CN109134448B - 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物 - Google Patents

杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物 Download PDF

Info

Publication number
CN109134448B
CN109134448B CN201811204859.9A CN201811204859A CN109134448B CN 109134448 B CN109134448 B CN 109134448B CN 201811204859 A CN201811204859 A CN 201811204859A CN 109134448 B CN109134448 B CN 109134448B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
heterocyclic
salt
heterocyclic compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811204859.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109134448A (zh
Inventor
印明柱
陈翔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xiangya Hospital of Central South University
Original Assignee
Xiangya Hospital of Central South University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xiangya Hospital of Central South University filed Critical Xiangya Hospital of Central South University
Priority to CN201811204859.9A priority Critical patent/CN109134448B/zh
Publication of CN109134448A publication Critical patent/CN109134448A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109134448B publication Critical patent/CN109134448B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

本发明涉及一种杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物。其中，所述杂环化合物具有以下通式(I)的结构：
Figure DDA0001830965450000011
其中：X为C或N，Y选自C、O和S中的一种，Z为N或O；R1、R2和R3分别独立的选自H和芳香基中的一种，R4、R5和R6分别独立地为H；或R4和R6中一个与R5形成杂环，R4和R6中另一个为H。该具有通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，能够有效抑制RIP1激酶的活性，可用于制备RIP1激酶抑制剂，以及用于制备RIP1激酶相关的介导的疾病或病症的药物。

Description

杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物。
背景技术
细胞死亡主要包括调亡、坏死和自噬等方式，然而，相对于研究较为成熟的细胞凋亡(apoptosis)，细胞坏死(necrosis)还是一个崭新的领域。细胞坏死长期以来都被认为是一种被动且不可调控的过程，直到近几年的研究才表明细胞坏死也是一种受细胞内分子调控的细胞死亡途径，包括程序性细胞坏死(Necroptosis)、焦亡(Pyroptosis)、铁死亡(Ferroptosis)以及依赖于线粒体通透性转换(mitochondria permeability transition，MPT)的坏死等途径。但是，不同于细胞凋亡，细胞坏死会激活机体的免疫应答，机体局部的细胞坏死会引起全局性的生理病理反应，因此它参与了众多病理过程，例如病毒感染(viral infection)的免疫激活，缺血性坏死损伤(ischemic injuries)，以及神经退行性疾病(neurodegenerative disease)的发生及发展等等。
程序性细胞坏死是一种由激酶的激活而引发的细胞死亡方式。程序性细胞死亡对于个体发育，机体稳定维持及病理过程等诸多方面都有着重要作用，程序性细胞坏死存在于多种疾病中。受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以调节核因子kB的活性，是决定细胞生存的死亡的交叉点，更是程序性细胞环死信号通路中关键的调控因子。死亡受体(例如TNFR1即重组人1型肿瘤坏死因子受体)的激活最终可以诱发程序性细胞坏死，而起动细胞坏死的信号传导主要依赖于激酶RIP1和RIP3的调控。细胞坏死发生之后，RIP1与RIP3相结合并激活RIP3的激酶活性，然后RIP3发生自身磷酸化，使其可以特异性地和底物MLKL(特异性底物蛋白)相结合，MLKL进而被RIP3磷酸化，这时的RIP1/RIP3/MLKL形成一个有活性的细胞坏死复合体，传递死亡信号给下游，使程序性细胞坏死得以最终发生；程序性细胞坏死的细胞会向周围释放其内容物，这些内容物作为DAMPs(damage-associated molecular patterns，损伤相关的分子模式)，可刺激周围细胞发生炎症反应，激活机体免疫应答。
研究表明，通过抑制RIP1激酶活性可以有效对抗细胞受损伤引起的疾病，2005年，第一个RIP1激酶抑制剂Necrostatin-1(Nec-1)被发现，使用Nec-1进行动物学实验证实，RIP1在缺血性脑卒及缺血再灌注损伤中均起到重要作用。随后，又有许多不同结构的RIP1激酶抑制剂被发现。考虑到RIP1激酶靶向治疗这一研究发现的重要性，避免其有可能会对机体的其他细胞造成不必要的副作用，为了改善和程序性细胞坏死有关联的疾病，因此急需寻找一种有效的，高选择性的RIP1激酶抑制剂。
