（４４８mg、６．８５mmol）との混合物を、３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５０mg、３６％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝１．５４分；ｍ／ｚ＝１８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム １．５分で）保持時間１．５４／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１８５．１。

工程２： ７，７−ジメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（８mL）及び水（８mL）中の２−クロロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５０mg、０．８１mmol）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１８mg、０．１６mmol）及びシアン化ナトリウム（４０mg、０．８１mmol）の混合物を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０mL）で希釈し、水（３×３０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、７，７−ジメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（８０mg、５６％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．５４分；ｍ／ｚ＝１７５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．５４／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１７５．９。

工程３： メチル ７，７−ジメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート
メタノール（２mL）中の７，７−ジメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（８０mg、０．４６mmol）の溶液を、塩化アセチル（７２mg、０．９１mmol）に０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．４）により精製して、メチル ７，７−ジメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（１２mg、１３％）を黄色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．６５分；ｍ／ｚ＝２０９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３分で）保持時間０．６５／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２０９．１。

工程４： （Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（４mL）中のメチル ７，７−ジメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（１２mg、０．０６mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１２mg、０．０６mmol）の溶液に、トリメチルアルミニウム（２．０M、０．１７mL、０．３５mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２７〜５７／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（４mg、１９％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.54 (s, 6H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．５３分；ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３分で）保持時間１．５３／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３６９．１。

実施例２１８
ＷＸ法Ｐ

（Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド

工程１： ２−クロロ−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン
水（２０mL）中の２，４−ジクロロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、４．３mmol）と亜鉛（０．８ｇ、１２．８mmol）との混合物を、１００℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１５％酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（４００mg、４７％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.60 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.69 (s, 6H).

工程２： ７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（１０mL）及び水（１０mL）中の２−クロロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（２５０mg、１．２５mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム（１２２mg、２．４９mmol）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２８mg、０．２５mmol）を加えた。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌し、次に酢酸エチル（２０mL）で希釈した。有機層を水（３×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１５０mg、６３％）を白色の固体として与え、次の工程に使用した。

工程３： メチル ７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート
メタノール（３mL）中の７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（４０mg、０．１８mmol）の溶液に、塩化アセチル（１４０mg、１．７８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、粗メチル ７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（３８mg、９５％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分；ｍ／ｚ＝２２４．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．６００分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．９

工程４： （Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（４mL）中のメチル ７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（３８mg、０．１７mmol）の溶液に、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３６mg、０．１９mmol）及びトリメチルアルミニウム（２．０M、０．５mL、１．００mmol）を加えた。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７／水中の０．０５％ＦＡ）により精製して、（Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２．１mg、３％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.81 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.71 (s, 6H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．０６５分；ｍ／ｚ＝３８５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．０６５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２

実施例２１９
ＷＸ法ＱＱ

（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３７mg、０．１５mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．１０mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２１mg、０．１５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３０mg、０．１５mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１５．５mg、３６％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．１４３分；ｍ／ｚ＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．１４３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１６．３

実施例２２０
ＷＸ法ＲＲ

（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３７mg、０．１５mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．１０mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２１mg、０．１５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３０mg、０．１５mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２３〜５３％／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１８．１mg、４１％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．１５８分；ｍ／ｚ＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．１５８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１６．３。

実施例２２１
ＷＸ法ＷＷ

（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３０mg、０．１２mmol）、（６Ｒ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．１０mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２１mg、０．１５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２８mg、０．１５mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜５０％／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３２mg、７４％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1 H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.25 - 2.24 (m, 4H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．７６０分；ｍ／ｚ＝４１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．７６０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１６．１

実施例２２２
ＷＸ法ＸＸ

（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２７mg、０．１２mmol）、（６Ｒ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．１０mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２１mg、０．１５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２８mg、０．１５mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜５０％／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３１．４mg、８０％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 4H). ＬＣＭＳ保持時間＝３．８７分；ｍ／ｚ＝４２４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．７４５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９８．０。

実施例２２３
ＷＸ法ＡＡＡＡ

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１０．０ｇ、７８．７mmol）と炭酸カリウム（２１．８ｇ、１５７．４mmol）との混合物に、３，４−ジフルオロベンジルクロリド（１９．６ｇ、９４．４mmol）を０℃で滴下した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（６．７ｇ、３４％）を白色の固体として与え、次の工程でそのまま用いた。

工程２： １−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
エタノール（４０mL）及び水（５mL）中のメチル １−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２．０ｇ、７．９mmol）と水酸化カリウム（８８６mg、１５．８mmol）との混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２０mL）に溶解した。水溶液を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝４に調整した。固体生成物を濾過により集め、水（３×２５mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１．６ｇ、８５％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.66 (s, 1 H), 7.36 - 7.21 (m, 3H), 5.47 (s, 2 H).

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２６mg、０．１１mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２４mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７／水中の０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２６mg、６５％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 2.40 - 2.38 (m, 1H), 1.12 - 1.11 (m, 2H), 0.90 - 0.88 (m, 2H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．０２分；ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分で）保持時間１．０２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．２。

実施例２２４
ＷＸ法ＥＥＥＥ

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２６mg、０．１１mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２４mg、０．１４mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２７〜５７％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２７．９mg、７０％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．７９分；ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．７９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．１。

実施例２２５
ＷＸ法ＧＧＧＧ

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２４mg、０．１１mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２４mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２７〜５７％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２９．９mg、７８％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.72 - 0.70 (m, 2H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．７８分；ｍ／ｚ＝４２４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．７８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２４．１

実施例２２６
ＷＸ法ＮＮＮＮＮＮ

５−ベンジル−Ｎ−（１，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２１mg、０．１０mmol）、３−アミノ−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２０mg、０．１０mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２４mg、０．１２mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１７mg、０．１２mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１０〜４０／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、５−ベンジル−Ｎ−（１，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２．４mg、６％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 4.57 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 1H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．８４分；ｍ／ｚ＝３８０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間０．８４／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８０．２。

実施例２２７
ＷＸ法ＯＯＯＯＯＯ

１−ベンジル−Ｎ−（１，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２１mg、０．１０mmol）、３−アミノ−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２０mg、０．１０mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２４mg、０．１２mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１７mg、０．１２mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１５〜４５／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（７mg、１８％）を白色の固体として与えた。：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.55 (s, 1H),7.40 - 7.33 (m, 5H), 5.64 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 1H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．９４分；ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間０．９４／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８０．１。

実施例２２８
ＷＸ法ＫＫ

（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル ５−イソプロペニル−１ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
ジオキサン（５mL）及び水（１mL）中のメチル ５−ブロモ−１ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（４００mg、１．５６mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１１４mg、０．１６mmol）、炭酸セシウム（１０００mg、３．１４mmol）及びカリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（３４８mg、２．３６mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテルの中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ５−イソプロペニル−１ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１７５mg、５２％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝３．１７３分；ｍ／ｚ＝２１６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ７分）保持時間３．１７３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２１６．９。

工程２： メチル ５−イソプロピル−１ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
メタノール（５mL）中のメチル ５−イソプロペニル−１ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（７０mg、０．３２mmol）と１０％パラジウム担持炭素（３５mg、０．３２mmol）との混合物を、２５℃で１６時間水素化した（１５psi）。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル ５−イソプロピル−１ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（６４mg、９１％）を淡黄色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝３．３０７分；ｍ／ｚ＝２１９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ７分）保持時間３．３０７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１９．０。

工程３： ５−イソプロピル−１ｈ−インダゾール−３−カルボン酸

テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２mL）中のメチル ５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（６４mg、０．２９mmol）と水酸化リチウム水和物（３５mg、１．４７mmol）との混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性の残留物を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝５に調整した。固体を濾過により除去し、水層を減圧下で濃縮して、５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４０mg、６７％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝１．７１１分；ｍ／ｚ＝２０５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０４％ギ酸 ３分で）保持時間１．７１１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２０５．１

工程４： （Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４１mg、０．２２mmol）、５−イソプロピル−１ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４０mg、０．２０mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４５mg、０．２４mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３２mg、０．２４mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４６〜７６％／水中の０．０５％アンモニア）により精製して、（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３１．５mg、収率４１．５％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.65 (br.s, 1H), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 6H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．１７３分；ｍ／ｚ＝３７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ７分）保持時間１．１７３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３７９．１。

実施例２２９
ＷＸ法Ｚ

１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

工程１： ６−クロロ−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（３００mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１３．５ｇ、９５．６mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５M、５０．０mL、１２５．０mmol）を−７８℃で加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（３０mL）中の６−クロロニコチン酸（５．０ｇ、３１．７mmol）を加えた。−７８℃で撹拌を２時間続け、次に４，４，４−トリフルオロブタン−２−オン（４．０ｇ、３１．７mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃に１６時間温め、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×８０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（４．０ｇ、４７％）を黄色の油状物として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.96 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 1.77 (s, 3H).

工程２： ６−クロロ−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール
トルエン（１５mL）中の６−クロロ−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（３．５ｇ、１３．２mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０M、２６．４mL、２６．４mmol）を−７０℃で滴下した。添加後、−７０℃で撹拌を２時間続け、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（３．５ｇ、９９％）を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。

工程３： ６−クロロ−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン
ジクロロメタン（５０mL）中の６−クロロ−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（３．４ｇ、１２．７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７．２ｇ、６３．５mmol）を０℃で滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、トリエチルシラン（７．４ｇ、６３．５mmol）を加た。添加後、混合物を２５℃まで３時間かけて放温し、次に飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１５％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン（３．０ｇ、９４％）を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。

工程４： メチル １−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
メタノール（８０mL）中の６−クロロ−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン（３．０ｇ、１１．９mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（８７２mg、１．１９mmol）及びトリエチルアミン（６．０ｇ、５９．６mmol）の溶液を、一酸化炭素下（４０psi）、８０℃に４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル １−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（２．５ｇ、７６％）を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。

工程５： １−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１５mL）及び水（５mL）中のメチル １−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（２．５ｇ、９．１mmol）と水酸化リチウム水和物（１．９ｇ、４５．４mmol）との混合物を、２５℃で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた水層を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝５に調整した。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２．３ｇ、９１％）を黄色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程６： １−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（４９mg、０．１９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２５mg、０．１９mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３０mg、０．１６mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３６mg、０．１９mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の０．０５％ＨＣｌを含むアセトニトリル４３〜７３％）により精製して、１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（４５．７mg、６７％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 1.57 (s, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．８７８分；ｍ／ｚ＝４３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．８７８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４３６．１。

実施例２３０
ＷＸ法Ｕ

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボキサミド

工程１： エチル ２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アセタート
テトラヒドロフラン（６０mL）中の２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセタート（３．０ｇ、１１．２mmol）の溶液に、カリウム tert−ブトキシド（１．０M、１２．３mL、１２．３mmol）を−７８℃で滴下した。−７８℃で３０分撹拌した後、４−クロロ−６−トリフルオロメチルピリミジン（３．１ｇ、１６．８mmol）を加え、得られた混合物を０℃まで放温して、更に０．５時間撹拌した。反応物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、エチル ２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アセタート（３．５ｇ、２３％）を赤色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝１．００１分；ｍ／ｚ＝４１４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間１．００１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１４．０。

工程２： エチル ２−アミノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アセタート塩酸塩
ジクロロメタン（２５mL）中のエチル ２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アセタート（３．５ｇ、２．５mmol）と塩酸（３６％、５１４mg、５．０８mmol）との混合物を、２５℃で１時間撹拌した。溶液を水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５mL）で洗浄した。水相を濃縮乾固して、粗エチル ２−アミノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アセタート塩酸塩（６００mg、９５％）を黄色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．２４４分；ｍ／ｚ＝２４９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．２４４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４９．８。

工程３： エチル ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボキシラート
ギ酸（９８％、２mL）を、無水酢酸（４．０mL）に０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で４時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１０mL）中のエチル ２−アミノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アセタート塩酸塩（６００mg、２．４１mmol）の溶液を０℃で加えた。添加後、混合物を２５℃で６時間撹拌し、次に水（３０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボキシラート（６００mg、９６％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H).

工程４： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０mg、０．２６mmol）とエチル ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボキシラート（６０．６７mg、０．２３mmol）との混合物に、トリメチルアルミニウム（２．０M、０．７８mL、１．５６mmol）を加えた。混合物を５０℃で１５時間撹拌し、次に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３２〜６２％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボキサミド（３１mg、２７％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.51 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 3.33 (s, 3H):ＬＣＭＳ保持時間＝０．８４５分；ｍ／ｚ＝４０６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．８４５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．０。

実施例２３１
ＷＸ法ＤＤ

１−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

工程１： ６−クロロ−１−（メトキシメチル）−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
テトラヒドロフラン（１００mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．１ｇ、２９．０mmol）の撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５M、１５mL、３７．５mmol）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（２０mL）中の６−クロロニコチン酸（１．５ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を−７８℃で更に２時間撹拌し、次にメトキシアセトン（８３９mg、９．５２mmol）を滴下した。添加後、反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、６−クロロ−１−（メトキシメチル）−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（１．５ｇ、６９％）を黄色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。

工程２： ６−クロロ−１−（メトキシメチル）−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール
トルエン（４０mL）中の６−クロロ−１−（メトキシメチル）−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（１．５ｇ、６．６mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０M、１３．０mL、１３．０mmol）を−７０℃で滴下した。添加後、−７０℃で撹拌を２時間続け、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗６−クロロ−１−（メトキシメチル）−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（１．５ｇ、９９％）を黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程３： ６−クロロ−１−（メトキシメチル）−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン
ジクロロメタン（２０mL）中の６−クロロ−１−（メトキシメチル）−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（２８０mg、１．２２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６９５mg、６．１０mmol）を０℃で滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、トリエチルシラン（４２５mg、３．６６mmol）を加えた。添加後、混合物を２５℃まで３時間かけて放温し、次に飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−１−（メトキシメチル）−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン（２００mg、７７％）を黄色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．４５分；ｍ／ｚ＝２１４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．４５／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２１４．１。

工程４： メチル １−（メトキシメチル）−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中の６−クロロ−１−（メトキシメチル）−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン（２００mg、０．９４mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６８mg、０．０９mmol）及びトリエチルアミン（９４７mg、９．３６mmol）の溶液を、一酸化炭素下（２５psi）、８０℃で１２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル １−（メトキシメチル）−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１６０mg、７２％）を黄色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．５２分；ｍ／ｚ＝２３８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．５２／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２３８．０

工程５： １−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（４mL）中のメチル １−（メトキシメチル）−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（２０mg、０．０８mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１８mg、０．０９mmol）の溶液に、トリメチルアルミニウム（２．０M、０．２５mL、０．５１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（２mg、７％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．７３分；ｍ／ｚ＝３９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３分で）保持時間１．７３／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９８．１

実施例２３２
ＷＸ法Ｑ

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−６’−カルボキサミド

工程１： ６’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン
テトラヒドロフラン（５０mL）中のリチウムジイソプロピルアミド（２．０M、１２．７mL、２５．４mmol）の撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン（１０mL）中の６−クロロニコチン酸（１．０ｇ、６．３５mmol）の溶液を−７８℃で加えた。添加後、混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１０mL）中の３−オキソテトラヒドロフラン（５．５ｇ、６３．５mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を２５℃に温め、１２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜４０％メタノール）により精製して、６’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン（０．６ｇ、４１．８％）を黄色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.71 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.70 - 2.38 (m, 2H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．９９５分；ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３．０分で）保持時間０．９９５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２２６

工程２： ６’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オール
トルエン（６５mL）中の６’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン（５５０mg、２．４４mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０M、７．３mL、７．３mmol）を−７０℃で滴下した。添加後、混合物を−６０℃で４時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（７０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（２％、２×５０mL）及び水（２０mL）で洗浄した。合わせた水層を塩酸（２．０M）の添加によりｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗６’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オール（４５０mg、８１％）を黄色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．５２１分；ｍ／ｚ＝２２８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３．０分で）保持時間０．５２１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２２８．１

工程３： ６’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン
ジクロロメタン（２０mL）中の６’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オール（４５０mg、２．０mmol）とトリフルオロ酢酸（１．１ｇ、９．９mmol）との混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、次にトリエチルシラン（６８９mg、５．９mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃に温め、５０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油中の０〜４０％酢酸エチル）により精製して、６’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン（１４０mg、３３％）を無色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝１．１１９分；ｍ／ｚ＝２１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３．０分で）保持時間１．１１９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２１２．１。

工程４： メチル ４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−６’−カルボキシラート
メタノール（１５mL）中の６’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン（１４０mg、０．６６mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４８mg、０．０７mmol）及びトリエチルアミン（６６９mg、６．６mmol）の混合物を、一酸化炭素下（５０psi）、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜７０％酢酸エチル）により精製して、メチル ４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−６’−カルボキシラート（４０mg、２５％）を褐色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。

工程５： ４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−６’−カルボン酸。
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２mL）中の４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−６’−カルボキシラート（４０mg、０．１７mmol）と水酸化カリウム（２８mg、０．５１mmol）との混合物を、２５℃で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝３に調整した。水層を減圧下で濃縮して、粗４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−６’−カルボン酸（１１mg、３０％）を黄色の固体として与え、次の工程でそのまま用いた。

工程６： Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−６’−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−６’−カルボン酸（１１mg、０．０５mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１１mg、０．０８mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１５．０mg、０．０８mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１０mg、０．０５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７／水中の０．２２５５％ ＦＡ）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−６’−カルボキサミド（１４mg、７０．８％）を黄色の油状物として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.00 - 5.05 (m, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.99 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 2H). ＬＣＭＳ保持時間＝０７９６分；ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．７９６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６。

実施例２３３
ＷＸ法ＱＱＱＱＱＱ

（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

工程１： エチル ４−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）ブタノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の２−ニトロイミダゾール（１０．０ｇ、８８．４mmol）、エチル ４−ブロモブチラート（１７．２ｇ、８８．４mmol）及び炭酸カリウム（２２．４ｇ、１７６．９mol）の混合物を、１２０℃に２時間加熱した。混合物を水（４００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、エチル ４−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）ブタノアート（９．０ｇ、４５％）を無色の油状物として与えた：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.11 (d, J=10.4 Hz, 2 H), 4.48 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.16 - 4.08 (m, 3 H), 2.35 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.20 - 2.15 (m, 2 H), 1.28 - 1.20 (m, 4 H).

工程２： エチル ４−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート
１，４−ジオキサン（３００mL）中のエチル ４−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）ブタノアート（７．０ｇ、３０．８mmol）と１０％パラジウム担持炭素（３２．８ｇ、３０．８mmol）との混合物を、２５℃で１２時間水素化した（１５psi）。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、エチル ４−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート（５．０ｇ、８１％）を褐色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程３： ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン
エタノール（５０mL）中のエチル ４−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート（４．５ｇ、２２．８mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド（７．７ｇ、１１４．１mmol）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（２．０ｇ、５８％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.12 (br. s., 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.01 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.29 - 2.21 (m, 2 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H).

工程４： ９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（１．８ｇ、１１．９mmol）の溶液に、炭酸セシウム（３．９ｇ、１１．９mmol）及びヨードメタン（１．７ｇ、１１．９mmol）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（１．５ｇ、７６％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400MHz, DMSO - d₆) δ 7.04 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.99 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 2.23 - 2.13 (m, 4 H).

工程５： ７−アジド−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（５０mL）中の９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（１．２ｇ、７．３mmol）の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド（２．０M、１０．９mL、２１．７mmol）を−７８℃で滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５mL）中のｐ−トルエンスルホニルアジド（４．３ｇ、２１．８mmol）を加えた。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に２５℃まで更に１５時間放温した。反応物を酢酸（０．４mL）の添加によりクエンチし、２５℃で３時間撹拌した。次に混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝８に調製した。混合物を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、７−アジド−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（８００mg、５３％）を黄色の油状物として与え、次の工程に使用した。

工程６： ７−アミノ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン
メタノール（１０mL）中の７−アジド−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（８００mg、３．８mmol）と１０％パラジウム担持炭素（５０mg、０．０５mmol）との混合物を、２５℃で１５時間水素化した（１５psi）。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、７−アミノ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（３００mg、４３％）を黄色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程７： （１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２３mg、０．１１mmol）、７−アミノ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（２０mg、０．１１mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２６mg、０．１３mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１３mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜５０／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（４mg、９．９％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 - 6.99 (m, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 2H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.12 - 4.10 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m,, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.80 - 0.76 (m, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．８１分；ｍ／ｚ＝３７０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３分で）保持時間１．８１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３７０．１。

実施例２３４
ＷＸ法ＷＷＷＷ

１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホルムアミド
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１６．０ｇ、９８．８mmol）とギ酸（５０mL、９８．８mmol）との混合物を、密閉容器中、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５０mL）で洗浄して、Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホルムアミド（１５．０ｇ、８０％）を白色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程２： ３−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
テトラヒドロフラン（２００mL）中のＮ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホルムアミド（１５．０ｇ、７９．０mmol）の溶液に、ボラン（１．０M、３１５．８mL、３１５．８mmol）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次にメタノール（３０mL）及び塩酸（１０％、５mL）の添加によりクエンチした。次に、混合物を３０分間加熱還流し、水酸化ナトリウム水溶液（１０％）の添加によりｐＨ＝８に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００mL）に溶解し、水（２×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、３−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３．０ｇ、９４％）を白色の固体として与え、次の工程に使用した。

工程３： Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロ−Ｎ−メチルブタンアミド
３−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３．５ｇ、７６．７mmol）と４−クロロブタノイルクロリド（３３．５mL、３００mmol）との混合物を、６０℃で３時間撹拌した。冷却後、メタノール（５０mL）を混合物に注意深く加え、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロ−Ｎ−メチルブタンアミド（１７．０ｇ、７９％）を無色の油状物として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程４： ２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中のＮ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロ−Ｎ−メチルブタンアミド（１７．０ｇ、６０．６mmol）の混合物に、炭酸セシウム（３９．５ｇ、１２１．２mmol）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。混合物を水（２×１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。次に、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１２．０ｇ、７６％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 6.05 (s, 1H), 4.22 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 4H).

工程５： ２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２０mL）及び水（４mL）中の２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（５００mg、２．１mmol）、３，６−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（６４６mg、３．１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１５０mg、０．２mmol）及び炭酸カリウム（５６６mg、４．１mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１１０℃に３０分加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により精製して、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（４００mg、７９％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１４分；ｍ／ｚ＝２４８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３分で）保持時間１．１４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４８．１

工程６： ４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
メタノール（２０mL）中の２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（６５０mg、２．６mmol）と１０％パラジウム担持炭素（２．８ｇ、２．６mmol）との混合物を、２５℃で１２時間水素化した（１５psi）。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（５１０mg、７８％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．５７４分；ｍ／ｚ＝２５０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．５７４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２５０．１

工程７： ６−ヨード−４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２０mL）中の４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（５１０mg、２．１mmol）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（１．４ｇ、１２．３mmol）、次いでヨードトリメチルシラン（２．５ｇ、１２．３mmol）を−１５℃で加えた。得られた溶液を−１５℃で２時間撹拌し、ヨウ素（１．６ｇ、６．１mmol）を一度に加えた。−１５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、６−ヨード−４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（５２０mg、収率６７．７％）を褐色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．６５分；ｍ／ｚ＝３７６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．６５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３７６．０

工程８： ６−アジド−４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ヨード−４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（５１０mg、１．４mmol）とアジ化ナトリウム（１０６mg、１．６mmol）との混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、６−アジド−４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３４０mg、８６％）を淡黄色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．６３分；ｍ／ｚ＝２９１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．６３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２９１．２

工程９： ６−アミノ−４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
メタノール（３０mL）中の６−アジド−４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３４０mg、１．２mmol）と１０％パラジウム担持炭素（１２４mg、０．１２mmol）との混合物を、２５℃で３時間水素化した（１５psi）。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗６−アミノ−４−メチル−２−テトラヒドロピラン−４−イル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３００mg、９７％）を白色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程１０： １−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の６−アミノ−４−メチル−２−テトラヒドロピラン−４−イル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０８mmol）、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１５．４mg、０．０８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１５mg、０．１１mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１８mg、０．１１mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜３５％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２６．３mg、７６％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.50 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m , 2H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.26 - 2.25 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．６７分；ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３分で）保持時間１．６７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．２。

実施例２３５
ＷＸ法ＸＸＸＸ

５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の６−アミノ−４−メチル−２−テトラヒドロピラン−４−イル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０８mmol）、５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１５mg、０．０８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１５mg、０．１１mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１８mg、０．１１mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１０〜４０％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１１．４mg、３２％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.30 - 7.20 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 3H), 3.87 - 3.84 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.42 - 2.40 (m, 2H), 1.80 - 1.56 (m, 4H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．６４分；ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３分で）保持時間１．６４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．２。

実施例２３６
ＷＸ法ＺＺＺＺ

（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の６−アミノ−４−メチル−２−テトラヒドロピラン−４−イル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０８mmol）、（Ｒ）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１５mg、０．０８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１５mg、０．１１mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１８mg、０．１１mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３１〜６１％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（１６mg、４６％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.16 - 5.15 (m, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.02 - 4.00 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t, J=7.2 Hz, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．７９分；ｍ／ｚ＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．７９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４５４．２。

実施例２３７
ＷＸ法ＹＹＹＹ

１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の６−アミノ−４−メチル−２−テトラヒドロピラン−４−イル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０８mmol）、１−ベンジルトリアゾール−４−カルボン酸（１６mg、０．０８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１５mg、０．１１mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１８mg、０．１１mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２８〜３８％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１７mg、４９．３％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 4H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．７２分；ｍ／ｚ＝４５０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．７２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．１。

実施例２３８
ＷＸ法Ｖ

（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： メチル ５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（５mL）及び水（１mL）中のメチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（３７５mg、１．４６mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５４mg、０．０７mmol）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（４３３mg、２．９３mmol）及び炭酸セシウム（１１９３mg、３．６６mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１２０℃で４５分間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１３０mg、４１％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．７６９分；ｍ／ｚ＝２１７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．７６９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２１７．８。

工程２： メチル ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
メタノール（１５mL）中のメチル ５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１３０mg、０．６０mmol）と１０％パラジウム担持炭素（６４mg、０．６０mmol）との混合物を、２５℃で１６時間水素化した（１５psi）。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、７６％）を無色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．７６５分；ｍ／ｚ＝２１９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．７６５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２１９．９。

工程３： ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のメチル ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（５０mg、０．２３mmol）と水酸化リチウム水和物（９６mg、２．２８mmol）との混合物を２０℃で２０時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝４に調整した。溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４０mg、８５％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．５９９分；ｍ／ｚ＝２０５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．５９９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２０５．８。

工程４： （Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４０mg、０．１９mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４１mg、０．２１mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３２mg、０．２３mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４５mg、０．２３mmol）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３０〜６０％アセトニトリル及び０．０５％塩酸）により精製して、（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２９mg、３９％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.22 (s, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 2H), 8.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 3H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.2 Hz, 6H): ＬＣＭＳ保持時間＝０．８４０分；ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．８４０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８０．１。

実施例２３９
ＷＸ法Ｗ

（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： メチル ５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（５mL）中のメチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００mg、０．７８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１５８mg、１．５６mmol）及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１９５mg、１．１７mmol）を加えた。反応物を２５℃で２０時間撹拌し、水（１０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗メチル ５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（３００mg、９９％）を黄色の油状物として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．９９９分；ｍ／ｚ＝３８７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．９９９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８７．８。

工程２： セシウム ５−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（２．５mL）及び水（０．５mL）中のメチル ５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、０．２６mmol）、炭酸セシウム（２１１mg、０．６５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（９mg、０．０１mmol）及びシクロプロピルボロン酸（４５mg、０．５２mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１２０℃で６０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗セシウム ５−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１２０mg、１００％）を暗色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．８６６分；ｍ／ｚ＝３３３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．８６６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３３３．９。

工程３： （Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４０mg、０．２１mmol）、セシウム ５−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１０７mg、０．２３mmol）及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（１３０mg、０．２５mmol）の混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。溶液を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中の２５％酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（６５mg、６１％）を白色の固体として与えた：ＬＣＭＳ保持時間＝０．８６８分；ｍ／ｚ＝５３１．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．８６８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｎａ］＝５３１．０。

工程４： （Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（２mL）中の（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（６０mg、０．１２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０９mL、１．１８mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％アセトニトリル及び０．０５％塩酸）により精製して、（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２９mg、３８％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.20 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.04 - 1.00 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ保持時間＝０．８４４分；ｍ／ｚ＝３７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分で）保持時間０．８４４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３７８．１。

実施例２４０
ＷＸ法ＳＳ

（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４７mg、０．２３mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３０mg、０．１５mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３１mg、０．２３mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４４mg、０．２３mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Chiralpak OD（１００mm＊４．６mm、３um）；超臨界ＣＯ_２／エタノール＋ＤＥＡ＝５／４０；２．８ml／分）により精製して、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３２mg、５４％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 4H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．０８９分；ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．０８９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．１

実施例２４１
ＷＸ法ＴＴ

（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４７mg、０．２３mmol）、（６Ｒ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３０mg、０．１５mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３１mg、０．２３mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４４mg、０．２３mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜５０％／水中の０．０５％塩化水素）により精製して、（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３９．８mg、６７％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.41 - 7.33 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.39 (s, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．０９０分；ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．０９０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．１

実施例２４２
ＷＸ法ＵＵＵ

Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中のＮ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１５０mg、０．４８mmol）及び炭酸カリウム（１９７mg、１．４３mmol）の懸濁液に、４−（クロロメチル）−２−メチルピリジン塩酸塩（１０２mg、０．５７mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール４０〜７０％／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを与えた（２８mg、１４％）：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．３１分；ｍ／ｚ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３分で）保持時間１．３１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．２。

実施例２４３
ＷＸ法ＢＢＢＢ

（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（１Ｓ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１９mg、０．０９mmol）、（Ｓ）−３−アミノ−６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（２０mg、０．０９mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２０mg、０．１０mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１４mg、０．１０mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（０〜４０％アセトニトリル／水中の０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（６．６mg、１７％）を白色の固体として与えた：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 5.22 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t, J=7.2 Hz, 3H). ＬＣＭＳ保持時間＝１．０９分；ｍ／ｚ＝４０４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分で）保持時間１．０９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０４．１。

実施例２４４
ＷＸ法ＡＡＡＡＡ

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

工程１： （Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノキシ）プロパン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（１．０ｇ、４．８７mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（２３４mg、９．７５mmol）を０℃で加え、１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（８６３mg、４．８７mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌し、塩酸（２．０M）の添加によりｐＨ＝４に調整した。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノキシ）プロパン酸（１．２ｇ、６８％）を黄色の固体として与え、更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７７２分；ｍ／ｚ＝３８５．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分で）保持時間０．７７２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝３８５．１。

工程２：（Ｓ）−３−（２−アミノ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
メタノール（３０mL）中の（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノキシ）プロパン酸（１．２ｇ、３．３１mmol）と１０％パラジウム担持炭素（３５３mg、０．３３mmol）との混合物を、１５℃で３時間水素化した（１５psi）。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−３−（２−アミノ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．８ｇ、７３％）を黒色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程３：（Ｓ）−tert−ブチル （６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（Ｓ）−３−（２−アミノ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．８ｇ、２．４１mmol）とＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４６３mg、２．４１mmol）との混合物を、１５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜５０％酢酸エチル）で精製して、（Ｓ）−tert−ブチル （６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバマート（０．４ｇ、５３％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．８７分；ｍ／ｚ＝２５８．８（Ｍ−５６）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８１７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ−５６］^＋＝２５８．８

工程４：（Ｓ）−３−アミノ−６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
酢酸エチル（１０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル （６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバマート（０．４ｇ、１．２７mmol）と塩酸（ＥｔＯＡｃ中 ４M、４．０mL、１６．０mmol）との混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗（Ｓ）−３−アミノ−６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（３００mg、９４％）を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程５：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１９mg、０．０９mmol）、（Ｓ）−３−アミノ−６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（２０mg、０．０９mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２０mg、０．１０mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１４mg、０．１０mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル０〜４０％／水中 ０．１％水酸化アンモニウム）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（７．１mg、１９％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 5.17 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t, J=7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．０９分；ｍ／ｚ＝４０４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分間かけて） 保持時間１．０９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０４．１。

実施例２４５
ＷＸ法ＢＢＢＢ

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２３mg、０．１１mmol）、６Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２４mg、０．１４mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 １７〜４７％アセトニトリル、及び０．０５％重炭酸アンモニウム）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（１５．３mg、４１％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.25 - 5.21 (m, 2H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.31 - 2.30 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.00 - 0.98 (m, 2H), 0.84 - 0.79 (m, 5H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．０６分；ｍ／ｚ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間１．０６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１０．２。

実施例２４６
ＷＸ法ＺＺ

１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中の６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２．４ｇ、１２．４mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３．３ｇ、１８．５mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１７０mg、１．２４mmol）及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１．７ｇ、１４．８mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜３％メタノール）で精製して、Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２．８ｇ、７５％）を白色の固体として得、次の工程にそのまま使用した。

工程２：１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．８６mmol）と炭酸カリウム（３５８mg、２．５９mmol）との混合物に、４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（２５０mg、１．１７mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（４６〜７６％メタノール／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（carboxam）（４０．２mg、８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 4H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７５１分；ｍ／ｚ＝４２２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７５１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２２．１。

実施例２４７
ＷＸ法ＡＡＡ

１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．８６mmol）と炭酸カリウム（３５８mg、２．５９mmol）との混合物に、（ブロモメチル）シクロブタン（２５８mg、１．７３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール ４２〜７２％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５０．４mg、１６％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 4H), 2.05 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７３６分；ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７３６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３５８．１。

実施例２４８
ＷＸ法ＢＢＢ

１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．８６mmol）と炭酸カリウム（３５８mg、２．５９mmol）との混合物に、３−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロ−シクロブタン（３２０mg、１．７３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール ４２〜７２％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５０mg、１５％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.41 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 4H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７１５分；ｍ／ｚ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７１５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９４．１。

実施例２４９
ＷＸ法ＤＤＤ

１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．８６mmol）と炭酸カリウム（３５８mg、２．５９mmol）との混合物に、４−クロロベンジルブロミド（３５５mg、１．７３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（４６〜７６％メタノール／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６０．４mg、１７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.63 - 4.61 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 4H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７６７分；ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７６７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１４．１。

実施例２５０
ＷＸ法ＥＥＥ

Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．８６mmol）と炭酸カリウム（３５８mg、２．５９mmol）との混合物に、１−ヨード−３，３，３−トリフルオロプロパン（３８７mg、１．７３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール ２５〜５５％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４１．２mg、１０％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.52 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 3H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 4H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７０１分；ｍ／ｚ＝３８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７０１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８６．０。

実施例２５１
ＷＸ法ＧＧＧ

１−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．８６mmol）と炭酸カリウム（３５８mg、２．５９mmol）との混合物に、ブロモメチルシクロペンタン（２８２mg、１．７３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール ４０〜７０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニウム）で精製して、１−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７０．４mg、２２％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 6H), 1.34 - 1.28 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１５７分；ｍ／ｚ＝３７２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分間かけて） 保持時間１．１５７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７２．２。

実施例２５２
ＷＸ法ＬＬ

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１：４−ブロモ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム
水（２００mL）及びジクロロメタン（３００mL）中の４−ブロモピリジン塩酸塩（２０．０ｇ、１０２．９mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（１６．４ｇ、１５４．３mmol）を加えた。混合物をジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に３−クロロペルオキシ安息香酸（３５．５ｇ、２０５．７mmol）を加えた。添加後、混合物を３４℃で２時間撹拌し、次に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００mL）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）、ブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗４−ブロモ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム（１０．０ｇ、５６％）を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程２：メチル ２−（４−ブロモ−２−ピリジル）アセタート
テトラヒドロフラン（１５０mL）中の４−ブロモピリジンエン（bromopyridinen）−オキシド（５．０ｇ、２８．７mmol）の溶液に、１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（１０．８ｇ、５７．５mmol）、ブロモ［トリ（１−ピロリジニル）］ホスホニウム へキサフルオロホスファート（１４．７ｇ、３１．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．１ｇ、８６．２mmol）を２５℃で加えた。反応物を４５℃で２時間加熱した。冷却後、反応物を水（１００mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜２０％酢酸エチル）で精製して、メチル ２−（４−ブロモ−２−ピリジル）アセタート（２．６ｇ、３９％）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４７４分；ｍ／ｚ＝２２９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．４７４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２２９．８

工程３：メチル ５−ブロモトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
アセトニトリル（３００mL）中のメチル ２−（４−ブロモ−２−ピリジル）アセタート（２．７ｇ、１１．６mmol）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．６ｇ、１７．３mmol）及び４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（２．８ｇ、１１．６mmol）を０℃で加えた。添加後、混合物を２５℃まで放温し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜２０％酢酸エチル）で精製して、メチル ５−ブロモトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２．２ｇ、７４％）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.25 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７１４分；ｍ／ｚ＝２５５．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７１４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２５５．７。

工程４：メチル ５−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（５mL）及び水（２mL）中のメチル ５−ブロモトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、０．４０mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２８mg、０．０４mmol）、炭酸セシウム（２５４mg、０．７８mmol）及び１−（トリフルオロメチル）ビニルボロン酸ヘキシレングリコールエステル（１３０mg、０．５８mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１１０℃で３０分間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜３５％酢酸エチル）で精製して、メチル ５−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（７０mg、６６％）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.08 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.47 - 7.43 (m, 1 H), 6.36 - 6.31(m, 2 H), 4.00 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８１２分；ｍ／ｚ＝２７１．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８１２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２７１．８

工程５：メチル ５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
メタノール（５mL）中のメチル ５−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（６０mg、０．２２mmol）と１０％パラジウム担持炭素（２３mg、０．０２mmol）との混合物を、４５℃で１８時間水素化した（５０psi）。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル ５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（４７mg、７７％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．７７８分；ｍ／ｚ＝２７７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７７８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２７７．９

工程６：５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−４，５，６，−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２mL）中のメチル ５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（４７mg、０．１７mmol）と水酸化リチウム水和物（２０mg、０．８５mmol）との混合物を、２９℃で１８時間撹拌した。減圧下で有機物をエバポレートした後、水性の残留物を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝５に調整した。固体を濾過により除去し、水層を減圧下で濃縮して、粗５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２５mg、５６％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝１．５６０分；ｍ／ｚ＝２６４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０４％ギ酸 ３分間かけて） 保持時間１．５６０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２６４．１。

工程７：Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２５mg、０．０９mmol）、（３ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２０mg、０．１０mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１５mg、０．１１mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２２mg、０．１１mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４０〜７０％／水中 ０．０５％アンモニア）で精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１．５mg、２７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.39 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８５３分；ｍ／ｚ＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８５３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４３８．１。

実施例２５３
ＷＸ法ＦＦＦ

１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２００mg、０．６９mmol）と炭酸カリウム（２８７mg、２．０７mmol）との混合物に、シクロヘキシルメチルブロミド（２４５mg、１．３８mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール ５０〜８０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニウム）で精製して、１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５５．５mg、２１％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.11 (d, J=8.0, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．２２６分；ｍ／ｚ＝３８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分間かけて） 保持時間１．２２６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８６．２。

実施例２５４
ＷＸ法ＮＮＮ

Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中の６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３．６ｇ、１６．３mmol）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２．２ｇ、１９．６mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２２０mg、１．６mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４．４ｇ、２４．５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜３％メタノール）で精製して、Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２．６ｇ、４６％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝１．０７分、ｍ／ｚ＝３１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム ３分間かけて） 保持時間１．０７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３１６．１

工程２：Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のＮ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．７９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３２９mg、２．３８mmol）及び４−（ブロモメチル）テトラヒドロピラン（２１３mg、１．１９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ４０〜７０％メチルアルコール及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４６mg、１４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.05 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 2.87 - 2.86 (m, 1H), 2.28 - 2.26 (m, 2H), 1.92 - 1.91 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.78 - 0.75 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５７分、ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３分間かけて） 保持時間１．５７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１４．２。

実施例２５５
ＷＸ法ＯＯＯ

Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のＮ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．７９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３２９mg、２．３８mmol）及び４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（２５３mg、１．１９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５５〜８５％メチルアルコール及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２８．３mg、８％）を得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 2.04 (m, 3H), 1.90 - 1.66 (m, 5H), 1.35 - 1.32 (m, 2H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．７９分；ｍ／ｚ＝４４８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３分間かけて） 保持時間１．７９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４８．２。

実施例２５６
ＷＸ法ＰＰＰ

１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のＮ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．７９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３２９mg、２．３８mmol）及び（ブロモメチル）シクロブタン（１７７mg、１．１９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５５〜８５％メチルアルコール、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５７．２mg、１８％）を得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 5H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.76 - 0.73 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．７３分；ｍ／ｚ＝３８４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３分間かけて） 保持時間１．７３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８４．２。

実施例２５７
ＷＸ法ＱＱＱ

Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のＮ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．７９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３２９mg、２．３８mmol）及び４−フルオロベンジルクロリド（１７２mg、１．１９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５０〜８０％メチルアルコール、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５２．４mg、１５％）を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.93 (m, 2H), 0.75 - 0.74 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．７６分；ｍ／ｚ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３分間かけて） 保持時間１．７６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２４．２。

実施例２５８
ＷＸ法ＲＲＲ

Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のＮ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．７９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３２９mg、２．３８mmol）及び１−ヨード−３，３，３−トリフルオロプロパン（２６６mg、１．１９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５０〜７０％メチルアルコール、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４２．７mg、１３％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.52 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.57-2.55 ( m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 0.85 - 0.82 (m, 2H), 0.66 - 0.63 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．６５分；ｍ／ｚ＝４１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３分間かけて） 保持時間１．６５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１２．１。

実施例２５９
ＷＸ法ＳＳＳ

Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のＮ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．７９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３２９mg、２．３８mmol）及び２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン（２２１mg、１．１９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ４５〜７５％メチルアルコール、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３６．６mg、１１％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 0.84 - 0.82 (m, 2H), 0.65 - 0.62 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．４６分；ｍ／ｚ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３分間かけて） 保持時間１．４６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．２。

実施例２６０
ＷＸ法ＸＸＸ

Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．７９mmol）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（４６１mg、１．７２mmol）及び炭酸カリウム（３５８mg、２．５９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール ４０〜７０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（９５．９mg、３３％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 1H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.65 (m, 2H), 0.56 - 0.53 (m, 2H), 0.41 - 0.38 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７３分；ｍ／ｚ＝３７０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３７０．１。

実施例２６１
ＷＸ法ＷＷＷ

１−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２００mg、０．６９mmol）の溶液に、ブロモメチルシクロペンタン（１３５mg、０．８３mmol）及び炭酸カリウム（２８７mg、２．０７mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５５〜８５％メタノール、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４１．５mg、１５％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 6H), 1.28 - 1.25 (m, 2H), 0.93 - 0.90 (m, 2H), 0.73 - 0.71 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７９分；ｍ／ｚ＝３９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９８．１。

実施例２６２
ＷＸ法ＩＩＩ

１−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．８６mmol）と炭酸カリウム（３５８mg、２．５９mmol）との混合物に、２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロ−シクロプロパン（１７７mg、１．０４mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール ４０〜７０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６２．６mg、１９％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 5H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．６９６分；ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．６９６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８０．１。

実施例２６３
ＷＸ法ＰＰＰＰＰＰ

（１Ｒ）−Ｎ−（１，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１１mg、０．０５mmol）、３−アミノ−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１０mg、０．０５mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１２mg、０．０６mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（９mg、０．０６mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １７〜４７／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（１Ｒ）−Ｎ−（１，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（８mg、３８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.87 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.78 - 2.76 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.80 - 0.76 (m, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．８７分；ｍ／ｚ＝３８４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３分間かけて） 保持時間１．８７／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８４．２。

実施例２６４
ＷＸ法ＵＵＵＵ

（３Ｒ）−３−エチル−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６−アミノ−４−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（２０mg、０．０８mmol）、（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１６mg、０．０８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１６mg、０．１２mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２２mg、０．１２mmol）の混合物を、２５℃（oC）で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３８％〜６８％アセトニトリル、水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（３Ｒ）−３−エチル−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（２１mg、６０％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.19 -5.12 (m, 2H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７６分；ｍ／ｚ＝４４６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４６．１。

実施例２６５
ＷＸ法ＶＶＶＶ

（３Ｓ）−３−エチル−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６−アミノ−４−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３０mg、０．１２mmol）、（１Ｓ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２４mg、０．１２mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４mg、０．１８mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４mg、０．１８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３８％〜６８％アセトニトリル、水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（３Ｓ）−３−エチル−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（１９．２mg、３６．２％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７５分；ｍ／ｚ＝４４６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４６．１。

実施例２６６
ＷＸ法ＵＵ

Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（４８mg、０．１９mmol）、（６Ｒ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３０mg、０．１５mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２５mg、０．１９mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３８mg、０．１９mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３１〜６１％／水中 ０．０５％水酸化アンモニウム）で精製して、Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（５７．６mg、８４％）を淡赤色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.61 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 4H), 1.57 (s, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．２３４分；ｍ／ｚ＝４３８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分間かけて） 保持時間１．２３４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３８．２。

実施例２６７
ＷＸ法Ａ

１−シクロプロピル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

工程１：６−クロロ−１−シクロプロピル−１−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（５００mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５４．０ｇ、３８１mmol）の混合物に、ｎ−ブチルリチウム（２０３mL、５０８mmol、テトラヒドロフラン中 ２．５M）を−７８℃で加えた。−７８℃で４０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２００mL）中の６−クロロニコチン酸（２０．０ｇ、１２７mmol）を混合物に加え、−７８℃で２時間撹拌した。１−シクロプロピルエタノン（１０７．０ｇ、１２６９mmol）を、混合物に−７８℃で滴下して加えた。反応物を２５℃に温めるにまかせ、１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、塩酸（２．０M）を用いてｐＨ＝４に酸性化した。反応物を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。有機物を水（２×１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（６０mL）を用いた再結晶化で精製して、６−クロロ−１−シクロプロピル−１−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（２４．０ｇ、８４％）を白色の固体として得、次の工程にそのまま使用した。

工程２：６−クロロ−１−シクロプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール
トルエン（５００mL）中の６−クロロ−１−シクロプロピル−１−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（２４．０ｇ、１０７mmol）の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２３６mL、２３６mmol、トルエン中 １．０M）を加え、次に−７８℃で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により−７８℃でクエンチし、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗６−クロロ−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（２３．０ｇ、９５％）を無色の油状物として得、次の工程にそのまま使用した。

工程３：６−クロロ−１−シクロプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン
ジクロロメタン（１００mL）中の得られた６−クロロ−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（２３．０ｇ、１０２mmol）と２，２，２−トリフルオロ酢酸（５８．１ｇ、５１０mmol）との混合物に、トリエチルシラン（５９．３ｇ、５１０mmol）を０℃で加えた。添加後、混合物を２時間撹拌し、次に更なる５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（２００mL）中に溶解した。有機物を水（２×１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１００％石油エーテル）で精製して、６−クロロ−１−シクロプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン（１７．０ｇ、７９．６％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.18 - 1.16 (m, 1H), 0.52 - 0.29 (m, 4H)。

工程４：メチル １−シクロプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
メタノール（１００mL）中の６−クロロ−１−シクロプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン（５．０ｇ、２４mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン二塩化パラジウム（１．７ｇ、２．４mmol）の混合物を、酸化炭素雰囲気下（２５psi）、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜３０％酢酸エチル）で精製して、１−シクロプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（５．３ｇ、９５％）を無色の油状物として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．６５分；ｍ／ｚ＝２３３．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．６５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２３３．８。

工程５：１−シクロプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５０mL）及び水（５０mL）中のメチル １−シクロプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（５．３ｇ、２３．０mmol）と水酸化リチウム（５．４ｇ、２２７．０mmol）との混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝６に調整した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）で精製して、１−シクロプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３．６ｇ、７２．３％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.13- 5.05 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.34- 1.27 (m, 1H), 0.50 - 0.30 (m, 4H)。

工程６：１−シクロプロピル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３０mg、０．１６mmol）、１−シクロプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３４mg、０．１６mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４５mg、０．２３mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３２mg、０．２３mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、１−シクロプロピル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（２４mg、３８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 4H), 5.17 - 5.03 (m, 3H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 1H), 0.50 - 0.28 (m, 4H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７６分；ｍ／ｚ＝３９４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２６８
ＷＸ法ＣＣＣ

Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．８６mmol）と炭酸カリウム（３５８mg、２．５９mmol）との混合物に、４−フルオロベンジルブロミド（３２７mg、１．７３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（４６〜７６％メタノール／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４３．７mg、１３％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７４８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９８．１。

実施例２６９
ＷＸ法ＶＶＶ

Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．７９mmol）及び炭酸カリウム（３２９mg、２．３８mmol）の懸濁液に、３−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロ−シクロブタン（２９３mg、１．５９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ４７〜７７％メタノール、及び０．０５％アンモニア）で精製して、Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０mg、１２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.76 - 4.73 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 3H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９５分；ｍ／ｚ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間０．９５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２０．２。

実施例２７０
ＷＸ法ＨＨＨ

Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２．８ｇ、９．８mmol）を、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Chiralpak OD（１５０mm＊４．６mm、３um）；超臨界ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ＝２０／２０；２．５ml／分）により分離して、以下を得た：
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝３．２５９分）（１．２ｇ、４０％）；
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝３．８４６分）（１．５ｇ、５４％）。

工程２：Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．８６mmol）と炭酸カリウム（３５８mg、２．５９mmol）との混合物に、１−（１−ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（２６３mg、１．３０mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール ５０〜８０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２１．２mg、６％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 (s, 1H), 8.53(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.84 (d, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７５９分；ｍ／ｚ＝４１２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７５９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１２．３。

実施例２７１
ＷＸ法ＫＫＫ

Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．８６mmol）と炭酸カリウム（３５８mg、２．５９mmol）との混合物に、（１−ブロモエチル）ベンゼン（２４０mg、１．３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール ５０〜８０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２４．８mg、７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.87 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 5.84 - 5.78 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (d, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７５８分、ｍ／ｚ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７５８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９４．１。

実施例２７２
ＷＸ法ＦＦＦＦＦ

（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２６mg、０．１１mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２５mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １７〜４７／水中 ０．０５％重炭酸アンモニウム）で精製して、（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２７．９mg、７１％）を白色の固体として得た： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.19 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９７２分；ｍ／ｚ＝４３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間０．９７２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４３０．２。

実施例２７３
ＷＸ法ＧＧＧＧＧ

（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２６mg、０．１１mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２５mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １７〜４７／水中 ０．０５％重炭酸アンモニウム）で精製して、（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３１．３mg、８０％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.39 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９８分；ｍ／ｚ＝４３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間０．９８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４３０．２。

実施例２７４
ＷＸ法ＤＤＤＤＤ

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２２．１mg、０．１１mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２５mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １７〜４７／水中 ０．０５％重炭酸アンモニウム）で精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２３．５mg、６５％）を白色の固体として得た。¹¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 5.46 (s, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９４分；ｍ／ｚ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間０．９４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９４．２。

実施例２７５
ＷＸ法ＶＶ

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３８mg、０．１９mmol）、（６Ｒ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３０mg、０．１５mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２５mg、０．１９mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３８mg、０．１９mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニウム）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（２５．５mg、４３％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 4H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.77 (t, J=7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１９７分；ｍ／ｚ＝３８４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分間かけて） 保持時間１．１９７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８４．２。

実施例２７６
ＷＸ法ＣＣＣＣＣ

（Ｒ）−１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

工程１：Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
ギ酸（７５mL）中の４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５．０ｇ、１３５．０mmol）の溶液を、密閉容器中、３時間、１１０℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１５％メタノール）で精製して、Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（１５．０ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程２：Ｎ−４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
テトラヒドロフラン（５００mL）中のＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（１５．０ｇ、１０７．８mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（８．２ｇ、２１５．２mmol）を０℃でゆっくり加えた。添加後、反応混合物を２５℃まで放温し、１６時間撹拌した。反応物を固体の硫酸ナトリウム十水和物の添加によりクエンチし、２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１４．０ｇ、１０４％）を黄色の油状物として得、次の工程にそのまま使用した。

工程３：４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
４−クロロブタノイルクロリド（３０．０mL、２９５．０mmol）中のＮ−４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１４．０ｇ、１１１．８mmol）の溶液を、２時間、６０℃まで加熱した。冷却後、メタノール（３０mL）を注意深く加えた。混合物を２０℃で更に１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜５％メタノール）で精製して、４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド（１８．０ｇ、７０％）を橙色の油状物として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝１．０８分；ｍ／ｚ＝２３０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分間かけて） 保持時間１．０８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２３０．１。

工程４：２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド（１８．０ｇ、７８．４mmol）の溶液に、炭酸セシウム（５１．１ｇ、１５６．７mmol）を加え、得られた懸濁液を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）で精製して、２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１１．０ｇ、７３％）を無色の油状物として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．５７分；ｍ／ｚ＝１９３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．５７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１９３．９。

工程５：６−ヨード−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５０mL）中の２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２．０ｇ、１０．４mmol）の溶液に、Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（７．２ｇ、６２．１mmol）、次いでヨードトリメチルシラン（１２．４ｇ、６２．１mmol）を−１５℃で加えた。得られた溶液を−１５℃で２時間撹拌し、ヨウ素（７．９ｇ、３１．１mmol）を一度に加えた。−１５℃で撹拌を２時間続け、反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム（１００mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）で精製して、６−ヨード−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを褐色の固体として（２．３０ｇ、７０％）、黄色の油状物として得、次の工程でそのまま用いた。

工程６：６−アジド−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の６−ヨード−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（２．０ｇ、６．３mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（６１１．１mg、９．４mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次に酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）で精製して、６−アジド−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１．３５ｇ、９２％）を微橙色の油状物として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．６４分；ｍ／ｚ＝２３５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．６４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２３５．１。

工程７：（Ｓ）−６−アミノ−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン及び（Ｒ）−６−アミノ−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
６−アジド−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１．４ｇ、５．８mmol）と１０％パラジウム担持炭素（６１３mg、０．５８mmol）との混合物を、２５℃で１０時間水素化した（５０psi）。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６−アミノ−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１．３ｇ、１０４％）を無色の油状物として得た。次に生成物をキラルＳＦＣにより分離して、以下を得た：
（Ｓ）−６−アミノ−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（ピーク１、保持時間（Rention time）：３．１９分）（５８０mg、収率４４．６％）；
（Ｒ）−６−アミノ−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（ピーク２、保持時間：３．６６分）（５００mg、収率３８％）；
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AD-3 １５０×４．６mm Ｉ．Ｄ．、３um 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ） 勾配：５分で５％〜４０％のＢ、そして、４０％を２．５分間保持、次に２．５分間で５％のＢ 流速：２．５mL／分 カラム温度：３５℃ 波長：２２０nm。

工程８：（Ｒ）−１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２３mg、０．１１mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２５mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １７〜４７／水中 ０．０５％重炭酸アンモニウム）で精製して、（Ｒ）−１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（１６．６mg、収率４５．５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.76 (t, J=7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．０２２分；ｍ／ｚ＝３９８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間１．０２２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９８．２。

実施例２７７
ＷＸ法Ｒ

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（パーフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１：tert−ブチル ２−（４−（パーフルオロエチル）ピリジン−２−イル）アセタート
トルエン（４mL）中の２−クロロ−４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）ピリジン（１００mg、０．４３mmol）、tert−ブチル アセタート（３７mg、０．３２mmol）及びクロロ（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（３０mg、０．０４mmol）の撹拌した混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０M、０．８６mL、０．８６mmol）を、窒素下、０℃で滴下して加えた。添加後、反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃まで１２時間放温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中 １０％酢酸エチル）で精製して、tert−ブチル ２−（４−（パーフルオロエチル）ピリジン−２−イル）アセタート（１０mg、７．４％）を黄色の油状物として得、次の工程にそのまま使用した。

工程２：tert−ブチル ５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
アセトニトリル（５mL）中のtert−ブチル ２−（４−（パーフルオロエチル）ピリジン−２−イル）アセタート（８０mg、０．２６mmol）、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（６８mg、０．２８mmol）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７４mg、０．４９mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中 ２０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．５）で精製して、tert−ブチル ５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３０mg、３５％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．９１６分；ｍ／ｚ＝２８１．８（Ｍ＋Ｈ−５６）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．９１６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ−５６］＋＝２８１．８

工程３：tert−ブチル ５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中のtert−ブチル ５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３０mg、０．０９mmol）と１０％パラジウム担持炭素（１０mg、０．０９mmol）との混合物を、２５℃で１２時間水素化した（３５psi）。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、tert−ブチル ５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３０mg、９８％）を灰色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．８７３分；ｍ／ｚ＝２８５．９（Ｍ＋Ｈ−５６）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８７３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ−５６］＋＝２８５．９

工程４：５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
ジクロロメタン（６mL）中のtert−ブチル ５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３０mg、０．０９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１mL、１３．４mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、粗５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３０mg、１１９％）を無色の油状物として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．７１８分；ｍ／ｚ＝２８６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７１８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２８６．１

工程５：Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（パーフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３０mg、０．１１mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３２mg、０．２３mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２３mg、０．１２mol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４７mg、０．２５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １７〜４７／水中 ０．０５％ ＦＡ）で精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（パーフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（８．５mg、１８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1 H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８６４分；ｍ／ｚ＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８６４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４６０．１。

実施例２７８
ＷＸ法ＹＹＹ

Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．７９mmol）の溶液に、５−（ブロモメチル）−２−メチルピリジン（６３６mg、１．７２mmol）及び炭酸カリウム（３５８mg、２．５９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール ４０〜７０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３３mg、１０％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５３分；ｍ／ｚ＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．５３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．１。

実施例２７９
ＷＸ法Ｘ

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１：メチル ５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
ジクロロメタン（２０mL）中のメチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（５００mg、１．９５mmol）の溶液に、ピリジン−１−イウム ４−メチルベンゼンスルホナート（４９mg、０．２０mmol）及び３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン（３２９mg、３．９１mmol）を加えた。添加後、混合物を６０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（２５mL）中に溶解した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗メチル ５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（６００mg、９０％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．８１１分；ｍ／ｚ＝３４０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８１１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３４０．０。

工程２：メチル ５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（３mL）中のメチル ５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（３００mg、０．８８mmol）、ヨウ化第一銅（８mg、０．０４mmol）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ^１，Ｎ^２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３mg、０．０９mmol）及びヨウ化ナトリウム（２６４mg、１．７６mmol）の混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間加熱した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜３０％酢酸エチル）で精製して、メチル ５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（３３０mg、９７％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．８２４分；ｍ／ｚ＝３８８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 ２．０分間かけて） 保持時間０．８２４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８８．０。