发明内容
基于此，有必要提供一种新的杂环化合物及其盐，能够用作有效的、高选择性的RIP1激酶抑制剂，可以阻断RIP1依赖性细胞程序坏死，进而可以为RIP1激酶相关联的疾病提供一种有效的防治手段。
一种杂环化合物或所述杂环化合物的盐，所述杂环化合物具有以下通式(I)的结构：
Figure BDA0001830965440000031
其中：X为C或N；
Y选自C、O和S中的一种；
Z为N或O；
R1、R2和R3分别独立的选自H和芳香基中的一种；
R4、R5和R6分别独立地为H；或R4和R6中一个与R5形成杂环，R4和R6中另一个为H。
可以理解，上述式(I)中环上的虚线代表此处可为双键或单键，例如当Z为O时，Z和环上相邻的C之间形成单键；当Z为N时，Z和环上相邻的C之间形成双键。
在其中一个实施例中，所述Y为O或S。
在其中一个实施例中，所述R4和R5共同形成5～6元杂环，所述5～6元杂环含有0～3个N。
在其中一个实施例中，所述R4和R5一起形成5～6元杂环，所述5～6元杂环含有1～3个N。
在其中一个实施例中，所述芳香基为苯基或苄基。
在其中一个实施例中，所述杂环化合物选自以下结构式的化合物中的一种：
Figure BDA0001830965440000032
Figure BDA0001830965440000041
在其中一个实施例中，所述盐为所述杂环化合物的药学上可接受的盐。
本发明另一目的在于提供一种上述式(I)杂环化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(Ⅱ)化合物或所述式(Ⅱ)化合物的盐与对硝基苯基氯甲酸酯反应生成式(Ⅲ)化合物；
将所述式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应，得到式(I)的杂环化合物；
所述式(I)的杂环化合物、所述式(Ⅱ)化合物、所述式(Ⅲ)化合物及所述式(Ⅳ)化合物的结构式如下：
Figure BDA0001830965440000051
其中：X为C或N；
Y选自C、O和S中的一种；
Z为N或O；
R1、R2和R3分别独立地选自H和芳香基中的一种；
R4、R5和R6分别独立地为H；或R4和R6中一个与R5形成杂环，R4和R6中另一个为H。
在其中一个实施例中，当所述Y为O，所述R6为H，所述杂环化合物的R4和R5共同形成5～6元杂环，所述5～6元杂环含有1～3个N时，所述杂环化合物的制备方法还包括以下制备式(Ⅱ)化合物的步骤：
将式(Ⅴ)化合物与N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸(N-Boc-L-serine)反应生成式(Ⅵ)化合物，而后通过加氢反应将式(Ⅵ)化合物的硝基转换为氨基，得到式(VII)化合物；
所述式(VII)化合物发生缩合反应生成式(VIII)化合物，所述式(VIII)化合物与碘甲基反应生成式(IX)化合物，而后去叔丁氧羰基，得到所述式(Ⅱ)化合物；
所述式(Ⅴ)化合物、所述式(Ⅵ)化合物及所述式(Ⅵ)化合物的结构式如下：
Figure BDA0001830965440000061
其中，L’为卤素，所述卤素选自F、Cl、Br和I中的一种。
在其中一个实施例中，当所述(Ⅴ)化合物的R4和R5共同形成的所述5～6元杂环上至少一个N上连接有保护基团时，所述制备方法还包括于将所述式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应的步骤之后，对所得化合物进行去保护反应以移除保护基团的步骤，得到所述式(I)的杂环化合物。
进一步地，当所述杂环化合物的R4和R5共同形成5元杂环，所述5元杂环含有2个N，所述式(Ⅴ)化合物的结构式如下：
Figure BDA0001830965440000062
其中，P’为保护基团。
在其中一个实施例中，所述保护基团为乙氧基甲基(SEM)。
在其中一个实施例中，所述制备方法还包括选择性的形成式(I)化合物之医药上可接受的盐。
本发明又一目的在于提供一种上述杂环化合物或所述杂环化合物的盐的用途，用作激酶抑制剂或用于制备RIP1激酶抑制剂；或用于制备治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的药物。
本发明还提供一种药物，包括以上所述杂环化合物、或所述杂环化合物的互变异构体、或所述杂环化合物药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的载体。
任一具有本发明上述式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，能够有效抑制RIP1激酶的活性，可用于制备RIP1激酶抑制剂，以及用于制备RIP1激酶相关的介导的疾病或病症的药物，主要涉及心肌梗死、胰腺炎、缺血再灌注损伤、中风、冠心病、炎症性肠病、视网膜变性、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、多发性硬化、皮炎、银屑病、慢性肾病、急性肾病、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、急性肝功能不全、神经变性疾病、渐冻人症、帕金森、老年痴呆、骨质疏松、关节炎、细菌感染、癌症、动脉粥样硬化、心衰、慢性阻塞性肺病、糖尿病、器管移植过程中的保护、抗衰老等与RIP1激酶有关联的疾病的抑制和相关的药物。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施例1具有如下所示式(I-1)化合物的制备
Figure BDA0001830965440000081
1)、在冰浴条件下，向含有2.4mmol式(Ⅱ-a)化合物和0.5g三乙胺的THF(四氢呋喃)(20mL)溶液中缓慢地滴加含有3.0mmol对硝基苯基氯甲酸酯的THF(20mL)溶液，所得混合液在室温下搅拌半小时后，抽干溶剂，得到式(Ⅲ-a)化合物，反应如下：
Figure BDA0001830965440000082
2)、用THF(20mL)将上述步骤1)所得的式(Ⅲ-a)化合物溶解后，加入3mmol式(Ⅳ-a)化合物，所得混合液在45℃搅拌4h后，用水猝灭，然后用乙酸乙脂萃取，萃取所得的有机相混合后用Na2SO4干燥，抽干，硅胶柱层析纯化(展开剂石油醚(PE)与洗脱剂乙酸乙酯(EA)体积比为(10～1):1)后，再用HPLC纯化，得到两种同为互变异构体的式(I-1)的化合物1和2。反应式如下：
Figure BDA0001830965440000091
对式(I-1)的化合物1进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：381.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)7.57(m，1H)7.3-7.4(m，1H)7.1-7.3(m，6H)，6.7-6.9(m，2H)，5.1(m，1H)4.6(m，1H)，3.6(m，1H)，3.4(m，4H)，2.8(m，1H)，2.75(m，1H)。
对式(I-1)的化合物2进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：381.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)7.57(m，1H)，7.3-7.4(m，1H)，7.1-7.3(m，6H)，6.7-6.9(m，2H)，5.1(m，1H)4.7(m，1H)，3.5(m，1H)，3.4(m，4H)，2.8(m，1H)，2.75(m，1H)。
实施例2具有如下所示式(I-2)化合物的制备
Figure BDA0001830965440000092
1)、在冰浴条件下，向20mL含有2.4mmol式(Ⅱ-b)化合物和0.5g三乙胺的THF溶液中缓慢地滴加20mL含有3.0mmol对硝基苯基氯甲酸酯的THF溶液，所得混合液在室温下搅拌半小时后，抽干溶剂得式(Ⅲ-b)化合物。反应式如下：
Figure BDA0001830965440000101
2)、用20mL的THF将上述步骤1)所得的式(Ⅲ-b)化合物溶解后，加入3mmol式(Ⅳ-a)化合物，所得混合液在45℃搅拌4h后，用水猝灭，然后用乙酸乙脂萃取，萃取所得的有机相混合后用Na2SO4干燥，抽干，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝(10～1):1)后，再用HPLC纯化，得到两种同为异构体的式(I-2)的化合物3和4。反应式如下：
Figure BDA0001830965440000102
对式(I-2)的化合物3进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：365.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)7-7.3(m，8H)6.8(m，1H)，6.7(m，1H)5.1(m，1H)，4.85(m，1H)，4.5(m，1H)，4.2(m，1H)，3.3-3.4(m 4H)，2.7-2.8(m，1H)。
对式(I-b)的化合物4进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：365.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)7-7.3(m，8H)，6.8(m，1H)，6.7(m，1H)，5.1(m，1H)，4.85(m，1H)，4.5(m，1H)，4.2(m，1H)，3.3-3.4(m，4H)，2.7-2.8(m，1H)。
实施例3具有如下所示式(I-3)化合物的制备
Figure BDA0001830965440000111
1)、参照实施例2的步骤1)制备式(Ⅲ-b)化合物。
2)、用THF(20mL)将式(Ⅲ-b)化合物溶解后，加入3mmol式(Ⅳ-b)化合物，所得混合液在45℃搅拌4h后，用水猝灭，然后用乙酸乙脂萃取，萃取所得的有机相混合后用Na2SO4干燥，抽干，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝(10～1):1)后，再用HPLC纯化，得到两种同为异构体的式(I-3)的化合物5和6。反应式如下：
Figure BDA0001830965440000112
对式(I-3)的化合物5进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：379.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)7.1-7.3(m，8H)，6.7(m，2H)，4.85(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，3.75(m，1H)，3.5(m，2H)，3.48(s，3H)，2.7-2.8(m，2H)。
对式(I-3)的化合物6进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：379.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)7.1-7.3(m，8H)，6.7(m，2H)，4.85(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，3.75(m，1H)，3.55(m，1H)，3.45(m，1H)，3.4(s，3H)，2.85(m，1H)，2.75(m，1H)。
实施例4具有如下所示式(I-4)化合物的制备
Figure BDA0001830965440000121
1)、参照实施例2的步骤1)制备式(Ⅲ-b)化合物。
2)、用20mL的THF将2.6mmol式(Ⅳ-c)化合物溶解后，缓慢地加入130mg(60％，3.2mmol)的NaH，混合液搅拌1h后，向混合液中缓慢滴加含有2.8mmol式(Ⅲ-b)化合物的THF(20mL)溶液，滴加完毕，于室温搅拌4h后，再在45℃搅拌4h，用水猝灭，乙酸乙脂萃取，然后用乙酸乙脂萃取，萃取所得的有机相混合后用Na2SO4干燥，抽干，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝(10～1):1)后，再用HPLC纯化，得到式(I-4)的化合物7。反应式如下：
Figure BDA0001830965440000122