工程３：メチル ５−トリフルオロメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５mL）中のメチル ５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（２２０mg、０．５７mmol）、ヨウ化第一銅（１０８mg、０．５７mmol）及びメチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（２１８mg、１．１４mmol）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜３０％酢酸エチル）で精製して、メチル ５−トリフルオロメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、５３％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．８８４分、ｍ／ｚ＝３３０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８８４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３３０．０。

工程４：メチル ５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
ジクロロメタン（５mL）中のメチル ５−トリフルオロメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（８０mg、０．２４mmol）とトリフルオロ酢酸（２７７mg、２．４３mmol）との混合物を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗メチル ５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（５０mg、８４％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．６９９分；ｍ／ｚ＝２４６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．６９９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４６．０。

工程５：５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のメチル ５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（５０mg、０．２０mmol）と水酸化リチウム水和物（８６mg、２．０４mmol）との混合物を、２０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０mL）で希釈し、塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝４に調整した。溶液を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４０mg、８５％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．６１２分；ｍ／ｚ＝２３２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．６１２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２３２．１。

工程６：（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４０mg、０．１９mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３７mg、０．１９mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４０mg、０．２１mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２８mg、０．２１mmol）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ４０〜７０％アセトニトリル、及び０．０５％塩酸）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１９mg、２５％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８４８分；ｍ／ｚ＝４０６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８４８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．０。

実施例２８０
ＷＸ法ＨＨＨＨＨ

（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２８mg、０．１２mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２５mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ ５０〜８０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０mg、７３％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (s, 4H), 2.01 (s, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７６分；ｍ／ｚ＝４３０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４３０．１。

実施例２８１
ＷＸ法ＩＩＩＩＩ

（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２４mg、０．１１mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２５mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ ２０〜５０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１０．２mg、２７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７６分；ｍ／ｚ＝４１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１２．１。

実施例２８２
ＷＸ法ＨＨＨＨ

（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸（２８mg、０．１４mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２４mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール ４５〜７５％／水中 ０．０５％水酸化アンモニウム）で精製して、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（１３．９mg、３７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.35 - 7.28 (m, 5H), 6.02 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．２３８分；ｍ／ｚ＝４０７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分間かけて） 保持時間１．２３８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７．１。

実施例２８３
ＷＸ法ＫＫＫＫＫ

１−ベンジル−Ｎ−（（６Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：ブチル ２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキシラート
アセトニトリル（３００mL）中の２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（３０．０ｇ、２４５．８mmol）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３７．４ｇ、２４５．８mmol）及び１−ヨードブタン（４９．８ｇ、２７０．３mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に水（３００mL）の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗ブチル ２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキシラート（３０．０ｇ、６９％）を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程２：３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパンニトリル
テトラヒドロフラン（５００mL）中のアセトニトリル（１０mL、１８５．２mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５M、７４．０mL、１８５．２mmol）を−７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にブチル ２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキシラート（３０．０ｇ、１６８．４mmol）を加えた。次に、混合物を２５℃まで放温し、更に２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパンニトリル（２０．０ｇ、８２％）を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程３：５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
２−メチル−１−プロパノール（１００mL）中の３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−オキソ−プロパンニトリル（２０．０ｇ、１３７．８mmol）とヒドラジン水和物（５０mL、８５％）との混合物を、１２時間、８０℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜２０％メタノール）で精製して、５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１６．０ｇ、７３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９３分；ｍ／ｚ＝１６０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜３０％アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニウム ３分間かけて） 保持時間０．９３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１６０．１。

工程４：Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
ギ酸（８０mL）中の５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１６．０ｇ、１００．５mmol）の溶液を、１１０℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）で精製して、Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（１４．０ｇ、７４％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝１．３５分；ｍ／ｚ＝１８８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜３０％アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニウム ３．０分間かけて） 保持時間１．３５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１８８．１。

工程５：５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
テトラヒドロフラン（２００mL）中のＮ−［５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（１０．０ｇ、５３．４mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４．１ｇ、１０６．９mmol）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で更に１２時間撹拌し、次に水（５mL）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５mL）の添加により、ゆっくりとクエンチした。得られた混合物を濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７．０ｇ、７６％）を無色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程６：４−クロロ−Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
４−クロロブタノイルクロリド（２０mL）中の５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９．０ｇ、５１．９mmol）の溶液を、６０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物をメタノール（１０mL）の添加により、ゆっくりとクエンチした。減圧下での溶媒、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）で精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（１１．０ｇ、７６％）を黄色の油状物として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．７６分；ｍ／ｚ＝２７７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２７７．９。

工程７：２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の４−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（１１．０ｇ、３９．６mmol）と炭酸セシウム（２５．８ｇ、７９．２mmol）との混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）で精製して、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（９．０ｇ、９４％）を黄色の油状物として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝２．３６分；ｍ／ｚ＝２４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜３０％アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニウム ３分間かけて） 保持時間２．３６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４２．１。

工程８：２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２００mL）中の２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３．６ｇ、１７．５mmol）の溶液に、テトラメチルエチレンジアミン（２０．４ｇ、１７５．４mmol）及びヨードトリメチルシラン（３５．１ｇ、１７５．４mmol）を−１５℃で加えた。得られた混合物を−１５℃で１．５時間撹拌し、次にヨウ素（２２．３ｇ、８７．７mmol）を一度に加えた。反応混合物を−１５℃で３時間撹拌し、次に飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（７０mL）の添加によりクエンチした。溶液をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）で精製して、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−ヨード−４−メチル−７，８-ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３．６ｇ、６２％）を無色の油状物として得、次の工程にそのまま使用した。

工程９：６−アジド−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）中の２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（７．２ｇ、１９．６mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．９ｇ、２９．４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に氷水（５mL）に注いだ。溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗６−アジド−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（５．０ｇ、９０％）を淡黄色の油状物として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝２．８６分；ｍ／ｚ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜３０％アセトニトリル＋０．０３％水酸化アンモニウム ３．０分間かけて） 保持時間２．８６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２８３．１

工程１０：６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１００mL）及び水（２０mL）中の６−アジド−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（５．０ｇ、１７．７mmol）の溶液に、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（２５ｇ、〜３mmol／ｇ荷重）を加えた。混合物を２５℃で１６時間振とうし、次にセライトのショートパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）で精製して、６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（４．５ｇ、９９％）を無色の油状物として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝１．５２分；ｍ／ｚ＝２５７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％水酸化アンモニウム ３．０分間かけて） 保持時間１．５２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２５７．１

工程１１：（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン及び（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１．９ｇ、７．７mmol）を、ＳＦＣにより分離して、以下：
ピーク１（保持時間：２．２６分）、仮に：
（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３８０mg、収率２０．０％）
として割り当てた；
ピーク２（保持時間：２．４６分）、仮に：
（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（４００mg、収率２１．０％）
として割り当てた；
ピーク３（保持時間：２．６４分）、仮に：
（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３９０mg、収率２０．５％）
として割り当てた；
ピーク４（保持時間：３．２６分）、仮に：
（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３８０mg、収率２０．０％）
として割り当てた；
を得た、
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AD １００×４．６mm Ｉ．Ｄ．、３μm 移動相：Ａ：ＣＯ_２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ） イソクラティック：４．５分で５％〜４０％のＢ、そして、４０％で２．５分間保持、次に１分間で５％のＢ 流速：２．８mL／分 カラム温度：４０℃、ＢＰＲ：１２０bar。

１−ベンジル−Ｎ−（（６Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１００mg、０．３９mmol）、１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１２０mg、０．５９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７９mg、０．５９mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１１０mg、０．５９mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２２〜５２％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−ベンジル−Ｎ−（（６Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１００mg、５７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.22 (d, J=1.6 Hz, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９９分；ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間０．９９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．２。

実施例２８４
ＷＸ法ＮＮＮＮＮ

１−ベンジル−Ｎ−（（６Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（６Ｒ）−６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１０６mg、０．４１mmol）、１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（８３mg、０．４１mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７９mg、０．５９mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１１０mg、０．５９mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２５〜５５％アセトニトリル、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−２，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１０５．３mg、５７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 6.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 4.17 - 4.16 (m, 1H), 3.321 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.36 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．７７分；ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３分間かけて） 保持時間１．７７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．２。

実施例２８５
ＷＸ法ＬＬＬＬＬ

５−ベンジル−Ｎ−（（６Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１００mg、０．３９mmol）、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７９mg、０．３９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７９mg、０．５９mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１１０mg、０．５９mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２２〜５２％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、５−ベンジル−Ｎ−（（６Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１００mg、５７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.34 - 7.21 (m, 5H), 6.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.22 (d, J=1.6 Hz, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間０．９８＝分；ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間０．９８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．２。

実施例２８６
ＷＸ法ＭＭＭＭＭ

５−ベンジル−Ｎ−（（６Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（６Ｒ）−６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１００mg、０．３９mmol）、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７９mg、０．３９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７９mg、０．５９mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１１０mg、０．５９mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２０〜５０％アセトニトリル、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、５−ベンジル−Ｎ−（（６Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１０１mg、収率５８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.32 - 7.20 (m, 5H), 6.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 1H) 2.56 - 2.55 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.82 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．７４分；ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３分間かけて） 保持時間１．７４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．２。

実施例２８７
ＷＸ法ＮＮ

１−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

工程１：（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（６Ｒ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１．５ｇ、７．７mmol）を、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ１_３；Chiralpak OD（２５０mm＊３０mm、５um）；超臨界ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ＝２０／２０；６０ml／分）により分離して以下を得た：
（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（ピーク１、保持時間＝２．７５７分）（４００mg、２７％）白色の固体として。
（６Ｒ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（ピーク２、保持時間＝３．８４６分）（３５０mg、２３％）白色の固体として。

工程２：１−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．１０mmol）、１−シクロプロピル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２３mg、０．１０mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３０mg、０．１６mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２１mg、０．１６mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２５％〜５５％アセトニトリル、水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（１３mg、３０％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 0.47 - 0.25 (m, 4H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．６８分；ｍ／ｚ＝３９６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．６８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９６．０。

実施例２８８
ＷＸ法ＴＴＴ

１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のＮ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．７９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３２９mg、２．３８mmol）及び１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（２４４mg、１．１９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５５〜８５％メチルアルコール、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６３．３mg、１８％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 0.84 - 0.82 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．８４分；ｍ／ｚ＝４４０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ３分間かけて） 保持時間１．８４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４０．１。

実施例２８９
ＷＸ法ＪＪＪ

（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：１−（ヨードメチル）−１−メチルシクロプロパン
ジクロロメタン（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（４５７mg、１．７４mmol）の撹拌した懸濁液に、イミダゾール（１１８mg、１．７４mmol）及びヨウ素（４４２mg、１．７４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（５mL）中の１−メチルシクロプロパンメタノール（１００mg、１．１６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃まで放温し、２時間撹拌し、次にブライン（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％、１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレートして、１−（ヨードメチル）−１−メチルシクロプロパン（２００mg、８８％）を無色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程２：（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１４７mg、０．５１mmol）と炭酸カリウム（１４１mg、１．０２mmol）との混合物に、１−（ヨードメチル）−１−メチルシクロプロパン（１００mg、０．５１mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（０〜４０％アセトニトリル／水中 ０．１％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１２mg、７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.55 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.88 - 4.54 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 0.76 - 0.73 (m, 2H), 0.50 - 0.47 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．３６分、ｍ／ｚ＝３５８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニウム ３分間かけて） 保持時間１．３６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５８．２。

実施例２９０
ＷＸ法ＪＪＪＪ

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．７９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３２８mg、２．３８mmol）及び１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（１９３mg、０．９５mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５５〜８５％メタノール、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０．１mg、１１％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.85 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.09 - 4.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 4H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.64 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８０分；ｍ／ｚ＝４３８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４３８．２。

実施例２９１
ＷＸ法ＫＫＫＫ

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．７９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３２８mg、２．３８mmol）及び２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロ−シクロプロパン（１６３mg、０．９５mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ４７〜７７％メタノール、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５７mg、１８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 4H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.34 - 2.32 (m, 2H), 1.87 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７４分；ｍ／ｚ＝４０６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．１。

実施例２９２
ＷＸ法ＬＬＬＬ

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．７９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３２８mg、２．３８mmol）及び（１−ブロモエチル）ベンゼン（１７６mg、０．９５mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５５〜８５％メタノール、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３４mg、１０％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.87 (s, 1H), 8.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.82 - 5.80 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 1.86 - 1.84 (m, 4H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.65 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０，７９分；ｍ／ｚ＝４２０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２０．１。

実施例２９３
ＷＸ法ＢＢＢＢＢＢＢ

５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２０mg、０．１０mmol）、３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（１５mg、０．０８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１７mg、０．１２mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２２mg、０．１２mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １７〜４７／水中 ０．０５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で精製して、５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（８．４mg、収率２７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１１８分；ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３．０分間かけて） 保持時間１．１１８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３６６．１。

実施例２９４
ＷＸ法ＺＺＺＺＺＺ

（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２１mg、０．１０mmol）、３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（１５mg、０．０８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１７mg、０．１２mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２２mg、０．１２mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １７〜４７／水中 ０．０５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で精製して、（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（９．８mg、３２％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.16 - 5.15 (m, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．３８５分；ｍ／ｚ＝３７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３．０分間かけて） 保持時間１．３８５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３７０．２。

実施例２９５
ＷＸ法ＡＡＡＡＡＡ

１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ベンジルトリアゾール−４−カルボン酸（２０mg、０．１０mmol）、３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（１５mg、０．０８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１７mg、０．１２mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２２mg、０．１２mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １７〜４７／水中 ０．０５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１２．１mg、３９％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．３２９分；ｍ／ｚ＝３６６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３．０分間かけて） 保持時間１．３２９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３６６．２。

実施例２９６
ＷＸ法ＭＭ

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１：メチル ５−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２０mL）中のメチル ５−ブロモ−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．０ｇ、３．９１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（７９０mg、７．８１mmol）及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（９７７mg、５．８６mmol）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次に水（１０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜６％酢酸エチル）で精製して、メチル ５−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（５６０mg、３７％）を無色の油状物として得、次の工程にそのまま使用した。

工程２：メチル ５−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（４mL）及び水（１mL）中のメチル ５−ブロモ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（５６０mg、１．４５mmol）、１−（トリフルオロメチル）ビニルボロン酸ヘキシレングリコールエステル（４８２mg、２．１７mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１０６．mg、０．１４mmol）及び炭酸セシウム（９４４mg、２．９mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜１５％酢酸エチル）で精製して、メチル ５−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（４５０mg、７７％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．９９９分；ｍ／ｚ＝４０２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．９９９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０２．１。

工程３：メチル ５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
メタノール（５mL）中のメチル ５−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１５０mg、０．３７mmol）と１０％パラジウム担持炭素（４０mg、０．０４mmol）との混合物を、２５℃で１８時間水素化した（５０psi）。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル ５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１１１mg、７４％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．９９８分；ｍ／ｚ＝４０４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．９９８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０４．１

工程４：５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のメチル ５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１１１mg、０．２８mmol）と水酸化リチウム水和物（３３mg、１．３８mmol）との混合物を、２９℃で１８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、水性の残留物を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝５に調整した。固体を濾過により除去し、水層を減圧下で濃縮して、粗５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（６８mg、６３％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝２．０７７分；ｍ／ｚ＝３９０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０４％ギ酸 ３分間かけて） 保持時間２．０７７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９０．１

工程５：５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
水（５mL）中の５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（６８mg、０．１７mmol）の溶液に、塩酸（ジオキサン中 ４．０M、０．２mL、０．８０mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３２mg、７０％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．７１６分；ｍ／ｚ＝２５９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７１６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２５９．９。

工程６：Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３２mg、０．１２mmol）、（３ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２６mg、０．１３mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２０mg、０．１５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２８mg、０．１５mmol）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４１〜５１％／水中 ０．０５％アンモニア）で精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２４mg、４５％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.35 (br. s, 1H), 8.72 - 8.57 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1 H), 3.34 (m, 3H), 1.51 (d, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８５０分；ｍ／ｚ＝４３４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８５０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４３４．４。

実施例２９７
ＷＸ法ＣＣＣＣＣＣＣ

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２０mg、０．０５５mmol）を、キラルＳＦＣ（カラム：Chiralpak AS-3 １５０×４．６mm Ｉ．Ｄ．、３um 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ） 勾配：５分で５％〜４０％のＢ、そして、４０％で２．５分間保持、次に２．５分間で５％のＢ 流速：２．５mL／分 カラム温度：３５℃）により分離して、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（保持時間＝４．１７４分、８．３mg、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．６６４分；ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３．０分間かけて） 保持時間１．６６４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３６６．１。

実施例２９８
ＷＸ法ＦＦＦＦ

（Ｒ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（６Ｒ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２６mg、０．１１mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２４mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２６〜５６％アセトニトリル、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（９．２mg、２２％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.72 - 0.70 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７９分；ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．１。

実施例２９９
ＷＸ法ＥＥ

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピラン］−６−カルボキサミド

工程１：６−クロロスピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］−３−オン
テトラヒドロフラン（３０mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．７ｇ、１９．０mmol）の撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５M、１０mL、２５．０mmol）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１０mL）中の６−クロロニコチン酸（１．０ｇ、６．４mmol）を加えた。得られた混合物を−７８℃で更に２時間撹拌し、次にテトラヒドロ−４ｈ−ピラン−４−オン（１．３ｇ、１２．７mmol）を滴下して加えた。添加後、反応物を２５℃に至るまで温め、１６時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。

残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜２０％酢酸エチル）で精製して、６−クロロスピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］−３−オン（９００mg、５９％）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 2H)。

工程２：６−クロロスピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］−３−オール
ジクロロメタン（４０mL）中の６−クロロスピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］−３−オン（９００mg、３．７６mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０M、９．０mL、９．０mmol）を−７０℃で滴下して加えた。添加後、−７０℃で撹拌を２時間続け、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜５０％酢酸エチル）で精製して、６−クロロスピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］−３−オール（７９０mg、８７％）を黄色の油状物として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．４９分；ｍ／ｚ＝２４１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．４９／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４１．９。

工程３：６−クロロスピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］
ジクロロメタン（１０mL）中の６−クロロスピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］−３−オール（４００．mg、１．６６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（９４４mg、８．２８mmol）を０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、トリエチルシラン（５７７mg、４．９７mmol）を加えた。添加後、混合物を３時間かけて２５℃まで放温し、次に飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜５０％酢酸エチル）で精製して、６−クロロスピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］（３４０mg、９１％）を黄色の油状物として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．９３分；ｍ／ｚ＝２２６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分間かけて） 保持時間０．９３／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２２６．１。

工程４：メチル スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］−６−カルボキシラート
メタノール（２０mL）中の６−クロロスピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］（３４０mg、１．４１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１０３mg、０．１４mmol）及びトリエチルアミン（１．４ｇ、１４．１mmol）の溶液を、酸化炭素下（２５psi）、８０℃で１２時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜５０％酢酸エチル）で精製して、メチル スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］−６−カルボキシラート（１６０mg、４６％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．５５分；ｍ／ｚ＝２４９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．５５／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４９．８。

工程５：スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のメチル スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］−６−カルボキシラート（３０mg、０．１２mmol）と水酸化リチウム水和物（１４mg、０．６０mmol）との混合物を、２５℃で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性の残留物を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝４に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］−６−カルボン酸（２５mg、８８％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝１．０７分；ｍ／ｚ＝２３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸 ３分間かけて） 保持時間１．０７／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２３６．１。

工程６：（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピラン］−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２０mg、０．１１mmol）、スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−テトラヒドロピラン］−６−カルボン酸（２５mg、０．１１mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２４mg、０．１３mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１７mg、０．１３mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２７〜５７／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピラン］−６−カルボキサミド（１９mg、４４％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.92 - 3.41 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝２．２０分；ｍ／ｚ＝４１０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３分間かけて） 保持時間２．２０／分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１０．１。

実施例３００
ＷＸ法ＥＥＥＥＥ

（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２０mg、０．１０mmol） （６Ｓ）−６−アミノ−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２５mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １７〜４７／水中 ０．０５％重炭酸アンモニウム）で精製して、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１２．２mg、３７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.31 - 7.23 (m, 5H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７４分；ｍ／ｚ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９４．１。

実施例３０１
ＷＸ法ＭＭＭ

（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６０mg、０．２１mmol）と炭酸カリウム（８６mg、０．６２mmol）との混合物に、２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（５２mg、０．２５mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール ４５〜７５％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２３．８mg、２７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.48 - 4.46 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 4H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７３９分、ｍ／ｚ＝４１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７３９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１６．１。

実施例３０２
ＷＸ法ＭＭＭＭ

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６０mg、０．１９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（７９mg、０．５７mmol）及び２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（４７mg、０．２３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５２〜８２％メタノール、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２９mg、３５％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.74 - 0.72 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７８分；ｍ／ｚ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．２

実施例３０３
ＷＸ法ＮＮＮＮ

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６０mg、０．１９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（６６mg、０．４８mmol）及び３，５−ジフルオロベンジルブロミド（４７mg、０．２３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５５〜８５％メタノール、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１８．４mg、２２％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.62 (s, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８０分；ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．１。

実施例３０４
ＷＸ法ＯＯＯＯ

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６０mg、０．１９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（７９mg、０．５７mmol）及び２，５−ジフルオロベンジルブロミド（４７mg、０．２３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５３〜８３％メタノール、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１５．５mg、１８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.30 - 4.26 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７８分；ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．１。

実施例３０５
ＷＸ法ＬＬＬ

（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６０mg、０．２１mmol）の混合物に、炭酸カリウム（８６mg、０．６２mmol）及び２，５−ジフルオロベンジルブロミド（５２mg、０．２５mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（メタノール ５０〜８０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２８．４mg、３２％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 4H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７５１分、ｍ／ｚ＝４１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７５１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１６．１。

実施例３０６
ＷＸ法ＰＰＰＰ

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，３−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６０mg、０．１９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（７９mg、０．５７mmol）及び２，３−ジクロロベンジルブロミド（５５mg、０．２３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５５〜８５％メタノール、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，３−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１３．６mg、１５％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８３分；ｍ／ｚ＝４７４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４７４．１。

実施例３０７
ＷＸ法ＱＱＱＱ

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６０mg、０．１９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（７９mg、０．５７mmol）及び２，４−ジクロロベンジルブロミド（５５mg、０．２３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ６０〜９０％メタノール、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１６．７mg、１８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８３分；ｍ／ｚ＝４７４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４７４．１。

実施例３０８
ＷＸ法ＩＩＩＩ

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中の６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３．６ｇ、１６．３mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４．４ｇ、２４．５mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２２０mg、１．６３mmol）及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２．２ｇ、１９．６mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜３％メタノール）で精製して、Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２．６ｇ、４６％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝１．０６８分；ｍ／ｚ＝３１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜３０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム ３．０分間かけて） 保持時間１．０６８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３１６．１。
この物質２．４ｇを、キラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間：３．６５７分）（７００mg、２８％）。
（Ｒ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間：４．１５０分）（９００mg、３６％）。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OD-3 ５０×４．６mm Ｉ．Ｄ．、３um移動相：Ａ：ＣＯ_２ Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ） 勾配：５％で０．２分間保持、次に１．４分で５％〜４０％のＢ、そして、４０％で１．０５分間保持、次に０．３５分間で５％のＢ 流速：４mL／分 カラム温度：４０℃。

工程２：（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１２６mg、０．４０mmol）の溶液に、炭酸カリウム（８８mg、０．６３mmol）及び１−（ヨードメチル）−１−メチル−シクロプロパン（９３mg、０．４８mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ０〜４０％アセトニトリル、及び０．１％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０mg、２０％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55- 4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 4H), 0.47 - 0.44 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９６分；ｍ／ｚ＝３８４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニウム ２分間かけて） 保持時間０．９６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８４．３。

実施例３０９
ＷＸ法Ｎ

７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド

工程１：２−クロロ−７−メチル−７−プロピルフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（７Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（８０mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１３．４ｇ、９４．６mmol）の撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５M、５０．５mL、１２６．２mmol）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（５．０ｇ、３１．５mmol）を加えた。得られた混合物を−７８℃で更に２時間撹拌し、次に２−ペンタノン（５．４ｇ、６３．１mmol）を滴下して加えた。添加後、反応物を２５℃に至るまで温め、１６時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜１０％酢酸エチル）で精製して、２−クロロ−７−メチル−７−プロピルフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（７Ｈ）−オン（１．９ｇ、２６％）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.06 (s, 1H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.39 - 1.36 (m, 1H), 0.99 - 0.95 (m, 1H), 0.90 - 0.86 (m, 3H)。

工程２：２−クロロ−７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オール
トルエン（３０mL）中の２−クロロ−７−メチル−７−プロピルフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（７Ｈ）−オン（１．９ｇ、８．３mmol）の撹拌した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０M、２０．８mL、２０．８mmol）を−７８℃で滴下して加えた。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）及び飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３０mL）の添加によりクエンチした。撹拌を２５℃で２時間続け、次に混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜３０％酢酸エチル）で精製して、２−クロロ−７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オール（８２０mg、４３％）を淡黄色の油状物として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．６４０分；ｍ／ｚ＝２２８．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．６４０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２８．７。

工程３：２−クロロ−７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ジクロロメタン（２０mL）中の２−クロロ−７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オール（８２０mg、３．６mmol）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３３mL、１７．９mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にトリエチルシラン（２．８６mL、１７．９mmol）を０℃で滴下して加えた。添加後、混合物を２５℃に至るまで温め、１５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜１０％酢酸エチル）で精製して、２−クロロ−７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７００mg、９２％）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７０７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１２．８。

工程４：７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（５mL）中の２−クロロ−７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７００mg、３．３mmol）の撹拌した溶液に、水（５mL）中のシアン化ナトリウム（３２２mg、６．６mmol）の溶液及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７４mg、０．６６mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次に水（１０mL）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜１０％酢酸エチル）で精製して、７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２００mg、３０％）を淡黄色の油状物として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．７０８分；ｍ／ｚ＝２０３．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７０８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０３．８。

工程５：メチル ７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート
メタノール（４mL）中の７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２００mg、０．９８mmol）の撹拌した溶液に、塩酸（ＭｅＯＨ中 ４．０M、２．５mL、１０mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃に至るまで温め、１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗メチル ７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（１２０mg、５２％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．６５６分；ｍ／ｚ＝２３６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．６５６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３６．９。

工程６：７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１２mL）及び水（６mL）中のメチル ７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（１２０mg、０．５１mmol）と水酸化リチウム（１２１mg、５．１mmol）との混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝３に調整し、次に酢酸エチル（３×４５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（１００mg、８８％）を淡黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程７：７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の７−メチル−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（４８mg、０．２２mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３５mg、０．１８mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４２mg、０．２２mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２９mg、０．２２mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３６〜６６％／水中 ０．０５％水酸化アンモニウム）で精製して、７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（３３．５mg、４６％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.89 - 0.85 (m, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．０５６分；ｍ／ｚ＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分間かけて） 保持時間１．０５６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９７．２。

実施例３１０
ＷＸ法ＡＡ

７−エチル−７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド

工程１：２−クロロ−７−エチル−７−メチルフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（７Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（３００mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１３．５ｇ、９５．６mmol）の撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５M、５０mL、１２５．０mmol）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（５．０ｇ、３１．５mmol）を加えた。得られた混合物を−７８℃で更に２時間撹拌し、次にブタン−２−オン（６．８ｇ、９４．６mmol）を滴下して加えた。添加後、反応物を２５℃に至るまで温め、１６時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×８０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜２０％酢酸エチル）で精製して、２−クロロ−７−エチル−７−メチルフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（７Ｈ）−オン（１．０ｇ、１５％）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.07 (s, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H)。

工程２：２−クロロ−７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オール
トルエン（３０mL）中の２−クロロ−７−エチル−７−メチルフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（７Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．７mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０M、９．４mL、９．４mmol）を−７０℃で滴下して加えた。添加後、−７０℃で撹拌を２時間続け、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜３０％酢酸エチル）で精製して、２−クロロ−７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オール（０．７０ｇ、７０％）を黄色の油状物として得、次の工程にそのまま使用した。

工程３：２−クロロ−７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ジクロロメタン（２０mL）中の２−クロロ−７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オール（７００mg、３．３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８６ｇ、６３．５mmol）を０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、トリエチルシラン（１．９ｇ、１６．５mmol）を加えた。添加後、混合物を３時間かけて２５℃まで放温し、次に飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜１５％酢酸エチル）で精製して、２−クロロ−７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４５０mg、６９％）を黄色の油状物として得た。

工程４：７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（５mL）及び水（２mL）中の２−クロロ−７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４５０mg、２．２７mmol）の撹拌した溶液に、シアン化ナトリウム（２２２mg、４．５４mmol）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７４mg、０．６６mmol）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に水（１０mL）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜２０％酢酸エチル）で精製して、７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１４０mg、３３％）を黄色の油状物として得、次の工程にそのまま使用した。

工程５：メチル ７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート
メタノール（４mL）中の７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１４０mg、０．７４mmol）の溶液に、塩酸（ＭｅＯＨ中 ４．０M、２．０mL、８mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温に至るまで温め、１６時間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮して、粗メチル ７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（１２０mg、７３％）を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程で用いた。

工程６：７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中のメチル ７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（１２０mg、０．５４mmol）と水酸化リチウム水和物（１１３mg、２．７０mmol）との混合物を、２５℃で２時間撹拌した。減圧下で有機溶媒をエバポレートした後、水性の残留物を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝５に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（９０mg、８０％）を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程７：７−エチル−７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（２０mg、０．１０mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２０mg、０．１０mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２２mg、０．１１mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１５mg、０．１１mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３１〜６１％／水中 ０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で精製して、７−エチル−７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２４．２０mg、６５％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.83 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 0.80 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７９３分；ｍ／ｚ＝３８３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７９３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８３．１。

実施例３１１
ＷＸ法ＹＹＹＹＹ

１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（６０mg、０．２３mmol）、（１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（８４mg、０．３５mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４７mg、０．３５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６３mg、０．３５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１１．９mg、１１％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８１分；ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４７８．２。

実施例３１２
ＷＸ法ＳＳＳＳＳ

１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３０mg、０．１２mmol）、１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４２mg、０．１８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４mg、０．１８mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４mg、０．１８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２５〜５５％アセトニトリル、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３８．８mg、６９％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８０分；ｍ／ｚ＝４７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４７８．１。

実施例３１３
ＷＸ法ＺＺＺＺＺ

１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（６０mg、０．２３mmol）、１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（８４mg、０．３５mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４７mg、０．３５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６３mg、０．３５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３２〜６２％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１８mg、１６％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.27 - 2.26 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８１分；ｍ／ｚ＝４７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４７８．１。

実施例３１４
ＷＸ法ＴＴＴＴＴ

１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３０mg、０．１２mmol）、１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４２mg、０．１８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４mg、０．１８mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４mg、０．１８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ３１〜６１％アセトニトリル、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３７．１mg、６６％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８１分；ｍ／ｚ＝４７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４７８．１。

実施例３１５
ＷＸ法ＡＡＡＡＡＡ

１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（６０mg、０．２３mmol）、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（８４mg、０．３５mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４７mg、０．３５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６３mg、０．３５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２８．８mg、２５％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.01 - 7.00 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.82 - 2.80 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８０分；ｍ／ｚ＝４７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４７８．１。

実施例３１６
ＷＸ法ＵＵＵＵＵ

１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３０mg、０．１２mmol）、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４２mg、０．１８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４mg、０．１８mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４mg、０．１８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２５〜５５％アセトニトリル、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２４．２mg、４３％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.27 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８０分；ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４７８．２。

実施例３１７
ＷＸ法ＢＢＢＢＢＢ

Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（６０mg、０．２３mmol）、１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７８mg、０．３５mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４７mg、０．３５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６３mg、０．３５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１８．３mg、１７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.27 - 2.25 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８０分；ｍ／ｚ＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４６０．１。

実施例３１８
ＷＸ法ＶＶＶＶＶ

Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３０mg、０．１２mmol）、１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３９mg、０．１８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４mg、０．１８mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４mg、０．１８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ３１〜６１％アセトニトリル、及び０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１７．１mg、収率３１．５％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７９分；ｍ／ｚ＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４６０．１。

実施例３１９
ＷＸ法ＣＣＣＣＣＣ

（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（６０mg、０．２３mmol）、（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５８mg、０．２８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４７mg、０．３５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６３mg、０．３５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（２５mg、２４％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 2H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.26 - 2.25 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８３分；ｍ／ｚ＝４４６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４６．１。

実施例３２０
ＷＸ法ＰＰＰＰＰ

１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３０mg、０．１２mmol）、１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４２mg、０．１８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４mg、０．１８mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４mg、０．１８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１３．７mg、２４％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．００分；ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間１．００分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４７８．２。

実施例３２１
ＷＸ法ＯＯＯＯＯ

１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３０mg、０．１２mmol）、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４２mg、０．１８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３９mg、０．２９mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４mg、０．１８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１６．１mg、２８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．０１分；ｍ／ｚ＝４７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間１．０１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４７８．２。

実施例３２２
ＷＸ法ＱＱＱＱＱ

１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３０mg、０．１２mmol）、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４２mg、０．１８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４mg、０．１８mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４mg、０．１８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２８．４mg、５０％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．００分；ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間１．００分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４７８．２。

実施例３２３
ＷＸ法ＲＲＲＲＲ

Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３０mg、０．１２mmol）、１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３９mg、０．１８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４mg、０．１８mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４mg、０．１８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２３．４mg、４３％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 2H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９９分；ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間０．９９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４６０．２。

実施例３２４
ＷＸ法ＷＷＷＷＷ

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３０mg、０．１２mmol）、（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２４mg、０．１２mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４mg、０．１８mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４mg、０．１８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ４２〜６２％アセトニトリル、及び０．０５％塩酸）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（２０mg、３８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t, J=6.8 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８４分；ｍ／ｚ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．８４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４６．２。

実施例３２５
ＷＸ法ＸＸＸＸＸ

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３０mg、０．１２mmol）、（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２９mg、０．１４mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４mg、０．１８mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４mg、０．１８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １７〜４７／水中 ０．０５％塩化アンモニウム）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（２０mg、３８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.20 - 5.16 (m, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 0.76 (t, J=3.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．０８分；ｍ／ｚ＝４４６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間１．０８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４６．３。

実施例３２６
ＷＸ法ＯＯ

Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（２０mg、０．１０mmol）、（Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（２０mg、０．１０mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２２mg、０．１１mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１６mg、０．１１mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３１〜６１％／水中 ０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で精製して、Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−７−エチル−７−メチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２９．０mg、７７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 4H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 0.80 (t, J=7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７２９分；ｍ／ｚ＝３８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７２９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８５．１。

実施例３２７
ＷＸ法Ｏ

（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ピコリンアミド

工程１：１−（２−クロロ−４−ピリジル）シクロブタノール
テトラヒドロフラン（１００mL）中の２−クロロ−４−ヨードピリジン（２．４ｇ、１０．０mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（１３．０mL、１３．０mmol、テトラヒドロフラン中 １．０M）を窒素下、−４５℃で５分間かけて加えた。−４５℃で４５分撹拌した後、シクロブタノン（２．１ｇ、３０．０mmol）を加えた。混合物を２５℃まで放温し、１５時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜１０％酢酸エチル）で精製して、１−（２−クロロ−４−ピリジル）シクロブタノール（５００mg、２７％）を無色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程２：メチル ４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピコリネート
メタノール（１０mL）中の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（８０mg、０．１１mmol）、トリエチルアミン（３３１mg、３．２７mmol）及び１−（２−クロロ−４−ピリジル）シクロブタノール（２００mg、１．０９mmol）の混合物を、酸化炭素下（３５psi）、７０℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜１０％酢酸エチル）で精製して、メチル ４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピコリネート（１２０mg、５３％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ保持時間＝０．５５４分；ｍ／ｚ＝２０７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 １．５分間かけて） 保持時間０．５５４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０７．８。

工程３：４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピコリン酸
エタノール（４mL）及び水（１mL）中のメチル ４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピコリネート（６０mg、０．２９mmol）と水酸化カリウム（３２mg、０．５８mmol）との混合物を、２５℃で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ＝３に調整した。水層を減圧下で濃縮して、粗４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピコリン酸（１００mg、１００％）を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程４：（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ピコリンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピコリン酸（１００．０mg、０．５２mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３０．０mg、０．１６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５．０mg、０．１９mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５．９mg、０．１９mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニウム）で精製して、（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ピコリンアミド（３０．０mg、３６％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.52 - 2.36 (m, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９９２分；ｍ／ｚ＝３６８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分間かけて） 保持時間０．９９２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６８．２。

実施例３２８
ＷＸ法Ｅ

（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ピコリンアミド

工程１：１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンタノール
テトラヒドロフラン（１００mL）中の２−クロロ−４−ヨードピリジン（５．０ｇ、２０．９mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（１．０M、２７．２mL、２７．２mmol）を−４５℃で５分間かけて滴下して加えた。−４５℃で撹拌を４５分間続け、シクロペンタノン（５．３ｇ、６２．７mmol）を滴下して加えた。得られた混合物を２５℃まで放温し、更に１５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜２０％酢酸エチル）で精製して、１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンタノール（５００mg、１２％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．４２分；ｍ／ｚ＝１９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％水酸化アンモニウム ３．０分間かけて） 保持時間１．４２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１９８．１

工程２：メチル ４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピコリネート
メタノール（５０mL）中の１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンタノール（１００mg、０．５mmol）、トリエチルアミン（１５４mg、１．５mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド）（３７mg、０．０５mmol）の混合物を、酸化炭素雰囲気下（３５psi）、７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中 ０〜５０％酢酸エチル）で精製して、メチル ４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピコリナート（８０mg、７１％）を淡黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程３：４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピコリン酸
エタノール（５mL）及び水（１mL）中のメチル ４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピコリネート（８０mg、０．３６mmol）と水酸化カリウム（４０mg、０．７２mmol）との混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０mL）で希釈し、塩酸（２．０M）の添加によりｐＨ＝４に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピコリン酸（６０mg、８０％）を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。

工程４：（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ピコリンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３０．０mg、０．１２mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３３．７mg、０．１８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２３．７mg、０．１８mmol）及び４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピコリン酸（３６．０mg、０．１８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ピコリンアミド（２５．９mg、５７．４％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.03 - 1.84 (m, 8H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．０３分；ｍ／ｚ＝３８２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間１．０３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８２．２。

実施例３２９
ＷＸ法ＹＹ

（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（８２mg、０．３７mmol）、（６Ｒ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（６０mg、０．３１mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（６３mg、０．４６mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８３mg、０．４６mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １２〜４２％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１７．５mg、１４％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７３５分；ｍ／ｚ＝３９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７３５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９８．１。

実施例３３０
ＷＸ法ＪＪＪＪＪ

（Ｓ）−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７６mg、０．３５mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，３，４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（６０mg、０．２９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５８mg、０．４３mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７８mg、０．４３mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １５〜４５％／水中 ０．０５％水酸化アンモニア）で精製して、（Ｓ）−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２９．５mg、２５％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.28 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７５４分；ｍ／ｚ＝４１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ギ酸 １．５分間かけて） 保持時間０．７５４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１２．１。

実施例３３１
ＷＸ法ＣＣＣＣ

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２６mg、０．１１mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２４mg、０．１４mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 １７〜４７％アセトニトリル、及び０．０５％塩化水素）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１８．９mg、４７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.03 - 2.01 (m, 1H), 1.16 - 1.14 (m, 2H), 0.93 - 0.91 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．００分；ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 １０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２．０分間かけて） 保持時間１．００分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．１。

実施例３３２
ＷＸ法ＤＤＤＤ

（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３０mg、０．１４mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８mg、０．１４mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２６mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２８〜５８％アセトニトリル、及び０．０５％塩化水素）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２３mg、５７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.90 -2.79 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 0.87 - 0.78 (m, 2H)。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１８分；ｍ／ｚ＝４２４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸 ２分間かけて） 保持時間１．１８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．１。

実施例３３３〜３３８の化合物及びそれらを調製するための方法を下記の表３に示す。

実施例３３９

１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（５７mg、収率８９％）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.40 - 4.11 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ（水中 ２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸 １０分間かけて） 保持時間３．６２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８４．２。

実施例３４０

１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（５３mg、収率７９％）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.46 - 4.09 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ（水中 ２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸 １０分間かけて） 保持時間３．６９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０２．１。

実施例３４１

１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（６８mg、収率９９％）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ（水中 ２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸 １０分間かけて） 保持時間３．７７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０２．１。

実施例３４２

１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド 方法Ｂ
方法Ｂ
（５２mg、収率７８％）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.04 (m, 1H), 6.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.12 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ（水中 ２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸 １０分間かけて） 保持時間３．６９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０２．１。

実施例３４３
方法ＧＨ１

１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（１５mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１２００mg、６．６６mmol、１．０当量）の溶液に、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（９０４mg、８．０mmol、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４８mL、２０．０mmol、３．０当量）、及び最後にＰＹＡＯＰ（４１５９mg、７．６６mmol、１．１５当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１５％メタノール）で精製して、Ｎ（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１５００mg、収率８２％）を白色の固体として得、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．７１分［２分法］、ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アセトニトリル（１０mL）中のＮ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５００mg、１．８mmol、１．０当量）の懸濁液に、炭酸カリウム（５０２mg、３．６３mmol、２．０当量）、次いで２，６−ジフルオロベンジルブロミド（４６５mg、２．１８mmol、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にセライトに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３４８mg、収率４８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.42 - 4.09 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝３．６７分［１０分法］、ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３４４

（５Ｓ）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
標題化合物を、方法Ｇ１１により、（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン及び市販の（Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オンから調製した。最終工程の収率：７１％、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.49 (td, J=7.8, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (ddd, J=14.5, 12.7, 6.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 - 2.92 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝３．３８分［１０分法］、ｍ／ｚ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３４５

Ｎ−［（３Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
標題化合物を、方法ＧＨ２により、（Ｓ）−３−アミノ−６−フルオロ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン及び市販のエチル ５−メチル−４−オキソ−ヘキサノエートから調製した。最終工程の収率：４７％、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.7, 5.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=10.7, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.47 (dd, J=10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=9.1, 4.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 0.95 (dd, J=6.9, 1.5 Hz, 3H), 0.81 (dd, J=6.9, 0.9 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝４．７６分［１０分法］、ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３４６
方法ＧＨ２

５−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド

工程１：tert−ブチル （２−イソプロピル−５−オキソピロリジン−１−イル）カルバマート
テトラヒドロフラン（２０mL）中のエチル ５−メチル−４−オキソ−ヘキサノエート（１０００mg、５．８０mmol、１．０当量）の溶液に、酢酸（１０mL、１７４．５mmol、３０当量）及びtert−ブチル カルバマート（carbazate）（１１５１mg、８．７１mmol、１．５当量）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷やした後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた（５４７mg、８．７１mmol、１．５当量）。反応混合物を室温で更に４時間撹拌した。この後、反応物を１０％ Ｎａ_２ＨＰＯ_４（１５０mL）でクエンチし、酢酸イソプロピル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を１０％ Ｎａ_２ＨＰＯ_４（２×１５０mL）、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸イソプロピル）で精製して、tert−ブチル （２−イソプロピル−５−オキソピロリジン−１−イル）カルバマートを微黄色の油状物として得（８００mg、収率５７％）、次の工程にそのまま使用した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．２０分［２分法］、ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：２−イソプロピル−５−オキソピロリジン−１−アミニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート
ジクロロメタン（５mL）中のtert−ブチル （２−イソプロピル−５−オキソピロリジン−１−イル）カルバマートの溶液に、トリフルオロ酢酸（５ml）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。トルエン（１０ml）を加え，混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をトルエン中に再懸濁し、更に２回濃縮乾固して、２−イソプロピル−５−オキソピロリジン−１−アミニウム ２，２，２−トリフルオロアセタートを無色の油状物として得、これを精製することなく次の工程にすぐに使用した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８０分［２分法］、ｍ／ｚ＝１４３［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_７Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ。

工程３：エチル ５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
アセトニトリル（１０mL）中の２−イソプロピル−５−オキソピロリジン−１−アミニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート（８５０mg、３．３mmol、１．０当量）の溶液に、エチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（０．４８mL、５００mg、３．５mmol、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に１６０℃で５０分間マイクロ波照射に付した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸イソプロピル）で精製して、エチル ５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラートを微黄色の油状物として得（１０２mg、収率１４％）、次の工程にそのまま使用した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．０８分［２分法］、ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：ナトリウム ５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２mL）中のエチル ５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１０６mg、０．４７mmol、１．０当量）の溶液に、１M 水酸化ナトリウム水溶液（０．５mL、１．０５００当量）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固して、ナトリウム ５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラートを褐色の固体として得、これを精製することなく次の工程にすぐに使用した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９０分［２分法］、ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_２。

工程５：５−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３５mg、０．１９mmol、１．０当量）の溶液に、ナトリウム ５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（５２mg、０．２３７mmol、１．２２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２mL、０．５８mmol、３．０当量）及びＰＹＡＯＰ（１２７mg、０．２３mmol、１．２当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、５−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（６８mg、収率９８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (dd, J=11.1, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.0, 0.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=2.0, 1.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 3H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.25 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.15 (pd, J=6.8, 4.7 Hz, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 (dd, J=6.8, 1.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝３．７１分［１０分法］、ｍ／ｚ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３４７

（５Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
標題化合物を、方法Ｇ１１により、（Ｓ）−３−アミノ−６−フルオロ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン及び市販の（Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オンから調製した。最終工程の収率：５７％、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J=10.7, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.58 - 5.43 (m, 1H), 4.86 (dt, J=11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=11.2, 10.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=10.1, 7.3 Hz, 1H), 3.16 - 2.96 (m, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝４．６０分［１０分法］、ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３４８

（５Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
標題化合物を、方法Ｇ１１により、（Ｓ）−３−アミノ−６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン及び市販の（Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オンから調製した。最終工程の収率：８４％、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J=10.4, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J=9.4, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 4.92 (dt, J=11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J=11.1, 10.2 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=10.2, 7.1 Hz, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 4H), 2.83 - 2.71 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝４．３４分［１０分法］、ｍ／ｚ＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３４９

５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
標題化合物を、方法ＧＨ２により、（Ｓ）−３−アミノ−６−フルオロ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン及び市販のエチル ４−オキソ−ヘキサノエートから調製した。最終工程の収率：２３％、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.8, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J=10.7, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.58 (ddd, J=11.2, 10.1, 5.5 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J=10.1, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (t, J=0.7 Hz, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 0.91 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝４．４４分［１０分法］、ｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３５０

（５Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
標題化合物を、方法Ｇ１１により、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン及び市販の（Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オンから調製した。最終工程の収率：８４％、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 5.56 - 5.44 (m, 1H), 4.84 (dt, J=11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝４．８６分［１０分法］、ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３５１

５−エチル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
標題化合物を、方法ＧＨ２により、（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン及び市販のエチル ４−オキソ−ヘキサノエートから調製した。最終工程の収率：７７％、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.0, 0.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=2.1, 0.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.12 (m, 4H), 3.25 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝３．８７分［１０分法］、ｍ／ｚ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３５２及び３５４
方法ＧＨ＿キラル＿１

（５Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（５Ｒ）−５−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ条件：カラム：Regis Whelk O-1（s,s）５０×４．６mm Ｉ．Ｄ．、３μm 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．１％ ＮＨ４ＯＨ） イソクラティック：２．５分でＢ ４５％ 流速：４mL／分 カラム温度：４０℃、ＢＰＲ：１２０bar）により更に精製して、任意に割り当てられたジアステレオマーの（５Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（０．００８ｇ、１０％）及び（５Ｒ）−５−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（０．００８ｇ、１０％）を得た。
最初に溶離したジアステレオマーについての分析データ（Ｓ，Ｓの立体配置を任意に割り当てた）：ＳＦＣ保持時間（Whelk O-1（S,S）カラム、４５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム イソクラティック溶離、２．５分法）：０．５７分、１００％ｅｅ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=10.9, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.85 (dt, J=11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J=10.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.42 (dtd, J=15.0, 8.7, 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝５．１２分、ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
２番目に溶離したジアステレオマーについての分析データ（Ｓ，Ｒの立体配置を任意に割り当てた）：ＳＦＣ保持時間 ０．８５分、９９％ｅｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J=10.8, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (dt, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 4.85 (dt, J=11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J=11.1, 10.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=8.4, 4.9 Hz, 1H), 2.87 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H) ＬＣＭＳ保持時間＝５．１４分、ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３５３
方法ＧＨ＿キラル＿２

（５Ｒ）−５−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（５Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
５−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ条件：カラム：Regis Whelk O-1(s,s)５０×４．６mm Ｉ．Ｄ．、３μm 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．１％ ＮＨ４ＯＨ） イソクラティック：２．５分でＢ ４５％ 流速：４mL／分 カラム温度：４０℃、ＢＰＲ：１２０bar）により更に精製して、任意に割り当てられたジアステレオマーの（５Ｒ）−５−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（０．０１８ｇ、２７％）及び（５Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（０．０１９ｇ、２８％）を白色の固体として得た：
最初に溶離したジアステレオマーについての分析データ（Ｓ，Ｒの立体配置を任意に割り当てた）：ＳＦＣ保持時間 （Whelk O-1(S,S)カラム、４５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム イソクラティック溶離、２．５分法）：０．９０分、９９％ｅｅ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.14 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝４．１８分、ｍ／ｚ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
２番目に溶離したジアステレオマーについての分析データ（Ｓ，Ｓの立体配置を任意に割り当てた）：ＳＦＣ保持時間 １．０２分、９９％ｅｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.86 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝４．１７分、ｍ／ｚ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３５５

５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
標題化合物を、方法ＧＨ２により、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン及び市販のエチル ４−オキソ−ヘキサノエートから調製した。最終工程の収率：１３％、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J=8.0, 3.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.56 (ddd, J=11.5, 9.9, 7.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.93 -2.75 (m, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝４．２８分［１０分法］、ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３５６
方法ＧＨ３

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

工程１：６−ブロモ−１−（ブロモジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
アセトニトリル（４０mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２０００mg、１０．１mmol、１．０当量）の懸濁液に、炭酸セシウム（９８７２mg、３０．３mmol、３．０当量）及びジブロモジフルオロメタン（１．８５mL、４２３８mg、２０．２mmol、２．０当量）を加えた。容器にキャップをし、反応混合物を激しく撹拌しながら５０℃で１６時間加熱した。この後、混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、生成物の６−ブロモ−１−（ブロモジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを暗赤色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．４５分［２分法］、ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：６−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
−７８℃まで冷却したジクロロメタン（１００mL）中の６−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（前工程からの粗生成物）の懸濁液に、テトラフルオロホウ酸銀（２９４９mg、１５．２mmol、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温まで一晩ゆっくり放温した。この後、混合物をジクロロメタン／メタノール（１：１）で希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、６−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１７００mg、収率６３％）を黄色の固体として得、これを更に精製することなく用いた。ＬＣＭＳ保持時間＝１．３４分［２分法］、ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ］^＋。

工程３：メチル １−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
ガス入口を備えた高圧力容器に、６−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１７００mg、６．４mmol、１．０当量）、メタノール（３０mL）、トリエチルアミン（８．９mL、６４mmol、１０当量）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８０mg、０．６４mmol、０．１０当量）を逐次的に入れた。反応器を一酸化炭素ガスで一度フラッシュし、次に一酸化炭素１２０psiまで加圧した。反応物を１６時間、８０℃まで加熱した。この後、ガスを放出し、混合物をセライトに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸イソプロピル）で精製して、メチル １−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（２６３mg、収率１７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１５分［２分法］、ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：ナトリウム １−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（４mL）中のメチル １−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（２６３mg、１．１mmol、１．０当量）の溶液に、１M 水酸化ナトリウム（１．１８mL、１．１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固して、ナトリウム １−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラートを褐色の残留物として得、これを精製することなく次の反応においてそのまま用いた。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９０分［２分法］、ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_８Ｈ_４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２。

工程５：（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２２９mg、１mmol）の溶液に、ナトリウム １−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（２７１mg、１．０７mmol、１．０７当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２３mL、３mmol、３当量）及びＰＹＡＯＰ（６５１mg、１．２mmol、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（３０３mg、収率７５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J=1.1 Hz, 1H), 9.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.21 (p, J=1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 4.93 (dt, J=11.3, 7.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝５．５３分［１０分法］、ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３５７

（５Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
標題化合物を、方法Ｇ１１により、（Ｓ）−３−アミノ−７，９−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン及び市販の（Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オンから調製した。最終工程の収率：７３％、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J=10.1, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 5.55 - 5.43 (m, 1H), 4.36 (dt, J=11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H)。ＬＣＭＳ保持時間＝４．３０分［１０分法］、ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３５８及び３５９
方法ＧＨ＿キラル＿３

（５Ｒ）−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（５Ｓ）−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ条件：カラム：CHIRALCEL OX ５０×４．６mm Ｉ．Ｄ．、３μm 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．１％ ＮＨ４ＯＨ） イソクラティック：２．５分でＢ ３５％ 流速：４mL／分 カラム温度：４０℃、ＢＰＲ：１２０bar）により更に精製して、任意に割り当てられたジアステレオマーの（５Ｒ）−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（５Ｓ）−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミドを得た。
最初に溶離したジアステレオマーについての分析データ（Ｓ，Ｒの立体配置を任意に割り当てた）：ＳＦＣ保持時間（CHIRALCEL-OXカラム、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム イソクラティック溶離、２．５分法）：０．８０分、１００％ｅｅ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 3H), 4.82 (dt, J=11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J=11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.97 - 2.75 (m, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 1.89 (ddd, J=13.9, 7.4, 5.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝４．４５分、ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
２番目に溶離したジアステレオマーについての分析データ（Ｓ，Ｓの立体配置を任意に割り当てた）：ＳＦＣ保持時間 １．１３分、９９％ｅｅ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J=11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=11.4, 9.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.88 (dtd, J=14.9, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 1.70 (dt, J=14.0, 7.2 Hz, 1H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝４．４７分、ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３６０
方法ＧＨ４及び方法ＧＨ３

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

工程１：メチル １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
ガス入口を備えた高圧力容器に、６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０００mg、６．４７mmol、１．０当量）、２−ブタノール（３０mL）、トリエチルアミン（９．０mL、６４．７mmol、１０．０当量）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８３mg、０．６５mmol、０．１０当量）を逐次的に入れた。反応器を一酸化炭素ガスで一度フラッシュし、次に一酸化炭素１２０psiまで加圧した。反応物を１６時間、８０℃まで加熱した。この後、ガスを放出し、混合物をセライトに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）で精製して、メチル １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（４７０mg、収率４１％）を黄色の固体として得た。最初に形成されたsec−ブチルエステルは、クロマトグラフィーの間にメチルエステルにエステル交換されたことに注意されたい。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８４分［２分法］、ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
合成の残りを、方法ＧＨ３ 工程１、２、４及び５により、メチル １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラートを用いて完了した。最終工程の収率：１５％、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 4.91 (dt, J=10.9, 7.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝４．８４分［１０分法］、ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３６１
方法ＧＨ５及び方法ＧＨ２

５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド

工程１：エチル ４−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタノアート
０℃まで冷却したジクロロメタン（１００mL）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４４４４．９mg、４５．６mmol、１．５当量）の溶液に、トリエチルアミン（１２．７mL、９１．１mmol、３．０当量）、次いでエチル ４−クロロ−４−オキソ−ブタノアート（４．３２９mL、５０００mg、３０．４mmol、１．０当量）を加えた。反応混合物を撹拌し、室温まで一晩ゆっくり放温した。この後、水（１００mL）を加え、層を分離して、水性物をジクロロメタン（２×１００mL）で更に２回抽出した。合わせた有機物を５％クエン酸及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、エチル ４−［メトキシ（メチル）アミノ］−４−オキソ−ブタノアート（５１００mg、収率８９％）を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

工程２：エチル ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−オキソブタノアート
０℃まで冷却したテトラヒドロフラン（１００mL）中の１−メチルイミダゾール（２２００mg、２７mmol、１．０当量）の溶液に、Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中 ２．５M、１１mL、２７mmol、１．０当量）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、次に−７８℃まで冷却した。混合物に、エチル ４−［メトキシ（メチル）アミノ］−４−オキソ−ブタノアート（５１００mg、２７mmol、１．０当量）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温まで放温した。室温に達した後、反応物を５％クエン酸（１５０mL）でクエンチし、次に酢酸イソプロピル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸イソプロピル）で精製して、エチル ４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−４−オキソ−ブタノアート（１２００mg、収率２１％）を黄色の油状物として得た。

５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
標題化合物を、方法ＧＨ２により、メチル ４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−４−オキソ−ブタノアート及びジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オンから調製した。最終工程の収率：５３％、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (dd, J=8.0, 5.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 4H), 6.84 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.91 - 5.80 (m, 1H), 4.80 (dt, J=11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J=11.7, 9.9, 2.2 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J=9.9, 7.7, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J=0.8 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 2.95 (m, 4H)。ＬＣＭＳ保持時間＝２．７０分［１０分法］、ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３６４
方法ＣＳ１

１−ベンジル−Ｎ−［（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−８，８−ジフルオロ−６−メチル−５−オキソ−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：２−（（４Ｓ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
ジグリム（５．９mL）中のナトリウム クロロジフルオロアセタート（１．４２ｇ、９．２５mmol）の溶液を、ジグリム（１０mL）中の２−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−アゼピン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．２５０ｇ、０．９２５mmol）の還流した溶液に、２５分間かけて滴下して加えた。添加後、反応物を還流下で更に１０分間撹拌するにまかせた。室温まで冷やした後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜７０％酢酸イソプロピル−ヘプタン）で精製して、２−［（４Ｓ）−８，８−ジフルオロ−６−メチル−５−オキソ−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．２７０ｇ、０．８４３mmol、収率９１％）を、分離できないジアステレオマーの〜６．８：１混合物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ (主要な異性体) 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 5.44 (dd, J=11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.66-3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H)。ＬＲＭＳ保持時間＝１．２９分、ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＝Ｈ］^＋。

工程２：１−ベンジル−Ｎ−［（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−８，８−ジフルオロ−６−メチル−５−オキソ−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
ヒドラジン（０．０８７mL、２．７２mmol）を、エタノール（９．１mL）中の２−［（４Ｓ）−８，８−ジフルオロ−６−メチル−５−オキソ−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（〜６．８：１ ｄｒ、０．２９０ｇ、０．９０５mmol）の溶液に加えた。反応物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を、エタノールを用いたセライトのショートプラグに通して濾過した。濾液をエバポレートし、これで（４Ｓ）−４−アミノ−８，８−ジフルオロ−６−メチル−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−５−オン（８８．９mg、０．４６７mmol、収率５１．６％）を得た。粗残留物を更に精製することなく次の工程に使用した。
ＰＹＡＯＰ（０．１３８ｇ、０．２５４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３mL）中の（４Ｓ）−４−アミノ−８，８−ジフルオロ−６−メチル−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−５−オン（４４mg、０．２３１mmol）、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５８mg、０．２８９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２０mL、０．６９４mmol）の溶液に加えた。反応物を室温で１８時間撹拌するにまかせた後、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（下記参照）で精製して、１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５６．７mg、０．１５１mmol、収率６５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 1H)。
ＬＲＭＳ保持時間＝３．９０分、ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
分取ＨＰＬＣ情報：
カラム：Phenomenex Gemini-NX C18 ５□m、１１０Ａ（５０×３０mm）
移動相：水中 ０．１％水酸化アンモニウム（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）
溶離プログラム
勾配：２０〜６０％ Ｂ
圧力：８００psi
流速：６０mL／分
カラム温度：２５℃
波長：２１０nm