对式(I-4)的化合物7进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：377.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)7.9(s 1H)，7.5(s，1H)，7.2-7.4(m，9H)，4.9(m，1H)，4.6(m，1H)，4.40(m，1H)，3.8(s，2H)，3.4(s，3H)。
实施例5具有如下所示式(I-5)化合物的制备
Figure BDA0001830965440000123
1)、在冰浴条件下，向20mL含有2.2mmol式(Ⅱ-c)化合物和0.5g三乙胺的THF溶液中缓慢地滴加20mL含有2.5mmol对硝基苯基氯甲酸酯的THF溶液，所得混合液在室温下搅拌半小时后，抽干溶剂得式(Ⅲ-c)化合物。反应式如下：
Figure BDA0001830965440000131
2)、用20mL的THF将上述步骤1)所得的式(Ⅲ-c)化合物溶解后，加入3mmol式(Ⅳ-d)化合物，所得混合液在45℃搅拌4h后，用水猝灭，乙酸乙脂萃取，然后用乙酸乙脂萃取，萃取所得的有机相混合后用Na2SO4干燥，抽干，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝(10～1):1)后，再用HPLC纯化，得到式(I-5)的化合物8。反应式如下：
Figure BDA0001830965440000132
对式(I-5)的化合物8进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：369.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)8-8.3(m，1H)，7.6(m，1H)，7.1-7.4(m，6H)，5.2-5.3(m，1H)，4.7(m，1H)，4.5(m，2H)，4.2(m，1H)，3.8-4(m，1H)，3.5(s，3H)，2.7-2.8(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)。
实施例6具有如下所示式(I-6)化合物的制备
Figure BDA0001830965440000141
1)、参照实施例5的步骤1)制备式(Ⅲ-c)化合物。
2)、用20mL的THF将2.6mmol式(Ⅳ-c)化合物溶解后，缓慢地加入130mg(60％，3.2mmol)的NaH，混合液搅拌1h后，向混合液中缓慢滴加含有2.8mmol式(Ⅲ-c)化合物的THF(20mL)溶液，滴加完毕，于室温搅拌4h后，再在45℃搅拌4h，用水猝灭，乙酸乙脂萃取，然后用乙酸乙脂萃取，萃取所得的有机相混合后用Na2SO4干燥，抽干，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝(10～1):1)后，再用HPLC纯化，得到的式(I-6)的化合物9。反应式如下：
Figure BDA0001830965440000142
对式(I-6)的化合物9进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：378.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)8.3(m，1H)，8-8.1(m，1H)，7.9(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.1-7.3(m，5H)，4.8-4.9(m，1H)，4.6-4.8(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，3.8(s，2H)，3.5(s，3H)。
实施例7具有如下所示式(I-7)化合物的制备
Figure BDA0001830965440000151
1)、参照实施例5的步骤1)制备式(Ⅲ-c)化合物。
2)、用20mL的THF将式(Ⅲ-c)化合物溶解后，加入3mmol式(Ⅳ-b)化合物，所得混合液在45℃搅拌4h后，用水猝灭，然后用乙酸乙脂萃取，萃取所得的有机相混合后用Na2SO4干燥，抽干，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝(10～1):1)后，再用HPLC纯化，得到两种同为异构体的式(I-7)的化合物10和11。反应式如下：
Figure BDA0001830965440000152
对式(I-7)的化合物10进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：380.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)8.25(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，2H)，7.1(m，3H)，6.8(m，1H)，6.7(s，1H)，4.8-4.9(m，1H)，4.6-4.7(m，1H)，4.2-4.3(m，1H)，3.75-3.8(m，1H)，3.5(m，5H)，2.7-2.9(m，2H)。
对式(I-7)的化合物11进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：380.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)8.25(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，2H)，7.1(m，3H)，6.8(m，1H)，6.7(s，1H)，4.8-4.9(m，1H)，4.6-4.7(m，1H)，4.2-4.3(m，1H)，3.75-3.8(m，1H)，3.5(m，5H)，2.7-2.9(m，2H)。
实施例8具有如下所示式(I-8)化合物的制备
Figure BDA0001830965440000161
1)、参照实施例5的步骤1)制备式(Ⅲ-c)化合物。
2)、用20mL的THF将式(Ⅲ-c)化合物溶解后，加入3mmol式(Ⅳ-a)化合物，所得混合液在45℃搅拌4h后，用水猝灭，然后用乙酸乙脂萃取，萃取所得的有机相混合后用Na2SO4干燥，抽干，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝(10～1):1)后，再用HPLC纯化，得到两种同为异构体的式(I-8)的化合物12和13。反应式如下：
Figure BDA0001830965440000162
对式(I-8)的化合物12进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：366.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)8.2(m，1H)，7.4(d，1H)，7-7.3(m，5H)，6.8-6.9(m，2H)，5.1-5.2(m，1H)，4.7-4.8(m，1H)，4.6-4.7(m，1H)，4.2-4.3(m，1H)，3.5(s，3H)，3.4-3.5(m，1H)，2.8-2.9(m，1H)。
对式(I-8)的化合物13进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：366.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)8.2(m，1H)，7.4(d，1H)，7-7.3(m，5H)，6.8-6.9(m，2H)，5.1-5.2(m，1H)，4.8-4.9(m，1H)，4.6-4.7(m，1H)，4.2-4.3(m，1H)，3.5(s，3H)，3.4-3.5(m，1H)，2.8-2.9(m，1H)。
实施例9具有如下所示式(I-9)化合物的制备
Figure BDA0001830965440000171
1)、在冰浴条件下，向20mL含有2.1mmol式(Ⅱ-d)化合物和0.5g三乙胺的THF溶液中缓慢地滴加20mL含有2.5mmol对硝基苯基氯甲酸酯的THF溶液，所得混合液在室温下搅拌半小时后，抽干溶剂得式(Ⅲ-d)化合物。反应式如下：
Figure BDA0001830965440000172
2)、用20mL的THF将2.6mmol式(Ⅳ-d)化合物溶解后，缓慢地加入130mg(60％，3.2mmol)的NaH，混合液搅拌1h后，向混合液中缓慢滴加含有2.8mmol式(Ⅲ-d)化合物的THF(20mL)溶液，滴加完毕，于室温搅拌4h后，再在45℃搅拌4h，用水猝灭，乙酸乙脂萃取，然后用乙酸乙脂萃取，萃取所得的有机相混合后用Na2SO4干燥，抽干，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝(10～1):1)后，再用HPLC纯化，得到的式(I-9)的化合物14。反应式如下：
Figure BDA0001830965440000181
对式(I-9)的化合物14进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：394.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)8.5(m，1H)，8.1(d，1H)，8.0(d，1H)，7.9(s，1H)，7.5(s，1H)，7.2-7.3(m，5H)，4.6-4.7(m，1H)，3.9-3.95(m 1H)，3.8(s，2H)，3.5(s，3H)，3.1(m，1H)。
实施例10具有如下所示式(I-10)化合物的制备
Figure BDA0001830965440000182
1)、搅拌条件下，向20mL含有8.1mmol式(V-a)化合物和3g NaHCO3的水溶液中滴加20mL含有14.6mmol N-Boc-L-serine(N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸)的乙醇溶液，所得混合液回流搅拌4小时后，抽干溶剂，用50mL水稀释，然后用石油醚洗涤二次，所得水溶液相用浓度为1.0N(1.0g当量)的HCl酸化到pH值为4.0，用二氯甲烷萃取2次，每次二氯甲烷的用量为300mL；所得二氯甲烷有机相用饱和食盐水洗涤后，用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到固体状的式(VI-a)化合物，其MS(m/z)：497.0(M+H+)。
将上述式(VI-a)化合物溶解在40mL甲醇中，加入200mg含量为10％的Pd/C加氢催化剂，然后在H2气条件下搅拌24小时，过滤，滤液浓缩得固体状的式(VII-a)化合物，其MS(m/z)：467.2(M+H+)。
Figure BDA0001830965440000191
2)、搅拌条件下，向20mL含有3.5mmol式(VII-a)化合物和4mmol DIPEA(N-乙基二异丙胺)的DMSO(二甲基亚砜)溶液中加入3.6mmol HATU，混合液搅拌4小时后，用30mL水猝灭反应，得到混浊液，将混浊液过滤得固体，然后用硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10～3:1)得白色固体的式(VIII-a)化合物，其MS(m/z)：449(M+H+)。
然后在搅拌条件下，向5mL含有0.75mmol式(VIII-a)化合物和1mmol Cs2CO3的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶液中加入0.81mmol的MeI，混合液搅拌4小时后，用10mL水猝灭反应，抽干溶剂，用硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10～3:1)得白色固体的式(IX-a)化合物，其MS(m/z)：463(M+H+)。
Figure BDA0001830965440000192
3)、在搅拌条件下，向的含有2.8g式(IX-a)化合物5e的二氯甲烷(25mL)溶液中加入7mL浓度为4mol/L的HCl，混合液搅拌4小时后，抽干溶剂，然后用乙醚洗涤，得到一黄色固体状的式(X-a)化合物，其MS(m/z)：363(M+H+)。
Figure BDA0001830965440000193
4)、冰浴条件下，向含有1.2mmol式(X-a)化合物和0.5g三乙胺的THF(20mL)溶液中缓慢地滴加含有1.5mmol对硝基苯基氯甲酸酯的THF(20mL)溶液，所得混合液在室温下搅拌半小时后，抽干溶剂得式(XI-a)混合物。反应式如下：
Figure BDA0001830965440000201