実施例３６５
方法ＣＳ２

１−ベンジル−Ｎ−（２−イソプロペニル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：２−ブロモ−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
ヨードトリメチルシラン（７．１０ｇ、３４mmol）を、ジクロロメタン（５７mL）中の２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１．４ｇ、５．７mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（５．２mL、３４mmol）の溶液に、−１５℃で加えた。１時間３０分後、ヨウ素（４．４ｇ、１７mmol）を加え、反応物を更に２時間撹拌するにまかせた。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、反応物に加えた。水層をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜６０％酢酸イソプロピル−ヘプタン）で精製して、２−ブロモ−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１．５６ｇ、４．２２mmol、収率７４％）を得た。
¹H NMR (400.33 MHz, クロロホルム-d) δ 6.13 (s, 1H), 4.65 (ddd, J=8.6, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.95 (ddt, J=14.4, 8.7, 7.4 Hz, 1H), 2.77 (dddd, J=14.4, 8.6, 6.6, 5.0 Hz, 1H)。

工程２：tert−ブチル （２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート
アジ化ナトリウム（０．３１９ｇ、４．８７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．２mL）中の２−ブロモ−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１．５０ｇ、４．０５mmol）の溶液に室温で加えた。反応物を室温で１時間撹拌するにまかせた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を更に精製することなくすぐに次の工程に付した。

トリフェニルホスフィン（２．１５ｇ、８．１１mmol）を、テトラヒドロフラン（４０．５mL）及び水（２．０mL）中の６−アジド−２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンの溶液に加えた。反応物を５５℃で１時間加熱した。室温まで冷やした後、揮発物を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（４０．５mL）中に溶解し、次にトリエチルアミン（２．８５mL、２０．３mmol）及びジ−tert−ブチル ジカルボナート（２．２３ｇ、１０．１mmol）を逐次的に加えた。１時間後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％〜１００％酢酸イソプロピル−ヘプタン）で精製して、tert−ブチル Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１．２９ｇ、３．５９mmol、収率８９％）を得た。
ＬＲＭＳ保持時間＝１．３４分、ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ−Ｃ_４Ｈ_９＋Ｈ］^＋。

工程３．tert−ブチル （２−アセチル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４mg、０．０３３mmol）を、１，４−ジオキサン（１０mL）中のtert−ブチル Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（０．２０ｇ、０．５６mmol）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．１９mL、０．５６mmol）の溶液に加えた。フラスコを黄色のキャップで密閉し、１００℃で１２時間加熱した。シリカゲルを加え、反応物を減圧下でエバポレートした。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％〜１００％酢酸イソプロピル−ヘプタン）で精製して、tert−ブチル Ｎ−（２−アセチル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（０．１２０ｇ、０．３７２mmol、１００質量％、収率６７％）を得た。
¹H NMR (400.33 MHz, クロロホルム-d) δ 6.58 (s, 1H), 5.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=14.4, 8.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.03 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.06 - 2.88 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.41 (s, 9H)。
ＬＲＭＳ保持時間＝１．３４分、ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ−Ｃ_４Ｈ_９＋Ｈ］^＋。

工程４ １−ベンジル−Ｎ−（２−イソプロペニル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中（１．４mol／Ｌ）：トルエン（１：３）、１．６０mL、２．２３mmol）を、テトラヒドロフラン（３．７mL）中のtert−ブチル Ｎ−（２−アセチル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（０．１２０ｇ、０．３７２mmol）の溶液に−１０℃で加えた。２時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層を酢酸イソプロピル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残留物を更に精製することなく次の工程に付した。

トリフルオロ酢酸（１．０mL、１３mmol、９９質量％）を、ジクロロメタン（２．０mL）中の粗tert−ブチル Ｎ−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］カルバマート（５０mg、０．１４８mmol）の溶液に０℃で加えた。１０分後、反応物を室温まで温め、更に３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を更に精製することなく次の反応に付した。

ＰＹＡＯＰ（８８．３mg、０．１６３mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL、１９．１mmol）中の粗残留物、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３７．５mg、０．１８５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８mL、０．４４３mmol）の溶液に加えた。反応物を室温で１８時間撹拌するにまかせた。反応物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（下記参照）で精製して、１−ベンジル−Ｎ−（２−イソプロペニル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５mg、０．０６１７mmol、収率４１．７％）を得た
¹H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 5.56 - 5.43 (m, 3H), 5.06 (t, J=1.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (dd, J=12.5, 6.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H)。
ＬＲＭＳ保持時間＝４．４７分、ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
分取ＨＰＬＣ情報：
カラム：Phenomenex Gemini-NX C18 ５□m、１１０Ａ（５０×３０mm）
移動相：水中 ０．１％水酸化アンモニウム（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）
溶離プログラム
勾配：２０−６０ Ｂ
圧力：８００psi
流速：２０mL／分
カラム温度：２５℃
波長：２５４nm

実施例３６６
方法ＣＳ３

（Ｓ）−Ｎ−（２−アセチル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：（Ｓ）−Ｎ−（２−アセチル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（１０mL）を、ジクロロメタン（２０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［２−（１−エトキシビニル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］カルバマート（０．５５０ｇ、１．５７mmol）の溶液に室温で加えた。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を更に精製することなく次の反応に付した。

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８２、４．７１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．７mL）中の粗残留物、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．３１９ｇ、１．５７mmol）及びＰＹＡＯＰ（０．８５２ｇ、１．５７mmol）の溶液に室温で加えた。３時間後、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物（２００mg）の一部を、分取ＨＰＬＣ（下記参照）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−アセチル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１５．７mg、０．０３８５mmol）を得た。
¹H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.48 (dd, J=14.5, 7.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 1H)。
ＬＲＭＳ保持時間＝３．８４分、ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
分取ＨＰＬＣ情報：
カラム：Phenomenex Cellulose-3、５□m（１５０×２１．２mm）
移動相：二酸化炭素（Ａ）／メタノール（Ｂ）中 ０．１％ ＮＨ_４ＯＨ
溶離プログラム
勾配：イソクラティック＠３５％
圧力：１００bar
流速：７０mL／分
カラム温度：４０℃
波長：２２０nm

実施例３６７及び３６８
方法ＣＳ４

１−ベンジル−Ｎ−（（６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：１−ベンジル−Ｎ−（（６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
水素化ホウ素ナトリウム（５６．９mg、１．４７mmol）を、メタノール（４．１mL）中のＮ−（２−アセチル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（０．３００ｇ（粗生成物）、０．７３６mmol）の溶液に０℃で加えた。５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸イソプロピル（５×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（下記参照）で精製して、１−ベンジル−Ｎ−（（６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、９．４mg、０．０２３mmol、収率３．１％）及び１−ベンジル−Ｎ−（（６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、９．１mg、０．０２２mmol、収率３．０％）を得た。

実施例３６７についてのデータ：
¹H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.08 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.64 - 2.45 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
ＬＲＭＳ保持時間＝３．４４分、ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３６８についてのデータ：
¹H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.16 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
ＬＲＭＳ保持時間＝３．４８分、ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
分取ＨＰＬＣ情報：
ステージ１：
カラム：Chiralcel OX、５□m（１５０×２１．２mm）
移動相：二酸化炭素（Ａ）／メタノール（Ｂ）中 ０．１％ ＮＨ_４ＯＨ
溶離プログラム
勾配：イソクラティック＠５０％
圧力：１００bar
流速：７０mL／分
カラム温度：４０℃
波長：２２０nm
ステージ２：
カラム：Chiralpak AD、５□m（１５０×２１．２mm）
移動相：二酸化炭素（Ａ）／メタノール（Ｂ）中 ０．１％ ＮＨ_４ＯＨ
溶離プログラム
勾配：イソクラティック＠５０％
圧力：１００bar
流速：７０mL／分
カラム温度：４０℃
波長：２２０nm

実施例３６９及び３７０
方法ＣＳ５

１−ベンジル−Ｎ−［２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：１−ベンジル−Ｎ−［２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（６３．３mg、０．２８３mmol）を、ジクロロメタン（０．７１mL）中の１−ベンジル−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０mg、０．０７１mmol）の溶液に０℃で加えた。１０分後、反応物を注意深く飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（下記参照）で精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、１０．９mg、０．０２５６mmol、収率３６．２％）及び１−ベンジル−Ｎ−［２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、１１．９mg、０．０２８mmol、収率３９．５％）を得た

Ｇ０３０７４３８９についてのデータ：
ピーク１：¹H NMR (400 .33MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.71 (d, 7.7 Hz, 3H), 1.66 (d, 7.7 Hz, 3H)。
ＬＲＭＳ保持時間＝４．４７分、ｍ／ｚ＝４２６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｇ０３０７４３９０についてのデータ：
ピーク２：¹H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.71 (d, 7.7 Hz, 3H), 1.66 (d, 7.7 Hz, 3H)。
ＬＲＭＳ保持時間＝４．４７分、ｍ／ｚ＝４２６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
カラム：Phenomenex Cellulose-3、５□m、（１５０×２１．２mm）
移動相：二酸化炭素（Ａ）／未希釈のメタノール（Ｂ）
溶離プログラム
勾配：イソクラティック＠４０％
圧力：１００bar
流速：７０mL／分
カラム温度：４０℃
波長：２２０nm

実施例３７１
方法ＣＳ６

１−ベンジル−Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：１−ベンジル−Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
ジエチルアミノサルファートリフルオリド（２．７３mL、１９．６４mmol）を、ジクロロメタン（２．０mL）中のＮ−（２−アセチル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（０．４００ｇ（粗生成物）、０．９８２mmol）の溶液に加えた。反応物を４０℃で８時間加熱した。その後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注意深く注いだ。水層を酢酸イソプロピル（４×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（下記参照）で精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１６．８mg、０．０３９mmol、収率３．９８％）を得た
¹H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.19 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.00 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
ＬＲＭＳ保持時間＝４．５５分、ｍ／ｚ＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
カラム：Es Industries Pyridyl Amide （１５０×２１．２mm）
移動相：二酸化炭素（Ａ）／未希釈のメタノール（Ｂ）
溶離プログラム
勾配：イソクラティック＠２０％
圧力：１００bar
流速：７０mL／分
カラム温度：４０℃
波長：２２０nm

実施例３７２
方法ＣＳ７

１−ベンジル−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： １−ベンジル−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中（１．４mol／Ｌ）：トルエン（１：３）、２．５mL、３．４４mmol）を、テトラヒドロフラン（４．３mL）中のＮ−（２−アセチル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（０．３５０ｇ（粗生成物）、０．８５９mmol）の溶液に−５０℃で加えた。４５分後、反応物をメタノールでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（下記参照）で精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３３．２mg、０．０７８４mmol、収率９．１３％）を得た
¹H NMR (400.33 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.60 (ddd, J=20.6, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 2.34 (td, J=12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
ＬＲＭＳ保持時間＝３．５６分、ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
カラム：Phenomenex Gemini-NX C18 ５□m、１１０Ａ（５０×３０mm）
移動相：水中 ０．１％水酸化アンモニウム（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）
溶離プログラム
勾配：５−５０ Ｂ
圧力：８００psi
流速：６０mL／分
カラム温度：２５℃
波長：２２０nm

実施例３７３
方法ＧＺ１

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１：５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
アセトニトリル（９．４mL）中の５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５８０mg、２．７０mmol）、フェニルボロン酸（４９６mg、４．０７mmol）、水中の２M 炭酸ナトリウム（２．７２ml、５mmol）の混合物を脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１９０mg、０．２７mmol）を窒素下で加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中で２５分間、１３０℃まで加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈し、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３８９mg、６８％）を黄褐色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．４２分、ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸 ５分間かけて） 保持時間１．４２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２１１。

工程２：２−ヨード−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（４５mL）中の５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１０５０mg、４．９９mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（３．６５ｇ、１９．２０mmol）の溶液に、水（５mL）中のヨウ化カリウム（２．７０ｇ、１６．００mmol）及び亜硝酸ナトリウム（８６５mg、１２．５０mmol）の溶液を２４℃で加えた。１８時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を水（２×１００）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸イソプロピル）で精製して、２−ヨード−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７８０mg、４９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝２．２７分、ｍ／ｚ＝３２１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸 ５分間かけて） 保持時間２．２７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３２１．９。

工程３：（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
パラジウム（ＩＩ）アセタート（６．０mg、０．０２５mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２１．６mg、０．０３７mmol）、２−ヨード−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８０mg、０．２５mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４７．９mg、０．２５mmol）を、スクリューキャップバイアルに加えた。次に、窒素を反応バイアルに通して１５分間パージした。固体をトルエン（５mL）中に溶解し、トリエチルアミン（０．２２６mL、１．６２mmol）を加えた。反応フラスコを一酸化炭素のバルーンで５分間パージした。一酸化炭素のバルーンを含むバイアルを、８０℃のヒートブロック内に入れ、１６時間撹拌するにまかせた。粗残留物を酢酸イソプロピル中に溶解し、セライトに通して濾過した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中 ０％〜１００％酢酸イソプロピル）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（９８．０mg、収率９５％）を黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 3H), 7.88 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.50 (ddd, J=14.5, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.41 - 7.22 (m, 3H), 4.90 (dt, J=11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。ＬＣＭＳ保持時間＝５．１０分、ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸 １０分間かけて） 保持時間５．１０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１４．１。

実施例３７４
方法ＧＺ１０

（Ｓ）−５−エチル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１：５−エチル−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（４５mL）中の５−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（８００mg、４．９３mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（３．６０ｇ、１８．９４mmol）の溶液に、水（５mL）中のヨウ化カリウム（２．７０ｇ、１６．２３mmol）及び亜硝酸ナトリウム（８５４mg、１２．３８mmol）の溶液を２４℃で加えた。１８時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を水（２×１２０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸イソプロピル）で精製して、５−エチル−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９０８mg、６７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ保持時間＝１．８０分、ｍ／ｚ＝２７３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸 ５分間かけて） 保持時間１．８０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２７３．９。

工程２：（Ｓ）−５−エチル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
パラジウム（ＩＩ）アセタート（８．０mg、０．０３７mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３１．８mg、０．０５５mmol）、５−エチル−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００mg、０．３７mmol）、（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（６６．０mg、０．３７mmol）を、スクリューキャップバイアルに加えた。次に窒素を反応バイアルに通して１５分間パージした。固体をトルエン（５mL）中に溶解し、トリエチルアミン（０．３３mL、２．３８mmol）を加えた。反応フラスコを、一酸化炭素のバルーンで５分間パージした。一酸化炭素のバルーンを含むバイアルを、８０℃のヒートブロック内に入れ、１６時間撹拌するにまかせた。粗残留物を酢酸イソプロピル中に溶解し、セライトに通して濾過した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール中 ０％〜１５％ジクロロメタン）で精製して、（Ｓ）−５−エチル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（８０．０mg、収率６２％）を黄褐色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (dq, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.23 (ddd, J=14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.23 (m, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.67 (tt, J=12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.44 (td, J=12.3, 6.5 Hz, 1H), 1.37 (t, J=7.5 Hz, 3H)。ＬＣ−ＭＳ保持時間＝３．５１分、ｍ／ｚ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸 １０分間かけて） 保持時間３．５１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３５４．２

実施例３７５

（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ１により、（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンから調製した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製した。最終工程の収率：５２．８mg、４２％：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 4H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 6.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.22 (ddd, J=14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.19 (m, 3H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ保持時間＝４．１２分、ｍ／ｚ＝４０２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸 １０分間かけて） 保持時間４．１２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０２．１

実施例３７６
方法ＧＺ２

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
酢酸（１mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（４０mg、０．０９７mmol）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（３mg、０．００９６mmol、０．１０当量）を加えた。反応混合物を水素ガスのバルーン下、室温で１６時間撹拌し、次にセライトに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１６mg、４０％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.80 (dtd, J=11.6, 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=11.5, 9.9, 8.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.17 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ保持時間＝４．８７分、ｍ／ｚ＝４１８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸 １０分間かけて） 保持時間４．８７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１８．２。

実施例３７７
方法ＧＺ３

５−シクロヘキシル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
酢酸（１mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（４０mg、０．０９７mmol）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（３mg、０．００９６mmol、０．１０当量）を加えた。反応混合物を水素ガスのバルーン下、室温で７２時間撹拌し、次にセライトに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１０mg、２５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dtd, J=11.2, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=17.1, 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.14 (dt, J=9.0, 4.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.23 (m, 3H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.26 (ms, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.57 (m, 6H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.11 (m, 5H)。ＬＣ−ＭＳ保持時間＝５．６０分、ｍ／ｚ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＬＣＭＳ（水中 ５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸 １０分間かけて） 保持時間５．６０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２４．２。

実施例３７８

（Ｓ）−５−エチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−５−エチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ１０により、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン及び５−エチル−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、対応して調製した。代わりに、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製した。白色の固体として、最終工程の収率（３５mg、２６％収率）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.53 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 4H), 4.91 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LC-MS 保持時間 = 4.57分、m/z = 366.1 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル+ 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.57分、ESI+ 実測値[M+H] = 366.1

実施例３７９

５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２により、（Ｓ）−５−エチル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製して、最終生成物（２０mg、４０％）を白色として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (dd, J= 10.8, 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.25 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.37 (dt, J = 13.3, 8.2 Hz, 1H), 2.20 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.24 (s, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LC-MS 保持時間 = 3.50分、m/z = 358.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 3.50分、ESI+ 実測値[M+H] = 358.2

実施例３８０

Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２により、（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製して、最終生成物（２３mg、２８％）を白色として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.33 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (ddt, J = 12.5, 8.2, 4.3 Hz, 1H), 2.37 (tq, J = 11.8, 5.6 Hz, 2H), 2.05 (ddd, J = 14.6, 7.5, 4.8 Hz, 1H), 1.86 (p, J = 6.4 Hz, 2H)。LC-MS 保持時間 = 3.95分、m/z = 406.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 3.95分、ESI+ 実測値[M+H] = 406.2

実施例３８１

５−シクロヘキシル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
５−シクロヘキシル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ３により、（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製して、最終生成物（６．１mg、９７％）を白色として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 - 8.35 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.76 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.68 (s, 10H), 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 4H), 1.12 (m, 4H)。LC-MS 保持時間 = 4.71分、m/z = 412.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.71分、ESI+ 実測値[M+H] = 412.2

実施例３８２

（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ１により、（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン及び５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、対応して調製した。代わりに、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）から精製した。最終工程の収率：５９mg、４８％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.71 (tt, J = 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 6.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 4.21 (ddd, J = 14.4, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)。LC-MS 保持時間 = 4.26分、m/z = 438.1 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.26分、ESI+ 実測値[M+H] = 438.1

実施例３８３

５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２により、（Ｓ）−５−エチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製して、最終生成物（１１．５mg、４４％）を白色として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dtd, J = 11.5, 7.8, 2.0 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 11.4, 9.7 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 9.5, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 0.91 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 3H)。LC-MS 保持時間 = 4.52分、m/z = 370.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.52分、ESI+ 実測値 [M+H] = 370.2

実施例３８４及び３８５

（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１：１）
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２により、（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。粗残留物をキラルＳＦＣ（Chiralpak AD １５７×２１．２mm、５um、３０％メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離）により更に精製して、任意に割り当てたジアステレオマーの（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（７．１mg、２０％）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（７．５mg、２１％）を白色の固体として得た：
最初に溶離したジアステレオマー（Ｒ，Ｓ立体配置を任意に割り当てた）についての分析データ：ＳＦＣ保持時間（ＡＤカラム、２０％メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、２．５分法）：０．９４分、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.57 (ddd, J = 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.37 (tq, J = 12.4, 5.9 Hz, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.86 (p, J= 6.3 Hz, 2H)。LCMS 保持時間 = 4.00分、m/z = 406.2 (M+H)⁺ 。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル+0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.2
２番目に溶離したジアステレオマー（Ｓ，Ｓ立体配置を任意に割り当てた）についての分析データ：ＳＦＣ保持時間（ＡＤカラム、２０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム イソクラティック溶離、２．５分法）：１．２８分、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.05 (dd, J= 7.0, 1.8 Hz, 2H), 6.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.00 (qt, J = 17.2, 6.3 Hz, 2H), 2.56 (ddd, J = 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (q, J = 6.2 Hz, 2H)。LCMS 保持時間 = 4.00分、m/z = 406.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.00分、ESI+ 実測値[M+H] = 406.2

実施例３８６

（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ１により、（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン及び５−（２−フルオロフェニル）−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、対応して調製した。代わりに、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製した。最終工程の収率：１８．３mg、１７％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.32 (m, 4H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.21 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (tt, J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H)。LC-MS 保持時間 = 4.19分、m/z = 420.1 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.19分、ESI+ 実測値[M+H] = 420.1

実施例３８７

５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２により、（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製して、最終生成物（１３．１mg、３６％）を白色として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 - 8.43 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.43 - 3.21 (m, 4H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.57 (dtd, J = 17.3, 8.8, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 2.39 (tt, J = 12.7, 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.92 (p, J = 6.2 Hz, 2H)。LC-MS 保持時間 = 3.95分、m/z = 424.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 3.95分、ESI+ 実測値[M+H] = 424.2

実施例３８８

５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２により、（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製して、最終生成物（８mg、２０％）を白色として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 2H), 6.93 (dt, J= 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.33 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.35 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (ddt, J = 16.7, 8.6, 3.8 Hz, 1H), 2.38 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 2.09 (q, J = 11.1, 10.3 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 7.9 Hz, 2H)。LC-MS 保持時間 = 4.19分、m/z = 442.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.19分、ESI+ 実測値[M+H] = 442.2

実施例３８９
方法ＧＺ１４

（Ｓ）−５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１：５−（フラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
テトラヒドロフラン（１６mL）及び水（４mL）中の５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５００mg、２．３４７mmol）、フラン−３−ボロン酸（３９４mg、２．５２０mmol）、リン酸三カリウム（１４９５mg、７．０４１mmol）の混合物を脱気し、次に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６７mg、０．１４１mmol）及びＸ−Ｐｈｏｓアミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）（５２mg、０．０７０５mmol）を窒素下で加えた。マイクロ波バイアルにキャップをして、４５分間、８５℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈し、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、酢酸イソプロピルでトリチュレートし、固体を濾別して、５−（フラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４００mg、８５％）を黄褐色の固体として得た。LC-MS 保持時間 = 1.61分、m/z = 201.1 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 5分間かけて） 保持時間 1.61分、ESI+ 実測値[M+H] = 201.1.

工程２：５−（フラン−３−イル）−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（１０mL）中の５−（フラン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３００mg、１．４２４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．０４ｇ、５．４６７mmol）の溶液に、水（２mL）中のヨウ化カリウム（７８０mg、４．６９８mmol）及び亜硝酸ナトリウム（２４７mg、３．５７３mmol）の溶液を２４℃で加えた。１８時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を水（２×１００）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％酢酸イソプロピル）で精製して、５−（フラン−３−イル）−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２４８mg、５６％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS 保持時間 = 2.48分、m/z = 312.1 (M+H)⁺。
LCMS （水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸5分間かけて） 保持時間 2.48分、ESI+ 実測値 [M+H] = 312.1.

工程３：（Ｓ）−５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
パラジウム（ＩＩ）アセタート（７mg、０．０３２mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８mg、０．０４８２mmol）、５−（フラン−３−イル）−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００mg、０．３２１mmol）、（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１１６mg、０．６４３mmol）を、スクリューキャップバイアルに加えた。次に窒素を反応バイアルに通して１５分間パージし、固体をトルエン（３mL）中に溶解して、トリエチルアミン（０．３０mL、２．０９０mmol）を加えた。反応フラスコを一酸化炭素のバルーンで５分間パージした。一酸化炭素のバルーンを含むバイアルを、８０℃のヒートブロック内に入れ、１６時間撹拌するにまかせた。粗残留物を酢酸イソプロピル中に溶解して、セライトに通して濾過した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製して、（Ｓ）−５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを黄褐色の固体（５８mg、５９％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 3H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.24 (ddd, J= 14.4, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.76 - 2.50 (m, 2H)。LC-MS 保持時間 = 3.95分、m/z = 392.1 (M+H)⁺。
LCMS (5 〜 95%アセトニトリル 水中の + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 3.95分、ESI+ 実測値[M+H] = 392.1

実施例３９０

Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２により、（Ｓ）−５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製して、最終生成物（０．８mg、２．５％）を白色の固体として得た。LC-MS 保持時間 = 3.21分、m/z = 400.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 3.21分、ESI+ 実測値[M+H] = 400.2

実施例３９１
方法ＧＺ９

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド

工程１：７−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸
水（０．６mL）及び１，４−ジオキサン（２mL）中の７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸（５００mg、１．８８mmol）、フェニルボロン酸（４５８mg、３．７６mmol）、リン酸カリウム（１１９５mg、５．６４mmol）の混合物を脱気し、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７０mg、０．０９４mmol）を窒素下で加えた。バイアルにキャップをし、３時間、８５℃まで加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈し、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、７−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸（４６９mg、９８％）を綿毛状の黄褐色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
LCMS（5〜95%アセトニトリル 水中の + 0.1% ギ酸 5分間かけて） 保持時間 2.06分、ESI+ 実測値 [M+H] = 255.9.

工程２：（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（９３mg、０．４０９mmol）及び７−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸（６３mg、０．２７２mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３５mg、０．３４３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６mL、０．９３６mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈し、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ４０〜８０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド（７７mg、５８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 4H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 7.30 (m, 3H), 4.89 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。LC-MS 保持時間 = 6.75分、m/z = 430.1 (M+H)⁺。
LCMS（5〜95%水中のアセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 6.75分、ESI+ 実測値[M+H] = 430.1

実施例３９２

（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−７−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−７−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ９により、（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン及び７−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸から調製した。粗残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ３０〜７０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、最終生成物（７９mg、５７％）を白色として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 4H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.17 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.65 (m, 2H)。LC-MS 保持時間 = 5.70分、m/z = 418.1 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 5.70分、ESI+ 実測値[M+H] = 418.1

実施例３９３

（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ１４により、（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン及び２−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、対応して調製した。代わりに、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製した。最終工程の収率：４９．３mg、３９．５％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 3H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.24 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H)。LC-MS 保持時間 = 3.49分、m/z = 406.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 3.49分、ESI+ 実測値[M+H] = 406.2

実施例３９４
方法ＧＺ１３

（Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
テトラヒドロフラン（６mL）及び水（０．６mL）中の５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１００mg、０．４６９mmol）、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（２２７mg、１．４０８mmol）、フッ化カリウム（８２mg、１．４０８mmol）の混合物を脱気し、続いて、トルエン（０．０９mL、０．０９４mmol）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４mg、０．０４６９mmol）、トリ−tert−ブチルホスフィン（１．０mol/l）を、窒素下で加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中で１５分間、１２０℃まで加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０mL）水溶液で希釈し、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１０２mg、８８％）を黄褐色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS 保持時間 = 1.60分、m/z = 247.0 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル+ 0.1% ギ酸 5分間かけて） 保持時間 1.60分、ESI+ 実測値[M+H] = 247.0.

工程２：５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（１０mL）中の５−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３２６mg、１．３２４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（９６７mg、５．０８４mmol）の溶液に、水（２mL）中のヨウ化カリウム（７２５mg、４．３６９mmol）及び亜硝酸ナトリウム（２２９mg、３．３２３mmol）の溶液を２４℃で加えた。１８時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を水（２×１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％ｉＰｒＯＡｃ）で精製して、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３３９mg、７２％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS 保持時間 = 2.20分、m/z = 357.9 (M+H)⁺。
LCMS（5〜95%アセトニトリル 水中の + 0.1% ギ酸 5分間かけて） 保持時間 2.20分、ESI+ 実測値[M+H] = 357.9.

工程３：（Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
パラジウム（ＩＩ）アセタート（１０mg、０．０４２mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３７mg、０．０６３mmol）、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５０mg、０．４２０mmol）、（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（７６mg、０．４２０mmol）を、スクリューキャップバイアルに加えた。次に窒素を反応バイアルに通して１５分間パージした。固体をトルエン（８mL）中に溶解し、トリエチルアミン（０．３８mL、２．７３mmol）を加えた。反応フラスコを一酸化炭素のバルーンで５分間パージした。一酸化炭素のバルーンを含むバイアルを、８０℃のヒートブロック内に入れ、１６時間撹拌するにまかせた。粗残留物を酢酸イソプロピル中に溶解し、セライトに通して濾過して、乾燥するまで濃縮した。粗残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製して、（Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを黄褐色の固体（１４１mg、７７％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.76 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.64 (tt, J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H)。LC-MS 保持時間 = 4.29分、m/z = 438.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.29分、ESI+ 実測値[M+H] = 438.2

実施例３９５

（Ｓ）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ１４により、（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン及び５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、対応して調製した。代わりに、残留物をＳＦＣ（５〜６０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いて溶離、カラム ＨＳＳ Ｃ１８、１５０×３０mm）で精製した。最終工程の収率：２．５mg、１．０％。LC-MS 保持時間 = 3.61分、m/z = 408.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 3.61分、ESI+ 実測値[M+H] = 408.2

実施例３９６

５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２により、（Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製して、最終生成物（２６．２mg、２３％）を白色として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.48 (dd, J = 20.1, 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.14 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.32 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 5.85 - 5.70 (m, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 3H), 3.23 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.09 - 2.85 (m, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 3H)。LC-MS 保持時間 = 4.25分、m/z = 442.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.25分、ESI+ 実測値[M+H] = 442.2

実施例３９７

５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２により、（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製して、最終生成物（２３mg、２８％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 - 8.38 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.93 (m, 2H)。LC-MS 保持時間 = 3.11分、m/z = 410.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 3.11分、ESI+ 実測値[M+H] = 410.2

実施例３９８

（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ１４により、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン及び２−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、対応して調製した。代わりに、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製した。最終工程の収率：６０．８mg、３２．０％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 - 8.90 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 3H), 4.96 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。LC-MS 保持時間 = 4.29分、m/z = 418.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.29分、ESI+ 実測値[M+H] = 418.2

実施例３９９

（Ｓ）−５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ１４により、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５１．３mg、０．２６７mmol）及び５−（フラン−３−イル）−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８３．０mg、０．２６７mmol）から、対応して調製した。代わりに、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製した。最終工程の収率：３．３mg、３．０％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 4.99 (dt, J = 11.8, 7.9 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H)。LC-MS 保持時間 = 4.93分、m/z = 404.1 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.93分、ESI+ 実測値[M+H] = 404.1

実施例４００及び４０１
方法ＧＺ＿キラル＿１

（Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１：１）
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（WhelkO-1；１５６×２１．２mm、５um；４５％メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離）により更に精製して、任意に割り当てたジアステレオマーの（Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（３２．２mg、２８％）及び（Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２１．２mg、１８％）を白色の固体として得た：
最初に溶離したジアステレオマー（Ｓ，Ｓ立体配置を任意に割り当てた）についての分析データ：ＳＦＣ保持時間（Whelko1 s,s、５０％メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、２．５分法）：０．６５８分、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.09 - 2.86 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 2.21 - 1.94 (m, 3H)。LCMS 保持時間 = 4.22分、m/z = 442.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.22分、ESI+ 実測値[M+H] = 442.2
２番目に溶離したジアステレオマー（Ｒ，Ｓ立体配置を任意に割り当てた）についての分析データ：ＳＦＣ保持時間（Whelko1 s,s、５０％メタノール イソクラティック溶離、２．５分法）：１．３９７分、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H)。LCMS 保持時間 = 4.23分、m/z = 442.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.23分、ESI+ 実測値[M+H] = 442.2

実施例４０２及び４０３
方法ＧＺ＿キラル＿２

（Ｒ）−５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド及び（Ｓ）−５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１：１）
５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（Chiralcel OX；１５５×２１．２mm、５um；４０％メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離）により更に精製して、任意に割り当てたジアステレオマーの（Ｒ）−５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１７．６mg、１６％） （Ｓ）−５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１９．８mg、１８％）を白色の固体として得た：
最初に溶離したジアステレオマー（Ｓ，Ｓ立体配置を任意に割り当てた）についての分析データ：ＳＦＣ保持時間（ＯＸ、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、２．５分法）：０．７６３分、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.82 (dt, J= 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J= 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J= 9.8, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (q, J = 6.9, 6.0 Hz, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。LCMS 保持時間 = 4.70分、m/z = 370.1 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.70分、ESI+ 実測値[M+H] = 370.1
２番目に溶離したジアステレオマー（Ｒ，Ｓ立体配置を任意に割り当てた）についての分析データ：ＳＦＣ保持時間（ＯＸ、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、２．５分法）：１．２４２分、９８．９％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J= 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J= 9.8, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (dt, J= 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.34 (s,3H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.98 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LCMS 保持時間 = 4.72分、m/z = 370.1 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.72分、ESI+ 実測値[M+H] = 370.1

実施例４０４
方法ＧＺ＿キラル＿３

（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（Chiralpak AD； １５３×２１．２mm、５um；３５％メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離）で精製して、任意に割り当てたジアステレオマーの（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（５．２mg、４．６％）を白色の固体として得た：
分析データ：任意に割り当てた（Ｒ，Ｓ立体配置）：ＳＦＣ保持時間（ＡＤ、３０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、２．５分法）：０．５６５分、９７．８％純度、９５．５％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.3, 3.2 Hz, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H)。LCMS 保持時間 = 3.16分、m/z = 410.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 3.16分、ESI+ 実測値[M+H] = 410.2

実施例４０５
方法ＧＺ４

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１：５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
テトラヒドロフラン（１６mL）及び水（４mL）中の、５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６００mg、２．８２mmol）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（９１５mg、４．２２mmol）、リン酸三カリウム（１７９３mg、８．４５mmol）の混合物を脱気し、次に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８０mg、０．１７mmol）及びＸ−Ｐｈｏｓアミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）（８０mg、０．０８mmol）を窒素下で加えた。マイクロ波バイアルにキャップをし、４５分間、８５℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈して、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、酢酸イソプロピルでトリチュレートし、固体を濾別して、５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５０２mg、８３％）を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (tt, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.32 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.62 (dddd, J = 6.6, 5.2, 3.3, 1.9 Hz, 2H)。LCMS 保持時間 = 1.08分、m/z = 217.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 5分間かけて） 保持時間 1.08分、ESI+ 実測値[M+H] = 217.2.

工程２：５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
エタノール（１５mL）中の５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（８７０mg、４．０２mmol）の溶液に、酢酸（１５mL）を加え、次に酸化白金（ｉｖ）（４５mg、０．２０mmol）を加えた。反応混合物を水素ガスのバルーン下、室温で１６時間撹拌し、次にセライトに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈し、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７５５mg、８６％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS 保持時間 = 1.15分、m/z = 219.1 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 5分間かけて） 保持時間 1.15分、ESI+ 実測値[M+H] = 219.1

工程３：２−ヨード−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（４５mL）中の５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７５０mg、３．４４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（２．５１ｇ、１３．２mmol）の溶液に、水（５mL）中のヨウ化カリウム（１．８８ｇ、１１．３４mmol）及び亜硝酸ナトリウム（５９５mg、８．６２mmol）の溶液を２４℃で加えた。１８時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を、水（２×１００）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃ）で精製して、２−ヨード−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６４５mg、５７％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS 保持時間 = 1.76分、m/z = 330.0 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 5分間かけて） 保持時間 1.76分、ESI+ 実測値[M+H] = 330.0。

工程４：（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
パラジウム（ＩＩ）アセタート（１３．６mg、０．０６１mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５２．７mg、０．０９１mmol）、２−ヨード−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２００mg、０．６０７mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１２５．５mg、０．６６８mmol）を、スクリューキャップバイアルに加えた。次に窒素を反応バイアルに通して５分間パージした。固体をトルエン（１０mL）中に溶解し、トリエチルアミン（０．５５mL、３．９５mmol）を加えた。反応フラスコを一酸化炭素のバルーンで５分間パージした。一酸化炭素のバルーンを含むバイアルを８０℃のヒートブロック内に入れ、１６時間撹拌するにまかせた。粗残留物を酢酸イソプロピル中に溶解し、セライトに通して濾過した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中 ０％〜１００％酢酸イソプロピル）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２３０mg、９０％収率）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.53 (dd, J= 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.13 (m, 5H), 4.91 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.73 (tt, J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H)。LCMS 保持時間 = 4.37分、m/z = 422.1 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.37分、ESI+ 実測値[M+H] = 422.1。

実施例４０６
方法ＧＺ１１

（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１：５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ジオキサン（１２mL）中の５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７００mg、３．２９mmol）の懸濁液を脱気し、氷浴で冷却し、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）クロリド（１７８mg、０．３２９mmol）を窒素下で加え、次にジイソプロピル亜鉛（トルエン中 １M溶液）を、シリンジを介して１０分間かけて加えた。氷浴を除去し、９５℃に至るまで一晩加熱した。反応混合物をイソプロピルアルコールに注ぎ、減圧下で濃縮乾固した。残留物を飽和塩化アンモニウム（５０mL）で希釈し、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４２４mg、７３％）を黄褐色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS 保持時間 = 0.90分、m/z = 177.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 2分間かけて） 保持時間 0.90分、ESI+ 実測値[M+H] = 177.2.

工程２：２−ヨード−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（４０mL）中の５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（８００mg、４．５４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（３．３２ｇ、１７．４３mmol）の溶液に、水（５mL）中のヨウ化カリウム（２．４９ｇ、１４．９８mmol）及び亜硝酸ナトリウム（７８６mg、１１．４０mmol）の溶液を２４℃で加えた。１８時間後、反応混合物に酢酸イソプロピルを加えた。得られた溶液を水（２×１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃ）で精製して、２−ヨード−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５３４mg、４１％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS 保持時間 = 1.38分、m/z = 288.0 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 2分間かけて） 保持時間 1.38分、ESI+ 実測値[M+H] = 288.0.

工程３：（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
パラジウム（ＩＩ）アセタート（１６mg、０．０６９mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６１mg、０．１０４mmol）、２−ヨード−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２００mg、０．６９７mmol）、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（１４７mg、０．７６６mmol）を、スクリューキャップバイアルに加えた。次に窒素を反応バイアルに通して１５分間パージした。固体をトルエン（１０mL）中に溶解し、トリエチルアミン（０．６３mL、４．５３mmol）を加えた。反応フラスコを一酸化炭素のバルーンで５分間パージした。一酸化炭素のバルーンを含むバイアルを８０℃のヒートブロック内に入れ、１６時間撹拌するにまかせた。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製して、（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを黄褐色の固体（１５２．８mgmg、５８．０％）として得、これを^１Ｈ ＮＭＲにより６４％純度として確認した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.76 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.38 (dd, J= 6.9, 0.9 Hz, 6H)。LC-MS 保持時間 = 5.13分、m/z = 380.1 (M+H)⁺。 LC-MS 保持時間 = 5.13分、m/z = 380.1 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 5.13分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.1

実施例４０７及び４１１

（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド及び（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１：１）
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（Chiralpak AD；１５３×２１．２mm、５um；３５％メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離）で精製して、任意に割り当てたジアステレオマーの（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（５．０mg、８．２５％）を白色の固体として、（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（５．０mg、８．２５％）を白色の固体として得た：
最初に溶離したジアステレオマー（Ｒ，Ｓ立体配置を任意に割り当てた）についての分析データ：ＳＦＣ保持時間（ＡＤ、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、２．５分法）：０．６００分、１００％純度、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd, J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H)。LCMS 保持時間 = 3.91分、m/z = 422.1 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 3.91分、ESI+ 実測値[M+H] = 422.1
２番目に溶離したジアステレオマー（Ｓ，Ｓ立体配置を任意に割り当てた）についての分析データ：ＳＦＣ保持時間（ＡＤ、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、２．５分法）：０．９７８分、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd, J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H)。LCMS 保持時間 = 3.89分、m/z = 422.1 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 3.89分、ESI+ 実測値 [M+H] = 422.1

実施例４０８

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２により、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。残留物をＳＦＣ（Whelko1 s,s、５０％メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離）で精製して、最終生成物（５８．７mg、１８．３％）を白色として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37 (dd, J= 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd, J = 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt, J = 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m,1H), 2.02 (dh, J = 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd, J = 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d, J= 13.3 Hz, 1H)。LC-MS 保持時間 = 4.20分、m/z = 426.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.20分、ESI+ 実測値[M+H] = 426.2

実施例４０９及び４１０

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１：１）
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（ＷｈｅｌｋＯ−１；１５４×２１．２mm、５um；５０％メタノール 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離）により更に精製して、任意に割り当てたジアステレオマーの（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（４１．９mg、１３．０％）及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（５８．７mg、１８．３％）を白色の固体として得た：
最初に溶離したジアステレオマー（Ｒ，Ｓ立体配置を任意に割り当てた）についての分析データ：ＳＦＣ保持時間（Whelko1 s,s、５０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、２．５分法）：０．８５２分、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd, J = 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt, J = 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m,1H), 2.02 (dh, J = 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd, J = 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d, J= 13.3 Hz, 1H)。LCMS 保持時間 = 4.18分、m/z = 426.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.18分、ESI+ 実測値[M+H] = 426.2
２番目に溶離したジアステレオマー（Ｓ，Ｓ立体配置を任意に割り当てた）についての分析データ：ＳＦＣ保持時間（Whelko1 s,s、５０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素を用いたイソクラティック溶離、２．５分法）：１．１６５分、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd, J = 16.0, 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt, J = 21.9, 13.8, 5.0 Hz, 2H), 2.45 (m,1H), 2.02 (dh, J = 12.7, 7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.40 (dqd, J = 16.1, 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (d, J= 13.3 Hz, 1H)。LCMS 保持時間 = 4.20分、m/z = 426.2 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.20分、ESI+ 実測値[M+H] = 426.2

実施例４１２
方法ＧＺ５

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１：５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ジオキサン（４０mL）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９６０mg、５．９２mmol）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（０．７７mL、６．５２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物を精製することなく次の工程でエチル Ｎ−［［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバマートとして使用した。

ＭｅＯＨ（８mL）及びＥｔＯＨ（８mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（９６０mg、５．９２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７mL、６．５２mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ（８mL）及びＥｔＯＨ（８mL）中の粗エチル Ｎ−［［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］カルバモチオイル］カルバマートの溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応が完了するまで、１８時間、６０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒をエバポレートした。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈し、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、酢酸イソプロピルでトリチュレートし、固体を濾別して、５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１０６６mg、８９％）を白色の固体として得た。 LC-MS 保持時間 = 1.24分、m/z = 203.1 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 5分間かけて） 保持時間 1.24分、ESI+ 実測値[M+H] = 203.1.

工程２：２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（４５mL）中の５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１０６６mg、５．０６mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（３．７０ｇ、１９．４４mmol）の溶液に、水（５mL）中のヨウ化カリウム（２．７７ｇ、１６．７１mmol）及び亜硝酸ナトリウム（８７７mg、１２．７１mmol）の溶液を２４℃で加えた。１８時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を水（２×）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中 ０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃ）で精製して、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９２９mg、５８．６％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS 保持時間 = 1.93分、m/z = 313.9 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 5分間かけて） 保持時間 1.93分、ESI+ 実測値[M+H] = 313.9.

工程３：メチル ５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
Easy Maxオートクレーブ中で、ＭｅＯＨ（１５mL）中の２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２５０mg、０．７９８mmol）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６０mg、０．０８mmol）、トリメチルアミン（１．１１mL、７．９８mmol）を加えた。オートクレーブを密閉し、ＣＯで２回パージして、１２０psiで加圧した。反応混合物を激しく撹拌し、８０℃で１５時間加熱して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中 ０〜１５％メタノール）で精製して、メチル ５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１７９mg、９１．４％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS 保持時間 =1.10分、m/z = 246.0 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 2分間かけて） 保持時間 1.10分、ESI+ 実測値[M+H] = 246.0.

工程４：５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４mL）及びメタノール（１mL）中のメチル ５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（６４mg、０．２６１mmol）の溶液に、水（１mL、１．０mmol）中の水酸化リチウム（１mol/L）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を水（２mL）で希釈し、次に１N 塩酸の添加によりｐＨ＝１に調整した。溶液を酢酸イソプロピル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（６０mg、９９％収率）を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS 保持時間 = 0.88分、m/z = 232.2 [M + H]⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 2分間かけて） 保持時間 0.88分、ESI+ 実測値[M+H] = 232.2。

工程５：（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（９３mg、０．４０９mmol）及び５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（６３mg、０．２７２mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２０．９mg、０．３２７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４mL、０．８１８mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中 ２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（６５．５mg、５８％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dddd, J = 21.7, 14.5, 7.4, 2.0 Hz, 3H), 4.92 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。LC-MS 保持時間 = 4.90分、m/z = 406.0 (M+H)⁺。
LCMS（水中 5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸 10分間かけて） 保持時間 4.90分、ESI+ 実測値[M+H] = 406.0

実施例４１３〜４１６

（Ｒ）−５−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６４％の（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドと３６％の（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの混合物を、方法ＧＺ２に従って、還元した。粗残留物を、キラルＳＦＣ（Chiralpak ID；１５０×２１．２mm、５um；３５％メタノール 二酸化炭素で定組成溶離）によりさらに精製して、４つの異性体（構造異性体を１Ｈ ＮＭＲに基づき割り当てた；ジアステレオマーを任意に割り当てた）を得た：
（Ｒ）−５−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２６mg、２３％）を白色の固体として得た。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１６．１mg、１４％）を白色の固体として得た。
（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２２．６mg、１９．８％）を白色の固体として得た。
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１２．７mg、１０．５％）を白色の固体として得た。
最初に溶離した異性体の分析データ（任意に割り当てたＲ，Ｓ立体配置）：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＯＸ、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．６５５分、１００％純度、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd, J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 5.026分、m/z = 384.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.026分、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.2
２番目に溶離した異性体（任意に割り当てたＳ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＯＸ、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．８２３分、１００％純度、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J= 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.84 (q, J= 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS Ｒ_Ｔ = 5.12分、m/z = 384.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.12分、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.2
３番目に溶離した異性体（任意に割り当てたＳ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＯＸ、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：１．３９１分、９８．８％純度、９７．７％ｅｅ：：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.12 (dtd, J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 5.03分, m/z = 384.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.03分、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.2
４番目に溶離した異性体（任意に割り当てたＲ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＯＸ、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：１．４７５分、１００％純度、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J= 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.84 (q, J= 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 5.14分、m/z = 384.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.14分、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.2

実施例４１７

（Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ５に従って、（Ｓ）−３−アミノ−６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン及び５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸から対応して調製した。残留物を、代わりに分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製した。最終工程の収率：１２３mg、７８．０％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.12 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 10.4, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dt, J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 4.72分、m/z = 428 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 428

実施例４１８

（Ｓ）−Ｎ−（７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ５に従って、（Ｓ）−３−アミノ−７，９−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン及び５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸から対応して調製した。残留物を、代わりに分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製した。最終工程の収率：８０．９mg、５１．７％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.02 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.29 (ddd, J = 10.0, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 4.43 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 4.69分、m/z = 426 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.69分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426

実施例４１９

（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ５に従って、（Ｓ）−３−アミノ−６−フルオロ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン及び５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸から対応して調製した。残留物を、代わりに分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製した。最終工程の収率：８６．２mg、５５％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.94 (dt, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 4.98分、m/z = 424.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.98分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.1

実施例４２０
方法ＧＺ１２

（Ｓ）−Ｎ−（７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１： ５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ジオキサン（１２mL）中の５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７００mg、３．２９mmol）の懸濁液を脱気し、氷浴に冷却し、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）クロリド（１７８mg、０．３２９mmol）を窒素下で加え、続いてジイソプロピル亜鉛（トルエン中の１Ｍ溶液）を、シリンジを介して１０分間かけて加えた。氷浴を除去し、９５℃まで一晩加熱した。反応混合物をイソプロピルアルコールに注ぎ、減圧下で濃縮乾固した。残留物を飽和塩化アンモニウム（５０mL）で希釈し、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４２４mg、７３％）を黄褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.90分、m/z = 177.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 0.90分、ESI+ 実測値 [M+H] = 177.2.

工程２： ２−ヨード−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（４０mL）中の５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（８００mg、４．５４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（３．３２ｇ、１７．４３mmol）の溶液に、水（５mL）中のヨウ化カリウム（２．４９ｇ、１４．９８mmol）及び亜硝酸ナトリウム（７８６mg、１１．４０mmol）の溶液を２４℃で加えた。１８時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を水（２×１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、２−ヨード−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５３４mg、４１％）を淡黄色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.38分、m/z = 288.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 1.38分、ESI+ 実測値 [M+H] = 288.0.

工程３： メチル ５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
Easy Maxオートクレーブ中で、ＭｅＯＨ（２０mL）中の２−ヨード−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０００mg、３．４８mmol）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６０mg、０．３４８mmol）、トリメチルアミン（４．８５mL、３４．８３mmol）を加えた。オートクレーブを密閉し、ＣＯで２回パージして、１２０psiで加圧した。反応混合物を激しく撹拌し、８０℃で１５時間加熱して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により精製して、メチル ５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（７１０mg、９３％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.14分、m/z = 220.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 1.14分、ESI+ 実測値 [M+H] = 220.1.

工程４： ５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２０mL）及びメタノール（７mL）中のメチル ５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（８０６mg、３．６８mmol）の溶液に、水（７mL、７．０mmol）中の水酸化リチウム（１mol/L）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を水（２mL）で希釈し、次に１N塩酸の添加によりｐＨ＝１に調整した。溶液を酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（７１６mg、９５％収率）を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.96分、m/z = 206.2 [M + H]⁺。
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 0.96分、ESI+ 実測値 [M+H] = 206.2.

工程５： （Ｓ）−Ｎ−（７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の（Ｓ）−３−アミノ−７，９−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（１３２mg、０．５３２mmol）及び５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（９５mg、０．４６０mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（２１５mg、０．５６０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４mL、１．３９mmol）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製して、黄褐色の固体（１０３．７mg、５６％）として、６４％（Ｓ）−Ｎ−（７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドと３６％（Ｓ）−Ｎ−（７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの混合物を得た。この最終化合物をＬＣ−ＭＳにより単一ピークとして観察し、純度が６４％であると示す^１Ｈ ＮＭＲにより確認した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.00 (s, 1H), 8.63 (dd, J= 7.5, 3.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 3H), 7.29 (ddd, J = 10.2, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (ddt, J = 11.0, 8.7, 1.9 Hz, 3H), 4.43 (dt, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 3.77 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 2H), 2.30 (ddt, J = 12.4, 9.3, 4.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 4.92分、m/z = 400.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.92分、ESI+ 実測値 [M+H] = 400.1

実施例４２１
方法ＧＺ１５

（Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１： ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
テトラヒドロフラン（１６mL）及び水（４mL）中の５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５００mg、２．３４７mmol）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（９７７mg、４．６９４mmol）、リン酸三カリウム（１５４１mg、７．０４１mmol）の混合物を、脱気し、次に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６７mg、０．１４１mmol）及びＸ−Ｐｈｏｓアミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（６３mg、０．０７１mmol）を、窒素下で加えた。マイクロ波バイアルにキャップし、８５℃で４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈し、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、酢酸イソプロピルでトリチュレートし、固体を濾別して、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３８５mg、７６．７％）を褐色の固体として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.10分、m/z = 215.0 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸5分で) 保持時間 1.10分、ESI+ 実測値 [M+H] = 215.0.

工程２： ２−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（３０mL）中の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１０１１mg、４．７１９mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（３．４５ｇ、１８．１２２mmol）の溶液に、水（５mL）中のヨウ化カリウム（２５９０mg、１５．５７３mmol）及び亜硝酸ナトリウム（８１７mg、１１．８４５mmol）の溶液を２４℃で加えた。１８時間後、酢酸イソプロピルを反応混合物に加えた。得られた溶液を水（２×１５０）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃ）により精製して、２−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８００mg、５２％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 2.04分、m/z = 325.9 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸5分で) 保持時間 2.04分、ESI+ 実測値 [M+H] = 325.9.

工程３： メチル ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
Easy Maxオートクレーブ中で、ＭｅＯＨ（２０mL）中の２−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８００mg、２．４６１mmol）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８４mg、０．２４６mmol）、トリメチルアミン（３．４３mL、２４．６０７mmol）を加えた。オートクレーブを密閉し、ＣＯで２回パージして、１２０psiで加圧した。反応混合物を激しく撹拌し、８０℃で１５時間加熱して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により精製して、メチル ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（５７４mg、９１％）を褐色の固体として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.97分、m/z = 258.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 0.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 258.1.

工程４： ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１２mL）及びメタノール（３mL）中のメチル ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（５７４mg、２．２３１mmol）の溶液に、水（４mL、１．０mmol）中の水酸化リチウム（１mol/L）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を水（１５mL）で希釈し、次に１N塩酸の添加によりｐＨ＝１に調整した。溶液を酢酸イソプロピル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（３８１mg、７０％収率）を褐色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.92分、m/z = 244.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 0.92分、ESI+ 実測値 [M+H] = 244.1.

工程５： （Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の（Ｓ）−３−アミノ−６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（９５mg、０．３７８mmol）及び５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（８０mg、０．３２９mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５３mg、０．３９５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３mL、１．３１６mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを黄褐色の固体（２mg、１．４％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 2H), 8.96 - 8.89 (m, 4H), 8.53 (s, 2H), 7.88 - 7.73 (m, 6H), 7.26 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Hz, 2H), 7.07 (dt, J = 9.1, 2.2 Hz, 2H), 5.02 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 6H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.47 (s, 1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 4.31分、m/z = 440.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.31分、ESI+ 実測値 [M+H] = 440.1

実施例４２２
方法ＧＺ１６

（Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１： ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
テトラヒドロフラン（１６mL）及び水（４mL）中の、５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６００mg、２．８２mmol）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（９１５mg、４．２２mmol）、リン酸三カリウム（１７９３mg、８．４５mmol）の混合物を、脱気し、次に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８０mg、０．１７mmol）及びＸ−Ｐｈｏｓアミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（８０mg、０．０８mmol）を窒素下で加えた。マイクロ波バイアルにキャップし、８５℃に４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈し、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、酢酸イソプロピルでトリチュレートし、固体を濾別して、５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５０２mg、８３％）を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (tt, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.32 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.62 (dddd, J = 6.6, 5.2, 3.3, 1.9 Hz, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.08分、m/z = 217.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸5分で) 保持時間 1.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 217.2.

工程２： ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
エタノール（１５mL）中の５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（８７０mg、４．０２mmol）の溶液に、酢酸（１５mL）を加え、次に酸化白金（ｉｖ）（４５mg、０．２０mmol）を加えた。反応混合物を、水素ガスのバルーン下、室温で１６時間撹拌し、次にCeliteに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈し、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７５５mg、８６％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.15分、m/z = 219.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸5分で) 保持時間 1.15分、ESI+ 実測値 [M+H] = 219.1

工程３： ２−ヨード−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（４５mL）中の５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７５０mg、３．４４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（２．５１ｇ、１３．２mmol）の溶液に、水（５mL）中のヨウ化カリウム（１．８８ｇ、１１．３４mmol）及び亜硝酸ナトリウム（５９５mg、８．６２mmol）の溶液を２４℃で加えた。１８時間後、反応混合物に酢酸イソプロピルを加えた。得られた溶液を水（２×１００）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃ）により精製して、２−ヨード−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６４５mg、５７％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.76分、m/z = 330.0 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸5分で) 保持時間 1.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 330.0.

工程３： メチル ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
Easy Maxオートクレーブ中で、ＭｅＯＨ（１５mL）中の２−ヨード−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１４４mg、０．４３８mmol）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３mg、０．０４３８mmol）、トリメチルアミン（０．６１mL、４．３７５mmol）を加えた。オートクレーブを密閉し、ＣＯで２回パージして、１２０psiで加圧した。反応混合物を激しく撹拌し、８０℃で１５時間加熱して、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１５％メタノール）で精製して、メチル ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（７９mg、７９％）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.95 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.72 (tt, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.82 (qd, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.10分、m/z = 262.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 1.10分、ESI+ 実測値 [M+H] = 262.2.

工程４： ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１２mL）及びメタノール（３mL）中のメチル ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１４３mg、０．５４７mmol）の溶液に、水（３mL、３．０１０mmol）中の水酸化リチウム（１mol/L）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を水（１５mL）で希釈し、次に１N塩酸の添加によりｐＨ＝１に調整した。溶液を酢酸イソプロピル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（６５mg、４８％収率）を黄褐色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.72分、m/z = 248.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 0.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 248.1.