5)、用20mL THF将2.6mmol式(Ⅳ-c)化合物溶解后，向其中缓慢地加入3.2mmolNaH(NaH的含量为60％)，所得混合液搅拌1h后，将含有2.8mmol式(XI-a)化合物的THF(20mL)溶液缓慢地滴加至混合液中，于室温搅拌4h后，再在45℃搅拌4h；然后用水猝灭，乙酸乙脂萃取，所得有机相混合后的用Na2SO4干燥，抽干溶剂，所得物用硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10～1:1)后，得到式(XII-a)化合物，其MS(ESI)m/z：547.2(M+H+)。反应式如下：
Figure BDA0001830965440000202
6)、向含有1mmol式(XII-a)化合物的20mL THF溶液中缓慢地加入n-Bu4NF(氟化四正丁基铵)，于室温搅拌2h后，抽干溶剂，再用HPLC纯化得式(I-10)的化合物15。
Figure BDA0001830965440000211
对式(I-10)的化合物15进行质谱分析，结果为：MS(ESI)m/z：417.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)8.2(s，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.5(s，1H)，7.1-7.3(m，5H)，7.05(d，1H)，4.9(m，1H)，4.6(m，1H)，4.5(m，1H)，3.8(s，2H)，3.5(s，3H)。
实施例11
1)、ADP-Glo活性测试
联合应用Cisbio kinEASE STK试剂盒和Promega ADP-Glo激酶试剂盒检测自动磷酸化和ATPase活性中ATP到ADP的转化，来测定实施例1～10中所得式(I-1)～式(I-10)化合物对RIP1抑制活性。
用100％的DMSO溶解待测化合物，得到10mM储液。用DMSO进一步稀释化合物至待测浓度的100倍。用Cisbio激酶缓冲液(HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)250mM，NaN3 0.1％，BSA(牛血清白蛋白)0.05％，Orthovanadate(正钒酸盐，磷酸酯酶抑制剂)0.5mM，pH值为7.0)按照1:40的比例稀释待测化合物。向384孔板中加入2μL稀释好的待测化合物。
用Cisbio激酶缓冲液稀释人RIP1、STK底物S3和ATP至浓度分别为5ng/μL、10μM和250μM。然后向已经加入待测化合物的348孔板中，依次加入稀释好的1μL的人RIP1和1μL的STK底物S3和1μL的ATP，人RIP1、STK底物S3和ATP在反应孔的终浓度分别为1ng/μL、2μM和50μM。
待测化合物、人RIP1、STK底物S3和ATP在室温中孵育3小时，孵育后，加入5μL的Promega ADP-Glo试剂。中止反应并且去除剩余的ATP。中止反应后的混合物在室温孵育40分钟。接着加入10μL的Promega ADP-Glo激酶检测试剂，使激酶反应产生的ADP转化成ATP。ATP激活荧光素酶与荧光素之间发光反应，反应30分钟后，用PerkinElmer EnVisionMultilabel读板仪检测荧光信号，通过全活性孔和背景信号孔计算出每个孔的抑制率，同时用专业的画图分析软件Prism 5.0对每个待测化合物进行半数抑制活性(IC50)的拟合，结果见下表l。
2)、U937细胞测试
在程序性细胞坏死试验中使用人单核白血病U937细胞测试RIP1激酶抑制剂的体外活性。
U937细胞培养在含10％胎牛血清、100units/mL青霉素和100ug/mL链霉素的RMPI1640培养基中。
用100％的DMSO溶解待测化合物，制备得到10mM的待测化合物母液。将待测化合物母液加入到细胞培养基中取得设定的终浓度。用含有0.1％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲液制备100μg/mL的TNFα(肿瘤坏死因子-α，Tumor Necrosis Factor)，加入适量的100μg/mLTNFα到细胞培养基中使得TNFα终浓度为100ng/mL。用DMSO配置Z-VAD-FMK(泛Caspase抑制剂/凋亡抑制剂)贮液浓度为10mM，然后加入适量的Z-VAD-FMK到细胞培养基中使得Z-VAD-FMK的终浓度为100μM。
取对数生长期的U937细胞，离心后用上述新鲜细胞培养基重悬，得到细胞悬浮液，往预孵育测试化合物和TNFα/Z-VAD-FMK的白色反应板中分别加入50μL的细胞悬浮液。细胞置于37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时。第二天，裂解细胞后，每孔加入20μL的Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability reagent(
Figure BDA0001830965440000231
发光法细胞活力检测试剂盒)检测ATP含量(活性)。平板在黑暗中孵育15分钟后，用PerkinElmer EnVision读板仪检测荧光信号。通过全活性孔和背景信号孔计算出每个孔的抑制率来测试化合物拯救TNFα/QVD(靶蛋白)诱导的坏死细胞的效果，同时用专业的画图分析软件Prism 5.0对每个测试化合物进行半数抑制活性(IC50)的拟合，结果见下表l。
表1
化合物编号 ADP-Glo IC50(nM) U937 IC50(nM)
1 <10 NA
2 <10 NA
3 <10 NA
4 <10 NA
5 <10 NA
6 <10 NA
7 <10 25
8 <10 NA
9 <10 27
10 <10 160
11 <10 NA
12 <10 NA
13 <10 NA
14 <10 11
15 <10 135
GSK2982772 <10 14
注：NA表示没有检测到；GSK2982772是RIP1激酶的ATP竞争性抑制剂，它能够抑制多种TNF依赖性的细胞反应，具有良好的激酶特异性和细胞活性。
结合ADP-Glo IC50测定和U937细胞测定，通过上表可以说明，本发明实施例中式(I-1)～式(I-10)的化合物能够有效的抑制RIP1激酶的活性。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种杂环化合物或所述杂环化合物的盐，其特征在于，所述杂环化合物具有以下通式(I)的结构：
Figure FDA0002614605640000011
其中：X为CH或N；
Y选自O和S中的一种；
Z为N或O；
R1、R2和R3分别独立地选自H、苯基和苄基中的一种；
R4、R5和R6分别独立地为H；或R4和R6中一个与R5形成杂环，R4和R6中另一个为H。
2.根据权利要求1所述的杂环化合物或所述杂环化合物的盐，其特征在于，所述R6为H，所述R4和R5共同形成5～6元杂环，所述5～6元杂环含有0～3个N。
3.根据权利要求2所述的杂环化合物或所述杂环化合物的盐，其特征在于，所述R4和R5共同形成5～6元杂环，所述5～6元杂环含有1～3个N。
4.根据权利要求2所述的杂环化合物或所述杂环化合物的盐，其特征在于，所述R4和R5共同形成5元杂环，所述5元杂环含有2个N。
5.根据权利要求1～4所述的杂环化合物或所述杂环化合物的盐，其特征在于，所述杂环化合物选自以下结构式的化合物中的一种：
Figure FDA0002614605640000021
6.一种杂环化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(Ⅱ)化合物或所述式(Ⅱ)化合物的盐与对硝基苯基氯甲酸酯反应生成式(Ⅲ)化合物；
将所述式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应，得到式(I)的杂环化合物；
所述式(I)的杂环化合物、所述式(Ⅱ)化合物、所述式(Ⅲ)化合物及所述式(Ⅳ)化合物的结构式如下：
Figure FDA0002614605640000031
其中：X为CH或N；
Y选自O和S中的一种；
Z为N或O；
R1、R2和R3分别独立地选自H、苯基和苄基中的一种；
R4、R5和R6分别独立地为H；或R4和R6中一个与R5形成杂环，R4和R6中另一个为H。
7.根据权利要求6所述的杂环化合物的制备方法，其特征在于，当所述Y为O，所述R6为H，所述杂环化合物的R4和R5共同形成5～6元杂环，所述5～6元杂环含有1～3个N时，所述杂环化合物的制备方法还包括以下制备式(Ⅱ)化合物的步骤：
将式(Ⅴ)化合物与N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸反应生成式(Ⅵ)化合物，而后通过加氢反应将式(Ⅵ)化合物的硝基转换为氨基，得到式(VII)化合物；
所述式(VII)化合物发生缩合反应生成式(VIII)化合物，所述式(VIII)化合物与碘甲基反应生成式(IX)化合物，而后去叔丁氧羰基，得到所述式(Ⅱ)化合物；
所述式(Ⅴ)化合物、所述式(Ⅵ)化合物及所述式(Ⅵ)化合物的结构式如下：
Figure FDA0002614605640000041
其中，L’为卤素，所述卤素选自F、Cl、Br和I中的一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当所述(Ⅴ)化合物的R4和R5共同形成的所述5～6元杂环上至少一个N上连接有保护基团时，所述制备方法还包括于将所述式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应的步骤之后，对所得化合物进行去保护反应以移除所述保护基团的步骤，得到所述式(I)的杂环化合物。
9.权利要求1～5任一所述杂环化合物或所述杂环化合物的盐的用途，其特征在于，用于制备RIP1激酶抑制剂；或用于制备治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的药物。
10.一种药物，其特征在于，包括权利要求1～5任一所述杂环化合物、或所述杂环化合物的互变异构体、或所述杂环化合物药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
CN201811204859.9A 2018-10-16 2018-10-16 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物 Active CN109134448B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811204859.9A CN109134448B (zh) 2018-10-16 2018-10-16 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811204859.9A CN109134448B (zh) 2018-10-16 2018-10-16 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109134448A CN109134448A (zh) 2019-01-04
CN109134448B true CN109134448B (zh) 2020-11-27

Family

ID=64812128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811204859.9A Active CN109134448B (zh) 2018-10-16 2018-10-16 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109134448B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210024574A (ko) * 2018-06-26 2021-03-05 상하이 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리, 차이니즈 아카데미 오브 사이언시스 세포 괴사 억제제 및 이의 제조 방법과 용도
US20210040115A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-11 Bisichem Co., Ltd. Fused ring heteroaryl compounds as ripk1 inhibitors
CN113069546A (zh) * 2020-01-06 2021-07-06 南京理工大学 靶向巨噬细胞的ripk1及其抑制剂在筛选和制备肝损伤诊疗药物中的应用