工程５： （Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の（Ｓ）−３−アミノ−６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（１１２mg、０．４４７mmol）及び５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（８５mg、０．３４３mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６０mg、０．４１２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８mL、１．０３１mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを白色の固体（１５．２mg、１０．０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.06 (dt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.99 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 4.44分、m/z = 444.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.44分、ESI+ 実測値 [M+H] = 444.1

実施例４２３

（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ１２に従って、（Ｓ）−３−アミノ−６−フルオロ−８−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン及び５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸から対応して調製した。残留物を、ＳＦＣ（５〜４０％メタノール 二酸化炭素で溶離、カラム：ピリジルアミド１５０×３０mm）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを得て、これは、^１Ｈ ＮＭＲにより純度６４％、ＬＣ−ＭＳについて単一ピークを示した。最終工程の収率：７４mg、４０％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.94 (dt, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.54 (ddd, J = 9.3, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 3.77 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 5.21分、m/z = 398.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.21分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.1

実施例４２４

（Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ１２に従って、（Ｓ）−３−アミノ−６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン及び５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸から対応して調製した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを得て、これは、^１Ｈ ＮＭＲにより純度６４％、ＬＣ−ＭＳについて単一ピークを示した。最終工程の収率：６９．８mg、３７．６％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.71 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.59 (ddd, J = 10.2, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.77 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.38 - 3.23 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 5.01分、m/z = 402.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.01分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1

実施例４２５及び４２６

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１：１）
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２に従って、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。残留物を、キラルＳＦＣ（セルロース−１；１５５×２１．２mm、５um；２０％メタノール 二酸化炭素で定組成溶離）によりさらに精製して、任意に割り当てたジアステレオマー（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１５mg、１３％）及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１６．５mg、１４．５％）を白色の固体として得た：
最初に溶離したジアステレオマー（任意に割り当てたＲ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（Cel-1、１５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．９８９分、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.18 (m, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.760分、m/z = 410.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.760分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.1
２番目に溶離したジアステレオマー（任意に割り当てたＳ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（Cel-1、１５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：１．３７２分、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.18 (m, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.81分、m/z = 410.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.81分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.1

実施例４２７及び４２８

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１：１）
Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２に従って、（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。粗残留物を、キラルＳＦＣ（Chiralpak AD；１５２×２１．２mm、５um；３０％メタノール 二酸化炭素で定組成溶離）によりさらに精製して、任意に割り当てたジアステレオマー（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２７．２mg、３２％）及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２６．６mg、３２．５％）を白色の固体として得た：
最初に溶離したジアステレオマー（任意に割り当てたＲ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＡＤ、２５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．６２４分、９８．５％純度、９７％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 1.96 (h, J = 6.7 Hz, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.44分、m/z = 428.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.44分、ESI+ 実測値 [M+H] = 428.1
２番目に溶離したジアステレオマー（任意に割り当てたＳ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＡＤ、２５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：１．２００分、１００％ｅｅ：¹H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 1.96 (h, J = 6.7 Hz, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.50分、m/z = 428.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.50分、ESI+ 実測値 [M+H] = 428.1

実施例４２９及び４３０

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１：１）
Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２に従って、（Ｓ）−Ｎ−（７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。粗残留物を、キラルＳＦＣ（Chiralpak AD；１５１×２１．２mm、５um；３０％メタノール 二酸化炭素で定組成溶離）によりさらに精製して、任意に割り当てたジアステレオマー（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２３．５mg、２９．７％）及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２０．６mg、２６．０％）を白色の固体として得た：
最初に溶離したジアステレオマー（任意に割り当てたＲ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＡＤ、２５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．５６８分、１００％純度、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.2, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.40 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.15 (m, 4H), 1.94 (m, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.16分、m/z = 430.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.16分、ESI+ 実測値 [M+H] = 430.1
２番目に溶離したジアステレオマー（任意に割り当てたＳ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＡＤ、２５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．８７３分、９８．０７％純度、９６．１４％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.2, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.40 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.15 (m, 4H), 1.94 (m, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.22分、m/z = 430.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.22分、ESI+ 実測値 [M+H] = 430.1

実施例４３１及び４３２

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１：１）
Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２に従って、（Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。粗残留物を、キラルＳＦＣ（Chiralpak AD；１５０×２１．２mm、５um；３０％メタノール 二酸化炭素で定組成溶離）によりさらに精製して、任意に割り当てたジアステレオマー（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１９．８mg、１７．９％）及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２１．０mg、２０．２％）を白色の固体として得た：
最初に溶離したジアステレオマー（任意に割り当てたＲ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＡＤ、２５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．５３５分、１００％純度、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.42 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H) , 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 1.96 (h, J = 6.6 Hz, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.24分、m/z = 432.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 4.24分、ESI+ 実測値 [M+H] = 432.1
２番目に溶離したジアステレオマー（任意に割り当てたＳ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＡＤ、２５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．８４９分、１００％純度、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.42 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 1.96 (h, J = 6.6 Hz, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.29分、m/z = 432.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.29分、ESI+ 実測値 [M+H] = 432.1.

実施例４３３

Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２に従って、（Ｓ）−Ｎ−（７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドから調製した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製して、最終生成物（７．３mg、１０．３％）を白色として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (td, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.92 (dt, J = 10.0, 5.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 20.0, 10.3 Hz, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 3.85分、m/z = 442.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.85分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.1

実施例４３４〜４３７

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６４％（Ｓ）−Ｎ−（７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドと３６％（Ｓ）−Ｎ−（７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの混合物を、方法ＧＺ２に従って、還元した。粗残留物を、キラルＳＦＣ（Chiralpak ID；１５０×２１．２mm、５um；３０％メタノール 二酸化炭素で定組成溶離）によりさらに精製して、４つの異性体（構造異性体を１Ｈ ＮＭＲに基づいて割り当てた；ジアステレオマーを任意に割り当てた）：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１９．６mg、１９．８％）を白色の固体として、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（８．８mg、８．２％）を白色の固体として、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１９mg、１８．６％）を白色の固体として、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（８．１mg、８．２％）を白色の固体として得た。
最初に溶離した異性体（任意に割り当てたＲ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＯＸ、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．７１９分、１００％純度、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (dtd, J = 59.4, 7.0, 6.5, 4.0 Hz, 5H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.7, 8.2, 5.2 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.72分、m/z = 404.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1
２番目に溶離した異性体（任意に割り当てたＳ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＯＸ、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．９５０分、９９．６％純度、９９．２％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.85分、m/z = 404.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.85分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1
３番目に溶離した異性体（任意に割り当てたＳ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＯＸ、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：１．３６８分、１００％純度、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (dtd, J = 59.4, 7.0, 6.5, 4.0 Hz, 5H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.7, 8.2, 5.2 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.78分、m/z = 404.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1
４番目に溶離した異性体（任意に割り当てたＲ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＯＸ、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：１．４３９分、１００％純度、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.88分、m/z = 404.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.88分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1

実施例４３８〜４４１

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６４％の（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドと３６％の（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの混合物を、方法ＧＺ２に従って、還元した。粗残留物を、キラルＳＦＣ（Chiralpak ID；１５０×２１．２mm、５um；３５％メタノール 二酸化炭素で定組成溶離）によりさらに精製して、４つの異性体（構造異性体を１Ｈ ＮＭＲに基づいて割り当てた；ジアステレオマーを任意に割り当てた）を得た：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（３．５mg、５．０％）を白色の固体として、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１．６mg、２．１％）を白色の固体として、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（４．１mg、５．８％）を白色の固体として、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１．８mg、２．４％）を白色の固体として得た。
最初に溶離した異性体（任意に割り当てたＲ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＡＤ、２５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．８７４分、９９．３％純度、９８．５％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 17.7, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.8, 8.5, 5.7 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.94分、m/z = 402.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.94分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1
２番目に溶離した異性体（任意に割り当てたＳ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＡＤ、２５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：１．０１９分、９４．３％純度、８８．６％ｅｅ：LCMS Ｒ_Ｔ = 5.05分、m/z = 402.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.05分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1
３番目に溶離した異性体（任意に割り当てたＳ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＡＤ、２５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：１．２２０分、９８．３％純度、９６．６％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 17.7, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.8, 8.5, 5.7 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.91分、m/z = 402.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.91分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1
４番目に溶離した異性体（任意に割り当てたＲ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（ＡＤ、２５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：１．５１３分、９５．８％純度、９１．６％ｅｅ：LCMS Ｒ_Ｔ = 5.08分、m/z = 402.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1.

実施例４４２

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
３−フェニルピラジン−２−アミンを用いて、方法ＧＺ５の工程１の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを置き換え、工程に続く。（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ５に従って、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン及び８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸から対応して調製した。残留物を、代わりに分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製した。最終工程の収率：３５．５mg、２２．９％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.03 (m, 2H), 8.84 - 8.75 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 4.98 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 5.04分、m/z = 415.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.04分、ESI+ 実測値 [M+H] = 415.1

実施例４４３
方法ＧＺ７

１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−２−（モルホリノメチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： １−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
標記化合物を、方法Ｚ（Ｗｕｘｉ）に従って、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン及び１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 6.57 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.23分、m/z = 444.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 1.23分、ESI+ 実測値 [M+H] = 444.0.

実施例４４４〜４４７

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６４％の（Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドと３６（Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの混合物を、方法ＧＺ２に従って、還元した。粗残留物を、キラルＳＦＣ（Chiralpak ID；１５０×２１．２mm、５um；３０％メタノール 二酸化炭素で定組成溶離）によりさらに精製して、４つの異性体（構造異性体を１Ｈ ＮＭＲに基づいて割り当てた；ジアステレオマーを任意に割り当てた）を得た：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（３mg、４．３％）を白色の固体として、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１．１mg、１．７％）を白色の固体として、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１．４mg、２．１％）を白色の固体として、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（３．６mg、５．５％）を白色の固体として得た。
最初に溶離したジアステレオマー（任意に割り当てたＲ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（Whelko1 s,s、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．６２６分、１００％純度、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.4, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.79 (td, J = 12.3, 10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.58分、m/z = 406.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.58分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1
２番目に溶離したジアステレオマー（任意に割り当てたＳ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（Whelko1 s,s、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．６７５分、１００％純度、１００％ｅｅ：）。LCMS Ｒ_Ｔ = 4.68分、m/z = 406.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.68分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1
３番目に溶離したジアステレオマー（任意に割り当てたＲ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（Whelko1 s,s、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．９１８分、９３．４％純度、８６．８％ｅｅ：）。LCMS Ｒ_Ｔ = 4.68分、m/z = 406.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.68分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1
４番目に溶離したジアステレオマー（任意に割り当てたＳ，Ｓ立体配置）の分析データ：ＳＦＣ Ｒ_Ｔ（Whelko1 s,s、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム 二酸化炭素で定組成溶離、２．５分法）：０．９７５分、１００％純度、１００％ｅｅ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.4, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.79 (td, J = 12.3, 10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 4.60分、m/z = 406.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.60分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1

実施例４４８
方法ＧＺ８

１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： １−ベンジル−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
標記化合物を、方法ＧＺ７の工程１から工程３に従って、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン及び１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸から調製した。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.08分[2分法], m/z = 394 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 1.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 394.0.

工程２： １−ベンジル−Ｎ−（２−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
ジクロロエタン（１mL）中の３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（４０mg、０．１０２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４mL、０．３０５mmol）を加え、１０分間撹拌した。１−ベンジル−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０mg、０．１０２mmol）を１回加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８mg、０．４０８mmol）を加えて、一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０mL）の添加でクエンチして、２０分間撹拌した。酢酸イソプロピル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６９mg、７２％収率）を黄褐色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (qd, J = 7.9, 2.4 Hz, 2H), 4.15 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 13.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 3H). LC-MS Ｒ_Ｔ= 2.88分、m/z = 485.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 2.88分、ESI+ 実測値 [M+H] = 485.2

実施例４４９

方法ＧＺ８に従って調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.5, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 5H). m/z = 465.2 (M+H) ⁺.

実施例４５０
方法ＧＺ８

１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、方法ＧＺ８に従って、１−ベンジル−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び３−フルオロアゼチジン塩酸塩から調製し、最終生成物（４９mg、８５％）を白色として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 4.98 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.4, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 5H), 3.26 - 3.12 (m, 6H), 2.58 (tt, J = 13.5, 8.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 2.58分、m/z = 453.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 2.58分、ESI+ 実測値 [M+H] = 453.2

実施例４５１

１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、方法ＧＺ８に従って、１−ベンジル−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び３−メトキシアゼチジン塩酸塩から調製して、最終生成物（３６mg、６１％）を白色として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.29 (ddd, J = 15.8, 8.1, 2.4 Hz, 2H), 4.13 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 21.7, 13.2 Hz, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.57 (ddd, J = 12.7, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 2.66分、m/z = 465.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 2.66分、ESI+ 実測値 [M+H] = 465.2

実施例４５２
方法ＧＺ６

工程１： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
３−フェニルピラジン−２−アミンを用いて、方法ＧＺ５の工程１の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを置き換え、工程に続く。（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ５に従って、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン及び８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸から対応して調製した。残留物を、代わりに分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製した。最終工程の収率：３５．５mg、２２．９％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.03 (m, 2H), 8.84 - 8.75 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 4.98 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 5.04分、m/z = 415.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.04分、ESI+ 実測値 [M+H] = 415.1

工程２： Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（２０mL）及びメタノール（２０mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド（３６８mg、０．８８mmol）の溶液に、酸化白金（ｉｖ）（２０．２mg、０．０８８mmol）を加えた。反応混合物を、水素ガスのバルーン下、室温で１６時間撹拌し、次にCeliteに通して濾過して、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０％〜１５％メタノール）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド（２１６mg、５２％収率）を黄褐色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd, J = 11.5, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). LC-MS Ｒ_Ｔ= 3.26分、m/z = 419.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.26分、ESI+ 実測値 [M+H] = 419.1

工程２： １−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（８０mL）及び水（２０mL）中の１−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３８６０mg、８．６９mmol、１．０当量）の懸濁液に、カリウムビニルトリフルオロボラート（２４５０mg、１７．３８mmol、２．０当量）及びフッ化セシウム（３９５９mg、２６．０６mmol、３．０当量）を加えた。次に混合物を窒素気流で３０分間脱気した。混合物に、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６４７．５mg、０．８６８８mmol、０．１０当量）を加えた。容器に蓋をして、反応混合物を７０℃に４日間加熱した。この後、混合物をジクロロメタン（１００mL）及び水（１５０mL）で希釈した。層を分離し、水溶液をジクロロメタン（２×１００mL）で２回以上抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１０７０mg、３２％収率）を暗褐色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.17分[2分法]、m/z = 392 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 1.17分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.0.

工程３： １−ベンジル−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
メタノール（２０mL）中の１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１０７０mg、２．７３mmol、１．０当量）の溶液にオゾンをバブリングし、−７８℃に４５分間冷却した。反応物をジメチルスルフィド（１．０１mL、８４９mg、１３．７mmol、５．０当量）でクエンチし、室温に放温した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６００mg、５６％収率）を黄色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.08分[2分法]、m/z = 394 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸2分で) 保持時間 1.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 394.0.

工程４： １−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−２−（モルホリノメチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
ジクロロエタン（１mL）中の１−ベンジル−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０mg、０．１０２mmol）及びモルホリン（０．０２６mL、０．３０５mmol）の溶液に、酢酸（０．０１mL、０．２０３mmol）を加え、３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６５mg、０．３０５mmol）を加え、一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０mL）の添加により塩基性にし、２０分間撹拌した。酢酸イソプロピル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０％〜１５％メタノール）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−２−（モルホリノメチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０mg、８５％収率）を黄褐色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.5, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 5H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 2.56分、m/z = 465.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 2.56分、ESI+ 実測値 [M+H] = 465.2

実施例４５３

（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−９，９−ジオキシド−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法ＡＡ
（１０．５mg、キラル分離工程の３８％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (bs, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H); LCMS Ｒ_Ｔ = 3.40分; m/z = 456.1 [M + H]⁺.
キラルSFC分離条件: 二酸化炭素中の20% メタノール(0.1 % 水酸化アンモニウムを含む); ChiralPak OJ (250×21.2mm); 70mL/分; 40℃.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.40分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.1.

実施例４５４

１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロブチル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｚ
（６８mg、７３％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.39 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.76 (m, 3H); LCMS Ｒ_Ｔ = 4.58分; m/z = 420.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.58分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2.

実施例４５５

１−ベンジル−Ｎ−（２−イソプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｚ
（５２mg、５５％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS Ｒ_Ｔ = 4.08分; m/z = 408.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 408.2.

実施例４５６

１−ベンジル−Ｎ−（２−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｚ
（６５mg、６９％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.04 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 1.06 - 0.89 (m, 1H), 0.52 - 0.41 (m, 2H), 0.24 - 0.10 (m, 2H); LCMS Ｒ_Ｔ = 4.51分; m/z = 420.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.51分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2

実施例４５７

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロブチル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｚ
（６８mg、７３％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.39 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.76 (m, 3H); LCMS Ｒ_Ｔ = 4.60分; m/z = 420.2 [M + H]⁺.
キラルSFC分離条件:二酸化炭素中の40% メタノール(0.1 % 水酸化アンモニウムを含む);セルロース-1(150×21.2mm);70 mL/分; 40℃。
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.60分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2.

実施例４５８

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−イソプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｚ
（１８mg、キラルＳＦＣ分離工程の７２％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 1.21 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 6H); LCMS Ｒ_Ｔ = 4.45分; m/z = 408.2 [M + H]⁺.
キラルSFC分離条件: 二酸化炭素中の35% メタノール; セルロース-1 (150×21.2 mm); 70 mL/分; 40℃.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.45分、ESI+ 実測値 [M+H] = 408.2

実施例４５９

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｚ
（２７．８mg）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.52 - 0.42 (m, 2H), 0.25 - 0.12 (m, 2H); LCMS Ｒ_Ｔ = 4.53分; m/z = 420.2 [M + H]⁺.
キラルSFC分離条件: 二酸化炭素中の35%メタノール; セルロース-1(150×21.2mm); 70mL/分; 40℃。
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.53分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2

実施例４６０

１−ベンジル−Ｎ−（２−エチル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｚ
（１０．８mg、１０％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS Ｒ_Ｔ = 4.14分; m/z = 394.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.14分、ESI+ 実測値 [M+H] = 394.2

実施例４６１

１−ベンジル−Ｎ−（２−イソプロポキシ−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｚ
（８４mg、７３％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 5.79 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.68 (hepta, J = 6.1 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H); LCMS Ｒ_Ｔ = 4.44分; m/z = 424.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.44分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2

実施例４６２

（Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（５７mg、５６％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.44 - 4.12 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H); LCMS Ｒ_Ｔ = 3.78分; m/z = 380.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2

実施例４６３

Ｎ−（２−エチル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｚ
（１５９mg、６１％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.15 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS Ｒ_Ｔ = 4.27分; m/z = 412.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の2〜98%アセトニトリル + 0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.27分、ESI+ 実測値 [M+H] = 412.2

実施例４６４

（Ｓ）−Ｎ−（２−エチル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｚ
（７８mg、キラル分離工程で９７％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

実施例４６５

（Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
（１０．８mg、１４％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.30 -7.20 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.09 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 1H)．

実施例４６６

（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
（１１．１mg、１４％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.09 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 4H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 1H).

実施例４６７

（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
（１０．８mg、１４％収率）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 6H), 5.78 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H).

実施例４６８

（Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
（８．８mg、１１％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 6H), 5.78 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H).

実施例４６９
ＷＸ法１３５

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド

工程１： １−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
テトラヒドロフラン（１００mL）中の６−ブロモニコチンアルデヒド（３．０ｇ、１６．１３mmol）の溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４６７mg、３．２８mmol）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．２７ml、０．２７mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を、２５℃に温め、４８時間撹拌した。反応混合物を水（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、１−（６−ブロモ−３−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（３．８ｇ、９２％）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.44(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H).

工程２： ５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピコリンアミド
１−メチル−２−ピロリジノン（５０mL）中の１−（６−ブロモ−３−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（３．８ｇ、１４．８４mmol）とシアン化銅（Ｉ）（２．６６ｇ、２９．６９mmol）の混合物を、１３０℃に１０時間加熱した。反応混合物を１０％水酸化アンモニウム（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）ピリジン−２−カルボキサミド（２ｇ、６１％）を黄色の油状物として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.98分; m/z = 221.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 0.98/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 221.0.

工程３：
１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル ４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（５０mL）中の５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）ピリジン−２−カルボキサミド（２．０ｇ、９．０８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．８４ｇ、１８．１７mmol）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．６０ｇ、１３．６３mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（２２２mg、１．８２mmol）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（５mL）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、［１−（６−カルバモイル−３−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］４−メチルベンゼンスルホナート（１．８ｇ、５３％）を白色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.72分; m/z = 374.9 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.72分、ESI+ 実測値 [M+H] =374.9.

工程４： １−（６−シアノピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル ４−メチルベンゼンスルホナート
テトラヒドロフラン（１００mL）中の［１−（６−カルバモイル−３−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］４−メチルベンゼンスルホナート（１．８ｇ、４．８１mmol）の溶液を、トリエチルアミン（１．４６ｇ、１４．４３mmol）及び無水トリフルオロ酢酸（１．５２ｇ、７．２１mmol）で０℃にて処理した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３３％酢酸エチル）により精製して、［１−（６−シアノ−３−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］４−メチルベンゼンスルホナート（１．５ｇ、８７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 3H), 7.34 - 7.32(m, 1H), 5.75 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).

工程５： tert−ブチル（（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバマート
メタノール（１００mL）中の［１−（６−シアノ−３−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］４−メチルベンゼンスルホナート（１．３０ｇ、３．６５mmol）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３８９mg、０．３７mmol）及び塩酸（３６％、１．１１ｇ、１０．９５mmol）の混合物を、２４時間で水素化した（５０psi）。反応混合物を濾過し、濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム（１mL）の添加によりｐＨ＝１０に調整し、次に二炭酸ジ−tert−ブチル（１．５９ｇ、７．３０mmol）を上記の溶液に加えた。反応混合物を、２５℃で１０時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチルＮ−［［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］メチル］カルバマート（１．０ｇ、９４％）白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.47 (s 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.47 - 4.45(m, 2H), 3.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).

工程６： （５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
酢酸エチル（２０mL）中のtert−ブチルＮ−［［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］メチル］カルバマート（１．０ｇ、３．４４mmol）の溶液を、塩酸（酢酸エチル中４Ｎ、４．０mL、１６．０mmol）で処理した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］メタンアミン塩酸塩（８００mg、１００％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程７：
エチル ２−オキソ−２−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）アセタート
テトラヒドロフラン（２０mL）中の［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］メタンアミン塩酸塩（３００mg、１．３２mmol）とトリエチルアミン（５３６mg、５．２９mmol）の混合物を、エチルオキサリルクロリド（２７１mg、１．９９mmol）で０℃にて処理した。添加後、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗エチル２−オキソ−２−［［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］メチルアミノ］アセタート（４００mg、１００％）を褐色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.53分; m/z = 290.8 (M+H)⁺. LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.53分、ESI+ 実測値 [M+H] =290.8.

工程８： エチル ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル ２−オキソ−２−［［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリジル］メチルアミノ］アセタート（３５０mg、１．２１mmol）とオキシ塩化リン（１６．８８ｇ、１１０．０９mmol）の混合物を、１１０℃に１０時間加熱した。反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、メチル ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１５０mg、４８％）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.34 (s, 1H), 7.65(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.63(m, 2H), 7.04 - 7.02(m, 1H), 4.52(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 4.2 Hz, 2H).

工程９： エチル ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中のエチル ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１５０mg、０．５５mmol）とＰｄ／Ｃ（１０％、３０mg）の混合物を、５０℃で１０時間水素化し（５０psi）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００mg、６９％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.95 (s, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 4H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.83 - 2.82 (m, 1H), 2.38-2.09 (m, 5H).

工程１０：
カリウム ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
水（１mL）中のメチル ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３０mg、０．１１mmol）とテトラヒドロフラン（２mL）の混合物を、水酸化カリウム（１２mg、０．２３mmol）で処理した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、粗カリウム ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３０mg、９２％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程１１：
Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のカリウム ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３０mg、０．１０mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２４mg、０．１３mmol）及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（６５mg、０．１３mmol）の混合物を、２５℃で１０時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の４０％〜７０％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（６．６mg、１５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.80 - 2.78 (m, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 3H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.62 - 1.60 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 2.52分、m/z = 423.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 2.52分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.1.

実施例４７０
ＷＸ法００１

Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の炭酸カリウム（３２８mg、２．３８mmol）、Ｎ−［（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１５０mg、０．４８mmol）及び２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（１６０mg、０．９７mmol）の混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル１３〜４３％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２９．１mg、１５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 5H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.85 (m, 1H),2.27 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.81 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.700分、m/z = 400.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.700分、ESI+ 実測値 [M+H] = 400.1.

実施例４７１

１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−アルキル化をＷＸ法００１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のメタノール５０〜８０％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２８mg、３２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.2 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 4H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.756分、m/z = 416.1 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.756分、ESI+ 実測値 [M+H] =416.1.

実施例４７２

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６０mg、０．２１mmol）、１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロ−ベンゼン（５９mg、０．２５mmol）及び炭酸カリウム（８６mg、０．６２mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のメタノール５５〜８５％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１９．４mg、２１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 4H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.791分、m/z = 448.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.791分、ESI+ 実測値 [M+H] = 448.1.

実施例４７３

１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−アルキル化をＷＸ法００１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のメタノール６０〜９０％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１６．７mg、１８％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.92 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.831分、m/z = 474.1 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.831分、ESI+ 実測値 [M+H] = 474.1.

実施例４７４

Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−アルキル化をＷＸ法００１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル１２〜４２％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６８．１mg、３５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 5H), 3.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.114分、m/z = 374.2 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.114分、ESI+ 実測値 [M+H] = 374.2.

実施例４７５

Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロピラン−３−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−アルキル化をＷＸ法００１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２２〜３２％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、部分的にエピマー化された物質を、キラルＳＦＣによりさらに精製して、Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロピラン−３−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１（保持時間＝１．６９９分）及びピーク２（保持時間＝１．８８３分））（２１．２mg、５２％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.53 - 4.51(m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 4H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 5H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.34 - 1.31 (m, 1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.176分、m/z = 388.1 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.176分、ESI+ 実測値 [M+H] = 388.1.
SFC条件:カラム: chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.、3um 移動相: A:CO2; B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 0.2分間5%保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%保持、次に0.35分間Bの5%. 流速: 2.8mL/分. カラム温度:40℃.

実施例４７６

Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−アルキル化をＷＸ法００１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル０〜４０％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１０mg、５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.41 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.17 (m, 4H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 4H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.26 (s, 4H), 1.86 (s, 1H), 1.67 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 1H) LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.298分、m/z = 388.2 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.298分、ESI+ 実測値 [M+H] = 388.2.

実施例４７７

Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−アルキル化をＷＸ法００１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル０〜４０％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３８mg、１９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.43 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.13 (m, 4H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.68(m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 1H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.84 - 0.68 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.458分、m/z = 414.2 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.458分、ESI+ 実測値 [M+H] = 414.2.

実施例４７８

Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロピラン−３−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−アルキル化をＷＸ法００１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２０〜５０％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロピラン−３−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２７．４mg、１４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.54 - 4.53 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.27 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 2H), 1.91 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.781分、m/z = 414.2 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の0〜60% 水酸化アンモニウム + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.781分、ESI+ 実測値 [M+H] = 414.2

実施例４７９

Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−アルキル化をＷＸ法００１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル４２〜６２％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１９．１mg、１０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (CD₃OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 4H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.383分、m/z = 374.2 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で) 保持時間 1.383分、ESI+ 実測値[M+H] = 374.2

実施例４８０

Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−アルキル化をＷＸ法００１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル４２〜６２％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２０．１mg、１１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 4H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.813分、m/z = 400.3 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で) 保持時間 0.813分、ESI+ 実測値 [M+H] = 400.3

実施例４８１
ＷＸ法１６４

Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド

工程１： ２’−クロロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オン
テトラヒドロフラン（１４０mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２６．７３ｇ、１８９．２mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、１００．０mL、２５０．０mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（１０．０ｇ、６３．１mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌して、シクロペンタノン（１０．６１ｇ、１２６．２mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、２’−クロロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オン（２．５ｇ、１８％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程２： ２−クロロスピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］−５−オール
トルエン（２０mL）中の２’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オン（１．０ｇ、４．４５mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１３．４mL、１３．３５mmol、トルエン中１．０M）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗２−クロロスピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］−５−オール（８００mg、７９％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程３： ２−クロロスピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］
ジクロロメタン（２０mL）中の２−クロロスピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］−５−オール（８００mg、３．５３mmol）及びトリフルオロ酢酸（４．０２ｇ、３５．３０mmol）の溶液に、トリエチルシラン（４．１０ｇ、３５．３０mmol）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、２−クロロスピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］（３００mg、４０％）黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程４： ５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（１０mL）及び水（５mL）中の２−クロロスピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］（３００mg、１．４２mmol）の溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１７４mg、１．５５mmol）及びシアン化ナトリウム（１２０mg、２．４５mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボニトリル（２５０mg、８７％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程５：
メチル ５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボキシラート
メタノール（３mL）中の５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボニトリル（２５０mg、１．２４mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中４N、１．６mL）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱し、減圧下で濃縮し、粗メチル ５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボキシラート（２００mg、６９％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程６：
５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（１０mL）中のメチル ５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボキシラート（２００mg、０．８５mmol）と水酸化リチウム水和物（３５８mg、８．５４mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌ（３mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボン酸（１２０mg、６４％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程７： Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−６，８−ジフルオロ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３０mg、０．１４mmol）、５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボン酸（３６mg、０．１６mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２５mg、０．１９mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４０mg、０．２１mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル４０％〜７０％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド（１９．５mg、３３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (s, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.12 - 5.09 (m, 3H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 4H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.718分、m/z = 416.9 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 1.5分で) 保持時間 0.718分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.9.

実施例４８２

Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１６４と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３５％〜６５％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド（２５mg、５５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 1.95 - 1.93 (m, 4H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 2.21分、m/z = 395.2 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 2.21分、ESI+ 実測値 [M+H] = 395.2.

実施例４８３
ＷＸ法０１１

Ｎ−（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−トリフルオロメチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： １−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン／メタノール／水（５mL、２：２：１）中のメチル １−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１４０mg、０．５３mmol）と水酸化リチウム水和物（１１２mg、２．６６mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。溶液を水（１０mL）で希釈し、１M ＨＣｌの添加でｐＨ＝４〜５に調整した。得られた固体を、濾過により集め、減圧下で乾燥させて、粗１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１００mg、７６％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程２： Ｎ−（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−トリフルオロメチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３１mg、０．１２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５mg、０．１９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６mg、０．１９mmol）及び（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２４mg、０．１２mmol）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル４６〜７６％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−トリフルオロメチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２０．５mg、４０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.30 - 2.27 (m, 6H), 2.18 - 2.12 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.940分、m/z = 426.3 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.940分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426.3.

実施例４８４

５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０１１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル１２〜４２％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１０．５４mg、９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.28 (dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 4.19 - 4.34 (m, 2H), 4.05 - 4.17 (m, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 3H), 2.77 - 2.85 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 4H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.733分、m/z = 398.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.733分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.1.

実施例４８５
ＷＸ法１４７

１−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

工程１： ６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５００mg、３．２３mmol）、炭酸カリウム（８９４mg、６．４７mmol）及びシクロペンチルブロミド（５０６mg、３．４mmol）の混合物を、８０℃で５時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３５０mg、４７％）を無色の油状物として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.064分; m/z = 223.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.064分、ESI+ 実測値 [M+H] = 223.1.

工程２： １−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、１．３５mmol）の溶液に、水（１mL）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１５mg、０．１３mmol）及びシアン化ナトリウム（１３２mg、２．６９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（２０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル中２５％酢酸エチル）により精製して、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（８０mg、２８％）を黄色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.064分; m/z = 214.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.064分、ESI+ 実測値 [M+H] = 214.1.

工程３： メチル １−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
メタノール（５mL）中の１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（８０mg、０．３８mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中４N、１．５mL）を加えた。混合物を２０℃で２０時間そして５０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗メチル １−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（９０mg、９７％）を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.928分; m/z = 247.1 (M+H)⁺。
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.928分、ESI+ 実測値 [M+H] = 247.1.

工程４： １−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のメチル １−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（３０mg、０．１２mmol）と水酸化リチウム水和物（２６mg、０．６１mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水相を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２５mg、８８％）を黄色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.978 分; m/z = 233.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.978分、ESI+ 実測値 [M+H] = 233.1.

工程５： １−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２３mg、０．１２mmol）、１−シクロペンチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２５mg、０．１１mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２５mg、０．１３mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１７mg、０．１３mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル３５％〜６５％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（２６．８mg、６１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.46 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 4H), 1.74 - 1.71 (m, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.836分; m/z = 407.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.05%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.836分、ESI+ 実測値 [M+H] = 407.1.

実施例４８６
ＷＸ法１５３

７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド

工程１： ２−クロロ−７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（７Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（３００mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１３．５ｇ、９５．６mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５０．０mL、１２５．０mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（５．０ｇ、３１．７mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、４，４，４−トリフルオロブタン−２−オン（４．０ｇ、３１．７４mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（７Ｈ）−オン（１．０ｇ、１２％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程２： ２−クロロ−７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オール
脱水トルエン（１５mL）中の６−クロロ−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．７５mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（７．５mL、７．５０mmol、トルエン中１．０M）を−７０℃で加えた。得られた溶液を−７０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オール（４５０mg、４５％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程３： ２−クロロ−７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ジクロロメタン（２５mL）中の２−クロロ−７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オール（４５０mg、１．６８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．９１ｇ、１６．７５mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分撹拌し、トリエチルシラン（９７４mg、８．３８mmol）を加えた。添加後、混合物を２５℃で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３５０mg、８３％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程４： ７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（６mL）及び水（３mL）中の２−クロロ−７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３５０mg、１．３９mmol）の溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１５５mg、１．３９mmol）及びシアン化ナトリウム（１６０mg、３．２６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１３０mg、３９％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程５：
メチル ７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート
メタノール（５mL）中の７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１３０mg、０．５３mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中４N、５mL）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗メチル ７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（１２０mg、８１％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程６：
７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中のメチル ７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（１２０mg、０．４３mmol）と水酸化リチウム水和物（１８２mg、４．３４mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水相を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝５に調整した。混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（９０mg、７９％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程７： ７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２０mg、０．１０mmol）、７−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（２７mg、０．１０mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１４mg、０．１０mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２０mg、０．１０mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２８％〜５８％／０．０５％塩酸）により精製して、７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（１９．４mg、４２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 4H), 5.25 - 5.21 (m, 2H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 1.57 (s, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.806分、m/z = 437.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.806分、ESI+ 実測値 [M+H] =437.1.

実施例４８７

７−メチル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１５３と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２５％〜５５％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、７−メチル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２２．２mg、４９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 6H), 2.01 - 1.98 (m, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.682分、m/z = 439.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.682分、ESI+ 実測値 [M+H] = 439.2.

実施例４８８
ＷＸ法１７６

４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１： ２−（２−クロロピリジン−４−イル）ブタン−２−オール
テトラヒドロフラン（１００mL）中の４−ブロモ−２−クロロピリジン（５．０ｇ、２６．０mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、１３．５mL、３３．８mmol）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、メチルエチルケトン（２．８１ｇ、３９．０mmol）を滴下した。得られた混合物を２５℃に１５時間かけて放温し、飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、２−（２−クロロピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（５００mg、１０％）を無色の油状物として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.584分; m/z = 185.8 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.584分、ESI+ 実測値 [M+H] = 185.8.

工程２： ４−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）ピコリン酸メチル
メタノール（５０mL）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２００mg、１．１mmol）、トリエチルアミン（３２７mg、３．２mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド）（７９mg、０．１mmol）の混合物を、ＣＯ（３５psi）下、７０℃で１５時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）ピコリン酸メチル（１００mg、４４％）を淡黄色の油状物として得た。

工程３： ４−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）ピコリン酸
エタノール（５mL）及び水（１mL）中の４−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）ピコリン酸エステル（１００mg、０．４８mmol）と水酸化カリウム（５４mg、０．９６mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０mL）で希釈した。溶液を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、粗４−（２−ヒドロキシブタン−２−イル）ピコリン酸（８０mg、７２％）を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程４： ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５１mg、０．２６mmol）、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）ピリジン−２−カルボン酸（７７mg、０．３９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５３mg、０．３９mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７６mg、０．３９mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２８％〜５８％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（７．０mg、７．２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H) , 1.50 (s, 3H), 0.76 (t, J = 4.0 Hz, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.00分; m/z = 370.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 370.2

実施例４８９
ＷＸ法１５８

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−６−カルボキサミド

工程１： ６−クロロスピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−３−オン
テトラヒドロフラン（６０mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．６９ｇ、１９．０mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１０．２mL、２５．４mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、６−クロロニコチン酸（１．０ｇ、６．４mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１．２７ｇ、１２．７mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、６−クロロスピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−３−オン（１．２ｇ、７９％）を淡黄色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.595分; m/z = 240.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.595分、ESI+ 実測値 [M+H] = 240.0

工程２： ６−クロロスピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−３−オール
トルエン（６０mL）中の６−クロロスピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−３−オン（１．２ｇ、５．０mmol）の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１２．０mL、１２．０mmol、トルエン中１．０M）を−７８℃で加えた。反応物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗６−クロロスピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−３−オール（１．０ｇ、７６％）を無色の油状物として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.552分; m/z = 242.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.552分、ESI+ 実測値 [M+H] = 242.0

工程３： ６−クロロスピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］
ジクロロメタン（２０mL）中の６−クロロスピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−３−オール（１．０ｇ、４．１mmol）と２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．３６ｇ、２０．７mmol）の混合物に、トリエチルシラン（１．４４ｇ、１２．４mmol）を０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、次に１N水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ＝８に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０mL）で希釈した。溶液を水（２×５０mL）、ブライン（４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、６−クロロスピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］（８００mg、８６％）を黄色の油状物として得た。

工程４： メチル スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−６−カルボキシラート
メタノール（１００mL）中の６−クロロスピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］（８００mg、３．５５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２５９mg、０．３５mmol）の混合物を、ＣＯ（２５psi）下、８０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、メチル スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−６−カルボキシラート（８１０mg、９２％）を無色の油状物として得た。 LCMS Ｒ_Ｔ = 0.570分; m/z = 250.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.570分、ESI+ 実測値 [M+H] = 250.1

工程５： スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（５mL）中のメチル スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−６−カルボキシラート（２００mg、０．８０mmol）と水酸化リチウム（５８mg、２．４１mmol）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝６に調整した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−６−カルボン酸（１５０mg、８０％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程６： Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２０mg、０．１０mmol）、スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−６−カルボン酸（３７mg、０．１６mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２１mg、０．１６mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２１mg、０．１６mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル４５％〜７５％／０．０５％ギ酸）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−６−カルボキサミド（３．１mg、７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.24(m, 1H), 5.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.73 - 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.722分; m/z = 410.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.722分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.1.

実施例４９０

５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，３，４−トリメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０１１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のＡＣＮ２５〜５５％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，３，４−トリメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１２．０３mg、１２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.20 - 7.10 (m, 3H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.20 - 2.18 (s, 4H), 2.01 (s, 3H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.749分、m/z = 430.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.749分、ESI+ 実測値 [M+H] =430.1

実施例４９１
ＷＸ法００９

１−［（３−メチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： （３−メチルシクロブチル）メタノール
テトラヒドロフラン（１５mL）中の３−メチルシクロブタンカルボン酸（５００mg、４．３８mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（３３３mg、８．７６mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に水（０．２mL）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．２mL）及び水（０．６mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０mL）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、（３−メチルシクロブチル）メタノール（４００mg、９１％）を無色の油状物として得て、これを次の工程でさらに精製することなく使用して、次の工程で使用した。

工程２： （３−メチルシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（６mL）中の（３−メチルシクロブチル）メタノール（３００mg、３．０mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（６４２mg、５．３mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（６０１mg、３．２mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次にブライン（６mL）の添加によりクエンチした。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中１０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、（３−メチルシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（４５０mg、５９％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程３： １−（ブロモメチル）−３−メチルシクロブタン
アセトン（８．０mL）中の臭化リチウム（１２２９mg、１４．２mmol）の溶液に、（３−メチルシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（４５０mg、１．８mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０mL）に溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗１−（ブロモメチル）−３−メチルシクロブタン（２８８mg、８０％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程４： １−［（３−メチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４５mg、０．１６mmol）、炭酸カリウム（６５mg、０．４７mmol）及び１−（ブロモメチル）−３−メチルシクロブタン（５１mg、０．３１mmol）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２２〜５２％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（３−メチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１１．１mg、１９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 7H), 1.41 - 1.39 (m, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.942分、m/z = 372.3 (M+H) ⁺。
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.942分、ESI+ 実測値 [M+H] = 372.3.

実施例４９２
ＷＸ法０１０

Ｎ−（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−トリフルオロメチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： （３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノール
テトラヒドロフラン（１５mL）中の３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（５２０mg、３．０９mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２３５mg、６．１９mmol）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水（０．２mL）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．２mL）及び水（０．６mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０mL）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗（３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノール（４７６mg、９９％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程２： （３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（２０mL）中の（３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノール（４７６mg、３．１mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（７５５mg、６．２mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（７０７mg、３．７mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、（３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（７００mg、７４％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程３： メチル １−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート及びメチル １−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２８９mg、２．３mmol）及び（３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（７００mg、２．２７mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３３３mg、２．７mmol）、炭酸セシウム（２２１９mg、６．８mmol）及びヨウ化ナトリウム（４０８mg、２．７mmol）を加えた。混合物を９５℃で１２時間撹拌し、水（３０mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（４×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０mL）、ブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜９０％酢酸エチル）により精製して、メチル １−（（３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（３２０mg、５４％）を無色の油状物として得た。この物質をさらにＳＦＣにより分離し以下を得た：
メチル １−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（ピーク１、保持時間＝４．７２３分）（１４０mg、４３．４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 6H), 2.01 - 1.98 (m, 2H)
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.730分、ESI+ 実測値 [M+H] = 263.9.
メチル １−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（ピーク２、保持時間＝５．６６４分）（１４０mg、４３．４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 1H), 4.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H).
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.730分、ESI+ 実測値 [M+H] = 263.9.
SFC条件: カラム: Chiralcel IC-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相:CO₂中の40% イソープロパノール(0.05% DEA) 流速:2.5 mL/分 カラム温度:40℃。
SFC条件: カラム: chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3 um 移動相: A:CO₂; B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5%. 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃。

工程４： １−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン／メタノール／水（５mL、２：２：１）中のメチル １−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１４０mg、０．５３mmol）と水酸化リチウム水和物（１１２mg、２．６６mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。溶液を水（１０mL）で希釈し、１M ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４〜５に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させ、１−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１００mg、７６％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程５： Ｎ−（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−トリフルオロメチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３１mg、０．１２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５mg、０．１９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６mg、０．１９mmol）及び（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２４mg、０．１２mmol）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル４６〜７６％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−トリフルオロメチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３５．７mg、６８％）白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 6H), 2.01 - 1.98 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.927分、m/z = 426.3 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.927分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426.3.

実施例４９３

Ｎ−（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−トリフルオロメチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０１０と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル４６〜７６％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−トリフルオロメチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３７．９mg、６８％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.891分、m/z = 412.3 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.891分、ESI+ 実測値 [M+H] = 412.3.

実施例４９４

Ｎ−（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−トリフルオロメチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０１１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル４６〜７６％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−トリフルオロメチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５．４mg、４５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.07 - 2.88 (m, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.903分、m/z = 412.3 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.903分、ESI+ 実測値 [M+H] = 412.3.

実施例４９５
ＷＸ法０１４

１−［（１−メチルシクロペンチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル シクロペンタンカルボキシラート
ジクロロメタン（３０mL）及びメタノール（１０mL）中のシクロペンタンカルボン酸（５．０ｇ、４３．８mmol）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０M、１０９mL、２１９．０mmol）を２５℃で加えた。添加後、溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、メチル シクロペンタンカルボキシラート（５ｇ、８９％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.67 (s, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 1.90 - 1.87(m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.59 - 1.57 (m, 2H).

工程２： メチル １−メチルシクロペンタンカルボキシラート
テトラヒドロフラン（８０mL）中のジイソプロピルアミン（７．９ｇ、７８．０mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、３１．２mL、７８．０mmol）を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で０．５時間撹拌し、次にメチル シクロペンタンカルボキシラート（５．０ｇ、３９．０mmol）を加えた。添加後、−７０℃でさらに０．５時間撹拌を続け、ヨウ化メチル（７．３mL、１１７．０mmol）を加えた。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗メチル １−メチルシクロペンタンカルボキシラート（５．５ｇ、９９％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.67 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.66 (m, 4H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).

工程３： （１−メチルシクロペンチル）メタノール
テトラヒドロフラン（１５mL）中のメチル １−メチルシクロペンタンカルボキシラート（１．０ｇ、７．０３mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（５３３mg、１４．１mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に水（０．５mL）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（０．５mL）及び水（１．５mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０mL）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、（１−メチルシクロペンチル）メタノール（４００mg、５０％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.39 (s, 2H), 1.67 - 1.62 (m, 4H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.32 - 1.30 (m, 2H), 1.02 (s, 3H).

工程４： （１−メチルシクロペンチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（６mL）中の（１−メチルシクロペンチル）メタノール（１００mg、０．８８mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２１４mg、１．７５mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（２００mg、１．０５mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次にブライン（６mL）の添加によりクエンチした。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中１０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．４）により精製して、（１−メチルシクロペンチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（２００mg、８５％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.45 -1.44 (m, 2H), 1.33 - 1.31 (m, 2H), 0.98 (s, 3H).

工程５： メチル １−（（１−メチルシクロペンチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（５０mg、０．３９mmol）及び（１−メチルシクロペンチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１０６mg、０．３９mmol）の溶液に、炭酸セシウム（３８４mg、１．１８mmol）、ヨウ化ナトリウム（７１mg、０．４７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（５８mg、０．４７mmol）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、水（２×１０mL）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．５）により精製して、メチル １−［（１−メチルシクロペンチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（５０mg、５７％）を無色の油状物として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.973分、m/z = 223.9 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.973分、ESI+ 実測値 [M+H] = 223.9.

工程６： １−（（１−メチルシクロペンチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン／メタノール／水（５mL、２：２：１）中のメチル １−［（１−メチルシクロペンチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（５０mg、０．２２mmol）と水酸化リチウム水和物（４７mg、１．１２mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。溶液を水（１０mL）で希釈し、１M ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４〜５に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１−［（１−メチルシクロペンチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４５mg、９６％）を白色の固体として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.055分、m/z = 209.9 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.055分、ESI+ 実測値 [M+H] = 209.9.

工程７：
１−［（１−メチルシクロペンチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の１−［（１−メチルシクロペンチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３２mg、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１mg、０．２３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４mg、０．２３mmol）及び（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３０mg、０．１５mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル３０〜６０％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（１−メチルシクロペンチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２６．４mg、４４％）を白色の固体として得た。¹HNMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.49 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57- 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 6H), 1.39 - 1.36 (m, 2H), 0.97 (s, 3H). LC-MS Ｒ_Ｔ =0.677分、m/z = 386.2 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.677分、ESI+ 実測値 [M+H] = 386.2.

実施例４９６及び４９７
ＷＸ法０１５

Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及びＮ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−［（３−メチルシクロブチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１２０mg、０．９４mmol）及び（３−メチルシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（２４０mg、０．９４mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１３８mg、１．１３mmol）、炭酸セシウム（９２３mg、２．８３mmol）及びヨウ化ナトリウム（１７０mg、１．１３mmol）を加えた。混合物を９５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、水（２×１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．２）により精製して、メチル １−［（３−メチルシクロブチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（７０mg、３５％）を無色の油状物として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.730分、m/z = 209.9 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.730分、ESI+ 実測値 [M+H] = 209.9.

工程２： １−（（１−メチルシクロペンチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン／メタノール／水（５mL、２：２：１）中のメチル １−［（３−メチルシクロブチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（７０mg、０．３３mmol）と水酸化リチウム水和物（８４mg、２．０１mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。溶液を水（１０mL）で希釈し、１M ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４〜５に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１−［（３−メチルシクロブチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（６０mg、９２％）を白色の固体として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.377分、m/z = 195.9 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.377分、ESI+ 実測値 [M+H] = 195.9.

工程３：
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及びＮ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の１−［（３−メチルシクロブチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５４mg、０．２８mmol）の撹拌した溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６mg、０．４２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０mg、０．４２mmol）及び（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、０．２８mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２５〜５５％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（３−メチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７５mg、７４％）を白色の固体として得た。
ラセミ化合物をキラルＳＦＣによりさらに分離して以下を得た：
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝４．９５７分）（４３．８mg、５８％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS Ｒ_Ｔ =0.649分、m/z = 358.2 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.649分、ESI+ 実測値 [M+H] = 358.2.
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝５．４３３分）（２２．７mg、３０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS Ｒ_Ｔ =0.649分、m/z = 358.2 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.649分、ESI+ 実測値 [M+H] = 358.2.
SFC条件: カラムchiralpak AD (250mm*30mm、5um)、3um 移動相:A:CO2; B: MeOH (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの35〜35及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5%. 流速: 2.8mL/分. カラム温度: 40℃。

実施例４９８及び４９９

Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及びＮ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０１５と同様にして調製した。得られたラセミ物質（１１０mg）をキラルにより精製して以下を得た：Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝３．８８７分）（４９．１mg、４４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 7H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.531分、m/z = 372.1 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.531分、ESI+ 実測値 [M+H] = 372.1.
Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝４．４９６分）（２２．８mg、２１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.34- 4.29 (m, 3H), 4.24 - 4.22 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.45 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.531分、m/z = 372.0 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.531分、ESI+ 実測値 [M+H] = 372.0.
SFC条件: カラム: chiralpak AD-3 (100×4.6mm)、3um 移動相: A:CO2; B: MeOH (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5%. 流速:2.8mL/分. カラム温度: 40℃。

実施例５００及び５０１
ＷＸ法０１７

Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及びＮ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−エチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： （３−エチルシクロブチル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０mL）中の３−エチルシクロブタンカルボン酸（６００mg、４．６８mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（３５５mg、９．３６mmol）を０℃で加えた。添加後、混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（０．１mL）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（０．１mL）及び水（０．３mL）の添加によりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗（３−エチルシクロブチル）メタノール（５３５mg、１１０％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程２： （３，３−ジメチルシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（１０mL）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０７１mg、５．６２mmol）の溶液に、（３−エチルシクロブチル）メタノール（５３５mg、４．６９mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１４４mg、９．３７mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、（３−エチルシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（８１０mg、６４％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程３： メチル １−［（３−エチルシクロブチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（３８３mg、３．０２mmol）及び（３−エチルシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（８１０mg、３．０２mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（４４２mg、３．６２mmol）、炭酸セシウム（２．９５ｇ、９．０５mmol）及びヨウ化ナトリウム（５４３mg、３．６２mmol）を加えた。混合物を９５℃で１２時間撹拌し、水（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（４×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０mL）、ブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜９０％酢酸エチル）により精製して、メチル １−［（３−エチルシクロブチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２２０mg、３３％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程４： １−［（３−エチルシクロブチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン／メタノール／水（５mL、２：２：１）中のメチル １−［（３−エチルシクロブチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１００mg、０．４５mmol）と水酸化リチウム水和物（９４mg、２．２４mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水（２０mL）で希釈し、２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させ、１−［（３−エチルシクロブチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７４mg、７９％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程５
Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及びＮ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−エチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（６０mg、０．３１mmol）の撹拌した溶液に、１−［（３−エチルシクロブチル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７１mg、０．３４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６２mg、０．４６mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９mg、０．４６mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル３３〜５３％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、ラセミ化合物を得て、これをＳＦＣにより分離して以下を得た：Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間４．９７５分）（２７mg、２３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.45 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 4H), 2.17 - 2.09 (m, 4H), 1.39 - 1.37 (m, 2H), 0.82 - 0.78 (m, 3H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.804分、m/z = 386.1 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.804分、ESI+ 実測値 [M+H] = 386.1.
Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−エチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間５．２５３分）（６mg、５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.49 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.56 - 4.52 (m, 1 H), 4.35 - 4.22 (m, 4 H), 3.33 (s, 3 H), 2.86 - 2.82 (m, 2 H), 2.26 - 2.23 (m, 4 H), 1.95 - 1.91 (m, 2 H), 1.80 - 1.76 (m, 2 H),1.49 - 1.46 (m, 2 H), 0.85 - 0.80 (m, 3 H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.806分、m/z = 386.1 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.806分、ESI+ 実測値 [M+H] =386.1
SFC条件: カラム: Chiralcel AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% 酢酸エチル)、勾配: 5.0分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5%、流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 35℃.

実施例５０２及び５０３

Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及びＮ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−エチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０１７と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２２〜５２％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（３−エチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７５mg、６１％）を白色の固体として得た。この物質をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝５．４９分）（２５mg、６７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.62分、m/z = 372.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.62分、ESI+ 実測値 [M+H] = 372.2.
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−エチルシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝５．７８分）（２６mg、６７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.62分、m/z = 372.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.62分、ESI+ 実測値 [M+H] = 372.2.
SFC条件: カラム: Chiralcel AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: メタノール (0.05% 酢酸エチル)、勾配: 5.0分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5%、 流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 35℃

実施例５０４
ＷＸ法１００

１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１，９−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７４mg、０．３１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５９mg、０．３１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２mg、０．３１mmol）及び３−アミノ−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（５０mg、０．２６mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５％〜３５％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１，９−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７０mg、６６％）を白色の固体として得た。得られたラセミ化合物をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１，９−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間３．６６４分）（３０mg、４２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.557分; m/z = 416.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.557分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.0.
SFC条件:カラム: Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um、移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度:40℃

実施例５０５

１−ベンジル−Ｎ−（３Ｒ）−１，９−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１００と同様にして調製した。ラセミ物質をキラルＳＦＣにより分離し以下を得た：
１−ベンジル−Ｎ−［（３Ｒ）−１，９−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間３．９４４分）（５７．７mg、２９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.508分; m/z= 380.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.508分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.0
SFC条件: カラム: Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B:エタノール(0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃).

実施例５０６

１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（７Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１００と同様にして調製した。ラセミ物質をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（７Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間３．７６６分）（１５mg、１８．６％）：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.324分; m/z = 402.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.324, ESI+ 実測値 [M+H] = 402.2.
SFC条件: カラム: Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.、10um 移動相: A: CO2 B: エタノール(0.05% DEA) 勾配: 30%〜30%、流速: 80mL/分、カラム温度: 40℃

実施例５０７

１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１００と同様にして調製した。ラセミ物質をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間４．１６２分）（３３．８ｍ、３３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m,1H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.716分; m/z = 402.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.716分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.2.
SFC条件:カラム: Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B:エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃。

実施例５０８
ＷＸ法１６２

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボキサミド

工程１： ２’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オン
テトラヒドロフラン（６０mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１３．３６ｇ、９４．６mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、５０．５mL、１２６．２mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（５．０ｇ、３１．５mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１０．６１ｇ、１２６．２mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチルで溶離）により精製して、２’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オン（７００mg、１０％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程２： ２’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オール
トルエン（３５mL）中の２’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オン（７００mg、３．０９mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（７．６７mL、７．６７mmol、トルエン中１．０M）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１５mL）の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オール（２５０mg、３５％）を淡黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程３： ２’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］
ジクロロメタン（２０mL）中の２’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オール（２５０mg、１．１mmol）とトリフルオロ酢酸（０．４１mL、５．５mmol）の混合物に、トリエチルシラン（０．８７mL、５．５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］（１９０mg、８１％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程４： ４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（１０mL）及び水（２mL）中の２’−クロロ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］（１９０mg、０．８９mmol）の溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２０mg、０．１８mmol）及びシアン化ナトリウム（１８９mg、３．８７mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で７時間撹拌し、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボニトリル（１２０mg、６６％）を無色の油状物として得た。

工程５： メチル ４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボキシラート
メタノール（５mL）中の４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボニトリル（１２０mg、０．５９mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中４N、２．４mL）を加えた。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗メチル ４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボキシラート（１３０mg、９３％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程６：
４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１２mL）及び水（３mL）中のメチル ４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボキシラート（１３０mg、０．５５mmol）と水酸化リチウム水和物（１３２mg、５．５０mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌ（３mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗４，５−ジヒドロ−２Ｈ，５’Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボン酸（１００mg、８２％）を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程７： Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のスピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボン酸（６９mg、０．３１mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０mg、０．２６mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０mg、０．３１mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２mg、０．３１mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２４％〜５４％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボキサミド（４１mg、４０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.891分、m/z = 397.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.891分、ESI+ 実測値 [M+H] = 397.1.

実施例５０９
ＷＸ法１７５

４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド

工程１： １−（２−ブロモピリミジン−４−イル）シクロペンタノール
テトラヒドロフラン（１５mL）中の２−ブロモ−４−ヨード−ピリミジン（５００mg、１．８mmol）とシクロペンタノン（２２１mg、２．６mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロン中１．０M、２．０mL、２．０mmol）を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０mL）、ブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２５％酢酸エチル）により精製して、１−（２−ブロモピリミジン−４−イル）シクロペンタノール（８０mg、１９％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 6H).

工程２： ４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（２mL）及び水（１mL）中の１−（２−ブロモピリミジン−４−イル）シクロペンタノール（４０mg、０．１６mmol）の溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１８mg、０．１６mmol）及びシアン化ナトリウム（１６mg、０．３３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−２−カルボニトリル（３０mg、９６％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 6H).

工程３： メチル ４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−２−カルボキシラート
メタノール（５mL）中の４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−２−カルボニトリル（２５mg、０．１３mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中４N、１．５mL）を加えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．３）により精製して、メチル ４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−２−カルボキシラート（１５mg、５１％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.86(m, 6H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.523分、m/z = 223.0 [M+H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.523分、 ESI+ 実測値 [M+H] = 223.0.

工程４： ４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）、メタノール（２mL）及び水（１mL）中のメチル ４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−２−カルボキシラート（１５mg、０．０７mmol）と水酸化リチウム水和物（１４mg、０．３４mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。溶液を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４〜５に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、粗４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−２−カルボン酸（１１mg、７８％）を黄色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.290分、m/z = 208.9 [M+H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.290分、ESI+ 実測値 [M+H] = 208.9.

工程５：
４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１０mg、０．０５mmol）、４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−２−カルボン酸（１０mg、０．０５mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（８mg、０．０６mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１１mg、０．０６mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２５％〜５５％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、４−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド（１０．３mg、５６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 6H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.664分、m/z = 383.1 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 2.023分、ESI+ 実測値 [M+H] = 383.1.

実施例５１０
ＷＸ法１６０

Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキサミド

工程１： ２−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］−５−オン
テトラヒドロフラン（８０mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１３．３６ｇ、９４．６mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２５．２mL、６３．０mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（５．０ｇ、３１．５mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（９．４７ｇ、９４．６mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］−５−オン（１．５ｇ、２０％）を黄色の固体として得た。

工程２： ２−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］−５−オール
テトラヒドロフラン（３mL）中の２−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］−５−オン（１００mg、０．４２mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．６６mL、１．６６mmol、トルエン中１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を−７０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により精製して、２−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］−５−オール（５０mg、５０％）を無色の油状物として得た。

工程３： ２−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］
ジクロロメタン（５mL）中の２−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］−５−オール（５０mg、０．２１mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．４ｇ、３．５３mmol）の溶液に、トリエチルシラン（１１８mg、１．０３mmol）を０℃で加えた。添加後、混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３３％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、２−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］（３０mg、６４％）を淡黄色の固体として得た。

工程４： ２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（４mL）及び水（２mL）中の２−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］（３０mg、０．１３mmol）の溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（８mg、０．０７mmol）及びシアン化ナトリウム（２１mg、０．４３mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］−２−カルボニトリル（２０mg、７０％）を淡黄色の固体として得た。

工程５： メチル ２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］−２−カルボキシラート
メタノール（１．５mL）中の２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］−２−カルボニトリル（２０mg、０．０９mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中４Ｎ、０．５mL）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間そして３５℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗メチル ２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］−２−カルボキシラート（１５mg、６５％）を黄色の固体として得た。

工程６： ２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１mL）、メタノール（１mL）及び水（０．５mL）中のメチル ２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］−２−カルボキシラート（１５mg、０．０６mmol）と水酸化リチウム水和物（７mg、０．３０mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌ（３mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−ピラン］−２−カルボン酸（１０mg、７０％）を白色の固体として得た。

工程７： Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（９mg、０．０５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７mg、０．０５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９mg、０．０５mmol）、及びスピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−テトラヒドロピラン］−２−カルボン酸（１０mg、０．０４mmol）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５％〜５５％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキサミド（４mg、２１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.66 - 4.42 (m, 1H), 3.99 - 3.97 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.24 - 2.21 (m, 2H), 1.70 - 1.67 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.923分、m/z = 411.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.923分、ESI+ 実測値[M+H] = 411.1.

実施例５１１

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１６０と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０％〜５０％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキサミド（２１mg、１９．２％収率）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ =0.913分、m/z = 411.2 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.913分、ESI+ 実測値 [M+H] = 411.2.

実施例５１２

Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１６０と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の８％〜３８％アセトニトリル、０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，４’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキサミド（１８．１mg、３３．８％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.85 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.88 - 4.57 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 6H), 1.69 -1.66 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ =1.052分、m/z = 413.0 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.052分、ESI+ 実測値 [M+H] = 413.0.

実施例５１３

５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０１１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２８〜５８％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１７０mg、７９％）を白色の固体として得た。ラセミ物質をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝３．９７７分）（７７mg、４８％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.637分、m/z = 416.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.637分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.1.
５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝４．５８２分）（７７．５mg、４８％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.637分、m/z = 416.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.637分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.1.
SFC条件: カラム: chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A:CO2; B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの30%〜30%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5%. 流速: 2.8mL/分. カラム温度: 40℃。

実施例５１４

５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０１１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２８〜５８％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１００mg、４９％）を白色の固体を得た。ラセミ物質をキラルＳＦＣにより分離し以下を得た：
５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝４．３８９分）（４２．７mg、４２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.26 - 7.07 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 4H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.98 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.704分、m/z = 442.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.704分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.1.
５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝４．８０４分）（５４．９mg、５４％）を白色の固体として得た。 ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.26 - 7.07 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 4H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.98 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.704分、m/z = 442.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.704分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.2.
SFC条件: カラム: chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A:CO2; B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの30%〜30%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5%. 流速: 2.8mL/分. カラム温度: 40℃。

実施例５１５、５１６及び５１７
ＷＸ法１２１

８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド及び（８Ｓ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド及び（８Ｒ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド

工程１： ３，５−ジブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール
アセトニトリル（１００mL）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０ｇ、４４．１mmol）の溶液に、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．０mL、５２．９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．４５mL、４８．５mmol）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０mL）、ブライン（２×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、３，５−ジブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール（１３ｇ、８３％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程２：
［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−フェニル−メタノール
テトラヒドロフラン（２０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール（２．０ｇ、５．６mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、２．６mL、６．５mmol）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（２mL）中のベンズアルデヒド（１．２ｇ、１１．３mmol）の溶液を加えた。添加後、混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−フェニル−メタノール（１．５ｇ、６９．７％）を淡黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程３：２−ブロモ−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
トルエン（５０mL）中の［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−フェニル−メタノール（１．５ｇ、３．９２mmol）とｐ−トルエンスルホン酸（８６３mg、５．０２mmol）の混合物を、５時間加熱還流した。冷却後、反応物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水酸化ナトリウム（１N、２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（８００mg、７３％）を黄色の油状物として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.642分、m/z = 281.6 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.642分、ESI+ 実測値 [M+H] = 281.6

工程４：
メチル ８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート
メタノール（３０mL）中の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１３mg、０．０２mmol）、２−ブロモ−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（３００mg、１．０７mmol）及びトリエチルアミン（１．４５mL、１０．７mmol）の混合物を、ＣＯ（４０psi）下、７０℃で１２時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート（１００mg、２０％）を褐色の油状物として得た。
LCMS Ｒ_Ｔ = 0.682分、m/z = 259.9 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.682分、ESI+ 実測値 [M+H] = 259.9

工程５：
８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４mL）及び水（１mL）中のメチル ８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート（５０mg、０．１１mmol）と水酸化リチウム（８mg、０．３２mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（２５mg、９４％粗収率）を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程６：
８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド及び（８Ｓ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド及び（８Ｒ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２３mg、０．１２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５mg、０．２４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０mg、０．２３mmol）及び８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（２５mg、０．１０mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２８％〜５８％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（１４．５mg、３３．６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 1.95 - 1.93 (m, 4H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.009分、m/z = 420.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80 %アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.009分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2
ラセミ物質の別のバッチをキラルＳＦＣにより分離して（７０mg）以下を得た：
（８Ｓ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間：４．１８２分）（１０．９mg、１４％）を淡黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 6H), 7.30 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.21 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 4H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.38 (s, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.809分、m/z = 420.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.809分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.0
（８Ｒ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間５．３７４分）（１０mg、１４％）を淡黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 6H), 7.30 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.21 (m, 1 H), 5.94 (s, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 3H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.38 (s, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.809分、m/z = 420.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.809分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.0
SFC条件: カラム: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B:エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及びfor 2.5分間40%保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃

実施例５１８
ＷＸ法０４３

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１０．０ｇ、７８．６８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２１．７ｇ、１５７．３６mmol）及び２−フルオロベンジルブロミド（１７．９ｇ、９４．４１mmol）を加０えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をブライン（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（５．０ｇ、２７％収率）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程２： １−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
エタノール（８００mL）及び水（２００mL）中のメチル １−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（４０．０ｇ、１７０．００mmol）と水酸化カリウム（１９．１ｇ、３４０．１２mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。エタノールを減圧下で濃縮し、水溶液を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させ、１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３３．０ｇ、８７．７％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程３： １−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中の１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２３．９ｇ、１０８．１２mmol）の撹拌した溶液に、（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０．０ｇ、１０２．９７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．７８ｇ、２０．５９mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９．６１ｇ、１５４．４６mmol）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和したブラインに注ぎ、次に白色の固体を形成した。ケークを集め、酢酸エチルで洗浄した。エタノール／水中で固体を再結晶化し、１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２９．１ｇ、７１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 4H). LC-MS Ｒ_Ｔ =1.426分、m/z =398.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の10〜80% 水酸化アンモニウム + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 1.426分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.2

実施例５１９

１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０４９と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル４２〜６２％／０．０５水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間１．６６３分）（４４mg、４３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.32 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 4H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.904分、m/z = 398.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.904分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.2

実施例５２０
ＷＸ法０７３

１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１０．０ｇ、７８．６８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２１．８ｇ、１５７．３６mmol）及び２−クロロベンジルブロミド（１９．４ｇ、９４．４１mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（５．０ｇ、２５％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程２： １−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
エタノール（８０mL）及び水（１５mL）中のメチル １−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（５．０ｇ、１９．８７mmol）と水酸化カリウム（２．２ｇ、３９．７３mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（２０mL）で希釈した。溶液を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３．０ｇ、６４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 5.59 (s, 2H).

工程３： １−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７４mg、０．３９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２mg、０．３９mmol）、１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７３mg、０．３１mmol）及び（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、０．２６mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２８〜５８％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３４．６mg、３２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.763分、m/z = 414.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.763分、ESI+ 実測値 [M+H] =414.1

実施例５２１
ＷＸ法０７７

１−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１０．０ｇ、７８．６８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２１．８ｇ、１５７．３６mmol）及び３−クロロベンジルブロミド（１９．４ｇ、９４．４１mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（３．０ｇ、１５％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程２： １−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
エタノール（８０mL）及び水（１５mL）中のメチル １−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（３．０ｇ、１１．９２mmol）と水酸化カリウム（１．３ｇ、２３．８４mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（２０mL）で希釈した。溶液を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ、７１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 5.50 (s, 2H).

工程３：
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２mg、０．３９mmol）、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７３mg、０．３１mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、０．２６mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７４mg、０．３９mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２８〜５８％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３６．０１mg、３４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (s, 4H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.755分、m/z = 414.1 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.755分、ESI+ 実測値 [M+H] =414.1

実施例５２２

１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０７３と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のＡＣＮ４５〜７５％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３１．５mg、３０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.87 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 2H), 0.73 - 0.70 (m, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.794分、m/z = 440.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.794分、ESI+ 実測値 [M+H] =440.1.

実施例５２３
ＷＸ法０６６

１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１０．０ｇ、７８．６８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２１．８ｇ、１５７．３６mmol）及び２，３−ジフルオロベンジルブロミド（１９．６ｇ、９４．４１mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、粗メチル １−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１０．２ｇ、５１％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程２： １−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
エタノール（４０mL）及び水（５mL）中のメチル １−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２．０ｇ、７．９mmol）と水酸化カリウム（０．９ｇ、１５．８mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残留物を水（２０mL）で希釈した。混合物を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１．６ｇ，８５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 5.61 (s, 2H).

工程３： １−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、０．２０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７mg、０．２０mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９mg、０．２０mmol）及び１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４８mg、０．２０mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル３０〜６０％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、ラセミ物質（（８０mg、８５％）を得て、これをキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間５．３２７分）（２２．８mg、２９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.812分、m/z = 470.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.812分、ESI+ 実測値 [M+H] =470.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール(0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃。

実施例５２４

５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０１１と同様にして調製した。粗生成物をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間：２．７８７分）（４１mg、４４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.808分、m/z = 470.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.808分、ESI+ 実測値 [M+H] =470.1
５−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間：３．０９９分）（２９mg、３１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.808分、m/z = 470.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.808分、ESI+ 実測値 [M+H] =470.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃

実施例５２５
ＷＸ法０６７

１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１０．０ｇ、７８．６８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２１．８ｇ、１５７．３６mmol）及び４−フルオロベンジルクロリド（１３．７ｇ、９４．４１mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（７．８ｇ、４２％）を白色の固体として得た。

工程２： １−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
エタノール（４０mL）及び水（５mL）中のメチル １−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２．０ｇ、８．５mmol）と水酸化カリウム（９５４mg、１７．０mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残留物を水（２０mL）で希釈した。混合物を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１．５ｇ、８１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 5.47 (s, 2H).

工程３：
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、０．２０mmol）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６mg、０．２４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３mg、０．２４mmol）及び１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５３mg、０．２４mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル３５〜６５％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、ラセミ物質を得て、これをキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間５．７２８分）（３５mg、３７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.810分、m/z = 452.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.810分、ESI+ 実測値 [M+H] = 452.1.
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間７．４２２分）（３３mg、３６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.806分、m/z = 452.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.806分、ESI+ 実測値 [M+H] = 452.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃。

実施例５２６

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０４３と同様にして調製した。得られたラセミ化合物をキラルＳＦＣにより分離し以下を得た：
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝５．１８０分）（２４mg、２５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.803分、m/z = 452.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.803分、ESI+ 実測値 [M+H] =452.1.
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝５．９７分）（１８mg、２０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.806分、m/z = 452.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.806分、ESI+ 実測値 [M+H] =452.0.
SFC条件: カラムChiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃

実施例５２７
ＷＸ法０４９

１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１０．０ｇ、７８．６８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２１．８ｇ、１５７．３６mmol）及び３−フルオロベンジルブロミド（１７．９ｇ、９４．４１mmol）を加えた。混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をブライン（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（５．０ｇ、２７％）を白色の固体として得た。

工程２： １−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
エタノール（８０mL）及び水（１５mL）中のメチル １−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（５．０ｇ、２１．２６mmol）と水酸化カリウム（２．４ｇ、４２．５２mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させて、水性残留物を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、粗１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３．０ｇ、６４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 5.51 (s, 2H).

工程３：
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、０．２０mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７mg、０．２０mmol）、１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４４mg、０．２０mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９mg、０．２０mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル３０〜６０％／０．１％水酸化アンモニア）により精製して、１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６５mg、６９％）を得た。ラセミ物質をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間５．６７５分）（２８mg、３０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.807分、m/z = 452.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.807分、ESI+ 実測値 [M+H] =452.0.
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間７．３８６分）（２９mg、３１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.811分、m/z = 452.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分) 保持時間 0.811分、ESI+ 実測値 [M+H] = 452.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次にBの2.5分間5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃

実施例５２８
ＷＸ法０７６

１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０７３（ＲＩＰ１Ｋ＿ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＿３^ｒｄ＿ＷＸ．ｄｏｃ）と同様にして調製した。得られたラセミ化合物をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝４．３９３分）（２０mg、４０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.838分、m/z = 468.1 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.838分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.1.
１−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝５．０５５分）（２１mg、４１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.838分、m/z = 468.1 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.838分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃。

実施例５２９
ＷＸ法０６５

１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１０．０ｇ、７８．６８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２１．８ｇ、１５７．３６mmol）及び２，４−ジフルオロベンジルブロミド（１９．６ｇ、９４．４１mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をブライン（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（７．７ｇ、３８．６％）を白色の固体として得た。

工程２： １−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
エタノール（４０mL）及び水（５mL）中のメチル １−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２．０ｇ、７．９mmol）と水酸化カリウム（０．９ｇ、１５．８mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を水（２０mL）で希釈した。溶液を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、粗１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１．６９ｇ、９０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 5.54 - 5.49 (m, 2H).

工程３：
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２mg、０．２２mmol）、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５５mg、０．２３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７mg、０．２０mmol）及び６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、０．２０mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル０〜４０％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５０mg、５３％）を白色の固体として得た。得られたラセミ物質をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝３．８０２分）（１４mg、２７％）白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.805分; m/z = 470.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.805分、ESI+ 実測値 [M+H] = 470.1.
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝４．６２０分）（１４mg、２７％収率）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.805分; m/z = 470.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.805分、ESI+ 実測値 [M+H] = 470.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B:エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例５３０

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０４３と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル４２〜６２％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３８mg、３３．６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.958分、m/z = 424.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.958分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2.

実施例５３１

１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０４９と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル１７〜４７％／０．０５水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間１．７６２分）（２８mg、２５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.958分、m/z = 424.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.958分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2

実施例５３２
ＷＸ法０７０

１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（３．０ｇ、１１．９２mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４．９ｇ、３５．７６mmol）及び１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（２．９ｇ、１４．３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１．６ｇ、５４％）を白色の固体として得た。

工程２： １−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
エタノール（４０mL）及び水（５mL）中のメチル １−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１．６ｇ、６．４１mmol）と水酸化カリウム（７１９mg、１２．８２mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残留物を水（２０mL）で希釈した。混合物を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１．４９ｇ、９８％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 5.47 (s, 2H).

工程３：
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、０．２０mmol）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２mg、０．２２mmol）、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４５mg、０．２０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７mg、０．２０mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル０〜４０％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５０mg、５３％）を白色の固体として得た。得られたラセミ化合物をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝５．００６分）（１８mg、３６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.889分、m/z = 468.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.889分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.1.
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝６．１５９分）（１６mg、３２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (m,1H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.889分、m/z = 468.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.889分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃。

実施例５３３
ＷＸ法０７９

１−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０７７（ＲＩＰ１Ｋ＿ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＿３^ｒｄ＿ＷＸ．ｄｏｃ）と同様にして調製した。得られたラセミ化合物をＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝４．６５８分）（１４mg、２７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.69 - 8.67 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.883分、m/z = 468.1 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.883分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.1.
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝５．７３１分）（８mg、１５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.28 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m,1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.883分、m/z = 468.1 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.883分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.1.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、 次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度:40℃。

実施例５３４
ＷＸ法０６９

１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−（２，３−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１．５ｇ、１１．８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．６mmol）及び１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロ−ベンゼン（３．４ｇ、１４．１６mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−（２，３−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１．９１ｇ、５７％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程２： １−（２，３−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
エタノール（４０mL）及び水（５mL）中のメチル １−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１．９ｇ、６．６８mmol）と水酸化カリウム（７４９mg、１３．３６mmol）の溶液の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残留物を水（２０mL）で希釈した。混合物を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させ、１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１．７ｇ、９５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 5.66 (s, 2H).

工程３： １−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、０．２０mmol）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２mg、０．２２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７mg、０．２０mmol）、１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５４mg、０．２０mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル０〜４０％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５０mg、４９％）を白色の固体として得た。得られたラセミ物質をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝５．０６９分）（１４mg、２７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 - 8.66 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.954分、m/z = 502.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.954分、ESI+ 実測値 [M+H] = 502.0.
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝５．８７０分）（１６mg、３１％）を白色の固体として得た。 ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.68-8.66 (m,, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m,1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.954分、m/z = 502.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.954分、ESI+ 実測値 [M+H] = 502.0.
SFC条件: カラム: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例５３５
ＷＸ法０９１

１−ベンジル−Ｎ−（２，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：
３−クロロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（１．２ｇ、７．２６mmol）の溶液に、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（７７６mg、５．８１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、３−クロロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（７００mg、４８％）を淡黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程２：
２−ブロモ−３−クロロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の３−クロロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（７００mg、３．５１mmol）の溶液に、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（４９９mg、２．８１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−３−クロロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（６７０mg、６８％）を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.791分; m/z = 278.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.791 ESI+ 実測値 [M+H] =278.0

工程３： ３−クロロ−２，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中の２−ブロモ−３−クロロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（６７０mg、２．４１mmol）、炭酸セシウム（７８４mg、２．４１mmol）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（３０２mg、２．４１mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７６mg、０．２４mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１１０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、３−クロロ−２，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（１２０mg、２３％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程４： ３−クロロ−７−ヨード−２，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン
ジクロロメタン（３０mL）中の３−クロロ−２，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（２５０mg、１．１７mmol）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミン（８１６mg、７．０２mmol）及びヨードトリメチルシラン（１４０５mg、７．０２mmol）を−１５℃で加えた。反応混合物を−１５℃で２時間撹拌し、ヨウ素（８９１mg、３．５１mmol）を加えた。混合物を−１５℃でさらに２時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。溶液をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、３−クロロ−７−ヨード−２，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（２８０mg、７１％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.848分; m/z = 255.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.848 ESI+ 実測値 [M+H] =255.1

工程５： ７−アジド−３−クロロ−２，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の３−クロロ−７−ヨード−２，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（２８０mg、０．８２mmol）とアジ化ナトリウム（３８０mg、５．８５mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５mL）に加え、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．６）により精製して、７−アジド−３−クロロ−２，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（２００mg、９５％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程６：
７−アミノ−２，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（５mL）中の７−アジド−３−クロロ−２，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（２００mg、０．７９mmol）とＰｄ／Ｃ（１０％、８３６mg、０．７９mmol）の混合物を、５時間水素化し（１５psi）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、７−アミノ−２，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（８０mg、５２％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.074分; m/z = 195.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.074 ESI+ 実測値 [M+H] = 195.2

工程７： １−ベンジル−Ｎ−（２，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（８３mg、０．４１mmol）の溶液に、７−アミノ−２，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（８０mg、０．４１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９mg、０．４１mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５mg、０．４１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１３％〜４３％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（２，９−ジメチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４２mg、２７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.21 - 4.15(m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.19 (s, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.779分、m/z = 380.2 (M + H)⁺. LCMS ＲＴ = 1.779分; m/z = 380.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.779分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2

実施例５３６
ＷＸ法１４９

フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

工程１： ６−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ジクロロメタン（５mL）中の６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２００mg、１．２９mmol）、ピリジン（２０５mg、２．５９mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（４７０mg、２．５９mmol）及びフェニルボロン酸（２３７mg、１．９４mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、８０℃で１５分間加熱した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２５０mg、８４％）を微黄色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程２： １−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の６−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２００mg、０．８７mmol）の溶液に、水（１mL）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１０mg、０．０９mmol）及びシアン化ナトリウム（８５mg、１．７３mmol）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、水（１０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中４０％酢酸エチル）により精製して、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（８０mg、４２％）を黄色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.037分; m/z = 222.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.037分、ESI+ 実測値 [M+H] = 222.1.

工程３： メチル １−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
メタノール（５mL）中の１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（８０mg、０．３６mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中４N、１．５mL）を加えた。混合物を２０℃で２０時間、そして５０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗メチル １−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（９０mg、９８％）を黄色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.145分; m/z = 255.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.145分、ESI+ 実測値 [M+H] = 255.1.

工程４： １−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のメチル １−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（９０mg、０．３７mmol）と水酸化リチウム水和物（７７mg、１．８３mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、水相を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（５０mg、５７％）を黄色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.015分; m/z = 241.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.015分、ESI+ 実測値 [M+H] = 241.1.

工程５： フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２２mg、０．１１mmol）、１−フェニルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２５mg、０．１０mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２４mg、０．１２mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１７mg、０．１２mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル３５％〜６５％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３０．９mg、７１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 9.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.846分; m/z = 415.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.05%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.846分、ESI+ 実測値 [M+H] = 415.1.

実施例５３７
ＷＸ法１７４

４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピリミジン−２

工程１： １−（２−ブロモピリミジン−４−イル）シクロブタノール
テトラヒドロフラン（６０mL）中のシクロブタノン（１．４８ｇ、２１．０６mmol）及び２−ブロモ−４−ヨード−ピリミジン（２．０ｇ、７．０２mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロン中１．０M、１０．５mL、１０．５mmol）を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ml）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、１−（２−ブロモピリミジン−４−イル）シクロブタノール（３５０mg、２２％）を黄色の油状物として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.52分、m/z = 228.8 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.52/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 228.8

工程３： ４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（５mL）中の１−（２−ブロモピリミジン−４−イル）シクロブタノール（３５０mg、１．５３mmol）の溶液に、水（２．５mL）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（８６mg、０．７６mmol）及びシアン化ナトリウム（１４９mg、３．０６mmol）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−２−カルボニトリル（２６０mg、９７％）を白色の固体として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.60分、m/z = 175.8 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.60/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 175.8

工程４： メチル ４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−２−カルボキシラート
メタノール（３mL）中の４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−２−カルボニトリル（１００mg、０．５７mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中４N、１４．４mL）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．３）により精製して、メチル ４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−２−カルボキシラート（１６mg、１４％）を黄色の油状物として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.77分、m/z = 209.0 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%トリフルオロ酢酸 4分で) 保持時間 1.77/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 209.0.

工程５： ４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のメチル ４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−２−カルボキシラート（１６mg、０．０８mmol）と水酸化リチウム（９mg、０．３８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝６に調整し、減圧下で濃縮して、粗４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−２−カルボン酸（１３mg、８７％）を黄色の固体として得た。

工程６： ４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２２mg、０．１１mmol）、４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−２−カルボン酸（２２mg、０．１１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６mg、０．１４mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８mg、０．１４mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０％〜５０％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、４−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド（１１．３mg、２６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.73 - 4.72 (m, 1H), 4.44 - 4.42 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.938分; m/z = 369.1 (M+H)+.
LCMS (水中の0-60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.938分、ESI+ 実測値 [M+H] = 369.1.

実施例５３８

１−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０７７と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のＡＣＮ３５〜６５％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４１．５６mg、４１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 0.84 - 0.81 (m, 2H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 0.802分、m/z = 440.1 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.802分、ESI+ 実測値 [M+H] =440.1

実施例５３９
ＷＸ法１４２

１−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

工程１： ６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５００mg、３．２５mmol）、２−ヨードプロパン（５５３mg、３．２５mmol）及び炭酸カリウム（８９７mg、６．５０mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、４７％）を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程２： １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（５mL）及び水（５mL）中の６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、１．５３mmol）の溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３４mg、０．２１mmol）及びシアン化ナトリウム（１５０mg、３．０５mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１４０mg、４９％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程３： メチル １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
メタノール（５mL）中の１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１４０mg、０．７５mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中４N、４mL）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗メチル １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１２０mg、７３％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程４： １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中のメチル １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１２０mg、０．５４mmol）と水酸化リチウム水和物（２２９mg、５．４５mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝５に調整し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３０mg、２７％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程５： １−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３４mg、０．１７mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２４mg、０．１７mmol）、１−イソプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３０mg、０．１５mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３３mg、０．１７mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル３０％〜６０％、０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３２．８mg、５８％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.35 (s, 1H) 8.38 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.8Hz, 6H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.733分、m/z = 383.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.733分、ESI+ 実測値 [M+H] =383.1.

実施例５４０

１−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１４９と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル３０％〜６０％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（２０mg、４６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.58 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.792分; m/z = 417.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.792分、ESI+ 実測値 [M+H] =417.1.

実施例５４１
ＷＸ法０７１

２−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イルテトラゾール−５−カルボキサミド

工程１： メチル ２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のエチル ２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシラート（１．０ｇ、７．０４mmol）の溶液に、臭化ベンジル（１．２ｇ、７．０４mmol）及び炭酸カリウム（９７２mg、７．０４mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル ２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシラート（２００mg、１３％）を白色の固体として得て、次の工程に使用した。

工程２： ２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸
エタノール（２０mL）中のメチル ２−ベンジルテトラゾール−５−カルボキシラート（２００mg、０．９２mmol）とトリエチルアミン（１８５mg、１．８３mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（２０mL）で希釈した。溶液を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させ、２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸（１３０mg、６９．５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.44 - 7.36 (m, 5H), 5.94 (s, 2H).

工程３： ２−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イルテトラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７mg、０．１９mmol）、２−ベンジルテトラゾール−５−カルボン酸（３１mg、０．１５mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２５mg、０．１３mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６mg、０．１９mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２０〜５０％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、２−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イルテトラゾール−５−カルボキサミド（１１mg、１２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.43 - 7.37 (m, 5H), 6.12 (s, 1H) 5.94 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 4H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.938分、m/z = 381.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.938分、ESI+ 実測値 [M+H] = 381.2

実施例５４２

２−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イルテトラゾール−５−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０７１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２８〜５８％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、２−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イルテトラゾール−５−カルボキサミド（１０mg、１１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.44 - 7.34 (m, 5H), 6.00 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.002分、m/z = 407.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.002分、ESI+ 実測値 [M+H] = 407.2

実施例５４３

１−シクロペンチル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１４７と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２６％〜５６％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−シクロペンチル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３０．２mg、５６％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.45 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 4.47 - 4.10 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 5H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 1.80 - 1.65 (m, 2H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.787分; m/z = 409.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.787分、ESI+ 実測値 [M+H] = 409.1

実施例５４４
ＷＸ法１６１

Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキサミド

工程１： ２−クロロ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］−５−オン
テトラヒドロフラン（１００mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１３．４ｇ、９４．６mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、５０．０mL、１２５．０mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（５．０ｇ、３１．５mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（６．３ｇ、６３．１mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中３０％酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］−５−オン（９００mg、１２％）を淡黄色の固体として得て、次の工程に使用した。

工程２：
２−クロロ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］−５−オール
トルエン（３０mL）中の２−クロロ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］−５−オン（７００mg、２．９０mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（７．３mL、７．２７mmol、トルエン中１．０M）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和酒石酸カリウム四水和物（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、２−クロロ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］−５−オール（２６０mg、３７％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程３：
２−クロロ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］
ジクロロメタン（２５mL）中の２−クロロ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］−５−オール（２６０mg、１．１mmol）と２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．６mL、２１．９mmol）の溶液に、トリエチルシラン（１．６mL、１０．２０mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗２−クロロ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］（２４０mg、９９％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程４：
２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（２０mL）中の２−クロロ−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］（４１０mg、１．８０mmol）の溶液に、水（４mL）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４１mg、０．４０mmol）及びシアン化ナトリウム（２８０mg、５．７０mmol）を加えた。混合物を２５℃で７時間撹拌し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中２０〜４０％酢酸エチルで溶離）により精製して、２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］−２−カルボニトリル（２１０mg、５３％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程５：
メチル ２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］−２−カルボキシラート
メタノール（１２mL）中の２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］−２−カルボニトリル（２１０mg、１．００mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中４N、２．５mL）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗メチル ２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］−２−カルボキシラート（２１０mg、８７％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程６：
２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（２mL）中のメチル ２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］−２−カルボキシラート（２１０mg、０．８mmol）と水酸化リチウム（２０１mg、８．４mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧し、水相を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、粗２’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−ピラン］−２−カルボン酸（１８０mg、９１％）を淡黄色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程７：
Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１６０（ＲＩＰ１Ｋ＿ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＿３^ｒｄ＿ＷＸ．ｄｏｃ）と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０％〜５０％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキサミド（７．７mg、１２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.52 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 5H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.580分; m/z = 413.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.580分、ESI+ 実測値 [M+H] = 413.1.

実施例５４５

Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−６−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１５８（ＲＩＰ１Ｋ＿ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＿３^ｒｄ＿ＷＸ．ｄｏｃ）と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル２０％〜５０％／０．０５％塩酸）により精製して、Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３’−テトラヒドロピラン］−６−カルボキサミド（１５．５mg、１８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.24 -5.15 (m, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.19 (m,2H), 3.87 - 3.61 (m, 4H), 3.34 (s,3H), 2.97 - 2.84 (m,1H), 2.28 - 2.19 (m, 4H), 2.07 - 1.89 (m,3H), 1.78 - 1.70 (m,1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.887分; m/z = 412.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.887分、ESI+ 実測値 [M+H] = 412.2.

実施例５４６
ＷＸ法０９５

１−ベンジル−Ｎ−（３，９−ジメチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： ３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン
トルエン（３mL）及び水（１mL）中の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（５００mg、４．０１mmol）、３−クロロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（４００mg、２mmol）、ビス（１−アダマンチル）−ブチル−ホスファン（３６mg、０．１０mmol）及び炭酸カリウム（８３１mg、６．０１mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１１０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（８０mg、２２％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程２： ７−ヨード−３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０mL）中の３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（４０mg、０．２２mmol）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミン（１５５mg、１．３７mmol）及びヨードトリメチルシラン（２６８mg、１．３４mmol）を−１５℃で加えた。反応混合物を−１５℃で２時間撹拌し、ヨウ素（１７０mg、０．６７mmol）を加えた。混合物を−１５℃でさらに２時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、７−ヨード−３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（４０mg、５８％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.491分; m/z = 306.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.491 ESI+ 実測値 [M+H] =306.1

工程３： ７−アジド−３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の７−ヨード−３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（４０mg、０．１３mmol）とアジ化ナトリウム（７０mg、１．０８mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．６）により精製して、７−アジド−３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（２０mg、６９％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程４： ７−アミノ−３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（５mL）中の７−アジド−３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（２０mg、０．０９mmol）とＰｄ／Ｃ（１０％、９６mg、０．０９mmol）の混合物を５時間水素化し（１５psi）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、７−アミノ−３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（１０mg、５６％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程５： １−ベンジル−Ｎ−（２，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１０mg、０．０５mmol）、７−アミノ−３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−８−オン（１０mg、０．０５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０mg、０．０５mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７mg、０．０５mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１３％〜４３％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（３，９−ジメチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３．９mg、１９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 5H), 6.71 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 4H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.792分、m/z = 380.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.792分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.1.

実施例５４７及び５４８
ＷＸ法０８４

１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： ２−アリル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（５００mL）中の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４．２ｇ、５．７４mmol）、フッ化セシウム（２６．１４ｇ、１７２．１mmol）、アリルボロン酸ピナコールエステル（１４．４６ｇ、８６．０７mmol）、２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１４．０ｇ、５３．４mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２００mL）で希釈し、水（２×１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１％メタノール）により精製して、２−アリル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（６．５５ｇ、６０％）を得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.63分、m/z = 205.8 [M + H]⁺
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.63分、ESI+ 実測値 [M+H] = 205.8.

工程２： ２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
トルエン（５０mL）中の２−アリル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５．０ｇ、２４．４mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２３５mg、０．７mmol）及び［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−トリメチル−シラン（２４．７ｇ、１２１．８mmol）の混合物を、密閉管中、１１０℃で５時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜３％メチル）により精製して、２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３．３ｇ、５３％）を褐色の油状物として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.63分、m/z = 255.9 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.63分、ESI+ 実測値 [M+H] = 255.9.

工程３： ２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１００mL）中の２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３．４ｇ、１３．３２mmol）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミン（２０．８２ｇ、１５９．８４mmol）及びヨードトリメチルシラン（３２．０ｇ、１５９．８４mmol）を−１５℃で加えた。混合物を−１５℃で１．５時間撹拌し、ヨウ素（２０．２８ｇ、７９．９２mmol）を一度に加えた。混合物をさらに３時間撹拌し、次に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００mL）の添加によりクエンチした。溶液をジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（２．２ｇ、４３％）を黄色の油状物として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.67分、m/z = 381.9 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.67分、ESI+ 実測値 [M+H] = 381.9.

工程４： ６−アジド−２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（２．２ｇ、５．７７mmol）とアジ化ナトリウム（０．５６ｇ、８．６６mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（５０mL）で希釈した。溶液を水（２×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、６−アジド−２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１．５ｇ、８８％）を白色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.66分、m/z = 296.9 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.66分、ESI+ 実測値 [M+H] = 296.9.

工程５： ６−アミノ−２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（５０mL）中の６−アジド−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１．５ｇ、５．０６mmol）の溶液に、水（１０mL）及び８０％ポリマー結合トリフェニルホスフィン（６．０ｇ、１８．３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により精製して、６−アミノ−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１．０ｇ、７３％）を黄色の油状物として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.54分、m/z = 270.8 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.54分、ESI+ 実測値 [M+H] = 270.8.

工程６：
１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の６−アミノ−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１５０mg、０．５６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１２mg、０．８３mmol）、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１１２mg、０．５６mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０６mg、０．５６mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３３％〜６３％アセトニトリル、０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１１０mg、４４％）を白色の固体として得た。ラセミ体をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間４．１６９分）（９．１mg、８．３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.65 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.684分、m/z = 456.0 (M + H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.684分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.0.
１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間４．２２５分）（８．９mg、８．１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.59 (s, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.65 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H).
LCMS ＲＴ = 0.694分、m/z = 456.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.694分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.1.
SFC条件: 方法: カラム: Chiralpak AY-3、150×4.6mm I.D.、3um 移動相: CO2中の50%エタノール (0.05% DEA) 流速: 2.0mL/分 波長: 220nm.

実施例５４９
ＷＸ法１７３

４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド

工程１： ２−ブロモ−４−ヨードピリミジン
テトラヒドロフラン（１４０mL）中のクロロ−（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジル）マグネシウム（テトラヒドロン中１．５M、３９．０mL、５８．１mmol）の溶液に、２−ブロモピリミジン（８．４ｇ、５２．８mmol）を−５５℃で２０分間かけて加えた。得られた混合物を−５５℃で１．５時間撹拌し、塩化亜鉛（テトラヒドロン中１M、５８．０mL、５８．０mmol）をゆっくりと加えた。添加後、混合物を２５℃に温め、テトラヒドロフラン（２０mL）中のヨウ素（２０．１ｇ、７９．２mmol）の溶液を滴下した。混合物を４５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５０mL）及び飽和チオ硫酸ナトリウム（１５０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、酢酸エチル中０〜１０％石油エーテル）により精製して、２−ブロモ−４−ヨードピリミジン（４．０ｇ、２７％）を白色の固体として得た。

工程２： ２−（２−ブロモピリミジン−４−イル）ブタン−２−オール
テトラヒドロフラン（３０mL）中のメチルエチルケトン（２．０ｇ、２８．０８mmol）及び２−ブロモ−４−ヨード−ピリミジン（４．０ｇ、１４．０４mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロン中１．０M、１６．２mL、１６．２mmol）を−６０℃で加えた。混合物を−６０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ml）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、酢酸エチル中０〜２０％石油エーテル）により精製して、生成物２−（２−ブロモピリミジン−４−イル）ブタン−２−オール（１．０ｇ、３１％）を黄色の油状物として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 2.45分、m/z = 231.0 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の0〜30%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 4.0分で) 保持時間 2.45/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 231.0

工程３： ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（５mL）中の２−（２−ブロモピリミジン−４−イル）ブタン−２−オール（１．０ｇ、４．００mmol）の溶液に、水（２．５ml）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２４３mg、２．１６mmol）及びシアン化ナトリウム（４００mg、８．１６mmol）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、酢酸エチル中０〜３０％石油エーテル）により精製して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）ピリミジン−２−カルボニトリル（６００mg、７８％）を白色の固体として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.48分、m/z = 178.0 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の0〜30%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 4分で) 保持時間 1.48/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 178.0

工程４： ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）ピリミジン−２−カルボキシラート
メタノール（５mL）中の４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−２−カルボニトリル（６００mg、３．３９mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中１M、６．７７mL）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．３）により精製して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）ピリミジン−２−カルボキシラート（３００mg、４２％）を黄色の油状物として得た。LC-MS Ｒ_Ｔ = 2.10分、m/z = 211.0 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の0〜30%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 4分で) 保持時間 2.10/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 211.0.

工程５： ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）ピリミジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中の４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）ピリミジン−２−カルボキシラート（５０mg、０．２４mmol）と水酸化リチウム（２９mg、１．１９mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝６に調整し、次に酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）ピリミジン−２−カルボン酸（３０mg、６４％）を白色の固体として得た。

工程６： ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２９mg、０．１５mmol）、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）ピリミジン−２−カルボン酸（３０mg、０．１５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５mg、０．１８mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５mg、０．１８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１８％〜４８％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピリミジン−２−カルボキサミド（２７mg、４７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 0.81 - 0.77 (m, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 1.971分; m/z = 371.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.971分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.2.

実施例５５０

５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０１１と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル０〜４０％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、５−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５０mg、５３％）を白色の固体として得た。ラセミ物質をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝３．８２２分）（１４mg、２７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.126分、m/z = 452.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.126分、ESI+ 実測値 [M+H] = 452.1.
５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝３．４９５分）（１６mg、３１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.128分、m/z = 452.1 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.128分、ESI+ 実測値 [M+H] = 452.1.
SFC条件: カラムChiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.、5um 移動相: A: CO2 B:エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5.0分でBの5%〜40%及び2.5分間40%保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃。

実施例５５１

Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１６２（ＲＩＰ１Ｋ＿ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＿３^ｒｄ＿ＷＸ．ｄｏｃ）と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の６％〜３６％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボキサミド（６０mg、６４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.85 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 5H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.146分、m/z = 399.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.146分、ESI+ 実測値 [M+H] = 399.2.

実施例５５２

Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１６４（ＲＩＰ１Ｋ＿ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＿３^ｒｄ＿ＷＸ．ｄｏｃ）と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１７％〜４７％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド（４２．９mg、４７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.79 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 4H), 2.13 - 1.99 (m, 4H), 1.94 - 1.91 (m, 4H). LC-MS Ｒ_Ｔ = 1.850分、m/z = 397.2 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.850分、ESI+ 実測値 [M+H] = 397.2.

実施例５５３

８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１１９（ＲＩＰ１Ｋ＿ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＿３^ｒｄ＿ＷＸ．ｄｏｃ）と同様にして調製した。粗生成物を、ＰＲ−ＨＰＬＣ（水中の３２％〜６２％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（４mg、３３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 6H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.831分、m/z = 418.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 0.831分、ESI+ 実測値 [M+H] = 418.0

実施例５５４
ＷＸ法１１９

８−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１： ８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（３０mL）中の８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５００mg、２．３８mmol）とシアン化第一銅（２３４mg、２．６２mmol）の混合物に、亜硝酸イソペンチル（０．４５mL、３．３３mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に８０℃で４時間加熱した。０℃に冷却した後、混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２N、８mL）、飽和重炭酸ナトリウム（１２０mL）及びジクロロメタン（１５０mL）を加えた。混合物を濾過し、有機相をブライン（５０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボニトリル（５０mg、１０％）を白色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 1.053分、m/z = 221.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) Ｒ_Ｔ1.053分、ESI+ 実測値 [M+H] = 221.1

工程２： メチル ８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
ＨＣｌ（メタノール中２M、４．０mL、８．０mmol）中の８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボニトリルカルボニトリル（５０mg、０．２２mmol）の溶液を、２０℃で２０時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗メチル ８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（３０mg、５２％）を白色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.778及び0.844分、m/z = 253.9 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.778分、ESI+ 実測値 [M+H] = 253.9; 保持時間 0.844分、ESI+ 実測値[M+H] = 253.9

工程３：
メチル ８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中のメチル ８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（３０mg、０．１２mmol）とＰｄ／Ｃ（１０％、１２６mg、０．１２mmol）の混合物を、１時間で水素化し（５０psi）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗メチル ８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２０mg、６６％）を白色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.729分、m/z = 257.9 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.729分、ESI+ 実測値 [M+H] = 257.9

工程４：
８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のメチル ８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２０mg、０．０８mmol）及び水酸化リチウム水和物（１６mg、０．３９mmol）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。溶液を水（２０mL）で希釈し、２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１０mg、５３％）を得て、次の工程で使用した。

工程５：
８−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１０mg、０．０４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７mg、０．０５mmol）、（６ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（９mg、０．０５mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９mg、０．０５mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３６％アセトニトリル／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、８−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（４．５mg、２６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.38 - 4.12 (m, 5H), 3.34 - 3.31 (m, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 1.99 (m, 7H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.769分、m/z = 420.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.769分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.1

実施例５５５
ＷＸ法０５６

１−［（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： （３，３−ジメチルシクロブチル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０mL）中の３，３−ジメチルシクロブタンカルボン酸（３００mg、２．３４mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１７８mg、４．６８mmol）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に水（０．１mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１mL）及び水（０．３mL）の添加によりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗（３，３−ジメチルシクロブチル）メタノール（１００mg、８６％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程２： （３，３−ジメチルシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（１０mL）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（５２１mg、２．７３mmol）の溶液に、（３，３−ジメチルシクロブチル）メタノール（２６０mg、２．２８mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（５５６mg、４．５５mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次に水（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（３５０mg、５７％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程３： ３−（ブロモメチル）−１，１−ジメチルシクロブタン
アセトン（２０mL）中の（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（３５０mg、１．３０mmol）の溶液に、臭化リチウム（５６６mg、６．５２mmol）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗３−（ブロモメチル）−１，１−ジメチルシクロブタン（１５０mg、６５％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程４： １−［（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の３−（ブロモメチル）−１，１−ジメチル−シクロブタン（３７mg、０．２１mmol）、Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５０mg、０．１７mmol）及び炭酸カリウム（７２mg、０．５２mmol）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル４０〜７０％／０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１７．２mg、２６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). LCMS Ｒ_Ｔ = 0.810分; m/z = 386.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.810分、ESI+ 実測値 [M+H] = 386.1.

実施例５５６
ＷＸ法１６９

７，７−ジメチル−６，６−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド

工程１： ２−クロロ−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン
水（２０mL）中の２，４−ジクロロ−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、４．２５mmol）と亜鉛（８３４mg、１２．７６mmol）の混合物を、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（４００mg、４７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.69 (s, 6H).

工程２： ７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（１０mL）及び水（１０mL）中の２−クロロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（２５０mg、１．２５mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム（１２２mg、２．４９mmol）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２８mg、０．２５mmol）を加えた。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、７，７−ジメチル−５Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１５０mg、６３％）を白色の固体として得た。

工程３： メチル ７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート
メタノール（５mL）中の７，７−ジメチル−５Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１１０mg、０．５８mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中４N、５mL）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０％〜６０％酢酸エチル）により精製して、メチル ７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（１２０mg、９３％）を白色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 0.600分、m/z = 224.9 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分) 保持時間 0.600分、ESI+ 実測値 [M + H]⁺ = 224.9

工程４：
メチル ７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート ６，６−ジオキシド
テトラヒドロフラン（３mL）及び水（３mL）中のオキソン（６５８mg、１．０７mmol）とメチル ７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（１２０mg、０．５４mmol）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、飽和亜硫酸水素ナトリウム（５mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０％〜６０％酢酸エチル）により精製して、メチル ７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート ６，６−ジオキシド（１２０mg、８８％）を白色の固体として得た。LCMS Ｒ_Ｔ = 1.226分、m/z = 257.1[M + H]⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.226分、ESI+ 実測値 [M + H]⁺ = 257.1

工程５： ７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸 ６，６−ジオキシド
テトラヒドロフラン（３mL）及び水（３mL）中のメチル ７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート ６，６−ジオキシド（３０mg、０．１２mmol）と水酸化リチウム（６１mg、２１．９mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を塩酸（１．０M）の添加によりｐＨ５に調整した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、粗７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸 ６，６−ジオキシド（２８mg、９７％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程６： ７，７−ジメチル−６，６−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２２mg、０．１２mmol）、７，７−ジメチル−６，６−ジオキソ−５Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（２８mg、０．１２mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１７mg、０．１３mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２４mg、０．１３mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２８％〜５８％／水中の０．１％水酸化アンモニア）により精製して、７，７−ジメチル−６，６−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（７mg、１５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.93 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.87 - 4.86 (m, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.68 (s, 6H). LCMS 保持時間 = 1.543分; m/z = 417.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.543分、ESI+ 実測値 [M+H] = 417.1.

実施例５５７
ＷＸ法０８５

１−ベンジル−Ｎ−（１，７−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： エチル ４−（５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート
１，４−ジオキサン（２００mL）中のエチル ４−（５−ニトロイミダゾール−１−イル）ブタノアート（１３．０ｇ、５７．２１mmol）とＰｄ／Ｃ（１０％、５．０ｇ、４．７mmol）の混合溶液を、１５時間水素化し（２５psi）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗エチル ４−（５−アミノイミダゾール−１−イル）ブタノアート（１０ｇ、８８％）を黒色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程２： ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
ジメチルスルホキシド（２０mL）中のエチル ４−（５−アミノイミダゾール−１−イル）ブタノアート（１０．０ｇ、５０．７mmol）とカリウム ２−メチルプロパン−２−オラート（１１．３８ｇ、１０１．４mmol）の混合物を、２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、１，３，４，５−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（８．０ｇ、１００％）を淡黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程３： １−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の１，３，４，５−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３．０ｇ、１９．８５mmol）の溶液に、炭酸セシウム（６．５ｇ、１９．８５mmol）及びヨードメタン（２．８ｇ、１９．８５mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２．５ｇ、７６％）中の淡黄色の油状物を得て、次の工程で使用した。

工程４： ９−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
クロロホルム（２０mL）中の１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（１．０ｇ、６．０５mmol）の溶液に、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．７３ｇ、５．４５mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、９−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（１．０ｇ、８３％）を淡黄色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程５： ７−ブロモ−９−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
クロロホルム（２０mL）中の９−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（５００mg、２．５mmol）の溶液に、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（４４６mg、２．５mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜６０％酢酸エチル）により精製して、７−ブロモ−９−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（６５０mg、９３％）を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程６： ９−クロロ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（１０mL）及び水（２mL）中の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボラン（４９６mg、３．９５mmol）、炭酸セシウム（１２８７mg、３．９５mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１４４mg、０．２０mmol）及び７−ブロモ−９−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（５５０mg、１．９７mmol）の混合物を、窒素保護下、１１０℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、９−クロロ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３００mg、７１％）を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程７： ９−クロロ−３−ヨード−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２０mL）中の９−クロロ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２５０mg、１．１７mmol）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミン（８１６mg、７．０２mmol）及びヨードトリメチルシラン（１．４ｇ、７．０２mmol）を−１５℃で加えた。反応混合物を−１５℃で２時間撹拌し、ヨウ素（３．５６ｇ、１４．０４mmol）を加えた。混合物を−１５℃でさらに２時間撹拌し、次に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。溶液をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、９−クロロ−３−ヨード−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３００mg、７５％）無色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程８： ３−アジド−９−クロロ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の９−クロロ−３−ヨード−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３００mg、０．８８mmol）とアジ化ナトリウム（５００mg、７．６９mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌し、次に氷水（５mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．６）により精製して、３−アジド−９−クロロ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２５０mg、１００％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程９： ３−アミノ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（５mL）中の３−アジド−９−クロロ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（５０mg、０．２０mmol）とＰｄ／Ｃ（１０％、２０８mg、０．２０mmol）の混合物を、５時間水素化し（１５psi）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、３−アミノ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（１０mg、２６％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程１０： １−ベンジル−Ｎ−（１，７−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１０．０mg、０．０５mmol）、３−アミノ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（１０．０mg、０．０５mmol）、１−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７．０mg、０．０５mmol）及び３−（エチルジアゼニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（９．９mg、０．０５０mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（１３％〜４３％アセトニトリル、水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１，７−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６．９mg、３７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 - 2.20 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.705分、m/z = 380.2 (M + H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.705 ESI+ 実測値 [M+H] =380.2.

実施例５５８
ＷＸ法１５１

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

工程１： ６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）中の６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、１２．９mmol）、炭酸セシウム（８．４ｇ、２５．９mmol）、４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．２ｇ、１９．４mmol）及びヨウ化ナトリウム（１９３mg、１．３mmol）の混合物を、５０℃で２０時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、１０％）を白色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 1.024分; m/z = 239.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.024分、ESI+ 実測値 [M+H] = 239.1.

工程２： １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、１．２６mmol）の溶液に、水（１mL）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１４mg、０．１３mmol）及びシアン化ナトリウム（１８０mg、３．６７mmol）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、水（１０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中の４０％酢酸エチル）により精製して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１００mg、３５％）を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程３： メチル １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
メタノール（５mL）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１００mg、０．４４mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中４N、１．５mL）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌し、５０℃で３時間撹拌した。反応物溶液を減圧下で濃縮し、粗メチル １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１００mg、８７％）を黄色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 0.930分; m/z = 263.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.930分、ESI+ 実測値 [M+H] = 263.2.

工程４：
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のメチル １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１００mg、０．３８mmol）と水酸化リチウム水和物（８０mg、１．９１mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、水相を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６０mg、６３％）を黄色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 0.788分; m/z = 249.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.788分、ESI+ 実測値 [M+H] = 249.2.

工程５： Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３３mg、０．１７mmol）、１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３０mg、０．１２mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３６mg、０．１９mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２５mg、０．１９mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０％〜５０％／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３７．６１mg、７３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.48 (s, 1H), 9.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.91 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.762分; m/z = 423.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.05%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.762分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.1.

実施例５５９

Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１４９と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７％〜４７％／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３８．５mg、７４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 5H), 1.94 - 1.91 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.705分; m/z = 425.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.792分、ESI+ 実測値 [M+H] =425.1.

実施例５６０
ＷＸ法０５７

１−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： （１−メチルシクロブチル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０mL）中の１−メチルシクロブタンカルボン酸（３００mg、２．６３mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２４９mg、６．５７mmol）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に水（１．０mL）及び１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３mL）の添加によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗（１−メチルシクロブチル）メタノール（２６０mg、９９％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程２： （１−メチルシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（１０mL）中の４−ジメチルアミノピリジン（６３４mg、５．１９mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５９４mg、３．１２mmol）及び（１−メチルシクロブチル）メタノール（２６０mg、２．６０mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次に水（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、（１−メチルシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（５００mg、７６％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程３： １−（ブロモメチル）−１−メチルシクロブタン
アセトン（１５mL）中の臭化リチウム（５９８mg、６．８８mmol）と（１−メチルシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（３５０mg、１．３８mmol）の混合物を、７０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（１０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗１−（ブロモメチル）−１−メチル−シクロブタン（１２０mg、５４％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程４： １−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０mg、０．１０mmol）、１−（ブロモメチル）−１−メチル−シクロブタン（２５mg、０．１６mmol）及び炭酸カリウム（４３mg、０．３１mmol）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７．５mg、１３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.29 - 2.26 (m, 4H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.72 (m, 2H), 1.10 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.637分; m/z = 372.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.637分、ESI+ 実測値 [M+H] = 372.0.

実施例５６１

１−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−アルキル化をＷＸ法０５７と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１２mg、１７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.49 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 3H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.95 - 0.93 (m, 2H), 0.74 - 0.72 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.727分; m/z = 398.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.727分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.0.

実施例５６２
ＷＸ法１３６

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド

工程１： １−［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロペンタノール
テトラヒドロフラン（１０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール（２ｇ、５．６mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、２．６mL、６．５mmol）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（２mL）中のシクロペンタノン（１．２ｇ、１４．３mmol）の溶液を滴下した。添加後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、１−［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロペンタノール（１．５ｇ、７２％）を無色の油状物として得た。LCMS 保持時間 = 0.790分、m/z = 361.8 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.790分、ESI+ 実測値 [M+H] = 361.8

工程２： １−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロペンタノール
メタノール（１０mL）中の１−［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロペンタノール（２００mg、０．５６mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１９１mg、１．１１mmol）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗１−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロペンタノール（２５０mg、１１０％）を無色の油状物として得た。LCMS 保持時間 = 0.423分、m/z = 275.9 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.423分、ESI+ 実測値 [M+H] = 275.9

工程３：
２−［３−ブロモ−５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチル４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（５mL）中の１−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロペンタノール（２５０mg、０．９１mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（１１mg、０．０９mmol）、トリメチルアミン（０．６３mL、４．５３mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１９０mg、１mmol）の混合物を、１９℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３、Ｒ_ｆ＝０．６）により精製して、２−［３−ブロモ−５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチル４−メチルベンゼンスルホナート（１８０mg、４６％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程４： ２−ブロモスピロ［５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８，１’−シクロペンタン］
テトラヒドロフラン（４０mL）中の２−［３−ブロモ−５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１８０mg、０．４２０mmol）の溶液に、−７０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロン中１．０N、０．８４mL、０．８４mmol）を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に１２時間かけて２０℃に放温した。反応混合物を水（５mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中の３３％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．５）により精製して、２−ブロモスピロ［５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８，１’−シクロペンタン］（７０mg、６５％）を黄色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 0.646分、m/z = 257.7 (M+H)⁺.
LCMS (5〜95%アセトニトリル 水中の + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.646分、ESI+ 実測値 [M+H] =257.7

工程５：
エチル スピロ［５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８，１’−シクロペンタン］−２−カルボキシラート
メタノール（２０mL）中の２−ブロモスピロ［５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８，１’−シクロペンタン］（６０mg、０．２３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１７mg、０．０２mmol）及びトリエチルアミン（０．２６mL、２．３２mmol）の混合物を、ＣＯ（３５psi）下、７０℃で２０時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２、Ｒ_ｆ＝０．３）により精製して、メチル スピロ［５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８，１’−シクロペンタン］−２−カルボキシラート（５２mg、８９％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 4.30 - 4.25 (m, 2 H), 4.16 - 4.10 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.19 - 2.07 (m, 4 H) 1.95 - 1.84 (m, 4 H). LCMS 保持時間 = 0.602分、m/z = 237.8 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル+ 0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 0.602分、ESI+ 実測値 [M+H] = 237.8

工程６： スピロ［５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８，１’−シクロペンタン］−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４mL）及び水（１mL）中のメチル スピロ［５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８，１’−シクロペンタン］−２−カルボキシラート（５２mg、０．２２mmol）と水酸化リチウム（１６mg、０．６６mmol）の混合物を、１８℃で２時間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝３に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、粗スピロ［５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８，１’−シクロペンタン］−２−カルボン酸（４８mg、９８％）を無色の油状物として得た。LCMS 保持時間 = 0.514分、m/z = 223.8 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.514分、ESI+ 実測値 [M+H] =223.8

工程７：
Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中のスピロ［５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８，１’−シクロペンタン］−２−カルボン酸（２４mg、０．１１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３mg、０．２２mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２１mg、０．１１mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９mg、０．２２mmol）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（４０％〜７０％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド（２４．２mg、５７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 5.02 - 5.00 (m, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 2H), 4.13 - 4.11 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.16 - 2.14 (m, 4H), 1.91 - 1.90 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.807分、m/z = 398.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.807分、ESI+ 実測値 [M+H] =398.1

実施例５６３
ＷＸ法１４６

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−３−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

工程１： ６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（５ml）中の６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、６．４７mmol）、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．７mmol）とテトラヒドロ−２ｈ−ピラン−３−オール（６６１mg、６．４７mmol）の溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．９ｇ、９．７mmol）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、９７％）を白色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 1.07分、m/z = 239.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.07分、ESI+ 実測値 [M+H] = 239.2.

工程２： １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（２０mL）中の６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５００mg、２．０９mmol）の溶液に、水中の（１０mL）シアン化ナトリウム（２０５mg、４．１９mmol）を加えた。混合物を４０℃で３時間加熱し、水（１００mL）で希釈した。溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１２０mg、２５％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程３： メチル １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１２０mg、０．５２mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中４N、３mL）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮して、メチル １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１１０mg、８０％）を黄色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 0.97分、m/z = 263.3 [M + H]⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 263.3.

工程４：
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中のメチル １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１００mg、０．３８mmol）と水酸化リチウム（４６mg、１．９１mmol）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物水溶液を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝２に調整した。混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機を減圧下で濃縮し、粗１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（７０mg、７４％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。LCMS 保持時間 = 0.85分、m/z = 249.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.85分、ESI+ 実測値 [M+H] = 249.2.

工程５： Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−３−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２３mg、０．１２mmol）、１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３０mg、０．１２mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３５mg、０．１８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２５mg、０．１９mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル５０％〜８０％／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−３−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１４．０mg、２７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 5.17 - 5.11 (m, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.15 - 3.85 (m, 3H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.70分、m/z = 423.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.70分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.0.

実施例５６４

７−メチル−７−プロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法Ｎと同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２６％〜５６％／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、７−メチル−７−プロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（４３mg、４１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 4H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.546分、m/z = 395.2 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03% 水酸化アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.546分、ESI+ 実測値 [M+H] = 395.2.

実施例５６５

Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１３６と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１７％〜４７％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド（３５．６mg、４１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.33 - 2.28(m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 4H), 1.94 - 1.92 (m, 4H). LC-MS 保持時間 = 0.720分、m/z = 383.1 [M+H] ⁺.
LCMS (5 to 95%アセトニトリル 水中の + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.720分、ESI+ 実測値 [M+H] = 383.1.

実施例５６６

７−メチル−７−プロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法Ｎと同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１９％〜４９％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、７−メチル−７−プロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（３２．６mg、３０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.473分、m/z = 385.2 [M+H] ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03% 水酸化アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.473分、ESI+ 実測値 [M+H] = 385.2.

実施例５６７

Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１３６と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１３％〜４３％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド（３２．９mg、７７％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 4H), 4.16 - 4.03 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.87 - 1.43 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.724分、m/z = 400.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 0.724分、ESI+ 実測値 [M+H] = 400.1

実施例５６８
ＷＸ法１１８

８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１： エチル Ｎ−［（３−ブロモ−２−ピリジル）カルバモチオイル］カルバマート
１，４−ジオキサン（５０mL）中の３−ブロモ−２−ピリジンアミン（１０．０ｇ、５７．８mmol）の溶液に、エトキシカルボニル イソチオシアナート（９．１ｇ、６９．４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた固体をエーテル中でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、粗エチル Ｎ−［（３−ブロモ−２−ピリジル）カルバモチオイル］カルバマート（１０．６ｇ、６０％）を微黄色の固体として得た。LCMS 保持時間 = 0.728分、m/z = 305.7 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.728分、ESI+ 実測値 [M+H] = 305.7

工程２： ８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
メタノール（３００mL）及びエタノール（３０mL）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．５１ｇ、１０４．５３mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．１１ｇ、１７４．２７mmol）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次にエチル Ｎ−［（３−ブロモ−２−ピリジル）カルバモチオイル］カルバマート（１０．６ｇ、３４．８５mmol）を加えた。得られた混合物を６５℃で１６時間加熱し、減圧下で濃縮した。次に残留物を酢酸エチル（３０mL）に溶解し濾過した。濾液を水（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４．１ｇ、５５％）を白色の固体として得て、次の工程で使用した。

工程３： ８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（３５mL）及び水（７mL）中の８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４．１ｇ、１９．２５mmol）、フェニルボロン酸（３．５２ｇ、２８．８７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２２ｇ、１．９２mmol）及び重炭酸ナトリウム（４．８５ｇ、５７．７３mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３００mL）で希釈して、濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜６０％酢酸エチル）により精製して、８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３．０ｇ、７４％）を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。LCMS 保持時間 = 0.593分、m/z = 210.9 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.593分、ESI+ 実測値 [M+H] = 210.9.

工程４： ２−ヨード−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（８mL）中の８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１００mg、０．４８mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４３mg、１．８１mmol）の懸濁液に、水（２mL）中のヨウ化カリウム（２６１mg、１．５７mmol）及び亜硝酸ナトリウム（８２mg、１．１９mmol）の溶液を１３℃で加えた。添加後、反応混合物を１３℃で１０時間撹拌し、次に酢酸エチル（２０mL）で希釈した。分離した有機層を水（２×１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−ヨード−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００mg、６５％）を黄色の固体として得て、次の工程で使用した。LCMS 保持時間 = 0.845分、m/z = 321.8 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.845分、ESI+ 実測値 [M+H] = 321.8

工程５：
８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
トルエン（２mL）中の２−ヨード−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０mg、０．０９mmol）、（３ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１８mg、０．０９mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８mg、０．０１mmol）、トリエチルアミン（６１mg、０．６１mmol）及びパラジウムジアセタート（２mg、０．０１mmol）の混合物を、ＣＯ雰囲気下（１５psi）、８０℃で５時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＲ−ＨＰＬＣ（４０％〜７０％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（５．７mg、９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.83 - 8.77 (m, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 3.43 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.851分、m/z = 414.1 [M + H]⁺.
LCMS (5〜95%アセトニトリル 水中の + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.851分、ESI+ 実測値 [M+H] = 414.1

実施例５６９
ＷＸ法０４１

１−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： （３，３−ジフルオロシクロペンチル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０mL）中のＬｉＡｌＨ_４（２５３mg、６．６６mmol）の混合物に、テトラヒドロフラン（４mL）中の３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボン酸（５００mg、３．３３mmol）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次に水（０．１mL）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（０．１mL）及び水（０．３mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２０mL）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メタノール（３２０mg、７１％）を無色の油状物として得たて、次の工程で使用した。

工程２： （３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（１０mL）中の（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メタノール（３００mg、２．２０mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３２３mg、２．６４mmol）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５０４mg、２．６４mmol）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、水（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（３００mg、４７％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程３： １，１−ジフルオロ−３−（ヨードメチル）シクロペンタン
アセトン（５mL）中の（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１００mg、０．３４mmol）とヨウ化ナトリウム（１５４mg、１．０３mmol）の混合物を、４０℃で１８時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、水（３×２０mL）、ブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗１，１−ジフルオロ−３−（ヨードメチル）シクロペンタン（８４mg、９９％）を無色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程４： １−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１，１−ジフルオロ−３−（ヨードメチル）シクロペンタン（７６mg、０．３１mmol）、Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４５mg、０．１６mmol）及び炭酸カリウム（６４mg、０．４７mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル０〜４０％／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１４mg、２２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.94 - 2.69 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 1.84 (m, 5H), 1.63 - 1.53 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.512分、m/z = 408.2 (M+H) ⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.512分、ESI+ 実測値 [M+H] = 408.2.

実施例５７０
ＷＸ法０８３

１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： ブチル １−フルオロシクロプロパンカルボキシラート
アセトニトリル（６０mL）中の１−フルオロシクロプロパンカルボン酸（６．００ｇ、５７．６５mmol）の溶液に、ＤＢＵ（９．６５ｇ、６３．４１mmol）及び１−ヨードブタン（１１．６７ｇ、６３．４１mmol）を０℃で滴下した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水（１００mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ブチル １−フルオロシクロプロパンカルボキシラート（７．５ｇ、８１％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程２： ３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパンニトリル
テトラヒドロフラン（８０mL）中のアセトニトリル（３．０mL、５１．５mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、２１．０mL、５１．５mmol）を−７８℃で滴下した。得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、ブチル １−フルオロシクロプロパンカルボキシラート（７．５ｇ、４６．８mmol）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム（５０mL）の滴下によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパンニトリル（３．７ｇ、６２％）を黄色の油状物として得て、次の工程で使用した。

工程３： ５−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
プロパン−２−オール（３０mL）中の３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパンニトリル（３．７ｇ、２９．１１mmol）とヒドラジン水和物（５０mL）の混合物を、８０℃で１２時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、５−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．７５ｇ、１８％）を黄色の油状物として得た。LCMS 保持時間 = 0.95分、m/z = 142.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の0〜30%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 0.95分、ESI+ 実測値 [M+H] = 142.1.

工程４： Ｎ−（５−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
５−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７５０mg、５．３１mmol）とギ酸（１５mL）の混合物を、１１０℃で１２時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、Ｎ−［５−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（６００mg、６７％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br. s, 1H), 10.56 (br. s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.09 - 1.07 (m, 2H).

工程５： ５−（１−フルオロシクロプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
テトラヒドロフラン（１０mL）中のＮ−［５−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（６００mg、３．５５mmol）撹拌した溶液に、ボラン（Ｍｅ_２Ｓ中１０M、１．８mL、１８．０mmol）を０℃で加えた。添加後、混合物を０℃で２時間撹拌し、次にメタノール（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、５−（１−フルオロシクロプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３８０mg、６９％）を黄色の油状物として得た。LCMS 保持時間 = 1.44分、m/z = 156.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の0〜30%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3.0分で)保持時間 1.44分、ESI+実測値 [M+H] = 156.1.

工程６： ４−クロロ−Ｎ−（５−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
５−（１−フルオロシクロプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３８０mg、２．４５mmol）と４−クロロブタノイルクロリド（２mL）の混合物を、６０℃で２．５時間加熱し、次にメタノール（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（４５０mg、７０％）を黄色の油状物として得た。LCMS 保持時間 = 0.75分、m/z = 259.9 [M + H]⁺.
LCMS (水中の5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.75分、ESI+実測値 [M+H] = 259.9.

工程７： ２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４−クロロ−Ｎ−［５−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（４００mg、１．５４mmol）と炭酸セシウム（１．０ｇ、３．０８mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１８０mg、５２％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.09 (s, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.12 - 1.04 (m, 2H).

工程８：
２−（１−フルオロシクロプロピル）−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１５mL）中の２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１８０mg、０．８１mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（９３７mg、８．０６mmol）及びヨードトリメチルシラン（１．６ｇ、８．０６mmol）を−１５℃で加えた。混合物を−１５℃で１．５時間撹拌し、次にヨウ素（６１４mg、２．４２mmol）を加えた。混合物をさらに３時間撹拌し、次に５０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、２−（１−フルオロシクロプロピル）−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１５０mg、５３％）を淡黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.13 (s, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 2.07分、m/z = 350.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中の0〜30%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 2.07分、ESI+ 実測値 [M+H] = 350.0.

工程９： ６−アジド−２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２−（１−フルオロシクロプロピル）−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１５０mg、０．４３mmol）とアジ化ナトリウム（５７mg、０．８７mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗６−アジド−２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１０５mg、９３％）を黄色の油状物として得た。

工程１０： ６−アミノ−２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中の６−アジド−２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（６０mg、０．２３mmol）の溶液に、８０％ポリマー結合トリフェニルホスフィン（３５７mg）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、６−アミノ−２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、９２％）を淡黄色の油状物として得た。
LCMS 保持時間 = 1.48分、m/z = 239.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中の0〜30%アセトニトリル + 0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.48分、ESI+ 実測値 [M+H] = 239.1.

工程１１： １−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５１mg、０．２５mmol）、６−アミノ−２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、０．２１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３（メチルイミノメチレン酢酸エチルアミノ）プロパン−１−アミン塩酸塩（５６mg、０．３１mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３mg、０．３１mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（０％〜４０％アセトニトリル、水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６０mg、６７％）を白色の固体を得た。この物質をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間３．７７分）（８mg、１３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.672分、m/z = 424.2 (M + H)+.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.672分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2
SFC条件: カラム: Chiralcel AD-3 50×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール(0.05% DEA)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%保持、次に0.35分間Bの5% 流速:4.0 mL/分 カラム温度:40℃)

実施例５７１、５７２及び５７３
ＷＸ法１１５

７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（７Ｒ）−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１１３と同様にして調製した（ＲＩＰ１Ｋ＿ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＿３^ｒｄ＿ＷＸ．ｄｏｃ）。粗生成物を、ＰＲ−ＨＰＬＣ（２２％〜５２％アセトニトリル、水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（５．５mg、２６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 7H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.017分、m/z = 404.3 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.017分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.3.
ラセミ物質（６０mg）の別のバッチをキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
（７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝３．３２５分）（１８．３mg、３０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.42 - 7.22 (m, 9H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.011分,m/z = 404.4 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.011分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.4.
（７Ｒ）−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝３．４３９分）（１６．１mg、２７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.41 - 7.24 (m, 9H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.006分、m/z = 404.4 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.006分,ESI+ 実測値 [M+H]=404.4.
SFC条件: カラム: Chiralcel IC-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: CO₂中の40%イソープロパノール (0.05% DEA) 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例５７４及び５７５

７−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１１３と同様にして調製した（ＲＩＰ１Ｋ＿ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＿３^ｒｄ＿ＷＸ．ｄｏｃ）。粗生成物を、ＰＲ−ＨＰＬＣ（２２％〜５２％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、７−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（６．２mg、２９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.39 - 7.25 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m,3H), 3.32(s, 3H), 3.30 - 3.24 (m,1H), 2.90 - 2.66 (m, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.920分、m/z = 406.3 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.920分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.3.
ラセミ物質（５０mg）の別のバッチをキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
（７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間３．６４分）（２２mg、４４％収率）白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS 保持時間 = 1.95分、m/z = 406.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.95分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.2.
SFC条件: カラム: Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05%酢酸エチル)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃

実施例５７６

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１，７−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０８５と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５％〜４５％アセトニトリル、水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−１，７−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５０mg、５４％）を白色の固体として得た。ラセミ化合物をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１，７−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間４．７８８分）（２３mg、２５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.77分; m/z = 398.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.77分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.1
SFC条件: カラム: Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B:エタノール(0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃

実施例５７７

１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１，７−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０８５と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１８％〜４８％アセトニトリル、水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−１，７−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５０mg、５２％）を白色の固体として得た。ラセミ化合物をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１，７−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間４．８５７分間）（１７mg、１７．５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.796分、m/z = 416.1 (M + H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.796分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.1
SFC条件:カラム: Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール(0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃.

実施例５７８

１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１，７−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法０８５と同様にして調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０％〜５０％アセトニトリル、水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１，７−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５０mg、４７％）を白色の固体として得た。ラセミ化合物をキラルＳＦＣにより分離して以下を得た：
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１，７−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間４．５１９分間）（２１mg、４２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.762分; m/z = 416.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中の0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.762分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2
SFC条件: カラムChiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um、移動相: A: CO₂ B:エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5.0分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間Bの5%、流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃.

実施例５７９

７−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１１３と同様にして調製した（ＲＩＰ１Ｋ＿ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＿３^ｒｄ＿ＷＸ．ｄｏｃ）。粗生成物を、ＰＲ−ＨＰＬＣ（２２％〜５２％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、７−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１４．５mg、４５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.52 (s,1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.32 -7.25 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.91 -2.79 (m, 1H), 2.76 -2.66 (m, 1H), 2.32 -2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.889分、m/z = 392.3 [M + H]⁺.
LCMS (水中の10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.889分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.3.

実施例５８０

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１，９−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０４３と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５％〜３５％アセトニトリル、水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、Ｎ−（１，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７０mg、６８％）を白色の固体として与えた。このラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して与えた：
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１，９−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ３．６４２分）（４７mg、３３％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.447分; m/z = 398.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.447分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.0
SFC条件: Column: Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例５８１

１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１，９−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１００（RIP1K_experimental_3^rd_WX.doc）と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５％〜３５％アセトニトリル、水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（１，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７０mg、６５％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１，９−ジメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ３．３９７分）（２６mg、３７％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.549分; m/z = 416.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.549分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.0
SFC条件: Column: Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例５８２

１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０７３（RIP1K_experimental_3^rd_WX.doc）と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０％〜５０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４２．７mg、４８％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.633分、m/z = 400.0 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.633分、ESI+ 実測値 [M+H] = 400.0.

実施例５８３
ＷＸ法０５２

Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：
メチル １−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（５０mg、０．３９mmol）の溶液に、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１１２mg、０．４７mmol）及び炭酸カリウム（８１mg、０．５９mmol）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．３）により精製して、メチル １−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１００mg、８９％）を無色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.690分、m/z = 286.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.690分、ESI+ 実測値 [M+H] = 286.0

工程２： １−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２mL）中のメチル １−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１００mg、０．３５mmol）と水酸化リチウム（４２mg、１．７５mmol）の混合物を、１５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝６に調整した。溶液をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（８６mg、９０％）を無色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３： Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２５mg、０．１４mmol）の撹拌した溶液に、１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４５mg、０．１７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８mg、０．２１mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０mg、０．２１mmol）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１７mg、２８％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.77 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.935分、m/z = 434.3 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.935分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.3

実施例５８４

Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０５２と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７％／水中０．０５水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３２mg、５５％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.971分、m/z = 448.3 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.971分、ESI+ 実測値 [M+H] = 448.3

実施例５８５
ＷＸ法０５５

１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−５−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−（６Ｒ）−２−シクロプロピル−５−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１，２−ジクロロエタン（４００mL）中の２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２９．７ｇ、１７８．６mmol）及び５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２０．０ｇ、１６２．４mmol）の溶液に、酢酸（９．７５ｇ、１６２．４mmol）を加えた。反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１．６ｇ、２４３．６mmol）を、混合物に加えた。撹拌をさらに２４時間続け、反応物を水（３００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、５−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８．０ｇ、１８％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： ４−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ブタンアミド
ジクロロメタン（４００mL）中の５−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８．００ｇ、２９．３mmol）と４−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ、１．５mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．０２mL、１７６．０mmol）及び４−クロロブタノイルクロリド（１９．６５mL、１７６．０mmol）を２５℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次にメタノール（５mL）の添加によりクエンチした。混合物を０．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ブタンアミド（４．００ｇ、収率３６．２％）を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.07分、m/z = 378.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 1.07分、ESI+ 実測値 [M+H] = 378.2

工程３： ２−シクロプロピル−４−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０mL）中の４−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ブタンアミド（４．０ｇ、１０．５９mmol）と炭酸カリウム（４．４ｇ、３１．７６mmol）の混合物を、７０℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、２−シクロプロピル−４−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２．０ｇ、収率５５．３％）を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.816分、m/z = 342.3[M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.816分、ESI+ 実測値 [M+H] = 342.3

工程４： ２−シクロプロピル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−ヨード−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
ジクロロメタン（２００mL）中の２−シクロプロピル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２．０ｇｇ、５．８６mmol）を、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（６．８ｇ、５８．５８mmol）を用いて−１５℃で処理し、続いてヨードトリメチルシラン（１１．７ｇ、５８．５８mmol）で処理した。撹拌を−１５℃で１．５時間続け、次にヨウ素（４．４６ｇ、１７．５７mmol）を加えた。混合物をさらに３時間撹拌し、次に飽和亜硫酸ナトリウム（３mL）及び水（１５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−シクロプロピル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−ヨード−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１．０ｇ、収率３６．５％）を淡黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.865分、m/z = 468.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.865分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.0

工程５：
６−アジド−２−シクロプロピル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の２−シクロプロピル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−ヨード−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１．０ｇ、２．１４mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．３ｇ、４．２８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水（１５mL）で希釈した。溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、６−アジド−２−シクロプロピル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（６００mg、７３％）を無色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.0.853分、m/z = 383.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.853分、ESI+ 実測値 [M+H] = 383.1

工程６：
６−アミノ−２−シクロプロピル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
テトラヒドロフラン（２５mL）中の８０％ポリマー結合トリフェニルホスフィン（５．１ ｇ）の溶液に、水（５mL）を加え、続いて６−アジド−２−シクロプロピル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（６００mg、１．５７mmol）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により精製して、６−アミノ−２−シクロプロピル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（４００mg、７２％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程７：
１−ベンジル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中の６−アミノ−２−シクロプロピル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２００．０mg、０．５６mmol）、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１３６．８mg、０．６７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９１．０mg、０．６７mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２９．１mg、０．６７mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１５０mg、収率４９．４％）を無色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.098分、m/z = 542.3 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 1.098分、ESI+ 実測値 [M+H] = 542.3

工程８：
１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−５−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−（６Ｒ）−２−シクロプロピル−５−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（３．０mL、４０mmol）中の１−ベンジル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１５０．０mg、０．２８mmol）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７％／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−５−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（８０mg、収率７３．８％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して与えた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−シクロプロピル−５−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ３．７８６分）（３９．２mg、収率４８．５％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.66 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.869分、m/z = 392.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.869分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.0
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−シクロプロピル−５−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ４．３９０分）（４０．０mg、収率５０％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s., 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.66 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.737分、m/z = 392.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.737分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.0
SFC条件: Column: Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.、3 um 移動相: A: CO₂ B: メタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間で40%保持、次に2.5分間でBの5% 流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 35℃

実施例５８６
ＷＸ法０５４

１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−（６Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１，２−ジクロロエタン（１００mL）中の２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１８．８ｇ、１１３．２mmol）及び５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０．０ｇ、１０２．９mmol）の溶液に、酢酸（６．１ｇ、１０２．９mmol）を加えた。反応溶液を２５℃で１２時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２．７ｇ、１５４．４mmol）を、混合物に加えた。撹拌をさらに２４時間続け、反応物を水（２００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中４０〜１００％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．０ｇ、１２％）を褐色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 0.617分、m/z = 248.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.617分、ESI+ 実測値 [M+H] = 248.1

工程２： ４−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド
ジクロロメタン（１５０mL）中のＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７．００ｇ、２８．３１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．４２mL、１６９．８４mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．３５ｇ、２．８３mmol）及び４−クロロブタノイルクロリド（１１．９７ｇ、８４．９２mmol）を０℃で加えた。添加後、混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次にメタノール（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を０．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド（２．５ｇ、収率２５．１％）を淡黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.875分、m/z = 352.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.875分、ESI+ 実測値 [M+H] = 352.1

工程３： ４−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の４−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド（８００mg、２．２７mmol）と炭酸セシウム（１４８２mg、４．５５mmol）の混合物を、２０℃で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、４−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（４００mg、５５．８％）を黄色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.69 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 2.26 - 2.14 (m, 4H), 2.04 (s, 3H).

工程４：
４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−ヨード−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
ジクロロメタン（２０mL）中の４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、０．１６mmol）の溶液を、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（１８４mg、１．５９mmol）を用いて−１５℃で処理し、続いてヨードトリメチルシラン（３１７mg、１．５９mmol）で処理した。撹拌を−１５℃で１．５時間続け、次にヨウ素（１２０mg、０．４８mmol）を加えた。混合物をさらに３時間撹拌し、次に飽和亜硫酸ナトリウム（３mL）及び水（１５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．５）により精製して、４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−ヨード−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、７２％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程５： ６−アジド−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−ヨード−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（４０mg、０．０９mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（１４７mg、２．２７mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．５）により精製して、６−アジド−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２５mg、７７％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程６： ６−アミノ−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
メタノール（１５mL）中の６−アジド−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３０mg、０．０８mmol）及びパラジウム（１０％担持炭素、２２mg、０．０２mmol）の混合物を、２５℃で２時間水素化し（１５psi）、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、６−アミノ−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２５mg、９０％）を無色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.618分、m/z = 331.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.618分、ESI+ 実測値 [M+H] = 331.0

工程７： １−ベンジル−Ｎ−［４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の６−アミノ−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０６mmol）、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１６mg、０．０８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２mg、０．０９mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７mg、０．０９mmol）の混合物を、４０℃で４０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒ_ｆ＝０．３）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２０mg、６４％）を白色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 1.068分、m/z = 515.9 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 1.068分、ESI+ 実測値 [M+H] = 515.9

工程８：
１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−（６Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（１．５mL、２０mmol）中の１−ベンジル−Ｎ−［４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６０．０mg、０．１２mmol）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１８〜４８％／水中０．０５％ ＦＡ）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（２−メチル−５−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０mg、収率９４．１％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して与えた：
１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．９７４分）（７mg、１７％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.72 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.09 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.689分、m/z = 366.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.689分、ESI+ 実測値 [M+H] = 366.0
１−ベンジル−Ｎ−（６Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ５．６５９分）（８．９mg、２２％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.45 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.72 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 2.64 ( s., 1H), 2.30 (s., 1H), 2.09 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.684分、m/z = 366.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.684分、ESI+ 実測値 [M+H] = 366.1
SFC条件: Column: Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.、5um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5.0分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間 Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃.

実施例５８７
ＷＸ法０３４

１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： １−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン
１，２−ジクロロエタン（３０mL）中の２−メチルアニソール（２．０ｇ、１６．３７mmol）、ＮＢＳ（２．９１ｇ、１６．３７mmol）及びＡＩＢＮ（０．０５ｇ、０．２８mmol）の混合物を、８８℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、１−（ブロモメチル）−２−メトキシ−ベンゼン（１．２ｇ、３７％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).

工程２： メチル １−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（３９５mg、３．１１mmol）、炭酸カリウム（８５９mg、６．２２mmol）及び１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン（７５０mg、３．７３mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、メチル １−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（４００mg、５２％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).

工程３： １−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４mL）及び水（１mL）中のメチル １−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２３０mg、０．９３mmol）と水酸化リチウム（１１１mg、４．６５mmol）の混合物を、２５℃で３時間撹拌し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水性の残留物を、２０％ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝１〜２に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、粗１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１５０mg、６９％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程４： １−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４９mg、０．２１mmol）の撹拌した溶液に、（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３２mg、０．１８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１mg、０．２７mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６mg、０．２７mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２〜５２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３６mg、５０％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 - 7.32(m, 1H), 7.28 - 7.26(m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 -6.93 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.48分、m/z = 396.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.48分、ESI+実測値 [M+H] = 396.1.

実施例５８８
ＷＸ法０６２

１−（ｏ−トリルメチル）−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２００mg、１．５７mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４３５mg、３．１４mmol）及び１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン（３４９mg、１．８９mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜８０％酢酸エチル）により精製して、メチル １−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２４０mg、６６％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： １−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン／メタノール／水（５mL、２：２：１）中のメチル １−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２４０mg、１．０３mmol）と水酸化カリウム（１２４mg、５．１９mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、混合物を水（２０mL）で希釈した。溶液を、２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、粗１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１８０mg、８０％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３：
１−（ｏ−トリルメチル）−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（４０mg、０．２２mmol）、１−（ｏ−トリルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５１mg、０．２３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５mg、０．３３mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６４mg、０．３３mmol）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−（ｏ−トリルメチル）−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４４mg、５１％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.52 - 7.51 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 6.31 - 6.30 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.48分; m/z = 380.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%水酸化アンモニウム acid 3分で) 保持時間 1.48分、ESI+ 実測値 [M+H] =380.2.

実施例５８９

１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０３４と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２〜５２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４７mg、６０％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.55分、m/z = 410.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.55分、ESI+実測値 [M+H] = 410.1.

実施例５９０

１−［（２−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０５９と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜５０％／水中ＨＣｌ）により精製して、１−［（２−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２６mg、３６％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 1.544分; m/z = 405.3 (M+H)⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.544分、ESI+ 実測値 [M+H] = 405.3.

実施例５９１

１−（ｏ−トリルメチル）−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０６２と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−（ｏ−トリルメチル）−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２０mg、２５％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 1.565分; m/z = 394.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%水酸化アンモニウム acid 3分で) 保持時間1.565分、ESI+ 実測値 [M+H] = 394.2.

実施例５９２

１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０３４と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２〜５２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４２mg、５３％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.73 - 0.71 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.68分、m/z = 436.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.68分、ESI+実測値 [M+H] = 436.1.

実施例５９３
ＷＸ法０５９

１−［（２−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（３８６mg、１．９７mmol）の溶液に、メチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２５０mg、１．９７mmol）及び炭酸カリウム（４０８mg、２．９５mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、０〜５０％石油エーテル）により精製して、メチル １−［（２−シアノフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２４０mg、５０％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： １−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２mL）中のメチル １−［（２−シアノフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１５０mg、０．６２mmol）及び水酸化リチウム（７４mg、３．１mmol）の混合物を、 で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水溶液を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝５に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗メチル １−［（２−シアノフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１５０mg、８５％）を白色の固体として与えた。次の工程にそのまま使用した。

工程３： １−［（２−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３８mg、０．１８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０mg、０．２６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５mg、０．２６mmol）及び１−［（２−シアノフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４０mg、０．１８mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２〜５２％／水中ＨＣｌ）により精製して、１−［（２−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４６mg、６１％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.20 - 1.17 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.65分; m/z = 431.3 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 1.65分、ESI+ 実測値 [M+H] = 431.3.

実施例５９４

１−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−アルキル化を、ＷＸ法０４１と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル０〜４０％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを与えた（９．１mg、３２％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 3H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.29 - 2.11 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 0.945分、m/z = 434.3 (M+H)⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03% TFA 2.0分で) 保持時間 0.945分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.3

実施例５９５

１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１４０と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３５％〜６５％アセトニトリル／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１９mg、２７％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.53 (s, 1H), 9.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 1.851分; m/z = 451.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で) 保持時間 1.851分、ESI+ 実測値 [M+H] =451.2.

実施例５９６

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１，７，９−トリメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０９６と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１８％〜４８％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（１，７，９−トリメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７０mg、７１％）を白色の固体として与えた。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１，７，９−トリメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ４．１４７分）（１８．９mg、３１．２％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.724分、m/z = 412.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.724分、ESI+ 実測値 [M+H] =412.0
SFC条件: Column: Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間 Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例５９７

１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１，７，９−トリメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０９６と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１８％〜４８％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（１，７，９−トリメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７０mg、７１％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１，７，９−トリメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ３．０５４分）（２５．１mg、４１．４％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.544分; m/z = 430.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.544分、ESI+ 実測値 [M+H] =430.1
SFC条件カラム: Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%、及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃

実施例５９８

１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１，７，９−トリメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０９６と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１８％〜４８％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（１，７，９−トリメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７０mg、７１％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１，７，９−トリメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ３．２４０分）（２１．７mg、３６％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.540分; m/z = 430.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.540分、ESI+ 実測値 [M+H] = 430.0
SFC条件: Column: Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間 Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例５９９

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０４３と同様の方法で調製した。得られたラセミ化合物を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝３．４３２分）（１７．３mg、３４％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.693分、m/z = 384.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.693分、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.2.
SFC条件: Column: Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間 Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度:40℃.

実施例６００

１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０９６と同様の方法で調製した。得られたラセミ化合物を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ４．９４１分）（４９．１mg ４９％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.681分; m/z = 402.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.681分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%、及び2.5分間40%で保持、次に1分間でBの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃

実施例６０１

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（７Ｒ）−９−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０４３と同様の方法で調製した。得られたラセミ化合物を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（７Ｒ）−９−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ４．６２１分）（１９mg、４７．５％）：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.293分、m/z = 384.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.293、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.2.
SFC条件: Column: Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.、10um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 25%〜25%、流速: 60mL/分、カラム温度: 40℃.

実施例６０２

１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（７Ｒ）−９−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０９６と同様の方法で調製した。得られたラセミ化合物を、キラルＳＦＣにより分離して与えた：
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（７Ｒ）−９−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ４．２８９分）（１９mg、４７．５％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.51 - 3.50 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.293分; m/z = 402.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.293, ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1
SFC条件: Column: Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.、10um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 25%〜25%、流速: 60mL/分、カラム温度: 40℃.

実施例６０３

１−［（２−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０５９と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１４〜４４％／水中ＨＣｌ）により精製して、１−［（２−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１２mg、１７％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.732分; m/z = 391.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%水酸化アンモニウム acid 3分で) 保持時間1.732分、ESI+ 実測値 [M+H] = 391.1.

実施例６０４

１−（ｏ−トリルメチル）−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０６２と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−（ｏ−トリルメチル）−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３８mg、４９％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.45 - 4.49 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.69分; m/z = 420.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%水酸化アンモニウム acid 3分で) 保持時間 1.69分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2.

実施例６０５

１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１４２と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３２％〜６２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１４．７mg、２６％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.58 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS 保持時間 = 0.787分、m/z = 403.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.787分、ESI+ 実測値 [M+H] =403.0.

実施例６０６

１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１４２と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３２％〜６２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１９．４mg、３３％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 5.47 - 5.42 (m, 1H), 5.12 - 5.09 (m, 1H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.51 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS 保持時間 = 0.787分、m/z = 399.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.787分、ESI+ 実測値 [M+H] =399.0.

実施例６０７

１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１４２と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３５％〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３４．７mg、６０％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS 保持時間 = 0.770分、m/z = 401.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.770分、ESI+ 実測値 [M+H] =401.0.

実施例６０８
ＷＸ法０９６

１−ベンジル−Ｎ−（３Ｒ）−１，７，９−トリメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： ７−ブロモ−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
クロロホルム（２０mL）中の１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（５００mg、２．７９mmol）の溶液に、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（５９６mg、３．３５mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、７−ブロモ−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（７２０mg、１００％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： １，７，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
１，４−ジオキサン（１０mL）及び水（２mL）中の７−ブロモ−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（６００mg、２．３２mmol）、トリメチルボロキシン（５８４mg、４．６５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１７０mg、０．２３mmol）及び炭酸セシウム（１．５１ｇ、４．６５mmol）の混合物を、９５℃で３時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５％〜３５％アセトニトリル、水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１，７，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２２０mg、４９％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３： ３−ヨード−１，７，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
ジクロロメタン（１５mL）中の１，７，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２２０mg、１．１４mmol）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミン（１．０６ｇ、９．１１mmol）及びヨードトリメチルシラン（１．８２ｇ、９．１１mmol）を−１５℃で加えた。反応混合物を−１５℃で２時間撹拌し、ヨウ素（８６７mg、３．４２mmol）を加えた。混合物を−１５℃でさらに２時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、３−ヨード−１，７，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３５０mg、９６％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３： ３−アジド−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の３−ヨード−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３５０mg、１．１５mmol）とアジ化ナトリウム（５００mg、７．６９mmol）の混合物を、２５℃で３時間撹拌し、次に水（２０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗アジド−１，９−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２５０mg、９９％）を無色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程４： ３−アミノ−１，７，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
メタノール（３０mL）中の３−アジド−１，７，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２５０mg、１．０７mmol）とＰｄ／Ｃ（１０％、１１４mg、０．１１mmol）の混合物を、２時間水素化し（１５psi）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗３−アミノ−１，７，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２００mg、９０％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程５：
１−ベンジル−Ｎ−（３Ｒ）−１，７，９−トリメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の３−アミノ−１，７，９−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３０mg、０．１４mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７mg、０．１４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９mg、０．１４mmol）及び１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２９mg、０．１４mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（１８％〜４８％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１，７，９−トリメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０mg、７１％）を白色の固体として与えた。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−ベンジル−Ｎ−（３Ｒ）−１，７，９−トリメチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ４．４８２分）（１２．１mg、３０％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.332分; m/z = 394.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.332分、ESI+ 実測値 [M+H] = 394.2.
SFC条件: Column: Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に2.5分間 Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例６０９
ＷＸ法１４０

１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

工程１： （Ｚ）−２，４，６−トリクロロ−５−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドラゾノ）メチル）ピリミジン
テトラヒドロフラン（４００mL）中の２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（１．０ｇ、４．７３mmol）の溶液に、（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドラジン（６８２mg、４．７３mmol）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、（Ｚ）−２，４，６−トリクロロ−５−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドラゾノ）メチル）ピリミジン（１．２ｇ、７５％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： ４，６−ジクロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
アセトニトリル（４mL）中の２，６−ジフルオロ−Ｎ−［（Ｚ）−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メチレンアミノ］アニリン（６００mg、１．７８mmol）の溶液を、マイクロ波条件下、１５０℃で１．５時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４，６−ジクロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５００mg、９３％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３： ６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
水（１０mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の４，６−ジクロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５００mg、１．６６mmol）、亜鉛（３２６mg、４．９８mmol）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。冷却後、反応物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（１×１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル １００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３５０mg、７９％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程４： １−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（８mL）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（６３mg、０．５６mmol）及びシアン化ナトリウム（１１０mg、２．２５mmol）の溶液に、水（４mL）中の６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、１．１３mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１００mg、３５％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程５： メチル １−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
メタノール（５mL）中の１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１００mg、０．３９mmol）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中４N、５mL）を加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗メチル １−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（５０mg、４４％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程６： １−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２mL）中のメチル １−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（４０mg、０．１４mmol）と水酸化リチウム（２３mg、０．５５mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、水溶液を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝３に調整した。混合物をジクロロメタン（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３０mg、７８％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程６： １−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２１mg、０．１１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５mg、０．２６mmol）、１−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３０mg、０．１１mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０mg、０．２６mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３０％〜６０％アセトニトリル／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（２５mg、４８％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.58 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.73 - 4.71 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.934分; m/z = 453.3 (M+H)⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.934分、ESI+ 実測値 [M+H] =453.3.

実施例６１０
ＷＸ法１０３

（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド

工程１： １−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
酢酸エチル（３mL）中のtert−ブチル Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）カルバマート（３５０mg、１．３mmol）の溶液に、ＨＣｌ（酢酸エチル中４N、３．０mL、１２．０mmol）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、飽和重炭酸ナトリウム（１０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０mL）、ブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（１９０mg、８５％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.95 (br. s., 2H), 2.63 - 2.45 (m, 3H), 1.91 - 1.88 (m, 1H).

工程２： エチル （２Ｚ）−２−アミノ−２−（２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）イミノ−アセタート
エタノール（８．０mL）中の１−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（２７０mg、１．５３mmol）の撹拌した溶液に、エチルアミノ（チオキソ）アセタート（２２４mg、１．６９mmol）を加えた。混合物を９０℃で４時間撹拌し、室温まで冷やした。溶液を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、水（２×５mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗エチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−（２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）イミノ−アセタート（４００mg、９５％）を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.581分、m/z = 275.9 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.581分、ESI+ 実測値 [M+H] = 275.9.

工程３：
（Ｓ）−エチル ５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート及び
（Ｒ）−エチル ５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ＰＯＣｌ_３（２mL）中のエチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−（２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）イミノ−アセタート（４００mg、１．４５mmol）の溶液を、１２０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１５mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油中０〜７０％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３１０mg、８１％）を黄色の油状物として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
（Ｓ）−エチル ５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（ピーク１、保持時間＝４．０６３分）（１３０mg、４２％）黄色の油状物として。LCMS 保持時間 = 0.629分、m/z = 257.8 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.629分、ESI+ 実測値 [M+H] = 257.8.
（Ｒ）−エチル ５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（ピーク１、保持時間＝５．８４４分）（１３５mg、４３％）黄色の油状物として。LCMS 保持時間 = 0.631分、m/z = 257.8 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.631分、ESI+ 実測値 [M+H] = 257.8.
SFC条件: Column: Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2; B: MeOH (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間 Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

工程４：
（Ｓ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）／メタノール（２mL）／水（１mL）中のエチル（５Ｓ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１３０mg、０．５１mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１２７．２mg、３．０３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、水（１０mL）で希釈した。溶液を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４〜５に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（Ｓ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１０５mg、９０％）を淡黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程５：
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３０mg、０．１５mmol）、（Ｓ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（３５mg、０．１５mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４４mg、０．２３mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３１mg、０．２３mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２６％〜５６％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（４８．３mg、７６％）を白色の固体として与えた。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.21 - 7.20 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.55 - 5.52 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.24 - 2.20 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.752分、m/z = 406.1 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.752分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1.

実施例６１１

（５Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１０３と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３５％〜６５％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２１．９mg、３４％）を白色の固体として与えた。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.800分、m/z = 426.0 [M+H] ⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.800分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426.0.

実施例６１２

（５Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１０３と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０％〜７０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（３６．７mg，５７％）を白色の固体として与えた。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.20 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 5.55 - 5.52 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 3.24 - 2.95 (m, 4H), 2.82 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 1H). LCMS 保持時間=0.798分、m/z = 424.1 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.798分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.1.

実施例６１３

（５Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１０３と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３８％〜６８％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２２．５mg、３９％）を白色の固体として与えた。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.40 - 7.30 (m, 6H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 5.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H). LCMS 保持時間=0.823分、m/z = 404.1 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.823分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1.

実施例６１４

（５Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１０３と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２％〜５２％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２７．６mg、４７％）を白色の固体として与えた。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間=0.753分、m/z = 392.0 [M+H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.753分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.0.

実施例６１５

（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１０８と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２３％〜５３％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１６mg、２６％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.41 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.759分; m/z = 406.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.759分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1.

実施例６１６
ＷＸ法１５５

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロブタン］−２−カルボキサミド

工程１： ２’−クロロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オン
テトラヒドロフラン（３００mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２６．７ｇ、１８９．２mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、７６．０mL、１８９．２mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（１０．０ｇ、６３．１mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、シクロブタノン（１３．２ｇ、１８９．２mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、２’−クロロスピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オン（４．２ｇ、３２％）を黄色の固体として与えた。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.97 (s, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H).

工程２： ２’−クロロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オール
トルエン（５mL）中の２’−クロロスピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オン（１．０ｇ、４．７５mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１４．２mL、１４．２mmol、トルエン中１．０M）を−７０℃で加えた。得られた溶液を−７０℃で０．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗２’−クロロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オール（８５０mg、８４％）を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.58分、m/z = 213.1 [M + H]⁺. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.58分、ESI+実測値 [M+H] = 213.1.

工程３： ２’−クロロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］
ジクロロメタン（１０mL）中の２’−クロロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’−オール（８５０mg、４．０mol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．６ｇ、４０．０mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、トリエチルシラン（４．６ｇ、３９．９８mmol）を加えた。添加後、混合物を２５℃で１２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３５％酢酸エチル）により精製して、２’−クロロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］（２００mg、３２％）を黄色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.94分、m/z = 197.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.94分、ESI+実測値 [M+H] = 197.1.

工程４： ５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボニトリル
ジメチル スルホキシド（２mL）及び水（１mL）中の２’−クロロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］（２００mg、１．０２mmol）の溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１４３mg、１．２７mmol）及びシアン化ナトリウム（１５０mg、３．０６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１５mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボニトリル（２００mg、９４％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程５： メチル ５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボキシラート
メタノール（５mL）中の５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボニトリル（２００mg、１．０７mmol）の混合物に、ＨＣｌ（メタノール中４N、５mL）を加えた。混合物を７０℃で１２時間加熱し、減圧下で濃縮して、粗メチル ５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボキシラート（２２５mg、９８％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程６： ５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中のメチル ５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボキシラート（２２０mg、１mmol）とリチウムヒドロキシル水和物（４１９mg、１０mmol）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水層を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝２〜３に調整した。混合物をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−カルボン酸（１５０mg、７３％）を黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.40分、m/z = 207.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 0.40分、ESI+実測値 [M+H] = 207.1.

工程７： Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロブタン］−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３０mg、０．１６mmol）、スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロブタン］−２−カルボン酸（３５mg、０．１７mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４５mg、０．２３mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３２mg、０．２３mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５％〜５５％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロブタン］−２−カルボキサミド（２５．１mg、４１．９％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.65分、m/z = 381.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.65分、ESI+実測値 [M+H] = 381.1.

実施例６１７

Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロブタン］−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１５５と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５％〜５５％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロブタン］−２−カルボキサミド（２２mg、３８％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.79 (s, 1H), 6.99 - 6.80 (m, 2H), 5.22 - 5.06 (m, 3H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 4H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.62分、m/z = 403.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.62分、ESI+ 実測値 [M+H] = 403.1.

実施例６１８

Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロブタン］−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１５５と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２％〜５２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロブタン］−２−カルボキサミド（１７mg、３０％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.60分、m/z = 401.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.60分、ESI+実測値 [M+H] = 401.1.

実施例６１９及び６２０

（７Ｓ）−７−メチル−７−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド及び
（７Ｒ）−７−メチル−７−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法Ｎと同様の方法で調製した。得られたラセミ化合物を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
（７Ｓ）−７−メチル−７−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ２．１９６分）（１１．７mg、３９％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.83 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.17-5.07 (m, 3H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 4H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.90 - 0.86 (m, 3H). LCMS 保持時間 = 0.815分; m/z = 419.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.815分、ESI+ 実測値 [M+H] = 419.0.
（７Ｒ）−７−メチル−７−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ２．３１６分）、（８．７mg、２９％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.83 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 3H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 4H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.89 - 0.86 (m, 3H). LCMS 保持時間 = 0.997分; m/z = 419.3 (M+H)⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.997分、ESI+ 実測値 [M+H] = 419.3.
SFC条件: Column: Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: メタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%、及び2.5分間40%で保持、次に1分間 Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例６２１

（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１０８と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０％〜６０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１８mg、２７％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 3.14 - 3.13 (m, 1H), 3.08 - 3.06 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.796分; m/z = 426.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.796分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426.0

実施例６２２

（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１０８と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２６％〜５６％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２９mg、４４％）を白色の固体として与えた。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.21 (m, 2H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 3.12 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 3.05 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.797分; m/z = 424.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.797分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.0

実施例６２３
ＷＸ法１０８

（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド

工程１： （５Ｒ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）／メタノール（２mL）／水（１mL）中のエチル（５Ｒ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１３０mg、０．５１mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１２７．２mg、３．０３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、水（１０mL）で希釈した。溶液を、１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４〜５に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（５Ｓ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１１０mg、９５％）を淡黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２：
（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３０mg、０．１６mmol）、（５Ｒ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（３０mg、０．１６mmol）、Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３０mg、０．１５mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２１mg、０．１６mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３５％〜６５％アセトニトリル、水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２９mg、５５％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.41 - 7.21 (m, 9H), 5.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.801分; m/z = 404.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.801分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1.

実施例６２４

（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１０８と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２８％〜５８％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１７．４mg、３４％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.88 -2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.727分; m/z = 392.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.727分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.0.

実施例６２５及び６２６
ＷＸ法１１３

（７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（７Ｒ）−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド

工程１： １−アミノ−３−フェニルピロリジン−２−オン
酢酸エチル（２０mL）中のtert−ブチル Ｎ−（２−オキソ−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）カルバマート（１．４ｇ、５．１mmol）の溶液に、ＨＣｌ（酢酸エチル中４N、１２．０mL、４８．０mmol）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、飽和重炭酸ナトリウム（３０mL）の添加によりゆっくりとクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗１−アミノ−３−フェニル−ピロリジン−２−オン（５９０mg、６６％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： エチル ２−イミノ−２−（（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）アミノ）アセタート
エタノール（１０mL）中の１−アミノ−３−フェニル−ピロリジン−２−オン（５９０mg、３．３５mmol）の溶液に、エチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（１４５８mg、１０．０４mmol）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗エチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−（２−オキソ−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）イミノ−アセタート（１３７０mg、１００％）を得て、次の工程にそのまま使用した。

工程３：
エチル ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
オキシ塩化リン（５mL）中のエチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−（２−オキソ−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）イミノ−アセタート（１３７０mg、４．９８mmol）の溶液を、１２０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２０mL）の添加によりゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３９０mg、３１％）を淡黄色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.14 (m, 5H), 4.45 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS 保持時間 = 1.95分、m/z = 258.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.95分、ESI+実測値 [M+H] = 258.1.

工程４： ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中のエチル（７Ｓ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３４０mg、１．３２mmol）と水酸化リチウム水和物（５５５mg、１３．２２mmol）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水性の残留物を２０％ ＨＣｌの添加によりｐＨ＝２〜３に調整した。混合物をジクロロメタン（５×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２６０mg、８５％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程５： （７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（７Ｒ）−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（３３mg、０．１４mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３mg、０．１７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９mg、０．２１mmol）及び（３ｓ）−３−アミノ−６，８−ジフルオロ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２８mg、０．１３mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２２％〜５２％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（４０mg、７２％）を白色の固体として与えた。

ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：（７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ６．６９４分）（２０mg、５０％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD³OD) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 685 (m, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.37 (m, 3H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.26 - 3.25 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 2.22分、m/z = 426.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 2.22分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426.1.
（７Ｒ）−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ７．３１３分）（１９mg、４８％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.58 - 4.56 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 2.23分、m/z = 426.2 [M + H]+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 2.23分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426.2.
SFC条件: Column: Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05%酢酸エチル)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間 Bの5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃

実施例６２７及び６２８

（７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（７Ｒ）−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１１３と同様の方法で調製した。ラセミ物質（７０mg）を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
（７Ｓ）−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝６．７９４分）（３４．１mg、４８．２％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.21 - 2.19 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.730分、m/z = 424.1 [M+H] ⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.730分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.1.
（７Ｒ）−７−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝７．０８２分）（３２．５mg、４６％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.22 - 2.19 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.730分、m/z = 424.1 [M+H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.730分、ESI+ 実測値[M+H] = 424.1.
SFC条件: Column: chiralpak AD-3 (250mm*30mm,5um)、3um 移動相: A: CO2; B: EtOH (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%、及び2.5分間40%で保持、次に1分間 Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例６２９
ＷＸ法１２５

（８Ｒ）−８−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド

工程１： （３−ブロモ−１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（２−フルオロフェニル）メタノール
テトラヒドロフラン（２０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール（２．０ｇ、５．６mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、２．６mL、６．５mmol）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（２mL）中の２−フルオロベンズアルデヒド（１．４ｇ、１１．２７mmol）の溶液を加えた。添加後、混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−（２−フルオロフェニル）メタノール（１．０ｇ、４４％）を淡黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.64分、m/z = 401.7 [M + H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.64分、ESI+ 実測値 [M+H] = 401.7.

工程２：
２−ブロモ−８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
トルエン（２０mL）中の［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−（２−フルオロフェニル）メタノール（１０００mg、２．５mmol）とｐ−トルエンスルホン酸（５４６mg、３．１７mmol）の混合物を、３時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（３００mg、４０．３％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３：
メチル ８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中の２−ブロモ−８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（２９０mg、０．９７mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１３mg、０．０２mmol）及びトリエチルアミン（１．３１mL、９．７３mmol）の混合物を、ＣＯ（２５psi）下、８０℃で１６時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１００％ジクロロメタン）により精製して、メチル ８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート（２００mg、７４％）を無色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.59分、m/z = 277.8 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.59分、ESI+ 実測値 [M+H] = 277.8.

工程４：
８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
エタノール（２０mL）及び水（５mL）中のメチル ８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート（２００mg、０．７２mmol）と水酸化カリウム（８０mg、１．４４mml）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、水性の残留物を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（１８０mg、９４％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程５： （８Ｒ）−８−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０mg、０．２６mmol）、８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（１０２mg、０．３９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４９mg、０．２６mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７mg、０．０５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３６％〜６６％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、８−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（６０mg、５３％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
（８Ｒ）−８−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 １．８２５分）（３３mg、５４．３％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 4H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.80分、m/z = 438.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.80分、ESI+ 実測値 [M+H] = 438.1.
SFC: Column: Chiralcel AD-3 50×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び0.2分間5%で保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%で保持、次に0.35分間 Bの5% カラム温度: 40℃

実施例６３０

（８Ｓ）−８−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１２５と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３５％〜７５％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（６０mg、５３％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質（３０mg）を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：（８Ｓ）−８−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 １．５８８分）（３０mg、４９．５％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 4.57 - 4.33 (m, 4H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.72 - 2.75 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.79分、m/z = 458.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.79分、ESI+ 実測値 [M+H] = 458.1.
SFC条件: Column: Chiralcel AD-3 50×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%及び0.2分間5%で保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%で保持、次に次に0.35分間 Bの5% カラム温度: 40℃.

実施例６３１
ＷＸ法１３８

１−（２−ピリジル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド

工程１： Ｎ−［（Ｚ）−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メチレンアミノ］ピリジン−２−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２，４，６−トリクロロ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、４．７３mmol）の溶液に、２−ヒドラジノピリジン（５３０mg、４．８６mmol）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、水（２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム（１０mL）を加えた。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、Ｎ−［（Ｚ）−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メチレンアミノ］ピリジン−２−アミン（９００mg、６３％）を褐色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： ４，６−ジクロロ−１−（２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
アセトニトリル（３０mL）中のＮ−［（Ｚ）−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メチレンアミノ］ピリジン−２−アミン（８２０mg、２．７１mmol）の溶液を、マイクロ波条件下、１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、４，６−ジクロロ−１−（２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５５０mg、７６％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３： ６−クロロ−１−（２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（２０mL）中の４，６−ジクロロ−１−（２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５５０mg、２．０７mmol）と亜鉛（４１８mg、６．３９mmol）の混合物に、水酸化アンモニウム（２０mL）を０℃で加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝９に調整した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒ_ｆ＝０．２）により精製して、６−クロロ−１−（２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２７０mg、５６％）を淡黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程４： メチル １−（２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート
メタノール（２０mL）中の６−クロロ−１−（２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１８０mg、０．７８mmol）、トリエチルアミン（０．８８mL、６．３２mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５７mg、０．０８mmol）の混合物を、ＣＯ（３５psi）下、７０℃で２０時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．２）により精製して、メチル １−（２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１２０mg、６１％）を褐色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程６： １−（２−ピリジル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
トルエン（１０mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２３mg、０．１２mmol）、メチル １−（２−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（３０mg、０．１２mmol）の溶液に、トルエン（１０mL）中のトリメチルアルミニウム（０．２mL、０．４０mol）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間加熱し、次にメタノール（５mL）の添加によりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタン＝１０：１、Ｒ_ｆ＝０．５）により精製して、１−（２−ピリジル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（５mg、９．８％）を黄色の油状物として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.45 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 0.757分、m/z = 416.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.757分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.0.

実施例６３２及び６３３

１−（２−ピリジル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド及び１−（２−ピリジル）−Ｎ−［（６Ｒ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
エステル−アミド交換を、ＷＸ法１３８と同様の方法で調製した。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣにより分離して、任意に割り当てられたエナンチオマーを与えた：
１−（２−ピリジル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 １．７０分）（１４．５mg、４７％）淡黄色の油状物として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 0.712分、m/z = 418.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.712分、ESI+ 実測値 [M+H] = 418.0.
１−（２−ピリジル）−Ｎ−［（６Ｒ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ２．０７分）（５．０mg、１６％）黄色の油状物として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.52 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 0.709分、m/z = 418.0 (M+H)⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.709分、ESI+ 実測値 [M+H] = 418.0.
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 0.2分5%で保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間 40%で保持、次に0.35分間 Bの5% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例６３４

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，４’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１２９と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２％〜５２％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，４’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキサミド（１５mg、５６％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.58分、m/z = 398.3 [M + H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.58分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.3.

実施例６３５
ＷＸ法１３１

Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，４’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキサミド

工程１： エチル ４−アリルテトラヒドロピラン−４−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２００mL）中のエチル テトラヒドロピラン−４−カルボキシラート（１０．０ｇ、６３．２２mmol）の溶液に、リチウムジイソプロピルアザニド（テトラヘドロン中２N、３２．９１mL、６５．８１mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に臭化アリル（９．２ｇ、７５．８６mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗エチル ４−アリルテトラヒドロピラン−４−カルボキシラート（９．０ｇ、７２％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： エチル ４−（２−オキソエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１００mL）及び水（１００mL）中のエチル ４−アリルテトラヒドロピラン−４−カルボキシラート（９．０ｇ、４５．３９mmol）、四酸化オスミウム（５００mg、１．９７mmol）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１４．５ｇ、６８．０９mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（３００mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル ４−（２−オキソエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボキシラート（４．０ｇ、４４％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３： tert−ブチル Ｎ−（１−オキソ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）カルバマート
酢酸（２０mL）及びテトラヒドロフラン（４０mL）中のエチル ４−（２−オキソエチル）テトラヒドロピラン−４−カルボキシラート（４．０ｇ、１９．９８mmol）の溶液に、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシラート（３．１７ｇ、２３．９７mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム（３．７７ｇ、５９．９３mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１７％〜４７％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、tert−ブチル Ｎ−（１−オキソ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）カルバマート（１．０ｇ、１８％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程４： ２−アミノ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
酢酸エチル（５mL）中のtert−ブチル Ｎ−（１−オキソ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）カルバマート（２００mg、０．７４mmol）の溶液に、ＨＣｌ（酢酸エチル中４N、１０．０mL、４０．０mmol）を加えた。混合物を３５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗２−アミノ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１２０mg、９５％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程５：
（Ｚ）−エチル ２−アミノ−２−（（２−オキソ−８−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）イミノ）アセタート
エタノール（１０mL）中の２−アミノ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（１００mg、０．５９mmol）の溶液に、エチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（２５６mg、１．７６mmol）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗エチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−［（２−オキソ−８−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）イミノ］アセタート（１３０mg、８２％）を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.43分、m/z = 270.1 [M + H]⁺. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.43分、ESI+ 実測値 [M+H] = 270.1.

工程６：
エチル ２，３，５，５’，６，６’−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，７’−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール］−２’−カルボキシラート
酢酸エチル（１０mL）中の（Ｚ）−２−アミノ−２−［（２−オキソ−８−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）イミノ］アセタート（１８０mg、０．６７mmol）とオキシ塩化リン（５mL、５３．２８mmol）の混合物を、１２０℃で１時間加熱し、冷却した。混合物を水（２０mL）の添加によりゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を２０％重炭酸ナトリウム（２０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、エチル スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，４’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキシラート（８５mg、５１％）を淡黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程７：
２，３，５，５’，６，６’−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，７’−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール］−２’−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中のエチル スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，４’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキシラート（８０mg、０．３２mmol）と水酸化リチウム（１５３mg、６．３７mmol）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた後、混合物を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝６に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，４’−テトラヒドロピラン］−２−カルボン酸（６０mg、８４％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程８： Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，４’−テトラヒドロピラン］−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１２９と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２％〜５２％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボキサミド（６．７mg、１８．５％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 6.11 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 4H), 4.06 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 4H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.13分、m/z = 400.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.13分、ESI+実測値 [M+H] = 400.2.

実施例６３６
ＷＸ法１３４

４−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド

工程１： ３−ブロモ−Ｎ−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
テトラヒドロフラン（５mL）中のアニリン（３２９mg、３．５４mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヘドロン中１N、１２．８６mL、１２．８６mmol）を加え、次に３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（５００mg、１．６１mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、３−ブロモ−Ｎ−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５００mg、９６％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： ３−ブロモ−Ｎ−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のヨウ化ナトリウム（２３２mg、１．５５mmol）及び３−ブロモ−Ｎ−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５００mg、１．５５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、６２mg、１．５５mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で０．５時間撹拌し、次に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４０８mg、１．９５mmol）を加えた。添加後、混合物を５０℃でさらに１５時間撹拌し、次に氷水（５mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、３−ブロモ−Ｎ−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５００mg、７２％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３： ２−（（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
ジクロロメタン（１０mL）中の３−ブロモ−Ｎ−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５００mg、１．１１mmol）と２，２，２−トリフルオロ酢酸（１２６mg、１．１１mmol）の混合物を、１５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗２−（Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２，６−ジフルオロ−アニリノ）エタノール（２００mg、６４％）を褐色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.315分、m/z = 283.2 [M + H]⁺. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で) 保持時間 1.315分、ESI+ 実測値 [M+H] = 283.2.

工程４： ３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
アセトニトリル（５mL）中の２−（Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２，６−ジフルオロ−アニリノ）エタノール（１００mg、０．３５mmol）とホスホリルトリブロミド（１０１mg、０．３５mmol）の混合物を、５０℃で１５時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１００mg、８２％）を褐色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.719分、m/z = 346.8 [M + H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.719分、ESI+ 実測値 [M+H] = 346.8.

工程５： ２−ブロモ−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（９０mg、０．２６mmol）と炭酸カリウム（３６mg、０．２６mmol）の混合物を、２０℃で１５時間撹拌し、次に氷水（３mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、７３％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程６： メチル ４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
メタノール（４０mL）中の２−ブロモ−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１９mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１３mg、０．０２mmol）及びトリエチルアミン（１９１mg、１．８８mmol）の混合物を、ＣＯ（４０psi）下、７０℃で１２時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、メチル ４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（４５mg、９８％）を黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 1.535分、m/z = 245.3 [M + H]⁺. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で) 保持時間 1.535分、ESI+ 実測値 [M+H] = 245.3.

工程７： ４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（２mL）中のメチル ４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（４０mg、０．１６mmol）と水酸化リチウム（２０mg、０．８２mmol）の混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝３に調整し、減圧下で濃縮して、粗４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（４０mg、９３％）を黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 1.309分、m/z = 230.9 [M + H]⁺. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3.0分で) 保持時間 1.309分、ESI+ 実測値 [M+H] = 230.9.

工程８： ４−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（４０mg、０．１７mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３３mg、０．１７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６mg、０．４２mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０mg、０．４２mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３５％〜６５％アセトニトリル／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、４−フェニル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（３．５mg、５％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.752分、m/z = 407.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.752分、ESI+ 実測値 [M+H] = 407.1

実施例６３７

Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１６４と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３８％〜６８％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７，１’−シクロペンタン］−２−カルボキサミド（３０．３mg、５１％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.714分、m/z = 414.9 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 1.5分で) 保持時間 0.714分、ESI+実測値 [M+H] = 414.9.

実施例６３８及び６３９

（８Ｓ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド及び（８Ｒ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１２１と同様の方法で調製した。ラセミ物質（３０mg）を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
（８Ｓ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．９６２分）（９．４mg、３１％）淡黄色の油状物として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.46 - 7.34 (m, 5H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.955分、m/z = 440.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.955分、ESI+ 実測値 [M+H] = 440.2
（８Ｒ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ５．３９２分）（８．８mg、２９％）黄色の油状物として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.46 - 7.34 (m, 5H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.955分、m/z = 440.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.955分、ESI+ 実測値 [M+H] = 440.2
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例６４０及び６４１

（８Ｓ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド及び
（８Ｒ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１２１と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１７％〜４７％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドを与えた（４０mg、４２％）。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
（８Ｓ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．８１０分）（７．７mg、１９％）を淡黄色の油状物として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.45 - 7.35 (m, 5H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.956分、m/z = 442.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.956分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.1.
（８Ｒ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ５．３９２分）（７．９mg、１９％）を黄色の油状物として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.47 - 7.33 (m, 5H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.961分、m/z = 442.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.961分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.1
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例６４２及び６４３

（８Ｓ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド及び
（８Ｒ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
アミドカップリングをＷＸ法１２１と同様の方法で調製した。ラセミ物質（３０mg）を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
（８Ｓ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ５．０７６分）（１０．９mg、３６％）淡黄色の油状物として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.44 - 7.36 (m, 5H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 5H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.988分、m/z = 438.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.988分、ESI+ 実測値 [M+H] = 438.2
（８Ｒ）−８−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ５．３７４分）（１１mg、３７％）黄色の油状物として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.44-7.36 (m, 5H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 5H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.994分、m/z = 438.1 [M + H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.994分、ESI+ 実測値 [M+H] = 438.1
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例６４４

１−［（３−メチル−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０１９と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１３〜４３％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（３−メチル−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（８．０mg、１５％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.23 (m, 4H). LC-MS 保持時間 = 1.258分、m/z = 395.1 [M+H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.258分、ESI+ 実測値 [M+H] = 395.1.

実施例６４５
ＷＸ法１２９

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボキサミド

工程１： メチル ３−アリルテトラヒドロフラン−３−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１０mL）中のメチル テトラヒドロフラン−３−カルボキシラート（２．６ｇ、１９．９８mmol）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アザニド（テトラヒドロフラン中１N、２０．０mL、２０．０mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にヨウ化アリル（５．０ｇ、２９．７７mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル ３−アリルテトラヒドロフラン−３−カルボキシラート（１．９ｇ、５６％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： メチル ３−（２−オキソエチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（３０mL）及び水（３０mL）中のメチル ３−アリルテトラヒドロフラン−３−カルボキシラート（１．９ｇ、１１．１６mmol）、四酸化オスミウム（１００mg、０．３９mmol）及び過ヨウ素酸ナトリウム（４．７７ｇ、２２．３３mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ３−（２−オキソエチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシラート（１．０ｇ、５７％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３： tert−ブチル （６−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）カルバマート
酢酸（７．５mL）及びテトラヒドロフラン（１５mL）中のメチル ３−（２−オキソエチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシラート（１．１ｇ、６．３９mmol）の溶液に、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシラート（１．０１ｇ、７．６７mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、１９．１７mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、tert−ブチル Ｎ−（１−オキソ−７−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）カルバマート（５００mg、３１％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程４： ７−アミノ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−６−オン
酢酸エチル（１０mL）中のtert−ブチル Ｎ−（１−オキソ−７−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）カルバマート（５００mg、１．９５mmol）の溶液に、ＨＣｌ（酢酸エチル中４N、５．０mL、２０mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（１０mL）の添加によりｐＨ＝１０に調整した。混合物をジクロロメタン（８×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−アミノ−７−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（２００mg、６６％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程５： （Ｚ）−エチル ２−アミノ−２−（（６−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）イミノ）アセタート
エタノール（１０mL）中の２−アミノ−７−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（２００mg、１．２８mmol）の溶液に、エチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（９２９mg、６．４０mmol）を加えた。混合物を４０℃で１２時間加熱し、減圧下で濃縮して、粗エチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−［（２−オキソ−７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イル）イミノ］アセタート（１５０mg、４６％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程６：
エチル スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボキシラート
オキシ塩化リン（５mL、５６．０９mmol）中のエチル（２Ｚ）−２−アミノ−２−［（２−オキソ−７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イル）イミノ］アセタート（１５０mg、０．５９mmol）の溶液を、１２０℃で１時間加熱し、冷却した。混合物を水（２０mL）の添加によりゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を、２０％重炭酸ナトリウム_（２０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、エチル スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボキシラート（８０mg、５７％）を淡黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程７： スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（３mL）中のエチル スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボキシラート（８０mg、０．３４mmol）と水酸化リチウム一水和物（１４１mg、３．３７mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（１０mL）で希釈した。溶液を１N ＨＣｌ（５mL）の添加によりｐＨ＝５に調整し、次に酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボン酸（４０mg、５７％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程８： Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のスピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボン酸（２０mg、０．１０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５mg、０．１９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０mg、０．２１mmol）、及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１８mg、０．１０mmol）の混合物を、１５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３２〜６２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボキサミド（８．６mg、２３％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.713分; m/z = 384.0 (M+H)⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.713分、ESI+ 実測値 [M+H] =384.0.

実施例６４６

Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１２９と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２８％〜５８％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］スピロ［５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７，３’−テトラヒドロフラン］−２−カルボキサミド（５．９mg、１６％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 6.11 (s, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.53 - 4.24 (m, 4H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.626分; m/z = 386.0 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.626分、ESI+ 実測値 [M+H] = 386.0.

実施例６４７
ＷＸ法０１９

１−［（３−メチル−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−［（３−メチル−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２００mg、１．５７mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４３５mg、３．１５mmol）及び２−（クロロメチル）−３−メチルピリジン（２２３mg、１．５７mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル １−［（３−メチル−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１５０mg、４１％）を無色の油状物として与えた。LC-MS 保持時間 = 0.302分、m/z = 232.9 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.302分、ESI+ 実測値 [M+H] = 232.9.

工程２： １−［（３−メチル−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン／メタノール／水（５mL、２：２：１）中のメチル １−［（３−メチル−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１００mg、０．４３mmol）と水酸化リチウム水和物（９０mg、２．１５mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。溶液を水（１０mL）で希釈し、１M ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４〜５に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、粗１−［（３−メチル−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（９０mg、９６％）を淡黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３：
１−［（３−メチル−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２５mg、０．１４mmol）の撹拌した溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９mg、０．２１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９mg、０．２１mmol）及び１−［（３−メチル−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３０mg、０．１４mmol）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１０〜４０％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−［（３−メチル−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７mg、１３％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.135分、m/z = 381.2 [M+H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.135分、ESI+ 実測値 [M+H] = 381.2.

実施例６４８

１−［（３−メチル−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０１９と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１８〜４８％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（３−メチル−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７．４mg、１３％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H). LC-MS 保持時間=1.357分、m/z = 421.2 [M+H] ⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.357分、ESI+ 実測値 [M+H] = 421.2.

実施例６４９
ＷＸ法１３３

４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド

工程１： ３，５−ジブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
テトラヒドロフラン（５０mL）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３．１９ｇ、１５６．８５mmol）、４−メチルベンゼンスルホン酸（１．３５ｇ、７．８４mmol）及び３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０．０ｇ、４４．０８mmol）の混合物を、２５℃で２時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（１１ｇ、８０％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： ３−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
テトラヒドロフラン（５mL）中の２，６−ジフルオロアニリン（１．８３ｇ、１４．１５mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヘドロン中１N、１２．８６mL、１２．８６mmol）を加え、次に３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（２．０ｇ、６．４３mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１．２ｇ、５２％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３： ３−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（７００mg、１．９５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、７８mg、１．９５mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で０．５時間撹拌し、次に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４０８mg、１．９５mmol）及びヨウ化ナトリウム（２９２mg、１．９５mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌し、氷水（５mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−Ｎ−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（８００mg、８４％）を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.893分、m/z = 508.9 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.893分、ESI+ 実測値 [M+H] = 508.9.

工程４：
２−（（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ）エタノール
ジクロロメタン（１０mL）中の５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−Ｎ−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３００mg、０．６２mmol）と２，２，２−トリフルオロ酢酸（７０mg、０．６２mmol）の混合物を、１５℃で１５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、粗２−（Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２，６−ジフルオロ−アニリノ）エタノール（１６０mg、８１％）を褐色の油状物として、他の精製することなく与えた。LCMS 保持時間 = 0.551分、m/z = 318.9 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.551分、ESI+ 実測値 [M+H]⁺ = 318.9.

工程５： ３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
アセトニトリル（５mL）中の２−（Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２，６−ジフルオロ−アニリノ）エタノール（１６０mg、０．５０mmol）とホスホリルトリブロミド（１４４mg、０．５０mmol）の混合物を、５０℃で１５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１００mg、５２％）を褐色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.149分、m/z = 382.9 [M + H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 1.149分、ESI+ 実測値 [M+H] = 382.9.

工程６： ２−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１００mg、０．２６mmol）と炭酸カリウム（３６mg、０．２６mmol）の混合物を、２０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を氷水（３mL）で希釈し、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６５mg、８３％）を白色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.612分、m/z = 300.1 [M + H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.612分、ESI+ 実測値 [M+H] = 300.1.

工程７：
メチル ４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
メタノール（４０mL）中の２−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６０．０mg、０．２０mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１３mg、０．０２mmol）及びトリエチルアミン（０．２７mL、１．９９mmol）の混合物を、ＣＯ（４０psi）下、７０℃で１２時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３０mg、５３％）を黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.566分、m/z = 280.8 [M + H]⁺, LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.566分、ESI+ 実測値 [M+H] = 280.8.

工程８： ４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（２mL）中のメチル ４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３０mg、０．１１mmol）と水酸化リチウム（１３mg、０．５４mmol）の混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝３に調整し、減圧下で濃縮して、粗メチル ４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（３０mg、１００％）を黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.263分、m/z = 267.0 [M + H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.263分、ESI+ 実測値 [M+H] = 267.0.

工程９：
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２５mg、０．０９mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１７mg、０．０９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０mg、０．２１mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８mg、０．２１mmol）の混合物を加え、２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３５％〜６５％アセトニトリル／水中０．０５％ ＨＣｌ アセトニトリル）により精製して、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（６．５mg、１８％ 収率）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 3H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.745分、m/z = 443.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.745分、ESI+ 実測値 [M+H] = 443.0

実施例６５０
ＷＸ法０２８

１−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−（２−ピリジルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２．０ｇ、１５．７mmol）、炭酸カリウム（４．３５ｇ、３１．５mmol）及び２−（ブロモメチル）ピリジン（２．７１ｇ、１５．７mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−（２−ピリジルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１．６ｇ、４７％）を淡黄色の固体として与えた。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.52 (br. s., 1H), 7.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).

工程２： １−（２−ピリジルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
エタノール（８mL）及び水（２mL）中のメチル １−（２−ピリジルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（５００mg、２．２９mmol）と水酸化カリウム（０．２６ｇ、４．５８mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（５mL）に溶解し、２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝６に調整し、減圧下で濃縮して、粗１−（２−ピリジルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．７０ｇ、１４９％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３： １−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．５mg、０．０６mmol）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９mg、０．４２mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、０．２８mmol）及び１−（２−ピリジルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５６mg、０．２８mmol）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−（２−ピリジルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（９５．６mg、８９．９％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.25分、m/z = 367.2 [M + H]⁺. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.25分、ESI+ 実測値 [M+H] = 367.2

実施例６５１

１−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０２８と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６４．３mg、６３％）を淡黄色の半固体として与えた。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 0.652分、m/z = 381.2 [M + H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.652分、ESI+ 実測値 [M+H] =381.2.

実施例６５２

１−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０２８と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７０．３mg、７５％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 0.96 - 0.93 (m, 2H), 0.76 - 0.74 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.747分、m/z = 407.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 0.747分、ESI+ 実測値 [M+H] =407.2.

実施例６５３

１−［（３−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０２５と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２〜５２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（３−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１６mg、３０％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.29 - 4.26 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.05分、m/z = 385.1 [M + H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.05分、ESI+実測値 [M+H] = 385.1.

実施例６５４
ＷＸ法０２５

１−［（３−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１２８mg、１．０１mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１７４６mg、１２．６３mmol）及び２−（ブロモメチル）−３−フルオロ−ピリジン（２４０mg、１．２６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−［（３−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１２０mg、収率４０％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (s, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).

工程２： １−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８mL）及び水（４mL）中のメチル １−［（３−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１２０mg、０．５１mmol）と水酸化リチウム（１１４mg、４．７５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を、１N塩酸の添加によりｐＨ＝６に調整した。固体を濾過により集め、乾燥させて、粗１−［（３−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（８０mg、７１％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３： １−［（３−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２６mg、０．１４mmol）の撹拌した溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７mg、０．２０mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８mg、０．２０mmol）及び１−［（３−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３０mg、０．１４mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２〜５２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（３−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３１mg、５６％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 1.17分、m/z = 399.2 [M + H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.17分、ESI+実測値 [M+H] = 399.2.

実施例６５５

１−［（３−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０２５と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２〜５２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（３−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３８mg、６５％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.35分、m/z = 425.2 [M + H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.35分、ESI+ 実測値 [M+H] = 425.2.

実施例６５６

１−［（３−クロロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０２２と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２〜５２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（３−クロロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４４mg、７３％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m,1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.21分、m/z = 401.1 [M + H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.21分、ESI+ 実測値 [M+H] = 401.1.

実施例６５７
ＷＸ法０２２

１−［（３−クロロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： ３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン
ジクロロメタン（１５mL）中の（３−クロロ−２−ピリジル）メタノール（１２０mg、０．８４mmol）の撹拌した溶液に、塩化チオニル（４９７mg、４．１８mmol）を２５℃で加えた。添加後、混合物を２時間撹拌し、次に水（１０mL）の添加によりクエンチした。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝１１に調整し、次にジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン（１３０mg、９６％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： メチル １−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１０２mg、０．８０mmol）の溶液に、３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン（１３０mg、０．８０mmol）及び炭酸カリウム（３３３mg、２．４１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−［（３−クロロ−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１２５mg、６２％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (dd, J = 1.4, 4.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).

工程３： １−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２mL）中のメチル １−［（３−クロロ−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１２５mg、０．５０mmol）と水酸化リチウム（１０４mg、４．３５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を、１N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝６に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、粗１−［（３−クロロ−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１１０mg、８７％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程４： １−［（３−クロロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の１−［（３−クロロ−２−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３５mg、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９mg、０．２２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２mg、０．２２mmol）及び（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３１mg、０．１６mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２〜５２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（３−クロロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４５mg、７２％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 1.26分、m/z = 415.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.26分、ESI+ 実測値 [M+H] = 415.1.

実施例６５８

１−［（３−クロロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０２２と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２〜５２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（３−クロロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３７mg、５６％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m,1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.44分、m/z = 441.1 [M + H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.44分、ESI+ 実測値 [M+H] = 441.1.

実施例６５９

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（７Ｒ）−２，９−ジメチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０９１と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０％〜５０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−（２，９−ジメチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３５mg、５２％ 収率）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（７Ｒ）−２，９−ジメチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ３．４３３分）（１５．５mg、２２％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 1.819分; m/z = 398.1 (M+H)+. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.819分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.1
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: CO₂中エタノールの40% (0.05% DEA) 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃.

実施例６６０

１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（７Ｒ）−２，９−ジメチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０９１と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０％〜５０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，９−ジメチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３５mg、５０％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（７Ｒ）−２，９−ジメチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ４．１９５分）（１８．７mg、２６％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 1.817分; m/z = 416.2 (M+H)⁺. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.817分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2.
SFC条件: Column: Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例６６１

１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（７Ｒ）−２，９−ジメチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０９１と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２０％〜５０％アセトニトリル／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，９−ジメチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５０mg、７１％）を白色の固体として与えた。ラセミ混合物を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（７Ｒ）−２，９−ジメチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ４．７８６分）（２１．５mg、４７％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 1.852分; m/z = 416.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.852分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.1
SFC条件: Column: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例６６２
ＷＸ法０８２

１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−２−（３−モルホリノプロピル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−２−（３−モルホリノプロピル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： Ｎ−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
ギ酸（１．５L）中の化合物 ５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５００ｇ、３．１mol）の溶液を、１１０℃で３時間還流した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒ_ｆ＝０．３５）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を２−メトキシ−２−メチルプロパン（１L）で２回洗浄して、Ｎ−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（５３８ｇ、収率９２％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： ５−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
並行して実施される２つの反応物により、テトラヒドロフラン（２．６L）中の水素化アルミニウムリチウム（１０５ｇ、２．８mol）の溶液に、化合物 Ｎ−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（２６５ｇ、１．４mol）を０℃で加え、反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。２つの反応物を合わせ、反応混合物を水（１０６mL）及び１５％ ＮａＯＨ溶液（１０６mL）でクエンチした。得られた固体を濾過し、テトラヒドロフラン（２×２L）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜３：１）により精製して、５−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２００ｇ、収率４１％）を黄色の油状物として与えた。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 4.85 (s, 2 H), 2.70-2.79 (m, 3 H).

工程３： Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロ−Ｎ−メチルブタンアミド
化合物 ５−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１７５ｇ、１．０mol）及び化合物 ４−クロロブタノイルクロリド（６６１ｇ、４．７mol）の溶液を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をメタノール（８００mL）により−３０℃でクエンチし、０℃まで温め、そして１時間撹拌した。次に、混合物をＮａＯＨ水溶液（１０M）でｐＨ６に中和し、混合物を濃縮し、ジクロロメタン（３×３００mL）で抽出し、そして合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜３０：１）により精製して、Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロ−Ｎ−メチルブタンアミド（１８０ｇ、収率６４％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程４： ２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
並行して実施される２つの反応物により、アセトニトリル（１L）中の化合物 Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロ−Ｎ−メチルブタンアミド（１００ｇ、３５６mmol）の溶液に、炭酸セシウム（２３２ｇ、７１３mmol）を加え、３０℃で１６時間撹拌した。２つの反応物を後処理のために合わせ、Ｃｓ_２ＣＯ_３を濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１：１）により精製して、２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１１０ｇ、収率６３％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程５： ２−ブロモ−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−
ジクロロメタン（２L）中の化合物 ２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１００ｇ、４１０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（１４３ｇ、１．２３mol）を加え、−１５℃で０．５時間撹拌し、続いてヨード（トリメチル）シラン（２４６ｇ、１．２３mol）を−１５℃で１．５時間滴下した。その後、ヨウ素（３１２ｇ、１．２３mol）を加え、反応混合物を−１５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＮａ_２ＳＯ_３水溶液（１０M、１L）でクエンチし、濾過し、ブライン（１L）で洗浄し、ジクロロメタン（２×３L）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物 ２−ブロモ−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１７０ｇ、粗）を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

工程６： ６−アジド−２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（５００mL）中の化合物 ２−ブロモ−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１７０ｇ、４６０mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（４５ｇ、６７０mol）を加え、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５００mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×２L）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６−アジド−２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１００ｇ、粗生成物）を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

工程７： ６−アミノ−２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
メタノール（１L）中の化合物 ６−アジド−２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１００ｇ、３５０mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）を加え、混合物を、Ｈ_２（３０psi）下、３０℃で１６時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜０：１）により精製して、６−アミノ−２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（５０ｇ、収率：５４％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.43 (s, 1 H), 4.17-4.27 (m, 1 H), 4.05 (ddd, J= 14.6, 12.7, 6.7 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.13-3.17 (m, 1 H), 2.44-2.50 (m, 1 H), 1.73-1.83 (m, 1 H).

工程８： １−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の６−アミノ−２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（４．０ｇ、１５．４４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．１ｇ、２３．１６mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．４ｇ、２３．１６mmol）及び１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３．８ｇ、１８．５３mmol）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、２０分間撹拌した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、１−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６．８ｇ、収率９９％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程９：
１−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（３−オキソプロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び（Ｅ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１０mL）中の１−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３００mg、０．６８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６２mg、２．０３mmol）、アリルアルコール（１１８mg、２．０３mmol）及びビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（３４mg、０．０７mmol）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（３−オキソプロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドと（Ｅ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、８８％、３：７比）の混合物を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程１０：
［（Ｅ）−３−［６−［（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アリル］メタンスルホナート
ジクロロメタン（５mL）中の（Ｅ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０mg、０．０９mmol）の溶液に、トリエチルアミン（３８mg、０．３０mmol）及びメタンスルホニルクロリド（１６mg、０．１４mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合物をブライン（５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗［（Ｅ）−３−［６−［（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アリル］メタンスルホナート（３５mg、７４％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程１１：
１−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−２−［（Ｅ）−３−モルホリノプロパ−１−エニル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の［（Ｅ）−３−［６−［（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アリル］メタンスルホナート（３５mg、０．０７mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４８mg、０．３５mmol）及びモルホリン（１８mg、０．２１mmol）を加えた。反応混合物を３５℃で１時間撹拌し、次に水（１５mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−２−［（Ｅ）−３−モルホリノプロパ−１−エニル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０mg、８７％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程１２：
１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−２−（３−モルホリノプロピル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−２−（３−モルホリノプロピル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
酢酸エチル（１０mL）中の１−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−２−［（Ｅ）−３−モルホリノプロパ−１−エニル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０mg、０．０６mmol）とＰｄ／Ｃ（１０％、１９mg、０．０２mmol）の混合物を、１２時間水素化し（１５psi）、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（（アセトニトリル２０〜５０％／水中０．０５％ ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ））により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−２−（３−モルホリノプロピル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１５mg、５０％）を白色の固体として与えた。

２つのバッチのラセミ物質（４０mg）を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−ベンジル−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−２−（３−モルホリノプロピル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝４．４０２分）（１８．３mg、４４％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.48 (m, 8H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 1.449分、m/z = 493.3 [M+H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.449分、ESI+ 実測値 [M+H] = 493.3.
１−ベンジル−Ｎ−（６Ｒ）−４−メチル−２−（３−モルホリノプロピル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝４．４８３分）（１８．８mg、４５％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 6H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 1.449分、m/z = 493.3 [M+H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.449分、ESI+ 実測値 [M+H] = 493.3.
SFC条件: Column: chiralpak AD-3 (100×4.6 mm)、3um 移動相: A: CO2; B: MeOH (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例６６３
ＷＸ法０３１

１−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： １−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のメチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（２３９mg、１．８８mmol）、炭酸カリウム（５２０mg、３．７６mmol）及び３−（ブロモメチル）−２−メチル−ピリジン（３５０mg、１．８８mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル １−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（０．３０ｇ、６９％）を黄色の油状物として与えた。

上記の粗生成物を水（５mL）で希釈し、２５℃で１０分間撹拌した。混合物を２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝６に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗１−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２６０mg、９２％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： １−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９mg、０．４１mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（４９mg、０．２７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７mg、０．０５mmol）及び１−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（６０mg、０．２７mmol）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３６．１mg、３４％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.068分、m/z = 381.2 [M + H]⁺. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.068分、ESI+ 実測値 [M+H] =381.2.

実施例６６４

１−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０３１と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２８．６mg、２６％）を淡黄色の半固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.32 (s., 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 1.165分、m/z = 395.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.165分、ESI+ 実測値 [M+H] =395.2.

実施例６６５

１−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法０３１と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−（６Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３７mg、３０％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 1.287分、m/z = 421.3 [M + H]⁺. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.287分、ESI+ 実測値 [M+H] =421.3.

実施例６６６及び６６７
ＷＸ法１２７

（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド

工程１： メチル ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブタノアート
１，２−ジクロロエタン（１００mL）中の１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（５．０ｇ、２８．５７mmol）の溶液に、塩化アルミニウム（１５．２ｇ、１１４．２９mmol）及びメチル ４−クロロ−４−オキソブチラート（８．６ｇ、５７．１４mmol）を加えた。混合物を７０℃で１２時間加熱し、冷却した。反応物を水（２０mL）の添加によりゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、メチル ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブタノアート（２．０ｇ、２４％）を黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.995分、m/z = 291.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.995分、ESI+ 実測値 [M+H] = 291.1

工程２： tert−ブチル （２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）カルバマート
テトラヒドロフラン（１０mL）及び酢酸（５mL）中のメチル ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブタノアート（２．０ｇ、６．９１mmol）の溶液に、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシラート（１．３ｇ、１０．３８mmol）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５２mg、１０．３８mmol）を加えた。撹拌をさらに６時間続け、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］カルバマート（８００mg、７８％）を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.067分、m/z = 319.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.067分、ESI+ 実測値 [M-55] = 319.0

工程３： tert−ブチル （２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）カルバマート
メタノール（１０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］カルバマート（８００mg、２．１４mmol）とＰｄ／Ｃ（１０％、２２８mg、０．２１mmol）の混合物を、２５℃で４時間水素化し（１５psi）、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］カルバマート（５００mg、７９％）を白色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.972分、m/z = 239.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.972分、ESI+ 実測値 [M-55] = 239.1

工程４： １−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩
酢酸エチル（５mL）中のtert−ブチル （２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）カルバマート（４００mg、１．３６mmol）の溶液に、ＨＣｌ（酢酸エチル中４N、１．０mL、４．０mmol）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、粗１−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（４００mg、１００％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程５： （Ｚ）−エチル ２−アミノ−２−（（２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）イミノ）アセタート
エタノール（１０mL）中の１−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（４００mg、２．０６mmol）の溶液に、エチル ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（１．８ｇ、１２．３６mmol）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗エチル （２Ｚ）−２−アミノ−２−［２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］イミノ−アセタート（５００mg、８２％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程６： メチル ７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート
オキシ塩化リン（５．０mL、１３５．９mmol）中のエチル （２Ｚ）−２−アミノ−２−［２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］イミノ−アセタート（５００mg、１．７mmol）の溶液を、１２０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を水（２０mL）の添加によりゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を２０％重炭酸ナトリウム（２０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（４００mg、８５％）を淡黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.760分、m/z = 275.9 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.760分、ESI+ 実測値 [M+H] = 275.9

工程７： ５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
エタノール（２０mL）及び水（５mL）中のエチル ５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（４００mg、１．４５mmol）と水酸化カリウムの混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去した。残留物を水（２０mL）で希釈し、２N ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２００mg、５５％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程８：
（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（４０mg、０．２１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５９mg、０．３１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１mg、０．２１mmol）、及び５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（５０mg、０．２１mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中０〜２％メタノール、Ｒ_ｆ＝０．５）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（６０mg、６９％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ２．５６１分）（２５mg、４１．７％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.53 - 4.49(m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.91分、m/z = 424.2 [M + H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.91分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2.
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ２．７７９分）（２５mg、４１．７％）白色の固体。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.92分、m/z = 424.2 [M + H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.92分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2.
SFC条件: Column: Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8mL/分、カラム温度: 40℃.

実施例６６８及び６６９

（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１２７と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２〜５２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（６０mg、６６％）を与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ２．７８４分）（２５mg、４１．２％） ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.76分、m/z = 410.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.0.
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ２．９５０分）（２４mg、３９．６％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.75分、m/z = 410.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.75分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.0.
SFC条件: Column: Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間でBの5% 流速: 2.8mL/分、カラム温度: 40℃.

実施例６７０〜６９７（「キラル表１」）：
以下の各実施例において、溶媒ＡはＣＯ_２であり、溶媒Ｂは０．１％ ＮＨ_４ＯＨ／メタノールである。カラム温度は、各実施例において４０℃である。

実施例６９８
Suzuki法１

１−ベンジル−Ｎ−［２−（１−エチルピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、１−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１００mg、０．２２５１mmol）、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６１．２１mg、０．２７mmol）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（１７．３４mg、０．０２３mmol）を入れた。固体をアセトニトリル（０．６４３１mL）と１N炭酸カリウム（０．６４３１mL、０．６４３１mmol）の混合物に溶解し、バイアルを密閉し、そしてマイクロ波中、１１０℃で１０分間照射した。反応混合物を酢酸エチル（１０mL）で希釈し、水（２×５mL）、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮乾固し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−（１−エチルピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として与えた（３０mg、収率２９％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.21 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.04分、m/z = 460.2 [M+H]⁺. LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 4.04分、ESI+ 実測値 [M+H] = 460.2.
SFC条件: Column: Cellulose-1 150×21.2 mm.、3μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH).、アイソクラチック 勾配: 40% B 37.5分間 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃,
BPR: 120 bar.

実施例６９９

１−ベンジル−Ｎ−［２−（１−イソブチルピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Suzuki法１．（２０mg、収率４１％）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC-MS 保持時間 = 4.51分、m/z = 488.2 [M+H]⁺.
LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 4.51分、ESI+ 実測値 [M+H] = 488.2.

実施例７００

５−ブロモ−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］イソキノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂ．（７４mg、収率９０％）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 5.10分、m/z = 414.0 [M+H]⁺.
LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 5.10分、ESI+ 実測値 [M+H] = 414.0.

実施例７０１

５−ブロモ−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］イソキノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂ．（７４mg、収率８８％）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.89 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (d, J = 0.5 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 5.32分、m/z = 428.0 [M+H]⁺. LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 5.32分、ESI+ 実測値 [M+H] = 428.0.

実施例７０２

５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］イソキノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂ、その後 Suzuki法１。（３２mg、収率３６％）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.44 - 8.18 (m, 2H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.17 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 7.20分、m/z = 426.1 [M+H]⁺.
LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 7.20分、ESI+ 実測値 [M+H] = 426.1.

実施例７０３

５−フェニル−Ｎ−［rac−（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］イソキノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂ、その後 Suzuki法１。（１８mg、収率２１％）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 2H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 6.97分、m/z = 412.1 [M+H]⁺.
LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 6.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 412.1.

実施例７０４

１−ベンジル−Ｎ−［２−（１−エチルピラゾール−３−イル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Suzuki法１（３８mg、収率６１％）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 5.45分、m/z = 460.2 [M+H]⁺.
LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 5.45分、ESI+ 実測値 [M+H] = 460.2.

実施例７０５
方法ＧＨ５

１−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（ピラゾール−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： １−ベンジル−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
０℃に冷却したメタノール（１５mL）中の１−ベンジル−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６７８mg、１．７２５mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３１mg、３．４５mmol、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物を５％クエン酸水溶液（５０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１５％メタノール）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを与えた（３５０mg、収率５１％）。LCMS 保持時間= 0.97分 [2分法]、m/z = 396 [M + H]⁺.

工程２： （６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル）メチルメタンスルホナート
０℃に冷却したジクロロメタン（１０mL）中の１−ベンジル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３５０mg、０．８８５mmol、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．３７０mL、２．６６mmol、３．０当量）及びメタンスルホニルクロリド（０．１３７mL、１．７７mmol、２．０当量）を加えた。反応混合物を、１時間かけてゆっくりと室温に放温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、（６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル）メチル メタンスルホナート（４０５mg、収率９７％）を与え、これをさらに精製することなく使用した。LCMS 保持時間 = 1.13分 [2分法]、m/z = 474 [M + H]⁺.

工程３： １−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（ピラゾール−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アセトニトリル（１mL）中の（６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル）メチルメタンスルホナート（６０mg、０．１２６mmol、１．０当量）の溶液に、ピラゾール（１７mg、０．２５２mmol、２．０当量）及び炭酸セシウム（８２mg、０．２５２mmol、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、混合物をCeliteに通して濾過し、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（ピラゾール−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３１mg、収率５５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.25 (dd, J = 2.3, 1.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.32 - 5.20 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 3.70分 [10分法]、m/z = 446.2 [M + H]⁺.

実施例７０６

１−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−２−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
標記化合物を、方法ＧＨ５に従って、２−メチルイミダゾールから調製した。最終工程の収率：３７mg、６４％を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 7.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 2.66分 [10分法]、m/z = 460.2 [M + H]+.

実施例７０７

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−［２−（イミダゾール−１−イルメチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
標記化合物を、方法ＧＨ５及び得られたラセミ体のキラル分離に従って、イミダゾールから調製した。最終工程の収率：１２mg、２２％（キラル分離を含む）を、白色の固体として得た。SFC条件: Column: Phenomenex Lux Amylose-1、50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でBの35% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃、BPR: 120 bar. 分析SFC 保持時間 (Amylose-1カラム、35%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.63分、100% ee (第１に溶出したエナンチオマー)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 7.19 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (ddd, J = 14.6, 12.7, 6.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 2.58分 [10分法]、m/z = 446.1 [M + H]+.

実施例７０８

４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
標記化合物を、方法ＧＨ６に従って、２−フルオロフェニルボロン酸から調製した。最終工程の収率：９５mg、６９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dddd, J = 8.4, 7.2, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 5.64分 [10分法]、m/z = 431.1 [M + H]+.

実施例７０９及び７１０
方法ＧＨ８

（４Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド及び（４Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
酢酸（２mL）中の４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（８８mg、０．２０mmol、１．０当量）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（５mg、０．０２０mmol、０．１０当量）を加えた。反応混合物を、水素のバルーン下で４８時間撹拌した。この後、混合物をCeliteに通して濾過し、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、キラルＳＦＣ（SFC条件: Column: CHIRALPAK IC 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でBの45% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃、BPR: 120bar）により精製して、任意に割り当てられたジアステレオマーの（４Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（２３mg、２６％）及び（４Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１７mg、１９％）を与えた。
第１に溶出したジアステレオマーのための分析データ（任意に割り当てられたＳ，Ｒ配置）：SFC 保持時間 (CHIRALPAK ICカラム、45%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.96分、100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 6.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.20 - 1.99 (m, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 5.70分 [10分法]、m/z = 435.1 [M + H]⁺.
第２に溶出したジアステレオマーのための分析データ（任意に割り当てられたＳ，Ｓ配置）：SFC 保持時間 1.18分、99% ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 6.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.19 - 2.00 (m, 3H), 1.90 (q, J = 10.1 Hz, 1H). LCMS 保持時間 = 5.70分 [10分法]、m/z = 435.1 [M + H]⁺.

実施例７１１

１−（３，３−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
標記化合物を、工程２で得られた異性体のイソプロピル １−（３，３−ジフルオロアリル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラートを掲載している方法ＧＨ７に従って、調製した。最終工程の収率：５９mg、７０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 6.15 (tt, J = 56.2, 4.4 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 5.00分 [10分法]、m/z = 416.1 [M + H]+.

実施例７１２

１−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

工程１： イソプロピル １Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
２−プロパノール（２０mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３０００mg、１５．１５０mmol、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（６．３３mL、４５mmol、３．０当量）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１３１mg、１．５１mmol、０．１０当量）を加えた。反応容器を、一酸化炭素で１２０psiに加圧した。次に、反応混合物を、撹拌しながら８０℃に１６時間加熱した。この後、混合物をCeliteに通して濾過し、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％イソプロピルアルコール）により精製して、イソプロピル １Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１２５０mg、収率４０％）を赤色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 0.79分 [2分法]、m/z = 206 [M + H]+.

工程２： イソプロピル １−（１，１−ジフルオロアリル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート及びイソプロピル １−（３，３−ジフルオロアリル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
アセトニトリル（２０mL）中のイソプロピル １Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１２５０mg、６．０９mmol、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（３９７０mg、１２．２mmol、２．０当量）及び３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（０．６４８１mL、１０００mg、６．３７１１７mmol、１．０５当量）を加えた。反応容器を密閉し、室温で７２時間撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、イソプロピル １−（１，１−ジフルオロアリル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（第１に溶出、１７０mg、収率１０％）（LCMS 保持時間 = 1.37分 [2分法]、m/z = 282 [M + H]+）及びイソプロピル １−（３，３−ジフルオロアリル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（第２に溶出、３００mg、収率１８％）（LCMS 保持時間= 1.19分 [2分法]、m/z = 282 [M + H]+）を白色の固体として与えた。

工程３： イソプロピル １−（１，１−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
エタノール（３mL）中のイソプロピル １−（１，１−ジフルオロアリル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１７０mg、０．６０４３mmol、１．０当量）の溶液に、１０％ パラジウム担持炭素（６４mg、０．０６０４３mmol、０．１０当量）を加えた。反応容器に、水素のバルーン下で１６時間撹拌しながら入れた。反応混合物をCeliteに通して濾過し、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜６０％酢酸イソプロピル）により精製して、イソプロピル １−（１，１−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１０９mg、収率６４％）を無色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 1.44分 [2分法]、m/z=284 [M + H]+.

工程４： ナトリウム １−（１，１−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２mL）中のイソプロピル １−（１，１−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１０９mg、０．３８５mmol、１．０当量）の溶液に、１M水酸化ナトリウム（０．４２mL、０．４２mmol、１．１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。この後、混合物を真空下で濃縮乾固して、ナトリウム １−（１，１−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラートを褐色の残留物として与え、これを次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 0.94分 [2分法]、m/z = 242 [M + H]+.

工程５： １−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（８８mg、０．３８５mmol、１．０当量）の溶液に、ナトリウム １−（１，１−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１０１mg、０．３８５mmol、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０１mL、１．１５mmol、３．０当量）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（２５１mg、０．４６mmol、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、粗混合物を、シリカカラムに直接装填し、及びクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜８０％酢酸イソプロピル）により精製して、１−（１，１−ジフルオロプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミドを与えた（１０１mg、収率６３％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.25 (p, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 4.92 (dt, J = 11.2, 7.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS 保持時間 = 5.75分 [10分法]、m/z = 416.1 [M + H]+.

実施例７１３
方法ＧＨ６

４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

工程１： エチル ４−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
トルエン（８ml）中のエチル ４−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２００mg、０．７４mmol、１．０当量）の溶液に、フェニルボロン酸（１３６mg、１．１１mmol、１．５当量）、三塩基性リン酸カリウム（４８３mg、２．２３mmol、３．０当量）、及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２２mg、０．０４５mmol、０．０６当量）を加えた。混合物を窒素流で１５分間脱気し、次にそれにクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１８mg、０．０２２mmol、０．０３当量）を加えた。反応容器を密閉し、激しく撹拌しながら８０℃に１時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、Celiteに通して濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜７０％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ４−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１８７mg、収率９５％）をオフホワイトの固体として与えた。LCMS 保持時間 = 1.53分 [2分法]、m/z = 267 [M + H]⁺.

工程２： ナトリウム ４−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（４mL）中のエチル ４−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１８７mg、０．７０mmol、１．０当量）の溶液に、１M水酸化ナトリウム（０．８４２７mL、０．８４２７mmol、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮乾固して、ナトリウム ４−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートを白色の固体として与え、これを次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 1.22分 [2分法]、m/z = 239 [M + H]⁺.

工程３： ４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（２mL）中の［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（８０mg、０．３５mmol、１．０当量）の溶液に、ナトリウム ４−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（９１mg、０．３５mmol、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８mL、１．１mmol、３．０当量）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（２３０mg、０．４２mmol、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、粗混合物をシリカカラム上に直接装填し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜８０％酢酸イソプロピル）により精製して、４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを与えた（７６mg、収率５３%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 4H), 7.41 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 5.70分 [10分法]、m/z = 413.1 [M + H]+.

実施例７１４

（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
標記化合物を、方法ＧＨ６に従って、（Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンから調製した。最終工程の収率：９４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.41 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 4.86分 [10分法]、m/z = 415.1 [M + H]+.

実施例７１５〜７１８
方法ＧＨ＿ｃｈｉｒａｌ＿１に従って、調製した（例えば、実施例３５２及び３５４を参照）。

実施例７１９〜７２２
方法ＧＺ９に従って、調製した（例えば、実施例３９１を参照）。

実施例７２３

Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
方法ＧＺ６。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd, J = 11.5, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). LCMS 保持時間 = 3.26分 [10分法]、m/z = 419.1 [M + H]+.

実施例７２４

１−ベンジル−Ｎ−［２−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法ＧＺ９。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LCMS: m/z = 419.1 [M + H]+.

実施例７２５

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法ＧＺ９。¹H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.32 (m, 4H), 3.18 (ds, 6H), 2.86 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LCMS: m/z = 465.2.

実施例７２６

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法ＧＺ９。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LCMS: m/z = 453.2.

実施例７２７

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（Cellulose-1；１５０×２１．２mm、５um；二酸化炭素を含む３５％メタノールの定組成溶出）によりさらに精製して、任意に割り当てられた（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５．２mg、３４．７％）を白色の固体として与えた：
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのための分析データ：SFC 保持時間 (Cellulose-1、二酸化炭素を含む25%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.876分、純度100%、100% ee: . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (qd, J= 7.9, 2.4 Hz, 2H), 4.15 (ddd, J= 14.5, 12.6, 6.6 H, 1H), 3.57 (q, J= 13.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (t, J= 13.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 3H). LC-MS 保持時間 = 2.86分、m/z = 485.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 2.86分、ESI+ 実測値 [M+H] = 485.2.

実施例７２８

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−ベンジル−Ｎ−（２−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（Cellulose-1；１５０×２１．２mm、５um；二酸化炭素を含む３０％メタノールの定組成溶出）によりさらに精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７．４mg、１８．５％）を白色の固体として与えた：
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのための分析データ：SFC 保持時間 (Cellulose-1、二酸化炭素を含む25%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.805分、純度99.7%、99.4% ee: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 2.65分、m/z = 453.2 (M+H)⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 2.65分、ESI+ 実測値[M+H] = 453.2.

実施例７２９

（８Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
実施例７２３のさらなる精製。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 9H), 5.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). LCMS: m/z=419.1 (3.26分).

実施例７３０
方法ＧＺ１７

７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド

工程１： （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ５に従って、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン及び３−フェニルピラジン−２−アミンから調製した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製した。最終工程の収率：３５．５mg、２２．９％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.03 (m, 2H), 8.84 - 8.75 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 4.98 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 5.04分、m/z = 415.1 (M+H)⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 5.04分、ESI+ 実測値 [M+H] = 415.1

工程２： Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（２０mL）及びメタノール（２０mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド（３６８mg、０．８８mmol）の溶液に、酸化白金（ｉｖ）（２０．２mg、０．０８８mmol）を加えた。反応混合物を、水素ガスのバルーン下、室温で１６時間撹拌し、次にCeliteに通して濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０％〜１５％メタノール）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド（２１６mg、収率５２％）を黄褐色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd, J = 11.5, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). LC-MS 保持時間 = 3.26分、m/z = 419.1 (M+H)⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 3.26分、ESI+ 実測値[M+H] = 419.1

工程３： ７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
ジクロロエタン（１．５mL）中のＮ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド（８３mg、０．１９８mmol）の溶液に、水（０．０５mL、０．５９５mmol）中のホルムアルデヒド（１３．３１mol/L）を加え、次に酢酸（０．０４mL、０．５９５mmol）を加え、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６８mg、０．７９３mmol）を加え、そして一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０mL）の添加により塩基性化し、２０分間撹拌した。ＤＣＭ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固し、粗残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸、カラム：Gemini-NX C18 １０um、５０×３０mm）によりさらに精製して、７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド（１４．７mg、１７％）を黄褐色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 9H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 3H), 3.28 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.21 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.29分、m/z = 433.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 4.29分、ESI+ 実測値 [M+H] = 433.2.

実施例７３１

Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ６に従って、３−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンから調製した。最終工程の収率：６mg、８６％を、白色の固体として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.44 (dd, J= 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 4H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 4.85 (dtd, J = 11.5, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 11.5, 9.7 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J= 9.9, 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.87分、m/z = 411.1 (M+H) ⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 3.87分、ESI+ 実測値[M+H] = 411.1

実施例７３２

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−ベンジル−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（Chiralpak AD、１５０×２１．２mm、二酸化炭素を含む３０％メタノールの定組成溶出）によりさらに精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１１．６mg、４６％）を白色の固体として与えた。
分析データ （Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド：SFC 保持時間 (Chiralpak AD、二酸化炭素を含む30%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.824分、純度99.8%、99.6% ee: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.14分、m/z = 396.1 (M+H)⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 3.14分、ESI+ 実測値[M+H] = 396.1.

実施例７３３

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、方法ＧＺ８に従って、１−ベンジル−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び２，２，２−トリフルオロエタンアミン；塩酸塩から調製した。粗残留物を、キラルＳＦＣ（Chiralpak OX；１５０×２１．２mm、５um；二酸化炭素を含む４０％メタノールの定組成溶出）によりさらに精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５mg、８．３％）を白色の固体として与えた：
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのための分析データ：SFC 保持時間 (Chiralpak OX、二酸化炭素を含む35%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 1.177分、純度100%、100% ee. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.33 - 3.15 (m, 4H), 2.77 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 3.18分、m/z = 477.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 3.18分、ESI+ 実測値 [M+H] = 477.2.

実施例７３４及び７３５

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１：１）
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（Cellulose-3；１５１×２１．２mm、５um；二酸化炭素を含む１５％メタノールの定組成溶出）によりさらに精製して、任意に割り当てられたジアステレオマーの（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１４．７mg、９．４％）及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１０mg、６．４％）を白色の固体として与えた：
第１に溶出したジアステレオマーのための分析データ（任意に割り当てられたＲ，Ｓ配置）：SFC 保持時間 (Cellulose-3、二酸化炭素を含む15%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.603分、純度100%、100% ee: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (h, J = 5.9, 5.4 Hz, 2H). LCMS 保持時間 = 11.60分、m/z = 418.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸30分で) 保持時間 11.60分、ESI+ 実測値 [M+H] = 418.2
第２に溶出したジアステレオマーのための分析データ（任意に割り当てられたＳ，Ｓ配置）：SFC 保持時間 (Cellulose-3、二酸化炭素を含む15%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.746分、純度99.4%、98.8% ee: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.20 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.38 (dt, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.86 (p, J = 6.3 Hz, 2H). LCMS 保持時間 = 11.72分、m/z = 418.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸30分で) 保持時間 11.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 418.1.

実施例７３６
方法ＧＺ２０

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１００mg、０．５２０mmol）及び５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１２６mg、０．５４６mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２４mg、０．７５２mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８mL、１．５６mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（１６９mg、８０％）を黄褐色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 4.91 (dt, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 6.00分、m/z = 405.0 (M+H)⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 6.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 405.0.

実施例７３７

（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法ＧＺ２０に従って、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩、及び８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸から対応して、調製した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製した。最終工程の収率：１７５mg、８３％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.81分、m/z = 405.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 4.81分、ESI+ 実測値 [M+H] = 405.1.

実施例７３８

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−４−メチル−２−（３−モルホリノプロピル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
実施例６６２のさらなる精製。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 6H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H).

実施例７３９
ＷＸ法２１１

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：
１−ベンジル−Ｎ−［２−［（Ｅ）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の［（Ｅ）−３−［６−［（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アリル］メタンスルホナート（２０mg、０．０４mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２８mg、０．２０mmol）及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１７mg、０．１２mmol）を加えた。反応混合物を３５℃で１２時間撹拌し、次に水（１５mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１−ベンジル−Ｎ−［２−［（Ｅ）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１８mg、８８％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS 保持時間 = 0.579分、m/z = 511.1 [M+H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.579分、ESI+ 実測値 [M+H] = 511.1.

工程２：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
酢酸エチル（１０mL）中の１−ベンジル−Ｎ−［２−［（Ｅ）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１８mg、０．０４mmol）及びパラジウム担持炭素（１０％、１９mg）の混合物を、１２時間水素化し（１５psi）、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．０５％ ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１３mg、７２％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質（５０mg、２バッチから）を、キラルＳＦＣによりさらに分離して以下を与えた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．５００分）（８．１mg、１６％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 - 3.03 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 3H), 2.68 - 2.65 (m, 4H), 2.36 - 2.27 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 1.639分、m/z = 513.2 [M+H] ⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.639分、ESI+ 実測値 [M+H] = 513.2.
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝５．２６８分）（７．７mg、１５％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.59 (br. s., 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 3.07 (br. s., 2H), 2.83 - 2.80 (m, 3H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.95 - 1.91(m, 2H). LC-MS 保持時間 = 1.647分、m/z = 513.2 [M+H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.647分、ESI+ 実測値 [M+H] = 513.2.
SFC条件: Column: chiralcel OD-3 (100×4.6 mm)、3um 移動相: A: CO2; B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間で40%保持、次に1分間でBの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７４０
ＷＸ法１８２

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾール−３−カルボキサミド

工程１： メチル １−ベンジルピラゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のメチル １Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２００mg、１．５９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（６５８mg、４．７６mmol）及び臭化ベンジル（３２６mg、１．９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル １−ベンジルピラゾール−３−カルボキシラート（２４０mg、７０％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.495分、ESI+ 実測値 [M+H] = 217.1.

工程２： １−ベンジルピラゾール−３−カルボン酸
エタノール／水（１３mL、８：１）中のメチル １−ベンジルピラゾール−３−カルボキシラート（２４０mg、１．１１mmol）と水酸化リチウム水和物（１３３mg、５．５５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶液を水（１０mL）で希釈し、２M ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４〜５に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、粗１−ベンジルピラゾール−３−カルボン酸（１７０mg、７６％）を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程３： １−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ベンジルピラゾール−３−カルボン酸（６０mg、０．２８mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、０．２８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６mg、０．４２mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０mg、０．４２mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２７〜５７％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾール−３−カルボキサミド（６６．９mg、６６％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 5H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.46 - 4.44 (m, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.755分、m/z = 365.0 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.755分、ESI+ 実測値 [M+H] =365.0.

実施例７４１

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１８２と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２７〜５７％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］ピラゾール−３−カルボキサミド（６６．６mg、６８％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.66 - 4.65 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.39 - 2.37 (m, 4H). LC-MS 保持時間=0.764分、m/z = 379.0 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.764分、ESI+ 実測値 [M+H] =379.0.

実施例７４２及び７４４
ＷＸ法１８６

（１Ｓ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド及び（１Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

工程１： ６−クロロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１００mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１３．５ｇ、９５．２mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、３８．０mL、９５．０mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、６−クロロニコチン酸（５．０ｇ、３１．７mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、１，１，１−トリフルオロアセトン（１０．７ｇ、９５mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（６．０ｇ、７５％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： ２−（２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（６０mL）中の６−クロロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、１１．９mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（８８１mg、２４mmol）を数回に分けて−７８℃で加えた。添加後、混合物を０℃にゆっくり温め、０℃で３０分間撹拌した。混合物を、水（０．０５mL）、１０％ ＮａＯＨ（０．０５mL）で、続いて水（０．１５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物に、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）を加え、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（４００mg、１３％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程３： ６−クロロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン
トルエン（４０mL）中のＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（８０８mg、４．７mmol）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（９５０mg、４．７mmol）及び２−［２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（４００mg、１．６mmol）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジンを与えた（２００mg、５４％）。LC-MS 保持時間 = 1.5分、m/z = 238.1 [M+H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.98分、ESI+ 実測値 [M+H] = 238.1.

工程４： メチル １−メチル−１−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
メタノール（５０mL）中の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５５mg、０．０８mmol）、６−クロロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン（１８０mg、０．７６mmol）及びトリエチルアミン（２３０mg、２．２７mmol）の混合物を、ＣＯ（３５psi）の雰囲気下、７０℃で１５時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−メチル−１−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１５０mg、７６％ ）を淡黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。LC-MS 保持時間 = 0.78分、m/z = 261.9 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 261.9.

工程５：
１−メチル−１−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
エタノール（４mL）及び水（１mL）中のメチル １−メチル−１−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１４０mg、０．５４mmol）と水酸化カリウム（６０mg、１．０７mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌ（３mL）に加え、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール（２０mL）に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗１−メチル−１−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１２０mg、９１％）を黄色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程６： （１Ｓ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド及び（１Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４０mg、０．２１mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５．６mg、０．０４mmol）、１−メチル−１−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５１mg、０．２１mmol）及びＮ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４０mg、０．２１mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４８％〜７８％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（５５mg、６３％）を白色の固体として与えた。このラセミ物質を、キラルＳＦＣによりさらに分離して以下を与えた：
（１Ｓ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．３７６分）（１７．９mg、３１％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.084分、m/z = 422.2 [M+H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 2分で) 保持時間 1.084分、ESI+ 実測値 [M+H] = 422.2.
（１Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ５．７３６分）（１９．１mg、３４％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.26 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.092分、m/z = 422.2 [M+H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 2分で) 保持時間 1.092分、ESI+ 実測値 [M+H] = 422.2.
SFC条件: Column: Chiralpak AD (250mm*30mm、10um) 移動相: A: CO₂ B: メタノール (0.1% NH₃H₂O)、超臨界のCO₂/EtOH + NH₃H₂O = 45/ 45; 80 mL/分

実施例７４３及び７４５
ＷＸ法１８８

（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド及び（７Ｒ）−７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド

工程１： ２−クロロ−７−メチル−７−（トリフルオロメチル）フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（７Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（２００mL）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２７．０ｇ、１９０．４mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、７６．０mL、１９０．０mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（１００mL）中の２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（１０．０ｇ、６３．３mmol）加えた。反応混合物を−７８℃でさらに２．５時間撹拌し、１，１，１−トリフルオロアセトン（２１．４ｇ、１９０．０mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１００mL）の添加によりクエンチした。混合物を、２M ＨＣｌ（２００mL）の添加によりｐＨ＝２〜３に調整し、次に酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−７−メチル−７−（トリフルオロメチル）フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（７Ｈ）−オン（２．５ｇ、１６％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： ２−クロロ−７−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オール
トルエン（６０mL）中の２−クロロ−７−メチル−７−（トリフルオロメチル）フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（７Ｈ）−オン（２．５ｇ、９．９mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０M、２０．０mL、２０．０mmol）を−７８℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に水（０．０５mL）、１０％ ＮａＯＨ（０．０５mL）、続いてＨ_２Ｏ（０．１５mL）の添加によりクエンチした。混合物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−７−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オール（１．２ｇ、４８％）を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.622分、m/z = 254.9 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.622分、ESI+ 実測値 [M+H] = 254.9.

工程３： ２−（２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
トリフルオロ酢酸（２．６９ｇ、２３．５７mmol）中の２−クロロ−７−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オール（６００mg、２．３６mmol）の混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次にトリエチルシラン（２．７４ｇ、２３．５７mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−［２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（３００mg、５０％）を黄色の油状物として与えた。

工程４： ２−クロロ−７−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン
トルエン（５mL）中の２−［２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（３００mg、１．１７mmol）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（３５５mg、１．７５mmol）及びＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（３０２mg、１．７５mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−７−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジンを与えた（１２０mg、４３％）。LCMS 保持時間 = 0.692分、m/z = 239.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.692分、ESI+ 実測値 [M+H] = 239.0.

工程５： メチル ７−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート
メタノール（２０mL）中の２−クロロ−７−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１００mg、０．４２mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３１mg、０．０４mmol）及びトリエチルアミン（２１２mg、２．１mmol）の混合物を、ＣＯ（４５psi）下、８０℃に８時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル ７−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（８０mg、７３％ ）を淡黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程６： ７−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）／水（３mL）中のメチル ７−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（８０mg、０．３１mmol）と水酸化リチウム一水和物（１２８mg、３．０５mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌ（３mL）の添加により酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（２０mL）に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗７−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（６０mg、７９％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程７： （７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド及び（７Ｒ）−７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２８mg、０．１５mmol）、７−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（３０mg、０．１２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０mg、０．１５mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８mg、０．１５mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３２％〜６２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（３０mg、５９％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣによりさらに分離して以下を与えた：
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ５．２９８分）（１０．７mg、３６％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.00 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.817分、m/z = 423.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.817分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.0.
（７Ｒ）−７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ６．１７４分）（１１．７mg、３９％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.00 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.824分、m/z = 423.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.824分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.0.
SFC条件: Column: ChiralCel (OD-H 150×4.6mm I.D.、5um) 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5.5分でBの5%〜40%及び3分間40%で保持、次に1.5分間Bの5%、流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７４６及び７４８

（１Ｓ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−１−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド及び（１Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−１−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１８４と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル４８〜７８％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−１−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（５５mg、６３％）を白色の固体として与えた。ラセミ体を、キラルＳＦＣによりさらに分離して以下を与えた：
（１Ｓ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−１−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ３．７５６分）（１８．７mg、３４％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.72 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.056分、m/z = 442.2 [M+H]⁺
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 2分で) 保持時間 1.056分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.2.
（１Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−１−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ５．９７８分）（１５．６mg、２８％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.72 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.068分、m/z = 442.2 [M+H]⁺
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 2分で) 保持時間 1.068分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.2.
SFC条件: Column: Chiralpak AD 150×4.6mm I.D.、3um、移動相: CO₂中25%メタノール (0.05% DEA)、流速: 2.4 mL/分、カラム温度: 40℃.

実施例７４７及び７４９

（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド及び
（７Ｒ）−７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１８８と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３２％〜６２％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−７−メチル−７−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（３０mg、５６％）を白色の固体として与えた。ラセミ体を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
（７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ３．８０１分）（９．１mg、３０％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.76 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.799分、m/z = 443.0 [M + H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.799分、ESI+ 実測値 [M+H] = 443.0.
（７Ｒ）−７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−７，９−ジフルオロ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ４．３３４分）（９．９mg、３３％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.76 (s, 3H). LCMS 保持時間 = 0.803分、m/z = 443.0 [M + H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.803分、ESI+ 実測値 [M+H] = 443.0. SFC条件: Column: ChiralPak (AD-3 150×4.6mm I.D.、3um) 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.05% DEA) 勾配: 5.5分でBの5%〜40%及び3分間40%で保持、次に1.5分間Bの5%、流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７５０
ＷＸ法１８４

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

工程１： メチル １−ベンジルイミダゾール−４−カルボキシラート
アセトニトリル（１０mL）中のメチル ４−イミダゾールカルボキシラート（５００mg、３．９６mmol）の溶液に、トリエチルアミン（４８２mg、４．７６mmol）及び臭化ベンジル（６７８mg、３．９６mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜５０％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、メチル １−ベンジルイミダゾール−４−カルボキシラート（１１８mg、１４％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。LC-MS 保持時間 = 1.273分、m/z = 217.1 [M+H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.273分、ESI+ 実測値[M+H] = 217.1.

工程２： １−ベンジルイミダゾール−４−カルボン酸
エタノール／水（９mL、８：１）中のメチル １−ベンジルイミダゾール−４−カルボキシラート（９０mg、０．４２mmol）と水酸化リチウム水和物（５０mg、２．０８mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶液を水（１０mL）で希釈し、２M ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４〜５に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、粗１−ベンジルイミダゾール−４−カルボン酸（６０mg、７１％）を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程３： １−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ベンジルイミダゾール−４−カルボン酸（３４mg、０．１７mmol）、（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３０mg、０．１７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４mg、０．２５mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８mg、０．２５mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル７〜３７％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド（１４．５mg、２４％）を黄色の固体として与えた。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.41 (m, 5H), 6.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.679分、m/z = 365.1 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.679分、ESI+ 実測値 [M+H] =365.1.

実施例７５１

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１８４と同様の方法で調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１０〜４０％／水中０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド（２１．５mg、３７％）を黄色の固体として与えた。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 4H). LC-MS 保持時間=0.709分、m/z = 379.1 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.709分、ESI+ 実測値 [M+H] =379.1

実施例７５２
ＷＸ法１９９

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： tert−ブチル （４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］エチル メタンスルホナート（２００mg、０．５０mmol）とモルホリン（２１６mg、２．４８mmol）の混合物を、５０℃に６時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、tert−ブチル Ｎ−［４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］カルバマート（１５０mg、７７％）を無色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： ６−アミノ−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩
酢酸エチル（５mL）中のtert−ブチル Ｎ−［４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］カルバマート（１５０mg、０．３８mmol）の溶液に、塩酸（酢酸エチル中４．０M、４．０mL、１６．０mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗６−アミノ−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（１２０mg、９６％）を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程３：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４０mg、０．２０mmol）、６−アミノ−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（６０mg、０．１８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７mg、０．２０mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８mg、０．２０mmol）の混合物を、１５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３５〜６５％／水中０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７０mg、８１％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣによりさらに分離して与えた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ５．０６４分）（２３mg、３２％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.24 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.653分、m/z = 479.2 [M + H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.653分、ESI+ 実測値 [M+H] = 479.2.
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ６．０３５分）（２２．７mg、３２％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H),2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.24 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.651分、m/z = 479.2 [M + H]+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.651分、ESI+ 実測値 [M+H] = 479.2.
SFC条件: Column: Chiralcel (OD-3 100×4.6mm I.D.、3um) 移動相: A:CO2 B: エタノール (0.05% DEA)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分、カラム温度: 40℃.

実施例７５３

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１９９と同様の方法で調製した。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．６２１分）（１７．４mg、２４％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.38 m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.668分、m/z = 497.2 [M + H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.668分、ESI+ 実測値 [M+H] = 497.2.
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−４−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ６．３４９分）（１９．８mg、２７％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.24 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.665分、m/z = 497.2 [M + H]+. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.665分、ESI+ 実測値 [M+H] = 497.2.
SFC条件: Column: Chiralcel (OD-3 100×4.6mm I.D.、3um) 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分、カラム温度: 40℃.

実施例７５４
ＷＸ法２１３

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（アゼチジン−３−イル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
ジクロロメタン（５mL）中のtert−ブチル ３−［６−［（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（６０mg、０．１２mmol）の撹拌した混合溶液に、トリフルオロ酢酸（１２０mg、１．０５mmol）を加えた。得られた混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル５〜３５％／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、Ｎ−［２−（アゼチジン−３−イル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３５mg、４１％）を白色の固体として与えた。
ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離し、次にＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル５〜３５％／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して以下を与えた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（ピーク１、保持時間 ２．２５４分）（１１．０mg、３１％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.47 - 4.14 (m, 7H), 3.34 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 2.187分; m/z = 421.2 (M+H)⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03% アンモニア水 3.0分で) 保持時間 2.187分、ESI+ 実測値[M+H] =421.2.
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（アゼチジン−３−イル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（ピーク２ 保持時間 ３．０６５分）（１１．１mg、３２％）白色の固体として。
¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.48 - 4.14 (m, 7H), 3.37 (s, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 2.195分; m/z = 421.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 2.195分、ESI+ 実測値 [M+H] = 421.2.
SFC条件: Column: Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: CO₂中メタノールの40% (0.1%エタノールアミン)。流速: 2.5mL/分 カラム温度: 35℃.

実施例７５５
ＷＸ法１９２

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： （２−メトキシエトキシ）エタン
ヨードメタン（７．７mL、１２４．０mmol）、エチレングリコールモノビニルエーテル（５．０ｇ、５６．８mmol）と水酸化カリウム（３．８ｇ、６８．１mmol）の混合物を、０℃で３０分間、次に２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（２−メトキシエトキシ）エタン（２ｇ、３５％）を無色の油状物として与えた。¹H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 6.52 - 6.47 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 1H), 3.82 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H).

工程２： （Ｅ）−tert−ブチル （２−（２−（２−メトキシエトキシ）ビニル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート．
１，４−ジオキサン（１５mL）中のtert−ブチル Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（５００mg、１．３９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４０mg、４．１８mmol）、１−メトキシ−２−ビニルオキシ−エタン（１４２mg、１．３９mmol）及びビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（７１mg、０．１４mmol）の混合物を、窒素保護下、８０℃で１２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、（Ｅ）−tert−ブチル（２−（２−（２−メトキシエトキシ）ビニル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１４０mg、２６％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。LC-MS 保持時間 = 1.535分、m/z = 381.2 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.535分、ESI+ 実測値 [M+H] = 381.2.

工程３： tert−ブチル （２−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート
メタノール（１０mL）中の（Ｅ）−tert−ブチル （２−（２−（２−メトキシエトキシ）ビニル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１４０mg、０．３７mmol）とパラジウム担持炭素（１０％、０．１ｇ）の混合物を、２５℃で１．５時間水素化し（５０psi）、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル （２−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１４０mg、９９％）を無色の油状物として与えた。LC-MS 保持時間 = 1.39分、m/z = 383.2 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.39分、ESI+ 実測値 [M+H] = 383.2.

工程４： ６−アミノ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５mL）中のtert−ブチル （２−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１１０mg、０．２９mmol）の撹拌した混合溶液に、トリフルオロ酢酸（６５６mg、５．７５mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗６−アミノ−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（８０mg、９８％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS 保持時間 = 1.256分、m/z = 283.2 [M+H]+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.256分、ESI+ 実測値 [M+H] = 283.2.

工程５：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１７mg、０．０９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７mg、０．１４mmol）、６−アミノ−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．０７mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７mg、０．２０mmol）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５〜４５％／水中０．０５％ ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２０mg、６０％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣによりさらに分離して以下を与えた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．５９３分）（６mg、３０％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.355分、m/z = 468.2 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.355分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.2.
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ５．４３５分）（２mg、１０％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.79 - 2.73 (m, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.400分、m/z = 468.2 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.400分、ESI+ 実測値 [M+H] = 468.2.
SFC条件: Column: chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂; B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 1.0分間で5%保持、次に4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1.0分間Bの5% 流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７５６
ＷＸ法１９８

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１：
tert−ブチル （２−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート
アセトニトリル（５mL）中のアゼチジン塩酸塩（１８６mg、１．９９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（５４９mg、３．９８mmol）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の２−（６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル）エチル メタンスルホナート（１６０mg、０．４０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０８mg、２．３９mmol）及びヨウ化ナトリウム（６０mg、０．４０mmol）の混合物に加えた。混合物を５０℃で１６時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル （２−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１１０mg、７６％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： ６−アミノ−２−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩
酢酸エチル（２０mL）中のtert−ブチル（２−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１１０mg、０．３０mmol）の溶液に、塩酸（酢酸エチル中４M、１２．０mL、４８．０mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗６−アミノ−２−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（９０mg、９９％）を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程３：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６−アミノ−２−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（６０mg、０．２０mmol）、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４１mg、０．２０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１mg、０．３０mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８mg、０．３０mmol）の混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３〜３３％アセトニトリルと０．０５％塩酸）により精製して、Ｎ−（２−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０mg、４５％）を白色の固体として与えた。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して以下を与えた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．９４１分）（４．２mg、５％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.67 - 2.63 (m, 2H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 0.603分、m/z = 449.1 (M+H)⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.603分、ESI+ 実測値 [M+H] = 449.1.
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ５．３７２分）（４．１mg、５％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.29 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 0.604分、m/z = 449.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.604分、ESI+ 実測値 [M+H] = 449.1.
SFC条件: カラムchiralpak AD-3 (100mm*4.6mm I.D)、3um 移動相: A: CO2; B: EtOH (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分、カラム温度: 40℃.

実施例７５７
ＷＸ法１９４

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： tert−ブチル （２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート
ジクロロメタン（１０mL）中の６−アミノ−２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（９．０ｇ、３４．７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１４．５mL、１０４．２mmol）及びジ−tert−ブチルジカルボナート（１１．４ｇ、５２．１mmol）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル （２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１０．５ｇ、８４％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： tert−ブチル （４−メチル−５−オキソ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート
１，４−ジオキサン（１００mL）／水（１０mL）中のtert−ブチル（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（６．０ｇ、１６．７０mmol）、フッ化セシウム（７．６ｇ、５０．１１mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２ｇ、１．６７mmol）及びカリウムビニルトリフルオロボラート（４．５ｇ、３３．４０mmol）の混合物を、窒素保護下、９０℃で１６時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル （４−メチル−５−オキソ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（４．２ｇ、８２％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。LC-MS 保持時間 = 0.687分、m/z = 250.8 [M-56]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.687分、ESI+ 実測値 [M-56] = 250.8.

工程３： tert−ブチル （４−メチル−２−（オキシラン−２−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート
ジクロロメタン（１５mL）中のtert−ブチル （４−メチル−５−オキソ−２−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（３．７ｇ、１２．０８mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．１ｇ、１２．０８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５mL）の添加によりクエンチした。有機層を分離し、ブライン（５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル（４−メチル−２−（オキシラン−２−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１．１ｇ、２８％）を無色の固体として与えた。LC-MS 保持時間 = 0.704分、m/z = 266.8 [M-56]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.704分、ESI+ 実測値 [M-56] = 266.8.

工程４： tert−ブチル （２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート
メタノール（１５mL）中のtert−ブチル （４−メチル−２−（オキシラン−２−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１．６ｇ、４．９６mmol）、パラジウム担持炭素（１０％、５２８mg）及びギ酸アンモニウム（３．２ｇ、４９．６３mmol）の混合物を、２０℃で１６時間水素化し（１５psi）、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル （２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１．４ｇ、８７％）を白色の固体として与えた。LC-MS 保持時間 = 0.704分、m/z = 268.9 [M-56]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.704分、ESI+ 実測値 [M-56] = 268.9.

工程５： ２−（６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル）エチル メタンスルホナート
ジクロロメタン（２０mL）中のtert−ブチル （２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（６００mg、１．８５mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．７７mL、５．５５mmol）及びメタンスルホニルクロリド（６００mg、５．２４mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜８０％酢酸エチル）により精製して、２−（６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル）エチル メタンスルホナート（６３２mg、８５％）を白色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程６： tert−ブチル （２−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート
アセトニトリル（５mL）中の３−メトキシアゼチジンヒドロクロリド（２４６mg、１．９９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（５４９mg、３．９８mmol）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の２−（６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル）エチル メタンスルホナート（１６０mg、０．４０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４mg、０．４０mmol）及びヨウ化ナトリウム（６０mg、０．４０mmol）の混合物に加え、５０℃で１６時間加熱し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル（２−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１５０mg、９６％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。LC-MS 保持時間 = 0.551分、m/z = 394.0 [M-56]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.551分、ESI+ 実測値 [M-56] = 394.0.

工程７： ６−アミノ−２−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩
酢酸エチル（２０mL）中のtert−ブチル（２−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１５０mg、０．３８mmol）の溶液に、塩酸（酢酸エチル中４M、１５．０mL、６０．０mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗６−アミノ−２−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル −７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（１２５mg、９９％）を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程８： １−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６−アミノ−２−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（８０mg、０．２４mmol）、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４９mg、０．２４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９mg、０．３６mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７０mg、０．３６mmol）の混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中５〜３５％アセトニトリルと０．０５％塩酸）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（２−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０mg、３４％）を白色の固体として与えた。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して以下を与えた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 １．６９６分）（３．５mg、３％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 3H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.556分、m/z = 479.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.556分、ESI+ 実測値 [M+H] = 479.1.
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 １．９９５分）（３．５mg、３％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 3H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.550分、m/z = 479.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.550分、ESI+ 実測値 [M+H] = 479.1.
SFC条件: Column chiralpak AD-3 (50mm*4.6mm I.D)、3um 移動相: A: CO2; B: EtOH (0.05% DEA) 勾配: 0.2分間5%で保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%で保持、次に0.35分間Bの5% 流速: 4 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７５８
ＷＸ法１９０

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： tert−ブチル Ｎ−［２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］カルバマート
１，４−ジオキサン（１５mL）中のエチルビニルエーテル（４０mg、０．５６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１６mg、１．６７mmol）、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（２８mg、０．０６mmol）及びtert−ブチル Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（２００mg、０．５６mmol）の混合物を、窒素保護下、８０℃で１２時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、tert−ブチル Ｎ−［２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］カルバマート（１００mg、５１％）を黄色の固体として与えた。LCMS 保持時間 = 2.13分、m/z = 351.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 2.13分、ESI+ 実測値 [M+H] = 351.2.

工程２：
tert−ブチル （２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート
メタノール（５０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］カルバマート（１００mg、０．２９mmol）とパラジウム担持炭素（１０％、０．１ｇ）の混合物を、２５℃で１．５時間水素化し（５０psi）、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル（２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（６０mg、６０％）を黄色の油状物として与えた。LCMS 保持時間 = 0.779分、m/z = 353.1 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.779分、ESI+ 実測値 [M+H] = 353.1.

工程３： ６−アミノ−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５mL）中のtert−ブチル（２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（９０mg、０．２６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８７４mg、７．６６mmol）を加えた。得られた混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗６−アミノ−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５０mg、７８％）を黄色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.325分、ESI+ 実測値 [M+H] = 253.2.

工程４： １−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２４mg、０．１２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８mg、０．２０mmol）、６−アミノ−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２５mg、０．１０mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７mg、０．２０mmol）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２２〜５２％／水中０．０５％ ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２５mg、５８％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣによりさらに分離して以下を与えた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．４２１分）（４．３mg、１７％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.74 (m, 3H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.482分、m/z = 438.2 [M+H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.482分、ESI+ 実測値 [M+H] = 438.2.
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ５．２２５分）（７．５mg、３０％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.74 (m, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 1.483分、m/z = 438.2 [M+H]⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.483分、ESI+ 実測値 [M+H] = 438.2.
SFC条件: Column: chiralcel OD-3 50×4.6 mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂; B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 0.2分間5%で保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%で保持、次に0.35分間Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７５９
ＷＸ法２１２

tert−ブチル ３−［（６Ｓ）−６−［（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート及びtert−ブチル ３−［（６Ｒ）−６−［（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート

工程１： （６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル）ボロン酸
１，４−ジオキサン（２０mL）中の１−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２．５ｇ、５．６３mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１ｇ、８．４４mmol）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．４ｇ、０．５６mmol）及び酢酸カリウム（１．７ｇ、１６．８８mmol）の混合物を、９０℃で１２時間加熱し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１８〜２８／水中０．０５％ アンモニア）により精製して、［６−［（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］ボロン酸（１．０ｇ、４３％）を白色の固体として与えた。LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.687分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.1.

工程２：
tert−ブチル ３−［（６Ｓ）−６−［（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート及びtert−ブチル ３−［（６Ｒ）−６−［（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１５mL）及び水（３mL）中のtert−ブチル ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（２７６mg、０．９８mmol）、［６−［（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］ボロン酸（２００mg、０．４９mmol）、炭酸セシウム（１５９mg、０．４９mmol）及びシクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロメタンジクロロパラジウム鉄（３９９mg、０．４９mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、９０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、tert−ブチル ３−［６−［（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（６０mg、２４％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質（２５mg）を、キラルＳＦＣによりさらに分離して以下を与えた：
tert−ブチル ３−［（６Ｓ）−６−［（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（ピーク１ 保持時間 ５．５３７分）（７．５mg、３０％）を白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.19 (m, 4H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (s, 1H), 1.46 (s, 9H). LCMS 保持時間 = 1.747分; m/z = 421.2 (M-100)⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 1.747分、ESI+ 実測値[M-100] = 421.2.
tert−ブチル ３−［（６Ｒ）−６−［（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（ピーク２ 保持時間 ６．６５０分）（１０．０mg、４０％）を白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.19 (m, 4H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (s, 1H), 1.46 (s, 9H). LCMS 保持時間 = 1.747分; m/z = 421.2 (M-100)⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 1.747分、ESI+ 実測値[M-100] = 421.2.
SFC条件 Column: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA). 勾配: 5.5分でBの5%〜40%及び3分間40%で保持、次に1.5分間Bの5% 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７６０

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１９２と同様の方法で調製した。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．１６７分）（１７mg、５６％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.748分、m/z = 508.2.2 [M+Na]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.748分、ESI+ 実測値 [M+Na] = 508.2.
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ４．８７８分）（１１．４mg、３８％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.744分、m/z = 508.2 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.744分、ESI+ 実測値 [M+Na] = 508.2.
SFC条件: (Column: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05%酢酸エチル)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７６１
ＷＸ法２０３

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−２−［２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−４−メチル−２−［２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： tert−ブチル （２−（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル）−４−メチル −５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］エチルメタンスルホナート（２３０mg、０．５７mmol）、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２３２mg、１．７１mmol）及び炭酸カリウム（２３７mg、１．７１mmol）の混合物を、５０℃で６時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２５〜５５％／水中０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、tert−ブチル （２−（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１００mg、４３％）を無色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： ２−（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩
酢酸エチル（５mL）中のtert−ブチル （２−（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１００mg、０．２５mmol）の溶液に、塩酸（酢酸エチル中４M、４．０mL、１６．０mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗２−（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（８０mg、９５％）を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程３：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−２−［２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−４−メチル−２−［２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３０mg、０．１５mmol）、２−（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（４０mg、０．１２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３mg、０．１２mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６mg、０．１２mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１８〜４８％／水中０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−２−［２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０mg、５２％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−２−［２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１及び２、保持時間 ５．３８６分、５．５０２分）（１０．７mg、３６％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.670分、m/z = 491.2 [M + H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.670分、ESI+ 実測値 [M+H] = 491.2.
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−４−メチル−２−［２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク３、保持時間 ６．６７４分）（９．８mg、３３％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62-2.59 (m, 1H),2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.74 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.669分、m/z = 491.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.669分、ESI+ 実測値 [M+H] = 491.2.
SFC条件: Column: Chiralcel (OD-3 100×4.6mm I.D.、3um) 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７６２

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−２−［２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−４−メチル−２−［２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法２０３と同様の方法で調製した。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−２−［２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１及び２、保持時間 ４．９３９、５．０２６分）（１５．５mg、３９％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.680分、m/z = 509.2 [M + H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 1.5分で) 保持時間 0.680分、ESI+ 実測値 [M+H] = 509.2.
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−２−［２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク３、保持時間 ５．８１２分）（１３．９mg、３５％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.685分、m/z = 509.2 [M + H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.685分、ESI+ 実測値 [M+H] = 509.2.
SFC条件: Column: Chiralcel (OD-3 100×4.6mm I.D.、3um) 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７６３

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１９０と同様の方法で調製した。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．００３分）（６．８mg、２６％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 0.760分、m/z = 456.1 [M+H]⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.760分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.1
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２−エトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ４．６７３分）（９．５mg、３６％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.09 (t, J =7.2 Hz, 3H). LC-MS 保持時間 = 0.760分、m/z = 456.1 [M+H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.760分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.1.
SFC条件: (Column: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05%酢酸エチル)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1.0分間Bの5%、流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７６４
ＷＸ法２０９

（１Ｓ）−１−エチル−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５mg、０．２６mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７４mg、１．９５mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２５０mg、１．３０mmol）及び（１Ｓ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２７０mg、１．３０mmol）の混合物を、１５℃で１２時間撹拌し、氷水（５０mL）に注いだ。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、（１Ｓ）−１−エチル−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（４０６mg、８２％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 3.35 - 3.34 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS 保持時間 = 0.841分; m/z = 382.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.841分、ESI+ 実測値 [M+H] = 382.1.
Chiral HPLC 保持時間: 3.978分 (Column: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um. 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA). 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.)

実施例７６５
ＷＸ法２０８

（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５mg、０．２６mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７４mg、１．９５mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２５０mg、１．３０mmol）及び（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２７０mg、１．３０mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、氷水（１００mL）に注いだ。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（４０４mg、８１％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.15 - 5.12 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS 保持時間 = 0.850分; m/z = 382.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 1.5分で) 保持時間 0.850分、ESI+ 実測値 [M+H] = 382.1.
Chiral HPLC 保持時間: 3.478分 (Column: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um. 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA). 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７６６
ＷＸ法２０７

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： ６−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］カルバマート（２００mg、０．６２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７０３mg、６．１７mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（１０mL）に溶解し、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０mmol）を加え、そして３０分間撹拌した。固体を濾過により除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜５０％メタノール）により精製して、６−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１２０mg、８７％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（６３mg、０．３１mmol）、６−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（７０mg、０．３１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２mg、０．３１mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０mg、０．３１mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１０〜４０／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０mg、２４％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣによりさらに分離して以下を与えた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．６４０分）（１１．５mg、３８％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.992分; m/z = 410.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03% ギ酸 2.0分で) 保持時間 0.992分、ESI+ 実測値 [M+H] =410.2.
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ５．４１６分）（１０．２mg、３３％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.992分; m/z = 410.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%ギ酸2.0分で) 保持時間 0.992分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.2.
SFC条件: Column: Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3um移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05% DEA)勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７６７
ＷＸ法１９６

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： tert−ブチル （２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート．
tert−ブチル Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］カルバマート（２５０mg、０．７７mmol）、ヨードメタン（２mL、３２．１３mmol）及び酸化銀（ＩＩ）（８９３mg、３．８５mmol）の混合物を、２０℃で１４時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル Ｎ−［２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］カルバマート（２００mg、７７％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.93 (s, 1H), 5.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). LC-MS 保持時間 = 0.653分、m/z = 338.9 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.653分、ESI+ 実測値 [M+H] = 338.9.

工程２：
６−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン．
ジクロロメタン（５mL）中のtert−ブチル Ｎ−［２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］カルバマート（２００mg、０．５９mmol）の撹拌した混合溶液に、トリフルオロ酢酸（３mL、５．９１mmol）を加えた。得られた混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン（５×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗６−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１２０mg、８５％）を黄色の油状物として与えた。LC-MS 保持時間 = 1.147分、m/z = 239.2 (M+H)+.
LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.147分、ESI+ 実測値 [M+H] = 239.2.

工程３：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２３mg、０．１２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０mg、０．２１mmol）、６−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２５mg、０．１０mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８mg、０．２１mmol）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２０〜４５％／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０mg、９０％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．４５３分）（１１mg、２７％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.429分、m/z = 424.2 [M+H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.429分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2.
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ５．２８１分）（１９．２mg、４７％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.361分、m/z = 424.2. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.361分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.2.
SFC条件: (Column: Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05%酢酸エチル)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７６８

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１９６と同様の方法で調製した。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．０２８分）（１１mg、２７％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.446分、m/z = 442.2 [M+H]⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.446分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.2.
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ４．４４７分）（２５．１mg、６１％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 1.379分、m/z = 442.2 [M+H]+. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%重炭酸アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.379分、ESI+ 実測値 [M+H] = 442.2.
SFC条件： (Column: Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05%酢酸エチル)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７６９
ＷＸ法２０１

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： tert−ブチル （２−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］エチルメタンスルホナート（２００mg、０．５０mmol）、炭酸カリウム（１５５mg、１．１２mmol）、３−フルオロアゼチジン（５０mg、０．６７mmol）及びヨウ化ナトリウム（５６mg、０．３７mmol）の混合物を、５０℃で６時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶媒 勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、tert−ブチル Ｎ−［２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］カルバマート（１２０mg、６３％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程２： ６−アミノ−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン塩酸塩
酢酸エチル（１０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］カルバマート（１２０mg、０．３１mmol）の溶液に、塩酸（酢酸エチル中４．０M、１．０mL、４．０mmol）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮して、６−アミノ−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（８０mg、８０％）を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程３：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２６mg、０．１３mmol）、６−アミノ−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（４０mg、０．１３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６mg、０．１９mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６mg、０．１９mmol）の混合物を、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル３〜３３／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１５mg、２６％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣによりさらに分離して以下を与えた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．２６３分）（３．６mg、２３％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.24 - 5.18 (m, 0.5H), 5.09 - 5.04 (m, 0.5H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 5H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.472分; m/z = 467.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 1.472分、ESI+ 実測値 [M+H] =467.2.
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ５．３６６分）（１．８mg、１１％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.24 - 5.18 (m, 0.5H), 5.09 - 5.04 (m, 0.5H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 5H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.466分; m/z = 467.2 (M+H)⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 1.466分、ESI+ 実測値 [M+H] = 467.2.
SFC条件:カラム: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: イソ-プロパノール (0.05% DEA)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７７０

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法２０１と同様の方法で調製した。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．０２１分）（４．７mg、２９％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.33 - 5.25 (m, 0.5H), 5.22 - 5.18 (m, 0.5H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.486分; m/z = 485.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03% アンモニア 水 3.0分で) 保持時間 1.486分、ESI+ 実測値 [M+H] = 485.2.
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ５．０５１分）（３．３mg、２１％）白色の固体として。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.22 - 5.19 (m, 0.5H), 5.08 - 5.04 (m, 0.5H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 5H), 2.89 - 2.84 (m, 3H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 1.482分; m/z = 485.2 (M+H)⁺.
LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.03%アンモニア水 3.0分で) 保持時間 1.486分、ESI+ 実測値 [M+H] = 485.2.
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um移動相: A: CO₂ B: イソ-プロパノール(0.05% DEA)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間B 5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７７１

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法１９４と同様の方法で調製した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中５〜３５％アセトニトリルと０．０５％塩酸）により精製して、１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０mg、３３％）を白色の固体として与えた。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣによりさらに分離して以下を与えた：
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 １．６５３分）（５．５mg、５％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 4.04 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.03 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 3H), 2.68 - 2.66 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.567分、m/z = 497.1 (M+H)⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.567分、ESI+ 実測値 [M+H] = 497.1.
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 １．９１２分）（４．５mg、４％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 0.574分、m/z = 497.2 (M+H)+.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.574分、ESI+ 実測値 [M+H] = 497.2.
SFC条件: Column chiralpak AD-3 (50mm*4.6mm I.D)、3um 移動相: A: CO₂; B: EtOH (0.05% DEA) 勾配: 0.2分間5%保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%で保持、次に0.35分間Bの5% 流速: 4 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７７２
ＷＸ法２０５

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： tert−ブチル （２−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート
アセトニトリル（５mL）中の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２４１mg、１．８６mmol）の溶液に、炭酸カリウム（５１３mg、３．７２mmol）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中のヨウ化ナトリウム（５９mg、０．３７mmol）、２−［６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］エチル メタンスルホナート（１５０mg、０．３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４１mg、１．８６mmol）の混合物に加えた。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、tert−ブチル（２−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマートを与えた（１００mg、６７％）。LCMS 保持時間 = 0.547分、m/z = 400.0 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.547分、ESI+ 実測値 [M+H] = 400.0.

工程２： ６−アミノ−２−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩
酢酸エチル（５mL）中のtert−ブチル （２−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）カルバマート（１００mg、０．２５mmol）の溶液に、塩酸（酢酸エチル中４M、５．０mL、２０．０mmol）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗６−アミノ−２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（８４mg、９９．９％）を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程３：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１２mg、０．０６mmol）、６−アミノ−２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（２０mg、０．０６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２mg、０．０９mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１１mg、０．０６mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＰＲ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル５〜３０％／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１０mg、７．５％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣ（ＡＤ（２５０mm＊３０mm、１０um）、ＥｔＯＨ中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、５０％、８０mL／分）により分離し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル２７〜５７％／水中０．０５％水酸化アンモニア）によりさらに精製して以下を与えた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．９２１分）（３．１mg、１１％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 5H), 6.21(s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.67 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.35(s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.660分、m/z = 485.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.66分、ESI+ 実測値 [M+H] = 485.2.
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 ６．８３３分）（３．０mg、１０％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.67 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.35(s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.660分、m/z = 485.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.66分、ESI+ 実測値 [M+H] = 485.2.
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D.、3 um 移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05% DEA)、勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5%、流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７７３

１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを、ＷＸ法２０５と同様の方法で調製した。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより分離して以下を与えた：
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ４．６６５分）（２．２mg、２２％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.65 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.670分、m/z = 503.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.67分、ESI+ 実測値 [M+H] = 503.2.
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 ６．２４２分）（３．０mg、３０％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.64 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 0.675分、m/z = 503.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.67分、ESI+ 実測値 [M+H] = 503.2.
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D.、3 um移動相: A: CO₂ B: エタノール (0.05% DEA). 勾配: 4.5分でBの5%〜40%及び2.5分間40%で保持、次に1分間Bの5% 流速: 2.8 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７７４
ＷＸ法２１０

１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： エチル ２−テトラヒドロピラン−４−イルアセタート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中の２−テトラヒドロピラン−４−イル酢酸（５．０ｇ、３４．６８mmol）及び炭酸セシウム（２２．６ｇ、６９．３６mmol）の溶液に、ヨードエタン（１０．８ｇ、６９．３６mmol）を０℃で１０分かけて加えた。得られた混合物を、１５℃で６０時間撹拌し、水（１００mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗エチル ２−テトラヒドロピラン−４−イルアセタート（５．８ｇ、９７％）を黄色の油状物として与えた。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.21 - 4.08 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 3H).

工程２： ３−オキソ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−ブタンニトリル
テトラヒドロフラン（６０mL）中のアセトニトリル（２mL、３７．６９mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、１５．１mL、３７．６９mmol）を−７８℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にエチル ２−テトラヒドロピラン−４−イルアセタート（５．８ｇ、３３．６８mmol）を滴下した。混合物を室温まで温め、２５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−オキソ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−ブタンニトリル（４．４ｇ、７６％）を褐色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程３： ５−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
プロパン−２−オール（３０mL）中の３−オキソ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−ブタンニトリル（４．４ｇ、２６．３１mmol）とヒドラジン水和物（３０mL）の混合物を、６０℃で１２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜７％メタノール）により精製して、５−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．２ｇ、６７％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 1.084分; m/z = 182.2 (M+H)⁺. LCMS (水中10〜80%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分間で) 保持時間 1.084分、ESI+ 実測値 [M+H] = 182.2.

工程４： Ｎ−［５−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド
５−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．２ｇ、１７．６６mmol）とギ酸（３０mL）の混合物を、１１０℃で１２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、Ｎ−［５−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（３．４ｇ、９２％）を黄色の固体として与え、次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 1.241分; m/z = 210.2 (M+H)⁺. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.241分、ESI+実測値 [M+H] = 210.2.

工程５： Ｎ−メチル−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
テトラヒドロフラン（１００mL）中のＮ−［５−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（３．４ｇ、１６．２５mmol）の撹拌した溶液に、ボラン（テトラヘドロン中１M、４９．０mL、４９．０mmol）を０℃で滴下した。添加後、混合物を０℃で２時間撹拌し、次にメタノール（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を、１５℃でさらに３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、Ｎ−メチル−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９ｇ、６０％）を淡黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 1.316分; m/z = 196.2 (M+H)⁺. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3.0分で) 保持時間 1.316分、ESI+実測値 [M+H] = 196.2.

工程６： ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタンアミド
４−クロロブタノイルクロリド（１０mL）とＮ−メチル−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．５ｇ、７．６８mmol）の混合物を、６０℃で１時間加熱し、メタノール（１０mL）のゆっくりとした添加によりクエンチした。得られた混合物を１５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［５−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（１．７２ｇ、７５％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 0.633分; m/z = 299.8 (M+H)⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.633分、ESI+実測値 [M+H] = 299.8.

工程７： ４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の炭酸セシウム（３．７ｇ、１１．４mmol）と４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタンアミド（１．７２ｇ、５．７３mmol）の混合物を、２５℃で１５時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１．１ｇ、５２％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。LCMS 保持時間 = 0.583分; m/z = 263.8 (M+H)⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.583分、ESI+実測値 [M+H] = 263.8.

工程８： ６−ヨード−４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
ジクロロメタン（６０mL）中の４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２００mg、０．７６mmol）の撹拌した溶液に、窒素保護下でＮ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（１．１４mL、７．５９mmol）及びヨードトリメチルシラン（１．０８mL、７．５９mmol）を−１５℃でゆっくりと加えた。混合物を−１５℃で１．５時間撹拌し、次にヨウ素（５７８mg、２．２８mmol）を加えた。反応混合物をさらに２時間撹拌し、次に５０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗６−ヨード−４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１５０mg、５３％）を黄色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS 保持時間 = 1.839分、m/z = 390.0 [M + H]⁺. LCMS (水中0〜60%アセトニトリル + 0.05%水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.839分、ESI+ 実測値 [M+H] = 390.0.

工程９： ６−アジド−４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６−ヨード−４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２９５mg、０．７６mmol）とアジ化ナトリウム（１２０mg、１．８５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗６−アジド−４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２３０mg、９９％）を黄色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程１０： ６−アミノ−４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
メタノール（１０mL）中の６−アジド−４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２３０mg、０．７６mmol）とパラジウム担持炭素（１０％、１０mg）の混合物を、２０℃で１２時間水素化し（１５psi）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒ_ｆ＝０．４）により精製して、６−アミノ−４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１４０mg、６６％）を黄色の油状物として与え、次の工程にそのまま使用した。

工程１１：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１０２mg、０．５mmol）、６−アミノ−４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１４０mg、０．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３ (メチルイミノメチレンエチルアセタートアミノmethyliminomethylenethylacetatemino)プロパン−１−アミン塩酸塩（１４４mg、０．７５mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０１mg、０．７５mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２５％〜５０％アセトニトリル、水中０．２２５％ギ酸）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１３０mg、５５％）を白色の固体として与えた。ラセミ物質を、キラルＳＦＣによりさらに精製して以下を与えた：
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間 １．５４３分）（１９．７mg、１５．２％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.754分、m/z = 464.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.754分、ESI+ 実測値 [M+H] = 464.2.
１−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間 １．８７５分）（２６．０mg、２０．０％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 2H). LCMS 保持時間 = 0.752分、m/z = 464.2 [M + H]⁺.
LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.03%トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.752分、ESI+実測値 [M+H] = 464.2.
SFC条件: Column: Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO₂B: メタノール (0.05% DEA) 勾配: 0.2分間5%保持、次に1.4分でBの5%〜40%及び1.05分間40%で保持、次に0.35分間Bの5% 流速: 4 mL/分 カラム温度: 40℃.

実施例７７５
Suzuki_法_２

１−ベンジル−Ｎ−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、１−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６６mg、０．１５mmol）、酢酸カリウム（３０mg、０．３１mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７２mg、０．２８mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（９．５mg、０．０１２９mmol）を入れた。
固体を無水アセトニトリル（２mL）に溶解し、バイアルを密閉し、マイクロ波中、１４０℃で１５分間照射した。反応混合物に、５−ブロモ−１，２−ジメチル−イミダゾール（５７mg、０．２５７mmol）、さらなる［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（９．５mg、０．０１２９mmol）を加え、１M炭酸カリウム（２mL）で希釈した。バイアルを密閉し、マイクロ波中、１１０℃で１０分間照射した。反応混合物を酢酸エチル（１０mL）で希釈し、水（２×５mL）、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮乾固し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（８mg、収率１２％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 63.8, 0.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 2.76分、m/z = 460.2 [M+H]⁺. LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 2.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 460.2.

実施例７７６

１−ベンジル−Ｎ−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Suzuki_法_２．（７mg、１０％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.46 - 7.23 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 2.29 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 2.27分、m/z = 460.2 [M+H]⁺. LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 2.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 460.2.

実施例７７７

１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Suzuki_法_２．（９mg、２０％）白色の固体として。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 4H). LC-MS 保持時間 = 3.67分、m/z = 446.2 [M+H]⁺. LCMS (水中2〜98%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 3.67分、ESI+ 実測値 [M+H] = 446.2.

実施例７７８

１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Suzuki_法_１（１３mg、２９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.19 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.08 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 2.44 - 2.24 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.63分、m/z = 446.2 [M+H]⁺.

実施例７７９

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−２−（モルホリノメチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−２−（モルホリノメチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例４４３）を、キラルＳＦＣ（Chiralpak AD；１５０×２１．２mm、５um；二酸化炭素を含む３０％メタノールの定組成溶出）によりさらに精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−２−（モルホリノメチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１３．４mg、２８．４％）を白色の固体として与えた：
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−２−（モルホリノメチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのための分析データ：SFC 保持時間 (AD、二酸化炭素を含む25%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.838分、純度100%、100% ee: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.48 - 3.21 (m, 5H), 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 5H). LCMS 保持時間 = 2.55分、m/z = 465.2 (M+H)⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸10分で) 保持時間 2.55分、ESI+ 実測値 [M+H] = 465.2.

実施例７８０

１−ベンジル−Ｎ−（２−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−ベンジル−Ｎ−（２−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、方法ＧＺ７に従って、１−ベンジル−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び２−メトキシエタン−１−アミンから調製した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ中０％〜１５％ ＤＣＭ）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（２−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４９mg、収率８５％）を黄褐色の固体として与えた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 2.62分、m/z = 453.2 (M+H)⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 2.62分、ESI+ 実測値[M+H] = 453.2.

実施例７８１

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（Cellulose-1；１５０×２１．２mm、５um；二酸化炭素を含む２５％メタノールの定組成溶出）によりさらに精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１２．７mg、３４．７％）を白色の固体として与えた：
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのための分析データ：SFC 保持時間 (Cellulose-1、二酸化炭素を含む25%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.883分、純度100%、100% ee: ¹H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.32 (m, 4H), 3.18 (ds, 6H), 2.86 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 2.62分、m/z = 465.2 (M+H)⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 2.62分、ESI+ 実測値[M+H] = 465.2

実施例７８２

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、１−ベンジル−Ｎ−（２−ホルミル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドから調製し、キラルＳＦＣ（Cellulose-1；１５０×２１．２mm、５um；二酸化炭素を含む３５％メタノールの定組成溶出）によりさらに精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１６．６mg、３２．８％）を白色の固体として与えた：
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのための分析データ：SFC 保持時間 (Cellulose-1、二酸化炭素を含む25%メタノール + 0.1%水酸化アンモニウムの定組成溶出、2.5分法): 0.879分、純度100%、100% ee: . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). LCMS 保持時間 = 2.59分、m/z = 453.2 (M+H)⁺. LCMS (水中5〜95%アセトニトリル + 0.1%ギ酸 10分で) 保持時間 2.59分、ESI+ 実測値 [M+H] = 453.2.

実施例７８３〜７９３は、上に提供した以前の実施例のキラル分離である。

実施例７９４： ＲＩＰ１キナーゼ阻害アッセイ（生化学アッセイ）本発明の化合物を、以下に記載するとおり、そのＲＩＰ１Ｋ活性を阻害する能力について試験した。

酵素アッセイ：アデノシン−５’−トリホスファート（ATP）の加水分解を触媒するためにプロテインキナーゼ（ＲＩＰＫ１）と相互作用する受容体の能力を、Transcreener ADP（アデノシン−５’−ジホスファート）アッセイ（BellBrook Labs）を用いてモニタリングする。バキュロウイルス感染昆虫細胞発現系に由来する精製されたヒトＲＩＰ１キナーゼドメイン（２〜３７５）（５０nM）を、３０mM ＭｇＣｌ_２、１mM ジチオスレイトール、５０μM ATP、０．００２％ Brij-35、及び０．５％ ジメチルスルホキシド（DMSO）を含有する５０mM Hepesバッファ（pH７．５）中で２時間試験化合物と共にインキュベートする。追加の１２mM ＥＤＴＡ及び５５μg/mL ADP2抗体及び４nM ADP-AlexaFluor（登録商標）633トレーサを含有する１×Bell Brooks StopバッファＢ（２０mM Hepes（ph７．５）、４０mM エチレンジアミン四酢酸、及び０．０２％ Brij-35）を添加することによって、反応をクエンチする。抗体に結合したトレーサを、ＲＩＰ１Ｋ反応中に生成されたADPによって置換し、これによって、FP microplate reader M1000を用いて６３３nmのレーザ励起によって測定される蛍光偏光が減少する。試験物品濃度に対して分画活性をプロットした。Genedata Screenerソフトウェア（Genedata; Basel, Switzerland）を用いて、強く結合する見掛けの阻害定数（K_i ^app）Morrison式[Williams, J.W. and Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition. Methods Enzymol 63: 437-67]にデータを当てはめた。以下の等式を用いて、分画活性及びＫ_ｉ ^ａｐｐを計算した：

（式中、［Ｅ］_Ｔ及び［Ｉ］_Ｔは、それぞれ、活性酵素及び試験物品の全濃度である）。

本発明の例示的な化合物を、その物理化学的特性及びインビトロＲＩＰ１キナーゼ阻害活性データと共に、以下の表に提供する。各表の最初のカラムの「方法」とは、上記実施例に示した各化合物を調製するために用いられる合成方法を指す。特定の実施例では、特定の立体異性体についてのキラルカラム保持時間（分）を提供する。

以下の表３、４、及び５の化合物を上記方法に従って調製した。明細書の特定の方法について、これら化合物を調製した方法の非限定的な例として言及する。

以下の方法は、本明細書に提供される化合物を合成するためのスケールアップしたプロセスを例示する。

実施例Ａ：

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホルムアミド
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０．０ｇ、８１．２mmol）及びギ酸（３１mL）の混合物を１１０℃で１２時間加熱し、続いて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製して、Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホルムアミド（８．０ｇ、６５％）を黄色の固体として与え、そのまま次の工程で用いた。

工程２： ３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
撹拌されているＮ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホルムアミド（８．０ｇ、５２．９mmol)のテトラヒドロフラン（２００mL）溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（４．０ｇ、１０５．８mmol）を少しずつ添加した。添加後、混合物を２５℃で１５時間撹拌し、続いて、水（４mL）、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、４mL）、及び水（１２mL）を添加することによってゆっくりクエンチした。該混合物に無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）を添加し、そして、３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮して、粗３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６．０ｇ、８３％）を無色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程で用いた。

工程３： ４−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６．０ｇ、４３．７mmol）及び４−クロロブタノイルクロリド（４９mL）の混合物を６０℃で５時間加熱し、そして、室温に冷却した。メタノール（１００mL）をゆっくり添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌し、そして、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製して、４−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド（６．５ｇ、６２％）を白色の固体として与え、次の工程でそのまま用いた。

工程４： ２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中４−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド（６．０ｇ、２４．９mmol）及び炭酸セシウム（１６．２ｇ、４９．８mmol）の混合物を２５℃で１２時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製して、黄色の油状物として２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３．７ｇ、７２％）を与え、次の工程でそのまま用いた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．６１分、ｍ／ｚ＝２０６．１[M+H]+。

ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中０〜６０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．６１分、ＥＳＩ＋実測値[M+H]＝２０６．１。

工程５：
２−シクロプロピル−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
撹拌されている２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３．７ｇ、１８．０mmol）のジクロロメタン（２００mL）溶液に、−１５℃で、Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（１６．８ｇ、１４４．２mmol）及びヨードトリメチルシラン（２８．９ｇ、１４４．２mmol）を添加した。混合物を−１５℃で１．５時間撹拌し、続いて、ヨウ素（１３．７ｇ、５４．０mmol）を添加した。混合物をさらに３時間撹拌し、そして、５０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）を添加することによってクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製して、２−シクロプロピル−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（４．５ｇ、７５％）を無色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。

工程６： ６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中２−シクロプロピル−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（４．５ｇ、１３．６mmol）及びアジ化ナトリウム（１．３ｇ、２０．４mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物に氷水（５mL）を添加し、そして、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、 そして、減圧下で濃縮して、黄色の固体として粗６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３．０ｇ、９０％）を与え、次の工程でそのまま用いた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．８４分、ｍ／ｚ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中０〜６０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．８４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４７．１。

工程７： （Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
メチルアルコール（１００mL）中６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３．０ｇ、１２．２mmol）及びパラジウム炭素（１０％、１．３ｇ、１．２２mmol）を２５℃で１２時間水素化（１５psi）し、続いて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、残留物をシリカにおけるカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％ メタノール)によって精製して、粗６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを与え、これをキラルＳＦＣ（ＳＦＣ80；Chiralpak OD（２５０mm×３０mm、５μm）；超臨界ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ＝２０／２０；５０mL/分）によってさらに分離して、以下を与える：
ピーク１（Ｒｔ＝３．１１３分）：無色の油状物として（Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（６００mg、２２％）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２（Rt＝３．５２５分）：無色の油状物として（Ｒ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（７００mg、２６％）。LCMS RT＝１．６５分、ｍ／ｚ＝２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中０〜３０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．６５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２２１．２。

工程８： （Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１８５mg、０．９１mmol）、（Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（２００mg、０．９１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２６１mg、１．３６mmol）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８４mg、１．３６mmol）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル中３０％〜６０％、０．０５％ ＨＣｌ）によって精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１２３mg、３３％）を白色の固体として与えた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H) LCMS RT＝０．９７８分、ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中１０〜８０％ アセトニトリル＋０．０５％ 重炭酸アンモニウム）保持時間０．９７８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．２。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel AD-3 １００×４．６mm I.D.、３μm、移動相：Ａ：ＣＯ_２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ)、勾配：４．５分間でＢを５→４０％、そして、２．５分間４０％で保持、次いで、１分間Ｂを５％。流速：２．８mL/分。カラム温度：４０℃

実施例Ｂ：

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： （Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
エタノール（１６２mL）中６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５．２ｇ、２９．０mmol）、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１４６mg、０．８７mmol）、及び（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（４．３６ｇ、２９．０mmol）の混合物を６０℃に４８時間加熱し、そして、室温に冷却した。固体を濾過によって集め、エタノールで洗浄し、そして、減圧下で乾燥させて、粗（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸を淡黄色の固体として与えた。

この粗物質をエタノール／Ｈ_２Ｏ（９：１、５０mL/g）から３回再結晶化させて、微細な針状結晶（７．０ｇ、７３％）を与えた。この結晶（９００mg、２．７mmol）を、濃アンモニア水溶液の溶液（３１mL）及びジクロロメタン（７５mL）に添加し、そして、２５℃で３０分間撹拌した。層を分離し、そして、水層をジクロロメタン（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、粗（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（４００mg、８２％）を無色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。

工程２：
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２３mg、０．１１mmol）、（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（２０mg、０．１１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５mg、０．１１mmol）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３２mg、０．１７mmol）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（１２％〜４２％ アセトニトリル／水中０．０５％ 水酸化アンモニア）によって精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２３mg、５０％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H). ＬＣ−ＭＳ Ｒ_Ｔ＝０．７０２分、ｍ／ｚ＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＬＣＭＳ（３．０分間にわたって水中５〜９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７０２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３６６．０。

ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel AD-3 150×４．６mm I.D.、３μm、移動相：Ａ：ＣＯ_２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ)、勾配：５．０分間でＢを５→４０％、そして、２．５分間４０％で保持、次いで、２．５分間Ｂを５％。流速：２．５mL/分 カラム温度：３５℃。

実施例Ｃ：

（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド

工程１： Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホルムアミド
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２０．０ｇ、２０６mmol）及びギ酸（１００mL）の混合物を密閉容器内において１１０℃で３時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製して、黄色の固体としてＮ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホルムアミド（２２．５ｇ、８７％)を与え、次の工程でそのまま用いた。

工程２： Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
撹拌されているテトラヒドロフラン（４００mL）中Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホルムアミド（１０．０ｇ、８０mmol）の溶液に、０℃で少しずつ水素化アルミニウムリチウム（６．０ｇ、１６０mmol）を添加した。添加後、混合物を２５℃で１５時間撹拌し、続いて、水（６mL）、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、６mL）、及び水（１８mL）を添加することによってゆっくりクエンチした。混合物に無水硫酸ナトリウム（６０ｇ）を添加し、そして、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、濾液を濃縮して、粗Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８．０ｇ、９０％）を無色の油状物として与え、次の工程でさらに精製することなく用いた。

工程３： ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタンアミド
Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０．０ｇ、９０mmol）及び４−クロロブタノイルクロリド（２０mL）の混合物を６０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、メタノール（５mL）を添加することによって反応混合物をクエンチし、そして、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）によって精製して、４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタンアミド（６．０ｇ、３１％）を黄色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。

工程４： ２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタンアミド（６．０ｇ、２７．８mmol）及び炭酸セシウム（１８．１ｇ、５５．６mmol）の混合物を２５℃で１５時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製して、２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（４．０ｇ、８０％）を黄色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。

工程５：
６−ヨード−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
撹拌されている２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（２．７ｇ、１５．１mmol）のジクロロメタン（２００mL）溶液に、−１５℃で、Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（１４．０ｇ、１２０．０mmol）及びヨードトリメチルシラン（２４．０ｇ、１２０．０mmol）を添加した。混合物を−１５℃で１．５時間撹拌し、続いて、ヨウ素（１１．５ｇ、４１．２mmol）を添加した。反応混合物をさらに３時間撹拌し、続いて、５％ チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）を添加することによってクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製して、６−ヨード−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３．０ｇ、６５％）を無色の油状物として与え、次の工程でそのまま用いた。

工程６： ６−アジド−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中６−ヨード−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３．０ｇ、９．８mmol）及びアジ化ナトリウム（９５９mg、１４．８mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物に氷水（３０mL）を添加し、そして、ジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗６−アジド−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（２．０ｇ、９２％）を与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．８５分、ｍ／ｚ＝２２１．２[M+H]+。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中０〜３０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．８５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２２１．２。

工程７： （Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
メチルアルコール（１００mL）中６−アジド−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（２．０ｇ、９．１mmol）及びパラジウム炭素（１０％、９６６mg）の混合物を２５℃で１２時間水素化（１５psi）し、そして、濾過した。濾液を濃縮し、そして、残留物をシリカにおけるカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％ メタノール)によって精製して、粗６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（１．５ｇ）を与えた。この粗物質をＳＦＣ（SFC80；Chiralpak OD（２５０mm×３０mm、５μm）超臨界ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ＝２０／２０；５０mL/分)によって精製して、以下を与えた：
ピーク１（Ｒｔ＝２．５１６分）：黄色の固体として（Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（４０0mg、２７％）、次の工程でそのまま用いた。
ピーク２（Ｒｔ＝２．７５７分）：黄色の固体として（Ｒ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（３５０mg、２３％）。

工程８：
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２５１mg、１．２４mmol）、（Ｓ）−６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（２００mg、１．０３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２９６mg、１．５４mmol）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０９mg、１．５４mmol）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル１７〜４７／水中０．０５％ ＨＣｌ）によって精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２２１mg、５６％）を白色の固体として与えた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．９１６分、ｍ／ｚ＝３８０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分間にわたって水中１０〜８０％ アセトニトリル＋０．０５％ 重炭酸アンモニウム）保持時間０．９１０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８０．４。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel AS-H １５０×４．６mm I.D.、３μm、移動相：Ａ：ＣＯ_２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ)、勾配：０．５分間５％で保持、次いで、３．５分間でＢを５％→４０％、そして、２．５分間４０％で保持、次いで、１．５分間Ｂを５％。流速：３mL/分 カラム温度：４０℃。

本明細書において参照した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物はすべて、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

理解を促進するために前述の発明についていくらか詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲内で特定の変更及び改変を実施し得ることが明らかである。したがって、記載した実施態様は例示であり、そして、限定的ではないと解釈すべきであり、そして、本発明は、本明細書に与えられる詳細な説明に限定されるものではないが、添付の特許請求の範囲の範囲及び等価物内で改変することができる。

Claims (29)

1. 式Ｉ：
   

   

   
   で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩［式中、
   Ｒ^１は、Ｈ及び非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキルからなる群より選択され；
   Ａ環は、シクロプロピル、５〜６員アリール、並びに、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ａ環は、以下：
   （ａ）ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及びＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜３個の置換基；ここで、Ａ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、又はシアノではない；
   （ｂ）Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール、ＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）、ＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）、ＣＨ_２−（Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール）、ＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール）からなる群より選択される１個の置換基；並びに、場合により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシからなる群より選択される第２の置換基；又は
   （ｃ）フェニル、Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール、Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル若しくはＣ_４−Ｃ_６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
   で場合により置換されており；
   Ｂ環は、テトラゾリル、又は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｂ環は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており；ここで、Ｂ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、又はシアノではなく；
   Ｃ環は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜７員シクロアルキル、及び５〜７員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで、Ｃ環は、以下：
   （ａ）ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及びＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基；ここで、Ｃ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、又はシアノではない；
   （ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、ＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）、ＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）、及び非置換Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリールからなる群より選択される１〜２個の置換基；又は
   （ｃ）フェニル、Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロアリール、Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル、若しくはＣ_４−Ｃ_６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
   で場合により置換されており；
   Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、（ＣＨ_２）_ｍ、ＣＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_２、ＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ_２ＮＨ、及びＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）からなる群より選択されるか、又はＬは存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環は縮合し；
   Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_２、及びＣＨＣＦ_３からなる群より選択され；
   Ｚ^１は、以下：
   （ｉ）Ａ環が５又は６員ヘテロアリールである場合、Ｃ及びＮ、
   （ｉｉ）Ａ環が５又は６員アリールである場合、Ｃ、並びに
   （ｉｉｉ）Ａ環がシクロプロピルである場合、ＣＨ
   からなる群より選択され；
   ｍは、１又は４であり；そして、
   ｎは、１又は２である；
   ただし、Ａ環が６員アリール又は６員ヘテロアリールである場合、Ｌは存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環は縮合し；
   更に、ただし、Ａ環が３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである場合、該ヘテロ原子のうちの２個は窒素でなければならず；
   更に、ただし、Ａ環が非置換６員アリールであり、かつ、Ｌが存在しない場合、縮合したＢ及びＣ環は、非置換インドリルでも又は１個若しくは２個のハロゲン原子により置換されているインドリルでもなく；そして、
   更に、ただし、Ｂ環がテトラゾリルである場合、Ｌは、ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_２からなる群より選択され；そして、Ｃ環は、フェニルである］。
2. 式Ｉ（ａ）：
   

   

   
   で示される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩［式中、
   Ｚ^２、Ｚ^３及びＺ^４は、それぞれ独立して、ＣＲ^Ｚ及びＮＲ^８からなる群より選択され；
   各Ｒ^Ｚは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルコキシ）、ＣＨ_２（Ｃ_４−Ｃ_６チオシクロアルキル）、フェニル、ベンジル、４〜６員ヘテロシクリル；及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；
   各Ｒ^８は、それが結合している窒素原子が他の原子に対して３つの結合を有する場合にはいずれも存在せず、又は、Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルコキシ）、ＣＨ_２（Ｃ_４−Ｃ_６チオシクロアルキル）、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；
   ここで、Ｘが、ＣＨ_２、ＣＦ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＦ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、又はＣＨ（ＯＨ）である場合のみ、Ｚ^１は、Ｎであり；
   ここで、Ｚ^１がＮである場合、Ｚ^２、Ｚ^３又はＺ^４のうちの少なくとも１つは、ＣＲ^Ｚであり；
   ここで、Ｚ^２及びＺ^３が、それぞれ独立して、ＣＲ^Ｚ及びＮＲ^８から選択される場合、Ｚ^２及びＺ^３は、それらのそれぞれのＲ^Ｚ及びＲ^８置換基と一緒に、６員アリール、６員ヘテロアリール、５〜６員シクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクリル基を形成してもよく；
   ここで、Ｚ^３及びＺ^４が、それぞれ独立して、ＣＲ^Ｚ及びＮＲ^８から選択される場合、Ｚ^３及びＺ^４は、それらのそれぞれのＲ^Ｚ及びＲ^８置換基と一緒に、６員アリール、６員ヘテロアリール、５〜６員シクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクリル基を形成してもよい］。
3. 以下からなる群より選択される式で示される、請求項２記載の式Ｉ（ａ）で示される化合物
   

   

   
   

   

   
   ［式中、各Ｒ^９は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル、ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、ＣＨ_２−（１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及びＣＨ_２−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）からなる群より選択される］。
4. 各Ｒ^９が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル、ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル）、ＣＨ_２−（１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル）、及びＣＨ_２−（Ｃ_４ヘテロシクリル）からなる群より選択される、請求項３記載の化合物。
5. 式Ｉ（ｂ）：
   

   

   
   で示される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩［式中、
   Ｚ^１は、ＣＨであり；そして、
   Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＨ_２（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及び−ＣＨ_２（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクリル）からなる群より選択される；ただし、Ｒ^２及びＲ^３のそれぞれがＨ以外である場合、一方は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルでなければならない］。
6. 

   
   が、以下からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   ［式中、
   Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ_２からなる群より選択され；
   Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３のうちの１つ又は２つは、Ｎであり；
   Ｘ^４及びＸ^５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり；
   Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、−ＣＨ_２（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、これらが結合している炭素と一緒に、３〜４員シクロアルキル又は４員シクロアルコキシを形成してもよく；
   Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、フェニル、モノ−又はジ−フルオロフェニル、ベンジル、−ＣＨ_２（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素と一緒に、３〜４員シクロアルキル又は４員シクロアルコキシを形成してもよく；
   ここで、Ｒ^５ａ及びＲ^６ａがそれぞれＨである場合、Ｒ^５ｂ及びＲ^６ｂは、３又は４員シクロアルキルを一緒になって形成してもよく；ここで、いずれの場合も、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの２つのみが、Ｈ以外であってもよく；
   Ｒ^７は、Ｈ及び非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；そして、
   Ｒ^１１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルからなる群より選択される］。
7. 

   
   である、請求項６記載の化合物［式中、
   Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それぞれＨであるか；又は
   Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、それぞれＨであり、そして、Ｒ^５ｂ及びＲ^６ｂは、シクロプロピル又はシクロブチルを一緒になって形成する］。
8. Ｙが、Ｏである、請求項６又は７記載の化合物。
9. Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが、それぞれＨである、請求項６〜８のいずれか一項記載の化合物。
10. 

    
    が、以下：
    

    

    
    からなる群より選択される、請求項２〜４のいずれか一項記載の化合物。
11. 

    
    が、
    

    

    
    であり；
    Ｒ^１２が、ハロゲン及びメチルからなる群より選択され；そして、
    ｔが、０、１又は２である、
    請求項２〜４のいずれか一項記載の化合物。
12. 以下の式で示される請求項１記載の化合物
    

    

    
    ［式中、Ｒ^６ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、フェニル、モノ−又はジ−フルオロフェニル、ベンジル、−ＣＨ_２（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される］。
13. 以下の式で示される請求項１記載の化合物
    

    

    
    ［式中、Ｒ^６ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、フェニル、モノ−又はジ−フルオロフェニル、ベンジル、−ＣＨ_２（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される］。
14. 以下の式で示される請求項１記載の化合物
    

    

    
    ［式中、Ｙは、ＮＨ又はＯであり；そして、Ｒ^６ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、フェニル、モノ−又はジ−フルオロフェニル、ベンジル、−ＣＨ_２（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される］。
15. Ｒ^１が、Ｈ又はメチルであり；Ａ環が、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ^１が、Ｃ又はＮであり；そして、Ｘが、ＣＨ_２又はＯである、請求項１２〜１４のいずれか一項記載の化合物。
16. Ｒ^１が、Ｈ又はメチルであり；Ａ環が、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ^１が、Ｃ又はＮであり；Ｘが、ＣＨ_２又はＯであり；そして、Ｒ^６ｂが、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、フェニル、フルオロフェニル、又はジフルオロフェニルからなる群より選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項記載の化合物。
17. ｎが、１である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
18. Ｒ^１が、Ｈ又はＣＨ_３である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
19. 表１、表２、表３、表４及び表５からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
20. 表１、表２、表３、表４及び表５からなる群より選択される化合物が、ＲＩＰ１キナーゼ阻害アッセイにおいて０．１μM以下のＫ_ｉを有する、請求項１９記載の化合物。
21. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
22. 請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
23. 過敏性腸障害（ＩＢＤ）の予防、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害を処置又は予防するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
24. 過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
25. 疾患又は障害が、過敏性腸障害である、請求項２３又は２４記載の使用。
26. 過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害を処置又は予防するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
27. 疾患又は障害が、過敏性腸障害である、請求項２６記載の化合物。
28. 有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む、過敏性腸障害を処置又は予防するための方法。
29. 本明細書中に上述される発明。