AR121717A1 (es) 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
WO2021228173A1 (zh) * 2020-05-14 2021-11-18 中国医药研究开发中心有限公司 氮杂卓类稠环化合物及其医药用途
AU2022346718A1 (en) * 2021-09-17 2024-03-28 Bisichem Co., Ltd. Fused heterocyclic rings as ripk1 inhibitors
WO2023240379A1 (zh) * 2022-06-13 2023-12-21 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途
CN114736197B (zh) * 2022-06-13 2022-09-13 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI637951B (zh) * 2013-02-15 2018-10-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
RU2017109122A (ru) * 2014-08-21 2018-09-21 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Способы лечения с использованием гетероциклических амидов в качестве ингибиторов киназы
AU2016287581B2 (en) * 2015-07-02 2019-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic lactams and methods of use thereof
AU2016340527B2 (en) * 2015-10-23 2020-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

Also Published As

Publication number Publication date
CN109134448A (zh) 2019-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109134448B (zh) 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物
US10968236B2 (en) TYK2 inhibitors and uses thereof
TWI763722B (zh) Tyk2抑制劑及其用途
US11174264B2 (en) TYK2 inhibitors and uses thereof
CN102245604A (zh) 抗病毒化合物
CA2907502A1 (en) Benzimidazolone derivatives as bromodomain inhibitors
CN102264737A (zh) 抗病毒化合物
US20180179189A1 (en) Adipate forms and compositions of biaryl inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
MX2007007218A (es) Compuestos de pirazolo-heteroarilo utiles para tratar enfermedades mediadas por factor de necrosis tumoral alfa (tnf-alfa) e interleucina-1 (il-1).
WO2016201280A1 (en) Forms and compositions of biaryl inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
CN104804001B9 (zh) 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
CN113461661B (zh) 6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3h)-酮类衍生物及其制备和应用
JP2021508319A (ja) Ａｋｔ阻害剤としての塩形態及びその結晶形態
CN112189009B (zh) 作为tcr-nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物
WO2019079649A1 (en) SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINES AS INHIBITORS OF ACTIVIN RECEPTOR-RELATED KINASE
CN112824418B (zh) Crisaborole前药及其制备方法与用途
JP7149980B2 (ja) ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体又はその溶媒和物の結晶
EP4382528A1 (en) Crystal form of ripk1 inhibitor, acid salt thereof, and crystal form of acid salt thereof
WO2022171111A1 (en) Heteroaryl-fused bicyclic compound as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
CN117751120A (zh) Ripk1抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型
EA045073B1 (ru) Производные хромена в качестве ингибиторов взаимодействия tcr-nck

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant