MX2007007218A - Compuestos de pirazolo-heteroarilo utiles para tratar enfermedades mediadas por factor de necrosis tumoral alfa (tnf-alfa) e interleucina-1 (il-1). - Google Patents
Compuestos de pirazolo-heteroarilo utiles para tratar enfermedades mediadas por factor de necrosis tumoral alfa (tnf-alfa) e interleucina-1 (il-1).Info
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Abstract
Un compuesto de formula (I) (ver formula (I)) en donde los grupos R1-R4, X e Y son como se definen en la especificacion, es util para tratar enfermedades mediadas con TNF-alfa e IL-1.
Description
COMPUESTOS DE PIRAZOLO-HETEROARILO ÚTILES PARA
TRATAR ENFERMEDADES MEDIADAS POR FACTOR DE NECROSIS
TUMORAL ALFA (TNF-ALFA) E INTERLEUCINA-1 (IL-1)
Descripción de la Invención Esta invención se refiere a compuestos de pirazolo-heteroarilo, en particular a derivados de pirazolo[3,4-.b.]piridina, pirazolo[3,4-.d.]pirimidina y pirazolo[3,4-.b.]pirazina y a su uso para tratar enfermedades mediadas por TNFa (factor de necrosis tumoral alfa) e IL-1 (lnterleucina-1 ) tal como artritis reumatoide y enfermedades del metabolismo óseo, por ejemplo osteoporosis. Por consiguiente la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
en donde X e Y son independientemente carbono o nitrógeno, R1 es H, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior o halo-alquilo inferior sustituido; R2 es H, u opcionalmente sustituido (heterociclilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi inferior); R3 es H, u opcionalmente sustituido (heterociclilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi inferior); o
R2 y R3 se enlazan juntos para formar un anillo heterocíclico de 4- a 6-miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, N o NR, donde R es H o alquilo inferior; R4 representa uno, dos o tres sustituyentes de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, o un éster o sal de adición acida farmacéuticamente aceptable y dividible de los mismos.. Preferiblemente -X=Y- en la fórmula I es -CH = N- o -N = CH- y los compuestos de fórmula I son derivados de pirazolo[3,4-.b.jpiridina, pirazolo[3,4-.d.]pirimidina y pirazolo[3,4-.b.]pirazina de fórmula I', 17 I'"
I* l" V en donde los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente. Antes y en otra parte en la presente descripción los siguientes términos tienen los siguientes significados. Halo o halógeno significa I, Br, Cl o F, preferiblemente Cl o F.
El término "inferior" referido anteriormente y a continuación en relación con los radicales o compuestos orgánicos se define respectivamente tal como ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo 4 y ventajosamente uno o dos átomos de carbono.
Un grupo alquilo inferior es ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Un alquilo inferior representa por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o isobutilo. Halo-alquilo inferior sustituido es alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por hasta 6 átomos de halógeno. Un grupo alcoxi inferior está ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Alcoxi inferior representa por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o butoxi terciario. Un grupo alqueno o alquenilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono y contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. El alqueno inferior o alquenilo inferior representa por ejemplo vinilo, propenilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo. Un grupo alquino o alquinilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono y contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. El alquino o alquinilo Inferior representa por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, isopropinilo o isobutinilo. El heterociclilo puede ser aromático, es decir como heteroarilo de 3 a 18 átomos de carbono, parcialmente insaturado que comprende de 3 a 18 miembros en el anillo, o saturado, es decir como heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, y que comprende por lo menos 3 átomos en el anillo, por lo menos uno de
los cuales es un heteroátomo, por ejemplo O, S, N, o NR, donde R es H o alquilo inferior. R1, R2 y R3 pueden sustituirse adicionalmente por uno o más, por ejemplo hasta seis, sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, CN, alquilo inferior, alcoxi inferior, heterociclilo o NR5R6 donde R5 y R6 son independientemente H o alquilo inferior. Los sustituyentes alquilo inferior, alcoxi inferior, heterociclilo o NR5R6 en R1, R2 y R3 pueden sustituirse adicionalmente por uno o más, cada uno de hasta seises, más generalmente hasta tres, por ejemplo 1 ó 2, sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, alquilo inferior, alcoxi inferior, heterociclilo o NR5R6, donde R5 y R6 son como se definen anteriormente. R1 es preferiblemente halo, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono o halo-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido. Más preferiblemente R1 es Cl, F, metoxi o CF3. R2 y R3 son preferiblemente, de manera independiente entre sí, H u opcionalmente sustituido (alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a
7 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono-alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono-
alquenilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquinilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono) donde el heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente contiene un segundo heteroátomo, por ejemplo O, S, N, NR (donde R es H o alquilo inferior), y la sustitución opcional comprende 1 ó 2 sustituyentes, separadamente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o mono- o di-N-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido. En particular R2 es H, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, o heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono-alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, en particular las modalidades de R2 son H, metoxi y N-morfoliniletoxi. Más preferiblemente R3 es H u opcionalmente sustituido (alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo inferior de 1 a
4 átomos de carbono, alquinilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, morfolino, piridilo, morfolin-alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, imidazolilo, piperidilo, alquilamino inferior de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, piperazil-alquilo inferior de 1 a
4 átomos de carbono, morfolin-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, tetrahidropiranilamino-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, piridilaminocarbonilo, morfolin-alquenilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, piperidil-alquenilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, piperazil-alquenilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono,
morfolin-alquinilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, piperidil-alquinilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, piperazil-alquinilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono). Los ejemplos particulares de los sustituyentes como R3 incluyen: H, metoxi, N-morfolino, pi ri d-4- ilo, pirid-2-ilaminocarbonil- 2-(N-morfolino)etoxi, 1 ,5-dímetilimidazol-3-ilo, 1-metil-4-hidroxipiperid-4-ilo, metilaminom etilo, 1-metilpiperaz-4-ilm etilo, ?iperaz-1 -ilmetilo, propilaminom etilo, tetrahidropiran-4-ilaminom etilo, N-morfolinilmetilo, metilaminometilo, metoxi, 3-amino-3-metil-but-1 -inilo, 3-amino-3-metil-butilo, 3-hidroxi-3-metil-but-1-inilo, 3-hidroxi-3-meti I-butilo , 3-dimetilaminoprop-1 -inilo, 3-morfolin-4-il-prop-1 -inilo, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop-1 -inilo, 1 -metil -4-hidroxi-pi perid -4-iletinilo, (E)-3-dimetilamino-propenilo, (E)-3-morfolin-4-ilpropenilo, (E)-3-(4-metil-piperazi-1-il)-propenilo, donde los sustituyentes opcionales son como se definen anteriormente. Cuando R2 y R3 se enlazan para formar un anillo heterocíclico están preferiblemente enlazados por un enlazador de metilendioxi o el anillo heterocíclico es preferiblemente un anillo imidazol opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, separadamente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, u opcionalmente mono- o di-N-alquil-amino de 1 a 4 átomos de carbono sustituido. Más preferiblemente cuando R2 y R3 se enlazan para formar un anillo heterocíclico están preferiblemente enlazados por un enlazador de metilendioxi.
Un significado preferido para R4 es un dihalo, más preferiblemente difluoro, especialmente 2,4-difluoro. Así en las modalidades preferidas la invención proporciona compuestos de fórmula II
en donde X e Y son independientemente carbono o nitrógeno, R1' es halo, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono o halo-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido; R2' y R3' son, independientemente entre sí, H u opcionalmente sustituido (alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbonoheterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono-alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclílo de 5 a 7 átomos de carbono-alquenilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquinilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono) donde el heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente contiene un segundo heteroátomo y la
sustitución opcional comprende 1 ó 2 sustituyentes, separadamente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, u opcionalmente mono- o di-N-alquil-amino de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o R2' y R3' se enlazan por un enlazador de metilendioxi o se enlazan en un anillo imidazol opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, separadamente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, u opcionalmente mono- o di-N-alquil-amino de 1 a 4 átomos de carbono; o un éster o sal de adición acida farmacéuticamente aceptable y dividible de los mismos. En particular la invención incluye los siguientes compuestos: Ejemplo 1: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 2: [3-(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1.H.-pirazolo[3,4-. b. ] pirid i n-6-i l]-(2, 4-dif luoro-f eni l)-a mi na Ejemplo 3: [3-(2-cloro-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-(2,4-difluoro-fenil)-amina Ejemplo 4: (2 , 4-d if luoro-f eni l)-[3-(2-trif luorometil-f enil)- 1.H. -pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 5: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 6: [3-(2-cloro-4,5-dimetoxi-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]pirid¡n-6-¡l]- (2, 4 -dif luoro-fenil)- amina Ejemplo 7: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metox¡-5-morfolin-4-il-
fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 22: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il}-amina Ejemplo 8: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-5-piridin-4-il-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b .]piridin-6-il]-amina Ejemplo 13: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-5-metilaminometil-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 14: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il}-amina Ejemplo 12: 4-{3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-3-il]-4-metoxi-fenil}-1-metil-piperidin-4-ol Ejemplo 15: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 16: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-5-piperazin-1 ilmetil-fenil)-1.H.-pirazolo [3,4-.b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 20: {3-[5-(3-amino-3-metil-but-1 -inil)-2-metoxi-fenil]-1. H.-pirazolo [3, 4-. b.]piridin-6-il}-(2, 4-dif I uoro-fenil)-amina Ejemplo 21: {3-[5-(3-amino-3-metil-butil)-2-metoxi-fenil]- 1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il}-(2,4-difluoro-fenil)-amina Ejemplo 9: {3-[2-cloro-5-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1. H.-p ¡razo I o [3 , 4- . b . ] pi ri di n-6-il}-(2,4-dif luoro-fenil) -a mina Ejemplo 10: {3-[2-cloro-4-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etox¡)-fenil]-1.H. -pirazol o[3, -. b.]pi ridin-6-il}-(2, 4-d if luoro-f enil )-a mi na Ejemplo 17: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-5-propilaminometil-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina
Ejemplo 18: (2,4-difluoro-fenil)-(3-{2-metoxi-5-[(tetrahidro-piran-4-ilamino)-metil]-fenil}-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il)-amina Ejemplos 11 y 19: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[5-(1 ,2-dimetil-1.H.-imidazol-4-il)-2-metoxi-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il}-amina Ejemplo 23: 3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-3-il]-4-metoxi-.N.-piridin-2-il-benzamida Ejemplo 24: {3-[5-(3-amino-3-metil-but-1 -inil)-2-metoxi-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il}-(2,4-difluoro-fenil)-amina Ejemplo 25: 4-{3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolo [3,4-.d.]pirimidin-3-il]-4-metoxi-fenil}-2-metil-but-3-in-2-ol Ejemplo 26: 4-{3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-3-il]-4-metoxi-fenil}-2-metíl-butan-2-ol Ejemplo 27: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[5-(3-dimetilamino-prop- 1-inil)-2-metoxi-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il}-am¡na Ejemplo 28: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[2-metoxi-5-(3-morfolin- 4-il-prop-1-inil)-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il}-amina Ejemplo ' 29: (2,4-difluoro-feníl)-(3-{2-metoxi-5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop-1-inil]-fenil}-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il)-amina Ejemplo 30: 4-{3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolo
[3,4-.d.]pirimidin-3-il]-4-metoxi-fen¡letinil}-1 -metil-piperidin-4-ol Ejemplo 31: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[5-((E)-3-dimetilamino-propenil)-2-metoxi-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il}-amina Ejemplo 32: (2,4-difluoro-feníl)-{3-[2-metoxi-5-((E)-3-morfolin-4-il-propenil)-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il}-amina
Ejemplo 33: (2,4-difluoro-fenil)-(3-{2-metoxi-5-[(E)-3-(4-metil-piperazin-1-íl)-propenil]-fenil}-1. H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il)-amina Ejemplo 34: 4-{3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]pirazin-3-il]-4-metoxi-fenil}-2-metil-but-3-in-2-ol Ejemplo 35: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[5-(3-dimetilamino-prop- 1-inil)-2-metoxi-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]pirazin-6-il}-amina o un éster o sal de adición acida farmacéuticamente aceptable y dividióle de los mismos.. Los nuevos compuestos de pirazolopiridina, pirazolopirimidina y pirazolopirazina de la invención, en particular los compuestos de fórmulas I e II y los compuestos específicos incluidos antes son referidos más adelante como "Agentes de la Invención". Los agentes de la invención que comprenden grupos hidroxilo libres pueden también existir en la forma de esteres farmacéuticamente aceptables, fisiológicamente divisibles, y como tales se incluyen dentro del alcance de la invención. Tales esteres farmacéuticamente aceptables son preferiblemente derivados éster del profármaco, que son convertibles por solvólisis o división bajo condiciones fisiológicas a los agentes correspondientes de la invención que comprenden grupos hidroxilo libres. Los esteres del profármaco farmacéuticamente aceptables adecuados son los derivados de un ácido carboxílico, un monoéster del ácido carbámíco o un ácido carbónico, ventajosamente los esteres se derivan de un ácido alcanoico inferior opcionalmente sustituido o un ácido
arilcarboxílico. Los agentes de la invención pueden también existir en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, y como tales se incluyen dentro del alcance de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición acida con ácidos convencionales, por ejemplo, ácidos minerales, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo, ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroximaleico, pirúvico, pamoico, metansulfónico, toluensulfónico, naftalensulfónico, sulfanílico o ciclohexilsulfámico; también aminoácidos, tal como arginina y lisina. Para compuestos de la invención que tiene grupos ácidos, por ejemplo, un grupo carboxi libre, sales farmacéuticamente aceptables también representan sales de metal o amonio, tal como sales metálicas alcalinotérreas o metálicas alcalinas, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como sales de amonio, que se forman con amoníaco o aminas orgánicas adecuadas. + Los agentes de la invención de fórmula II'
en donde R1', R2' y R3' son como se definen anteriormente, pueden prepararse acoplando una 6-cloro-3-fenil-1.H.-pirazolo[3,4-.b.jpiridina de fórmula lll
en donde R1', R2' y R3' son como se definen anteriormente, con 2,4-difluoroanilina. Preferiblemente la reacción de acoplamiento se lleva a cabo como una condensación de Buchwald; por ejemplo, en solución, por ejemplo en dioxano caliente, en presencia de por ejemplo R-( + )-BINAP, Pd(OAc)2, y NaOtBu con reflujo por ejemplo durante aproximadamente 3 horas. El compuesto de fórmula lll puede obtenerse por ciclización de la (2,6-dicloro-piridin-3-il)-fenil-metanona correspondiente de fórmula IV
en donde R1', R2' y R3' son como se definen anteriormente, con hidrazina (H2NNH2); por ejemplo, en solvente orgánico, por ejemplo
EtOH/1-BuOH, bajo reflujo. Alternativamente el compuesto de fórmula lll en donde R2' es H puede obtenerse acoplando un derivado de bromo de fórmula V
en donde R1' es como se define anteriormente, con un precursor R3' correspondiente, por ejemplo N-metil-4-piperidona cuando R3' es 1-hidroxi-4-N-metilpiperidina-1-ilo, N-metilpiperazina cuando R3' es 4-N-metilpiperazin-1 -ilo, o 3-amino-3-metilbutin-1-ilo cuando R3' es 3-amino-3-metilbutin-1 -ilo. Las condiciones usadas para estas reacciones de acoplamiento se describen a continuación en los Ejemplos. Los compuestos de fórmula II en donde R3' es un sustituyente alquilo, por ejemplo amino-alquilo sustituido, tal como un sustituyente 3-amino-3-metilbutin-1 -ilo, pueden prepararse mediante la reducción del alquino correspondiente sustituido, por ejemplo 3-amino-3-metilbutin-1-ilo, el compuesto de fórmula II; por ejemplo como se describe a continuación en los Ejemplos. Los compuestos de fórmula lll en donde R2' es H y R3' es -CH2-NR5R6, en donde R5 es H y R6 es alquilo inferior o R5 y R6 se enlazan juntos en un N-heterociclilo que comprende por lo menos 3 átomos del anillo y opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado de O, S, N o NR donde R es H o alquilo inferior, pueden preparase mediante la reacción de un compuesto de 3-(6- / cloro-1.H.-p¡razolo[3,4-.b.]piridin-3-il)-4-metoxi-benzaldehído de fórmula VI
en donde R1' es como se define anteriormente, con una alquilamina inferior o precursor N-heterocíclico; por ejemplo como se describe a continuación en los Ejemplos. Los compuestos de fórmula en donde R2' es H y R3' es -CH2-NR5R6, en donde R5 es H y R6 es alquilo inferior o R5 y R6 se enlazan juntos en un N-heterociclilo que comprende por lo menos 3 átomos del anillo y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, N o NR en donde R es H o alquilo inferior, puede convertirse en los compuestos de fórmula II como se describe anteriormente. Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado de bromo de fórmula V con DMF; por ejemplo después del tratamiento con un agente alquillitio tal como nBuLi, preferiblemente con enfriamiento. Los compuestos de fórmula IV como se definen anteriormente pueden obtenerse mediante la oxidación del alcohol correspondiente de fórmula Vil
en donde R1', R2' y R3' son como se definen anteriormente. La oxidación puede llevarse a cabo usando el reactivo de Jones; por ejemplo como se describe a continuación en los Ejemplos. El alcohol de fórmula Vil puede obtenerse mediante el acoplamiento de la 2,6-dicloropiridina con el precursor de benzaldehído apropiado de fórmula Vlll
en donde R1', R2' y R3' son como se definen anteriormente. Por ejemplo, el acoplamiento de la reacción puede llevarse a cabo en solución, por ejemplo en THF, conteniendo preferiblemente diisopropilamina que se ha pre-tratado con nBuLi, preferiblemente con enfriamiento. Las etapas sintéticas de novedad como se describe anteriormente, en particular el acoplamiento de compuestos de fórmula lll con 2,6-difluoroanilina, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Por consiguiente la invención además proporciona un proceso para la preparación de agentes de la invención de fórmula II
en donde R1', R2', y R3' son como se definen anteriormente, que comprenden acoplar un 6-cloro-3-fenil-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridina de fórmula lll
en donde R1', R2' y R3' son como se definen anteriormente, con 2,4-difluoroanilina. La invención se describe adicionalmente por vía de ilustración solamente en los siguientes ejemplos que se relacionan con la preparación de los agentes de la invención de fórmula II.
EJEMPLOS Los métodos se describen específicamente para la preparación de los agentes de la invención. Los agentes de la invención pueden prepararse de acuerdo al Esquema de Reacción 1 a partir de los aldehidos I:
Esquema de Reacción 1 (Ejemplos 1-11)
La preparación de (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina (Ejemplo 1) ejemplifica el método sintético de la etapa 4 del Esquema de Reacción 1 a partir de 2-metoxibenzaldehído disponible comercialmente:
Ejemplo 1 : (2, 4-dif luoro-f en il)-í3-(2-metoxi-f eni I)- 1.H.-pirazolof 3,4-.b.lpiridin-6-ill-amina
1a) (2,6-dicloro-piridin-3-il)-(2-metoxi-fenil)-metanol
Se enfrió diisopropilamina (10.3 ml; 74 mmol) en THF (200 ml) a -78°C y se trató con nBuLi (42 ml; 67.6 mmol de una solución 1.6M en hexano). Después de 5 min a -78°C, la 2,6-dicloropiridina (10 g; 67.6 mmol) en THF (20 ml) se agregó gota a gota y agitó durante 50
min a -78°C. El 2-metoxibenzaldehído (8.75g; 64.3 mmol) en THF (15 ml) se agregó gota a gota. Después de 10 min de agitación a -75°C, la mezcla de reacción se calentó a -3°C y vertió en 20% de solución de NaCI acuosa (500 ml) y se extrajo con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2; acetona/hexanos 5/95 > 3/7) para proporcionar el compuesto de título (16.0 g; 87%) como un aceite viscoso ligeramente coloreado. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.73 (s, 3H); 6.07 (d, 1H); 6.15 (d, 1H); 6.97 (m, 2H); 7.29 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.83 (d, 1H). EM (m/z) ES-: 284 (MH-; 30); 282 (35); 146 (100).
1b) (2, 6 -d icio ro-piridin-3-il)-(2-met oxi -fenil)-m etanona
Se disolvió (2,6-dicloro-piridin-3-il)-(2-metoxi-fen¡l)-metanol (16 g; 56.3 mol) en acetona (250 ml) y se trató con reactivo de Jones (24 ml; 56 mmol) durante 5 min. Se disolvió la mezcla de reacción con hexanos (1000 ml), se filtró a través de un lecho corto de SiO2, que proporciona el compuesto de título (14.3 g; 90%) después de la evaporación del solvente como cristales parduscos.
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.60 (s, 3H); 7.13 (t, 1H); 7.18 (d, 1H);
7.62-7.75 (m, 3H); 7.98 (d, 1H);
EM (m/z) El: 283 (M + 1, 50); 281 (M-1, 70); 246 (100); 135 (70); 77
(50). 1c) 6-cloro-3-(2-met oxi -fenil)-1.H.-pirazolof3,4-.b.lpiri dina
Se disolvió (2, 6-dicloro-piridin-3-il)-(2-metoxi-fenil)-m etanona (4 g; 14.2 mmol) en EtOH/1-BuOH (66 ml 10/1), se trató con
H2NNH2.H2O (24% en agua) (5 ml; 37.5 mmol) bajo reflujo durante 30 min. Se agregó una segunda porción de H2NNH2.H2O (24% en agua) (4 ml; 30 mmol) y sometió a reflujo durante otros 30 min. Se evaporó 1-BuOH y se extrajo la fase acuosa residual con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2; acetona/hexanos 2/8) para proporcionar el compuesto de título en forma pura después de triturar con un volumen pequeño de acetona (800 m g; 22%) como cristales de color amarillo. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.82 (s, 3H); 7.09 (t, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.64 (dd, 1H); 8.21 (d, 1H). EM (m/z) El: 259 (M + , 100); 230 (40); 194 (30); 152 (25); 77 (25). 1d): (2.4-dif luoro-f enilH3-(2-metoxi-fenil)-1.H.-pirazolor3.4-. b.l piridin-6-ip-amina
Se disolvió 6-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.] piridina (710 m g; 2.74 mmol) en dioxano caliente (10 ml), se agregaron secuencialmente R-( + )-BINAP (40 m g; 0.06 mmol), Pd(OAc)2 (40 m g; 0.17 mmol), 2,4-difluoroanilina (1.1 ml; 10.9 mmol) y NaOtBu (1.05 g; 10.9 mmol) y la mezcla de reacción sometió a reflujo durante 3 horas. Después se vierte directamente en una columna de gel de sílice y purifica mediante cromatografía (TBME/hexanos 4/6 > 8/2, después acetona/hexanos 1/1) para proporcionar el compuesto de título como cristales grisáceos después de la recristalización de acetona/hexanos (675 mg; 69%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.85 (s, 3H); 6.81 (d, 1H); 7.07 (t, 1H); 7.12 (t, 1H); 7.20 (1H); 7.35 (t, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.98 (s, 1H); 13.1 (s, 1H). EM (m/z) ES: 351 (MH-, 100); 331 (20). Los compuestos de los Ejemplos 2, 3, 4 y 5 se preparan analógicamente al Ejemplo 1 a partir de los aldehidos disponibles comercialmente:
Ejemplo 2: r3-(6-cloro-benzo[1 ,31dioxol-5-il)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.l piridin-6-¡p-(2,4-d¡fluoro-fenil)-amina
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 6.15 (s, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.08 (s, 1H);
7.12 (dt, 1H); 7.23 (s, 1H); 7.32 (dt, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.13 (m, 1H);
9.04 (s, 1H), 13.2 (s, 1H). EM (m/z) Cm: 401 (MH + , 100); 259 (35); 213 (40); 179 (60); 169 (70);
141 (80); 131 (100). Ejemplo 3: r3-(2-cloro-fenil)-1.H.-pirazolor3,4-.b.1piridin-6-iH-(2,4-difluoro-feniP-amina
H-RMN (400 MHz; DMSO): 6.84 (d, 1H); 7.13 (bt, 1H); 7.33 (bt, 1H); 7.48 (m, 2H); 7.62 (m, 2H); 7.81 (d, 1H); 8.14 (m, 1H); 9.05 (s, 1H), 13.2 (s, 1H). EM (m/z) ES: 355 (MH-, 100); 335 (15). Ejemplo 4: (2, 4-difluoro-fenil)-í3-(2-trifluorometil-fenil)-1. H.-pirazolo
[3,4-.b.]piridin-6-¡n-am¡na
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 6.82 (d, 1H); 7.11 (bt, 1H); 7.33 (bt, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.71 1, 2H); 7.80 (t, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.12 (m, 1H); 905 (s, 1H), 13.2 (s, 1H). EM (m/z) ES: 389 (MH-, 100); 369 (30). Ejemplo 5: (2, 4-difl uoro -fenil)-f3-(2,4-dimet oxi -fenil)-1.H.-pirazolo f3.4-.b.lpiridin-6-¡n-amina
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.82 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.64 (dd, 1H);
6.72 (d, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.10 (bt, 1H); 7.32 (bt, 1H); 7.50 (d, 1H);
7.83 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.94 (s, 1H); 13.2 (s, 1H). EM (m/z) ES: 381 (MH-, 100); 361 (50). Los aldehidos 1-5 y 8 (esquema de reacción 2) se prepararon como sigue antes de convertirse en los productos de los Ejemplos 6- 10 de acuerdo al Esquema de Reacción 1 por analogía a los procedimientos experimentales descritos pare Ejemplo 1.
Esquema de Reacción 2
» 4 (usado en el Ej 6) (Ejemplo 10) (Ejemplo 9) (Ejemplo 7) (Ejemplo 8) (Ejemplo 11)
L LMIIIer el al- J Org.Chem. 1976, 43(8), 158CX
Preparación del aldehido 1: de acuerdo a L.L. Miller y colaboradores J. Org. Chem 1978, 43(8), 1580-6. Preparación de 2-cloro-4-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzaldehído (2)
al 2-cloro-4-metoxi-5-hidroxibenzaldehído
2-cloro-4,5-dihidroxíbenzaldehído (Kaiser, C. y colaboradores en J. Org. Chem. 1974, 17(10), 1071-5) (5.7 g; 33.1 mmol), Mel (2.0 ml; 33.1 mmol) y K2CO3 (4.6 g; 33.1 mmol) se sometieron a reflujo en acetona (250 ml) durante 1.5 horas. La acetona se evaporó y el residuo se tomó en TBME y se extrajo tres veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. La purificación vía cromatografía (acetona/hexanos 15/85) proporcionó en la primera fracción 2-cloro-4,5-dimetoxibenzaldehído (1.4 g; 23%), seguido por el compuesto de título 2-cloro-4-metoxi-5-hidroxíbenzaldehído (2.45 g; 40%; cristales incoloros), 2-cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído (0.23 g; 3.8%) y 2-cloro-4,5-dihidroxibenzaldehído (2.11 g; 37% material de inicio sin reaccionar). 1H-RMN (400 MHz; CHCI3): 3.90 (s, 3H); 5.52 (s, 1H); 6.81 (s, 1H); 7.37 (s, 1H); 10.22 (s, 1H). EM (m/z) ES-: 187 (30); 185 (MH-, 100).
b) 2-cloro-4-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzaldehído (2)
2-cloro-4-metoxi-5-hidroxibenzaldehído (500 m g; 2.7 mmol), N- (2-cloroetil)morfolin.HCI (510 mg; 2.7 mmol) y K2CO3 (830 mg; 6 mmol) se sometieron a reflujo en acetonitrilo (3 ml) durante 3 horas.
El solvente se evaporó, el residuo se tomó en acetona (100 ml), filtró, concentró hasta que el compuesto de título se separó como cristales ligeramente de color amarillo (487 mg; 60%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.50 (bt, 4H); 2.72 (t, 2H); 3.58 (bt, 4H);
3.92 (s, 3H); 4.15 (t, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 10.21 (s, 1H).
La regioquímica se proporcionó por ROESY. EM (m/z) El: 299 (M + , 60); 100 (100). Preparación de 2-cloro-5-metoxi-4-(2-N-morfol iniletil oxi) benzaldehído
(31 a) 2-cloro-5-hidroxi-4-(2-N-morfoliniletiloxi)benzaldehído
2-cloro-4,5-dihidroxibenzaldehído (Kaiser, C. y colaboradores en J. Org. Chem. 1974, 17(10), 1071-5) (500 mg; 2.9 mmol), N-(2-
cloroetil)morfolin. HCl (540 mg; 2.9 mmol), K2CO3 (880 mg; 6.4 mmol) se sometieron a reflujo en acetonitrilo (3 ml) durante 3 horas, se enfriaron, vertieron en HCl 1N y se extrajeron con acetato de etilo dos veces. La fase acuosa se hizo básica agregando una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se evaporaron hasta sequedad proporcionando el compuesto de título como cristales ligeramente coloreados (208 mg; 25%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.50 (bt, 4H); 2.73 (bt, 2H); 3.59 (bt, 4H);
4.25 (t, 2H); 7.22 (s, 1H); 7.27 (s, 1H); 10.17 (s, 1H). EM (m/z) Cm:
286 (MH + , 100). b) 2-cloro-5-metoxi-4-(2-N-morfoliniletiloxi)benzaldehído (3)
2-cloro-5-hidroxi-4-(2-N-morfoliniletiloxi)benzaldehído (2.54 g: 8.9 mmol) en acetona (60 ml) es sometió a reflujo durante 1 hora con
Mel (0.56 ml; 8.9 mml) y K2CO3 (1.2 g; 8.9 mmol). La mezcla de reacción se disolvió con agua (100 ml) y NaOH 2N (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se evaporaron hasta sequedad y purificaron vía cromatografía (SiO2; acetona/hexanos 4/6
> 1/1) para proporcionar el compuesto de título como cristales de / color amarillo (850 mg; 32%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.50 (m, 4H); 2.73 (t, 2H); 3.58 (t, 4H); 3.83 (s, 3H); 4.23 (t, 2H); 7.26 (s, 1H); 7.35 (s, 1H); 10.20 (s, 1H). EM (m/z) Cm: 286 (MH + , 100).
Preparación de 2-metoxi-5-N-morfolinilbenzaldehído (4) a) 2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-N-morfolinilanisol
2-(1 ,3-dioxolan-2-il)-4-bromoanisol (Hall C. y colaboradores: J.Organomet.Chem. 1998, 561(1-2), 209-219) (2.6 g; 10 mmol), morfolina (2.1 g; 24 mmol), NaOtBu (2.7 g; 28 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg; 0.05 mmol) y tri-o-tolilfosfina (61 mg; 0.2 mmol) se sometieron a reflujo en dioxano (40 ml) durante 1 hora, se vertieron en agua y extrajeron con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron sobre Na2SO4, se evaporaron hasta sequedad y purificaron vía cromatografía (SiO2; ciclohexano/acetona 85/15) para proporcionar el compuesto de titulo como cristales de color amarillo (500 mg; 19%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.00 (bt, 4H); 3.77 (s, 3H); 3.78 (bt, 4H); 3.92 (m, 2H); 4.06 (m, 2H); 5.95 (s, 1H); 6.96 (s, 2H); 7.03 (s, 1H). EM (m/z) El: 265 (M + , 100); 250 (5); 207 (25); 135 (50).
b) 2-metoxi-5-N-morfolinilbenzaldehído (4)
2-(1 ,3-dioxolan-2-il)-4-N-morfolinilanisol (265 mg; 1 mmol) se trató con acetona/H2SO (10 ml/215 mg) durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3 2N y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron sobre Na2SO4, se evaporaron hasta sequedad y purificaron vía cromatografía (SiO2; ciclohexano/acetona 85/15) para proporcionar el compuesto de título como un aceite de color amarillo (200 mg; 90%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.08 (bt, 4H); 3.76 (bt, 4H); 3.88 (s, 3H); 7.19 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.47 (dd, 1H); 10.35 (s, 1H). EM (m/z) El: 221 (M + ; 100); 206 (25); 163 (80); 148 (20); 134 (20); 117 (15).
Preparación de 2-metoxi-5-(4-piridinil)benzaldehído (5)
a) 2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-(4-piridinil)anisol
2-(1 ,3-dioxolan-2-il)-4-bromoanisol (Hall C. y colaboradores: J.Organomet.Chem. 1998, 561(1-2), 209-219) (500 mg; 0.19 mmol)
se disolvió en xileno (10 ml), se combinó con 4-trimetilestanilpiridina
(560 mg; 0.23 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (140 mg; 0.019 mmol) y se sometió a reflujo durante 15 min. La mezcla de reacción se disolvió con tolueno, decantó y purificó vía cromatografía (SiO2; acetona/hexanos 2/8 > 4/6) para proporcionar el compuesto de título
(346 mg; 70%) como un aceite viscoso. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.87 (s, 3H); 3.95 (m, 2H); 4.10 (m, 2H);
6.03 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.82 (d, 1H); 7.85 (d, 1H);
8.58 (d, 2H). EM (m/z) El: 257 (M + , 100). b) 2-metoxi-5-(4-piridinil)benzaldehído (5)
2-(1 ,3-dioxolan-2-il)-4-(4-piridinil)anisol (100 mg; 0.39 mmol) se sometió a reflujo con acetona/H2SO4 concentrado (6 ml/90 mg; 0.8 mmol) durante 10 min. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO32N y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron sobre Na2SO4, se evaporaron hasta sequedad y proporcionaron el compuesto de título como un aceite de color amarillo (79 mg; 95%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 4.02 (s, 3H); 7.43 (d, 1H); 7.75 (d, 2H); 8.10 (d, 1H); 8.17 (dd, 1H); 8.63 (d, 2H); 10.42 (s, 1H). EM (m/z) El: 213 (M + , 100); 196 (30); 167 (25); 115 (15).
5-(1,2-dimetil-1.H.-imidazol-4-iH-2-metoxi-benzaldehído (8) a) 4-(3-í1,31dioxolan-2-il-4-metoxi-fenil)-1.2-dimetil-1.H.-imidazol
1 ,2-dimetil-l .H. -imidazol (4.8 g, 50 mmol), 2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-[1 ,3]dioxolano (6.5g, 25 mmol), Pd(OAc)2 (140 mg, 0.625 mmol), PPh3 (327 mg, 1.25 mmol) y Cs2CO3 (8.15 g; 25 mmol) se disolvieron en DMF (50 ml) y calentaron a 145°C durante 5h bajo argón. La mezcla de reacción se vertió en solución NaCI saturada y se extrajo con EtOAc 3 veces. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, evaporaron hasta sequedad y se purificaron vía cromatografía (SiO2, acetona/EtOH 9/1) para proporcionar el compuesto de título como un aceite claro (4.0 g; 58%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 2.33 (s, 3H); 3.46 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.92 (m, 2H)¡ 4.05 (m, 2H); 6.02 (s, 1H); 6.78 (s, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.40 (m, 2H). EM (m/z) ES + : 275 (MH + , 100).
l 5-(1,2-dimet¡l-1.H.-imidazol-4-il)-2-metox¡-benzaldehído
4-(3-[1,3]dioxolan-2-il -4 -metoxi -fenil)-1,2-dimetil-1.H. -imidazol (4.0 g, 14.5 mmol) se disolvió en acetona/H2SO4 concentrado (264 ml/3.2 g) y agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La acetona se evaporó parcialmente y el residuo se disolvió en EtOAc, lavó con Na2CO3 2N y agua, se secó sobre Na2SO y se evaporaron hasta sequedad. El producto crudo se recristalizó a partir de TBME/hexanos para proporcionar el compuesto de título como cristales incoloros (2.8 g, 83%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 2.34 (s, 3H); 3.49 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 6.85 (s, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.73 (dd, 1H); 10.38 (s, 1H). EM (m/z) El: 230 (M + , 100), 215 (10(; 187 (40). Los aldehidos 1-6 son convertidos en los compuestos de los ejemplos 6-11 de acuerdo al esquema de reacción 1 usando el procedimiento general descrito para el ejemplo 1.
Ejemplo 6: [3-(2-cloro-4,5-dimetoxi-fenil)-1.H.-pirazolor3.4-.b.1 piridin-6-ilH2,4-difluoro-fenil)-amina
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.80 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 6.83 (d, 1H); 7.11 (m, 2H); 7.19 (s, 1H); 7.35 (bt, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.17 (m, 1H);
9.03 (s, 1H); 13.20 (s, 1H). EM (m/z) Cm: 415 (MH-, 100); 367 (50); 322 (40); 255 (15); 209 (80).
Ejemplo 7: (2, 4-dif luoro-f enil)-f 3-(2-metoxi-5-morf olin-4-il-fenil)-1.H .-pirazolo[3,4-.b.1piridin-6-ill-amina
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.03 (m, 4H); 3.78 (m, 7H); 6.80 (d, 1H);
7.03 (dd, 1H); 7.10 (m, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.97 (s, 1H); 13.2 (s, 1H). EM (m/z) ES: 438 (M + , 100); 330 (20).
Ejemplo 8: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-5-piridin-4-il-fenil)-1.H.-pirazolof3,4-.b.lpiridin-6-ill-amina
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.93 (s, 3H); 6.82 (d, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.33 (m, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.91 ( , 2H); 8.00 (d 1H); 8.20 (m, 1H); 8.62 (d, 2H); 9.01 (s, 1H); 13.2 (s, 1H). EM (m/z) ES: 430 (MH + , 100); 317 (10).
Ejemplo 9: (3-[2-cloro-5-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil1-1.H. pirazolo[3,4-.b.lpiridin-6-il)-(2,4-difluoro-fenil)-am¡na
H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.53 (amplio, 4H); 2.75 (t, 2H); 3.62 (t,
4H) 3.82 (s, 3H); 4.20 (t, 2H); 6.84 (d, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.13 (bd, 1H) 7.24 (s, 1H); 7.35 (dt, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.17 (m, 1H); 9.05 (s, 1H) 13.10 (s, 1H). EM (m/z) ES + : 516 (MH + , 100).
Ejemplo 10: (3-[2-cloro-4-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenill-1.H. pirazolo[3,4-.b.lpiridin-6-il)-(2,4-difluoro-fenil)-amina
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.47 (t, 4H); 2.70 (t, 2H) 3.58 (t, 4H) 3.88 (s, 3H); 4.13 (t, 2H); 6.83 (d, 1H); 7.12 (bd, 1H) 7.16 (s, 1H) 7.19 (s, 1-H); 7.33 (m, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.18 (m, 1H) 9.05 (s, 1H) 13.20 (2, 1H). EM (m/z) ES + : 516 (MH + , 100).
Ejemplo 11: (2.4-difluoro-fenilH3-r5-M.2-dimetil-1.H.-imidazol-4-¡n-2-metox¡-feniH-1.H.-pirazolof3,4-b.lpiridin-6-il)-amina
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.33 (s, 3H); 3.52 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 6.78 (d, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.09 (bt, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.34 (dt, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.98 (s, 1H, NH); 13.12 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES + : 447 (MH + , 100).
El precursor común para los compuestos en los Ejemplos 12-22
(esquema de reacción 3) es bromuro 6, que se preparó de acuerdo al esquema de reacción 1 a partir de 5-bromo-2-metoxibenzaldehído disponible comercialmente y 2,6-dicloropiridina en 3 etapas después del procedimiento general descrito para el Ejemplo ic. El compuesto 6 se convirtió de acuerdo al esquema de reacción 3 en el aldehido 7, que sirve como precursor para las aminas en los Ejemplos 13-18. El compuesto 6 se transformó adicionalmente en el análogo de piperazina en el Ejemplo 22 y en las aminas primarias en los Ejemplos 20 y 21.
Esquema de Reacción 3 (Ejemplos 12-22)
Ejemplo 22 Ejemplo 21
Compuesto 6: 3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-6-cloro-1,H.-pirazolof3,4-.b.lpiridina Preparado de 5-bromo-2-metoxibenzaldehído disponible comercialmente en tres etapas de acuerdo al esquema de reacción 1 después del procedimiento general descrito para 6-cloro-3-(2-metox¡-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridina (1c). H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.87 (s, 3H); 7.21 (d, 1H); 7.29 (d, 1H);
7.63 (dd, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.25 (d, 1H). EM (m/z) Cm: 338 (MH-, 100); 255 (20); 173 (25); 155 (50). Ejemplo 12: 4-(3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.1 pirid i n -3-i 11-4- metoxi -fen i l -1 -metil-piperid i n-4-ol a) 4-[3-(6-cloro-1.H.-pirazolo[3,4-.b.lpiridin-3-il)-4-metoxi-fenill-1-metil-piperidin-4-ol
Se agregó lentamente nBuLi (1.46 ml; 2.33 mmol de una solución 1.6M en hexano) a -78°C a una solución de 3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-6-cloro-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridina (compuesto 6) (400 mg; 1.2 mmol) en THF (10 ml). La solución de color amarillo se agitó a -78°C durante 10 min, después se agregó rápidamente N-metil-4-piperidona (0.272 ml; 2.4 mmol) en THF (0.5 ml). Después de agitar durante otros 10 min a -78°C, la mezcla de reacción se vertió en una solución de NaCI acuosa y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron sobre
Na2SO4, se evaporaron hasta sequedad y proporcionaron el compuesto de título como una espuma de color amarillo, que se cristalizó al tomarse en éter (280 mg; 62%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.63 (bd, 2H); 1.97 (dt, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.37 (bt, 2H); 2.53 (bt, 2H); 3.83 (s, 3H); 4.77 (s, 1H, OH); 7.15 (d,
1H); 7.20 (bd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.19 (d, 1H). EM (m/z) ES + : 373 (MH + ; 100). b) 4-(3-r6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazoloí3.4-.b.lpiridin-3-¡ll- 4-metoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-ol
4-[3-(6-cloro-1. H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-3-il)-4-metoxi-fenil]-1 -metil-piperidin-4-ol (280 mg; 0.75 mmol) y 2,4-difluoroanilina (3 ml; 29 mmol) se disolvieron en dioxano caliente, combinaron con NaOtBu (280 mg; 2.9 mmol), Pd(OAc)2 (25 mg; 0.11 mol) y R-( + )-BINAP (25 mg; 0.04 mmol) y sometieron a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua/NaCI y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron sobre Na2SO4, se evaporaron hasta sequedad y purificaron vía cromatografía (SiO2; TBME/MeOH/NH3 concentrado 80/20/2) para proporcionar el compuesto de título como cristales parduscos (180 mg; 52%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.64 (bd, 2H); 1.96 (dt, 2H); 2.22 (s, 3H) 2.37 (bt, 2H); 2.53 (bt, 2H); 3.83 (s, 3H); 4.73 (s, 1H); 6.80 (d, 1H) 7.11 (m, 2H); 7.33 (dt, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.87 (d, 1H) 8.20 (m, 1H); 8.97 (s, 1H); 13.10 (s, 1H). EM (m/z) ES + : 466 (MH + , 100).
Eiemplo 13 (2,4-d?fluoro-fen?l)-[3-(2-metox?-5-met?lam?nomet?l-fen?l)-1 H -p?razolof3,4- b lp?r?d?n-6-?ll-am?na
a) 3-(6-cloro-1 H -p?razolof3,4- b lp?r?d?n-3-?l)-4-metox?-benzaldehído
3-(5-bromo-2-metox?-fen?l)-6-cloro-1 H -p?razolo[3,4- b jpipdma (compuesto 6) (1 g, 29 mmol) en THF (50 ml) se enfrió a -78°C y trató con nBuLi (37 ml, 59 mml de una solución 1 6M en hexano)
Después de 10 min a -78°C, se introdujo DMF (0455 ml, 66 mmol) y la agitación se continuó durante 10 min La mezcla de reacción se calentó a -3°C, vertió en agua /NaCI y se extrajo con TBME tres veces Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron sobre Na2SO4, se evaporaron hasta sequedad y purificaron vía cromatografía (S?O2, acetona/hexanos 1/9 > 2/8) para proporcionar el aldehido deseado (270 mg, 31%) como cristales incoloros y material de inicio desbrominado (330 mg) 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 400 (s, 3H), 731 (d, 1H), 746 (d, 1H), 8 06 (dd, 1H), 8 21 (s, 1H), 8 27 (d, 1H), 10 00 (s, 1H), 14 10 (s, 1H,
NH)
EM (m/z) El 287 (M + , 100), 271 (15), 258 (25) b) [3-(6-cloro-1 H -p?razolo[3,4- b lp?r?d?n-3-?l)-4-metox?-benc?ll-met?l-amina
Se disolvió 3-(6-cloro-1 H -p?razolo[3,4- b ]p?r?d?n-3-?l)-4-metoxi-benzaldehído (270 mg, 094 mmol) en EtOH (75 ml), se calentó a 40CC y combinó con 10% de una solución de MeNH2 en EtOH (45 ml) Después se agitó a 40CC durante 2 min, se agregó NaBH4 (54 mg, 1 4 mmol) en EtOH (2 ml) y la agitación se continuó durante 5 min La mezcla de reacción se vertió en agua/NaCI y se extrajo con TBME tres veces Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron sobre Na2SO4, se evaporaron hasta sequedad y purificaron vía cromatografía (S?O2, TBME/MeOH/NH3 concentrado 80(18/2) para proporcionar el compuesto de título como una espuma incolora (140 mg, 49%) 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 231 (s, 3H), 368 (s, 2H), 385 (s, 3H),
7 18 (bt, 1H), 725 (s, 1H), 743 (amplio, 1H), 760 (s, 1H), 822 (s,
1H) EM (m/z) El 302 (M + , 40), 272 (50), 139 (40) c) (2,4-d?fluoro-fen?l)-f3-(2-metox?-5-met?lam?nomet?l-fen?l)-1 H -p?razolo[3,4- b lp?r?d?n-6-?ll-am?na
La Reacción de Buchwald se llevo a cabo analógicamente al Ejemplo 12b) y proporcionó el compuesto deseado como una espuma incolora en 10% de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.28 (s, 3H); 3.63 (s, 2H); 3.82 (s, 3H); 6.80 (d, 1H); 7.11 (m, 2H); 7.32 (m, 2H); 7.54 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.98 (s, 1H); 13.05 (s, 1H). EM (m/z) ES + : 396 (MH + , 20); 365 (100). Los compuestos de los Ejemplos 14-18 se prepararon a partir de 3-(6-cloro-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-3-il)-4-metoxi-benzaldehído (Ejemplo 13a) mediante una animación reductiva seguido por una reacción de Buchwald analógicamente al Ejemplo 13:
Ejemplo 14: (2,4-difluoro-fenil)-(3-r2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 ilmetil)-fenill-1.H.-pirazolof3,4-.b.lpiridin-6-il>-amina
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.17 (s, 3H); 2.24-2.48 (m, 8H); 3.43 (s,
2H); 3.82 (s, 3H); 6.80 (d, 1H); 7.11 (m, 2H); 7.29-7.38 (m, 2H); 7.53 (s, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.98 (s, 1H); 13.2 (s, 1H). EM (m/z) ES + : 465 (MH + , 100); 365 (20). Ejemplo 15: (2, 4-dif luoro-f en il)-í3-(2-metoxi-5-morfol i n-4-ilmetil-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.1piridin-6-ill-amina
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.38 (amplio, 4H); 3.47 (s, 2H); 3.59 (amplio, 4H); 3.84 (s, 3H); 6.80 (d, 1H); 7.12 (m, 2H); 7.33 (m, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.19 (m, 1H); 8.97 (s, 1H); 13.2 (s, 1H). EM (m/z) ES + : 452 (MH + , 100); 365 (50); 330 (10); 289 (10). Ejemplo 16: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-5-piperazin-1-ilmetil-fenil)-1.H.-pirazolof3,4-.b.lpiridin-6-ill-amina
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.31 (m, 4H); 2.67 (m, 4H); 3.41 (s, 2H);
3.83 (s, 3H); 6.80 (d, 1H); 7.11 (m, 2H); 7.28-7.37 (m, 2H); 7.52 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.97 (s, 1H); 13.10 (s, 1H). EM (m/z) ES + : 451 (MH + , 100); 365 (20).
Ejemplo 17: (2,4-difluoro-fenil)-r3-(2-metoxi-5-propilaminomet¡l-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.lpiridin-6-in-amina
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 0.88 (t, 3H); 1.44 (q, 2H); 2.47 (t, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 6.82 (d, 1H); 7.12 (m, 2H); 7.35 (m, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.21 (m, 1H); 8.98 (s, 1H, NH); 13.09 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES + : 422 (MH + , 100).
Ejemplo 18: (2, 4-d if luoro-f enil)-(3-(2-metoxi-5-r (tetra hidro -piran -4-ilamino)-metill-fenil)-1.H.-pirazolof3,4-.b.lpiridin-6-il)-amina
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.22-1.47 (m, 2H); 1.82 (bd, 2H); 2.63 (m, 1H); 3.30 (m, 2H); 3.75 (amplio, 2H); 3.87 (m, 2H); 3.83 (s, 3H);
6.81 (d, 1H); 7.12 (m, 2H); 7.3]-7.40 (m, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.13-8.23 (m, 1H); 8.98 (s, 1H, NH); 13.09 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES + : 466 (MH + , 100). Ejemplo 19: (2.4-difluoro-fenil)-(3-[5-(1 , 2-d i met i 1-1.H.-imidazol-4-iD-2-metoxi-fenill-1.H.-p¡razolor3,4-.b.lpiridin-6-il)-amina (2, 4-dif luoro-f enil)-{3-[5-(1,2-dimetil-1.H.-imidazol-4-il)-2-metoxi-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il} se preparó en cuatro etapas a partir de 5-(1 ,2-dimetil-1.H.-imidazol-4-il)-2-metoxi-benzaldehído (compuesto 8) y 2,6-dicloropiridina como se describe en los ejemplos 1a)-1d)
Compuesto 8 Ejemplo 21 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.33 (s, 3H); 3.52 (s, 3H); 3.87 (s, 3H);
6.78 (d, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.08 (bt, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.33 (dt, 1H);
7.43 (dd, 1H); 7.57 (5, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.13 (m, 1H); 8.98 (s, 1H,
NH); 13.12 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES + : 447 (MH + , 100). Ejemplo 20 (esquema de reacción 3) se preparó en dos etapas a partir de 3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-6-cloro-1.H.-pirazolo[3,4- .b.jpiridina (compuesto 6) mediante un acoplamiento de Sonogashira con 3-amino-3-metil-1-butino seguido por una reacción de Buchwald.
La hidrogenación del triple enlace proporciona el compuesto del
Ejemplo 21 : Ejemplo 20: (3-f5-(3-amino-3-metil-but-1 -inil)-2-metoxi-fenill-1 ,H.-pirazolor3,4-.b.lpiridin-6-il -(2,4-difluoro-fenil)-amina a) 3-r3-(6-cloro-1. H.-pirazolor3,4-.b.lpiridin-3-il)-4-metoxi-fenill-1 , 1 -dimet il-prop-2-inilamina
3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-6-cloro-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridina (compuesto 6) (1 g; 2.94 mmol), 3-amino-3-metil-1-butino (0.35 ml; 3.3 mmol), PdCI2(PPh3)2 (210 mg; 0.29 mmol) y Cul (172 mg; 0.29 mmol) se sometieron a reflujo en trietilamina (140 ml) y dioxano (30 ml) durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, evaporó y purificó vía cromatografía (S¡O2; TBME/MeOH/NH3 concentrado 90/9/1) para proporcionar el compuesto de título como una espuma de color amarillo (218 mg; 20%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.40 (s, 6H); 3.88 (s, 3H); 7.20 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.63 (d, 1H); 8.23 (d, 1H); EM (m/z) El: 340 (M + , 10); 325 (100), 277 (20). b) {3-r5-(3-amino-3-metil-but-1-inil)-2-met oxi -fenill-1. H.-pirazolo [3,4-.b.1piridin-6-il)-(2,4-difluoro-fenil)-amina
3-[3-(6-cloro-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-3-il)-4-metoxi-fenil]-1 ,1-dimetil-prop-2-inilamina (350 mg; 1.02 mmol) en dioxano (7 ml) se combinó con 2,4-difluoroanilina (3 ml; 19.3 mmol), NaOtBu (350 mg; 3.6 mmol), Pd(OAc)2 (70 mg; 0.308 mol) y R-( + )-BINAP (70 mg; 0.112 mmol) se sometieron a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se hicieron básicas con NaOH 2N y extrajeron tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó adicionalmente disolviéndose en tolueno caliente y filtrando el precipitado oscuro formado después de enfriar. Se evaporó el tolueno y recristalizó el residuo a partir de acetato de etilo resultando en el compuesto de título como cristales blanquecino (20 mg; 6%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.39 (s, 6H); 2.06 (amplio, 2H); 3.80 (s, 3H); 6.81 (d, 1H); 7.11 (bd, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.34 (dt, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.18 (m, 1H);9.00(s, 1H); 13.17 (s, 1H). EM (m/z) ES + : 434 (MH + , 70); 417 (100). Ejemplo 21: f3-U5-(3-amino-3-metil-butil)-2-metox¡-fenill-1. H.-pirazolofS^-.b.lpiridin-e-iD-^^-difluoro-feniQ-amina
Se disolvió {3-[5-(3-amino-3-metil-but-1-inil)-2-metoxi-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il}-(2,4-difluoro-fenil)-am¡na (50 mg; 0.11 mmol) en EtOH (100 ml) e hidrogenó sobre 10% de Pd/C (100 mg) durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, evaporó y proporcionó el compuesto de título como cristales incoloros (30 mg; 60%) después de la recristalización de éter/hexanos. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.08 (s, 6H); 1.53-1.60 (m, 4H); 2.58-2.63 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 6.80 (d, 1H); 7.03-7.14 (m, 2H); 7.22 (d,
1H); 7.32 (bt, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.19 (m, 1H); 8.90 (s,
1H); 13.10 (s, 1H). EM (m/z) ES + : 438 (MH + , 100); 421 (20); 192 (10); 180 (50). Ejemplo 22: (2,4-difluoro-fenil)-(3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil1-1.H.-pirazolo[3,4-.b.lpiridin-6-ol)-amina a) 6-cloro-3-f2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-feniH-1.H.-pirazolof3,4-.b.lpiridina
3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-6-cloro-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridina (compuesto 6) (200 mg; 0.588 mmol) NaOtBu (224 mg; 2.3 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg; 0.08 mol) y R-( + )-BINAP (20 mg; 0.03 mmol) y N-metilpiperazina (0.1 ml; 1 mmol) se sometieron a reflujo en dioxano (4 ml) durante 3 horas. Se agregó TBME (20 ml) a la mezcla de reacción, se filtró del precipitado y purificó vía cromatografía (SiO2; TBMEMeOHTNH3 concentrado 90/10/1) para proporcionar el compuesto de título (40 mg; 19%) después de la recristalización de éter/hexanos.
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.24 (s, 3H); 2.48 (bt, 4H); 3.10 (bt, 4H); 3.78 (s, 3H); 7.05-7.11 (m, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 13.90 (amplio, 1H). EM (m/z) Cm: 358 (MH + , 100); 324 (10).
b) (2,4-difluoro-fenil)-(3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenill-1.H.-pirazolo[3,4-.b.1piridin-6-il)-amina (Ejemplo 8)
Se combinó 6-cloro-3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridina (186 mg; 0.52 mmol) en dioxano (4 ml) con 2,4-difluoroanilina (3 ml; 19.3 mmol), NaOtBu (186 mg; 1.9 mmol), Pd(OAc)2 (40 mg; 0.175 mol) y R-(+)-BINAP (40 mg; 0.063 mmol) y se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se tomó en HCl 2N y lavó con acetato de etilo dos veces. La capa acuosa se hizo básica con NaOH 2N y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron hasta sequedad para proporcionar un residuo oscuro, que se cristalizó dos veces a partir de tolueno caliente para rendir el compuesto de título como cristales ligeramente coloreado (45 mg; 20%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.23 (s, 3H); 2.45 (m, 4H); 3.07 (m, 4H); 3.77 (s, 3H); 6.79 (d, 1H); 7.01 (dd, 1H); 7.05-7.14 (m, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.19 (m, 1H); 8.96 (s, 1H); 13.2 (s, 1H). EM (m/z) Cm: 451 (MH + , 100).
Ejemplo 23: 3-r6-(2.4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolo[3,4-.b,1 piridin-3-ill-4-metoxi-.N.-piridin-2-il-benzamida a) 3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-6-cloro-1-(2-tr¡metilsilanil-etoximetil)-1.H.-pirazolof3,4-.b.lpiridina
Se disolvió 3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-6-cloro-1.H.-pirazolo [3,4-.b.]piridina (6.8 g; 20 mmol) en THF (240 ml) y se trató a -78°C con KN(TEM)2 (5.25 g; 25 mmol). Después de agitar durante 15 minutos a -78°C, se agregó (2-clorometoxi-etil)-trimetil-silano (4.47 ml; 25 mmol) y agitación continua durante 15 minutos a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a 0°C, vertió en agua/NaCI y se extrajo con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. La purificación vía cromatografía (SiO2; TBME/cicIohexano 10/90) produjo el compuesto de título como una espuma incolora (6.0 g; 64%), que se eluyó antes de su isómero de 3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-6-cloro-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2.H-pirazolo[3,4-.b.] piridina (3.2 g; 34%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO):-0.08 (s, 9H); 0.88 (t, 2H); 3.68 (t, 2H); 3.88 (s, 3H); 5.81 (s, 2H); 7.23 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.76 (d, 1H); 8.28 (d, 1H). EM (m/z) ES + : 470 (MH + ; 100).
b) Ácido 3-[6-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1. H.-pirazolo f3,4-.b.lpiridin-3-¡n-4-metoxi-benzoico
3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-6-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1. H.-pirazolo [3,4-. b.jpiridina (3 g; 6.38 mmol) en THF (90 ml) se enfrió a -78°C y se trató con nBuLi (4.4 ml; 7.02 mmol de una solución 1.6M en hexano). La agitación se continuó durante 10 minutos, después se introdujo CO2-gas durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -78°C, después se vertió en 0 solución HCl 1M y se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. La purificación vía cromatografía (SiO2, acetona/hexanos/HOAc 20/80/1) produjo el compuesto de título (3.2 g; 58%) como cristales incoloros. 1H-RMN (400 MHz; DMSO):-0.08 (s, 9H); 0.88 (t, 2H); 3.68 (t, 2H); 3.95 (s, 3H); 5.82 (s, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 8.09 (dd, 1H);
8.22 (d, 1H); 8.30 (d, 1H). EM (m/z) ES-: 432 (MH-; 100).
c]_ Acido 3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1-(2-trimetils¡lanil-etoximetil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.lpiridin-3-ill-4-metoxi-benzoico
Ácido 3-[6-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1.H.-pirazolo
[3,4-.b.]piridin-3-il]-4-metoxi-benzoico (3.2 g; 7.39 mmol), R-( + )-BINAP (229 mg; 0.369 mmol), Pd(OAc)2 (248 mg; 1.1 mmol), PPh3 (503 mg; 1.9 mmol), 2,4-difluoroanilina (18.7 ml; 184 mmol) y NaOtBu (1.77 g; 18.47 mmol) se disolvieron en dioxano (50 ml) y calentaron a 13°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0.1N y agua, se secaron sobre Na2SO4 y evaporaron hasta sequedad. El producto crudo se purificó vía cromatografía (SiO2, Acetona/cicIohexano/HOAc 20/80/1) para proporcionar el compuesto de título como cristales de color amarillentos (3.4 g; 87%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO):-0.08 (s, 9H); 0.85 (t, 2H); 3.62 (t, 2H); 3.93 (s, 3H); 5.68 (s, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.11 (dt, 1H); 7.28-7.38 (m, 2H); 7.92 (d, 1H); 8.03 (dd, 1H); 8.23 (d, 1H); 8.35-8.45 (m, 1H);
9.20 (s, 1H). EM (m/z) ES-: 525 (MH-; 100).
d) 3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.1pir¡din-3-ill -4-met oxi-. N.-piridin-2-il-benzamida
Ácido -[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1-(2-trimetilsilan¡l-etoximetil)-1.H.-pirazolo[3, 4-. b.]piridin-3-il] -4 -met oxi- benzoico (1.1 g; 2.08 mmol) y 1 , 1 '-carbonildiimidazol (674 mg; 4.16 mmol) se disolvieron en THF (7 ml) y sometieron a reflujo durante 5 minutos hasta que la evolución del gas cesó. La mezcla de reacción se enfrió a 35°C y se agregó 2-aminopirídina (1.17 g; 12.48 mmol). Después de calentar a 8°C durante 5 minutos la mezcla de reacción se evaporó y mantuvo a 13°C durante 30 minutos. La purificación vía cromatografía (SiO2, acetona/hexanos 25/75) proporcionó el compuesto de título crudo como cristales incoloros (1.0 g), que se utilizaron en la siguiente etapa. e) 3-f6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolof3,4-.b.lpirid¡n-3-in-4-metoxi-.N.-piridin-2-il-benzamida
Se concentró 3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-3-il]-4-metoxi-.N.-piridin-2-il-
benzamida (1.0 g; 1.66 mol) en EtOH/HCI concentrado (100 ml; 1:1) se mantuvo a temperatura ambiente durante 15 minutos, se vertió en una solución saturada de Na2CO3 (300 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (10:1). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na2CO3 saturado y salmuera, se evaporaron hasta sequedad y purificaron vía cromatografía (SiO2, acetona/hexanos 30/70 >100/0) para proporcionar el compuesto de título como cristales de color blanco (680 mg; 86%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.95 (s, 3H); 6.82 (d, 1H); 7.08-7.18 (m, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.35 (dt, 1H); 7.84 (dt, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.13-8.23 (m, 3H); 8.30 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 9.01 (s, 1H, NH); 10.75 (s, 1H, NH); 13.20 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES + : 473 (MH + , 100). Esquema de Reacción 4 Las 3-fenil-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidinas del tipo II" se prepararon como sigue:
Reacciones de acoplamiento de Sonogashira Stille Susu i
11" La síntesis de los compuestos de tipo II " se ejemplifica en el
Ejemplo 24: Ejemplo 24: (3-[5-(3-amino-3-metil-but-1-inil)-2-metoxi-fen¡n-1.H. pirazolo[3,4-.d.lpirimidin-6-il)-(2,4-difluoro-fenil)-amina a) (5-bromo-2-metoxi-fenil)-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-metanol
Se agregó nBuLi (31.25 ml; 50 mmol de una solución 1.6M en hexanos; 50 mmol) a -5°C a una solución de diisopropilamina (7.7 ml; 50 mmol) en THF/isopentano (75 ml/20 ml), se agitó durante 10 minutos a -5°C, después se enfrió a -100°C. Se agregó 2,4-dicloropirimidina (3.72 g; 25 mmol) en THF (45 ml) y se agitó a -10°C durante 15 minutos. Se agregó 5-bromo-o-anisaldehído (3.22 g; 15 mmol) en THF (15 ml) a -100°C a la mezcla de reacción negra, se agitó durante 10 minutos a -78°C, vertió en salmuera y se extrajo con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , evaporaron y purificaron vía cromatografía (SiO2, cidohexano/TBME 7/3) para proporcionar el compuesto de título como un aceite de color amarillo (2.2 g; 40%), que se utilizó en la siguiente etapa. b) (5-bromo-2-metoxi-fenil)-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-metanona
Se disolvió (5-bromo-2-metoxi-fenil)-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-metanol (2.2 g; 6 mmol) en acetona (190 ml) y se trató con 3 porciones de MnO2 (3x2. 1 g) agregando durante 15 minutos a intervalos. La mezcla se filtró, evaporó, recristalizó a partir de TBME/hexanos para proporcionar el compuesto de título como cristales de color amarillo (1.5 g; 68%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.70 (s, 3H); 7.23 (d, 1H); 7.90 (m, 2H); 8.93 (s, 1H). EM (m/z) El: 362 (M + , 100); 327 (25); 215 (75); 213 (80). c) 3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-6-cloro-1.H.-pirazolo[3,4-.d.1 pirimidina
Se disolvió (5-bromo-2-metoxi-fenil)-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-metanona (3.0 g; 8.2 mmol) en EtOH caliente (240 ml) y enfrió a 30°C. Una solución de H2NNH2.H2O (3.26 ml; 18.2 mmol al 24% de una solución en agua) en HCl 2N (10.8 ml; 21.75 mmol) se agregó a 30°C bajo agitación. Se agregó NaHCO3 (49.4 ml; 57.2 mmol; solución saturada), el precipitado resultante se agitó durante 15 minutos, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con TBME dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto de título como un sólido, que se
purificó vía recristalización a partir de TBME (2.2 g; 75%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.92 (s, 3H); 7.25 (d, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.88 (d, 1H); 9.28 (s, 1H); 14.50 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES-: 339 (MH-, 100); 249 (50).
d) [3-(5-bromo-1-metoxi-fenil)-1.H.-pirazolof3,4-.d.lpirimidin-o-in-(2,4-dif luoro-f eni l)-amina
Se calentaron 3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-6-cloro-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidina (8.6 g; 25 mmol) y 2,4-difluoroanilina (25 ml) a 15°C Después de 5 minutos se formó una precipitación; el calentamiento se continuó durante otros 10 minutos. La mezcla de reacción es enfrió y diluyó con hexanos (800 ml), filtró, y el sólido se lavó y trituró con agua. Se disolvió el producto verdoso en 1.5 litros de EtOAc/THF/EtOH caliente (1:1:1) y concentró a -100 ml del volumen. Se disolvió el precipitado resultante con TBME/hexanos (100 ml/200 ml) y filtró para proporcionar el compuesto de título como cristales verdosos (9.7 g; 89%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.91 (s, 3H); 7.12 (bt, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.35 (bt, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.73 (m, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.97 (s, 1H); 9.38 (s, 1H, NH); 13.50 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES-: 432, 430 (MH-; 100).
e) (3-(5-(3-amino-3-metil-but-1-inil)-2-met oxi -fenill-1.H.-pirazolo [3,4-.d.lpirim¡din-6-il)-(2,4-d¡fluoro-fenilamina
[3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il]-(2,4-difluoro-fenil)-amina (648 mg; 1.5 mmol) y 1 ,1-dimetil-prop-2-inilamina (1.5 ml; 15 mmol), PdCI2(PPh3)2 (105 mg; 0.15 mmol), Cul (114 mg; 0.6 mmol), Cs2CO3 (487 mg; 1.5 mmol) se disolvieron en base de Huenigs (150 ml) y calentaron a 13°C durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó, se tomó en TBME/EtOH, filtró y el filtrado purificado vía cromatografía (SiO2, TBME/MeOH 95/5 > TBME/MeOH/NH3 concentrado 90/9/1) proporcionó el compuesto de título como cristales de color amarillo-marrón (100 mg; 15%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.40 (s, 6H); 2.14 (amplio, 2H, NH2); 3.90 (s, 3H); 7.11 (bt, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.33 (bt, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.72 (m, 1H); 8.94 (s, 1H); 9.23 (s, 1H); 13.45 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES-: 433 (M-H; 100). Ejemplo 25: 4-f 3-f6-(2, 4-dif luoro-f en i lam ino)- 1.H.-pi razo lof 3,4-, d.1 pirimidin-3-ill-4-metoxi-fen¡l)-2-metil-but-3-in-2-ol
[3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-1. H.-pirazolo [3,4-. d.jpirim id i n-6-i I ]-(2,4-difluoro-fenil)-amina (3.04 g; 7 mmol), 2-metil-but-3-in-2-ol (2.83 ml; 28 mmol), Et3N (16 ml), DMF (28 ml), PdCI2(PPh3)2 (981 mg; 40 mmol) y Cul (266 mg; 1.4 mmol) se calentaron a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó, se tomó en tolueno (100 ml), filtró y el filtrado se purificó mediante cromatografía (SiO2, tolueno/TBME 70/30 > tolueno/TBME 50/50) para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color amarillo, que se recristalizó a partir de tolueno/hexanos/TBME (1.6 g; 52%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.49 (s, 6H); 3.93 (s, 3H); 5.43 (s, 1H,
OH); 7.12 (dt, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.35 (dt, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.71 (d,
1H); 7.72-7.78 (m, 1H); 8.97 (s, 1H); 9.23 (s, 1H, NH); 13.35 (s, 1H,
NH). EM (m/z) ES + : 436 (MH + ; 100). Ejemplo 26: 4-f3-r6-(2.4-difluoro-fenilamino)-1-.H.-pirazolor3.4-.d.l pirimidin-3-ill-4-metoxi-fenil)-2-metil-butan-2-ol
Se disolvió 4-{3-[6-(2, 4-di fluoro -fe nilamino)-1.H. -pira zolo[3, 4-.d.]pirimidin-3-il]-4-metoxi-fenil}-2-metil-but-3-in-2-ol (1.0 g; 2.3 mmol) en EtOH (150 ml) e hidrogenó bajo presión normal sobre Pd/C (10%; 400 mg) durante 4 horas. La reacción se filtró, evaporó y purificó vía cromatografía (SiO2, acetona/hexanos 2/8) para
proporcionar el compuesto de título como un sólido de color blanco, que se cristalizó a partir de acetona/TBME (700 mg; 70%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.17 (s, 6H); 1.62-1.70 (m, 2H); 2.61- 2.68 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.25 (s, 1H, OH), 7.10-7.15 (m, 2H); 7.28
(dd, 1H); 7.33 (dt, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.71-7.78 (m, 1H); 8.93 (s, 1H);
9.20 (s, 1H, NH); 13.30 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES + : 440 (MH + ; 100). Ejemplo 27: (2, 4-difluoro-fe nil)-f3-f 5- (3-d imet ¡lamino-pro p-1-inil)-2-metoxi-fenill-1.H.-pirazolof3.4-.d.1pir¡midin-6-il)-amina
[3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il]-(2,4-difluoro-fenil)-amina (1 g; 2.3 mmol), R-BINAP (100 mg; 1.6 mmol), Cul (75 mg; 0.39 mmol), Pd(OAc)2 (100 mg; 0.44 mmol), PPh3
(175 mg; 0.66 mmol), NaOtBu (444 mg; 4.6 mmol) y dimetil-prop-2-inil-amina (5.3 ml; 46 mmol) se disolvieron en dietilenglicoldimetiléter (100 ml) y calentaron en una autoclave a 135°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en HCl 2N, se lavó con EtOAc, la fase acuosa alcalizada con Na2CO3 concentrado, se filtró y extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se evaporaron hasta sequedad y purificaron vía cromatografía (SiO2, acetona/hexanos 4/6 > 100/0 > TBME/MeOH/NH3 concentrado
90/10/1) para proporcionar el compuesto de título puro después de la recpstalización a partir de cloruro de metileno (447 mg, 45%)
1H-RMN (400 MHz, DMSO) 224 (s, 6H), 344 (s, 2H), 390 (s, 3H), 7 10 (dt, 1H), 721 (d, 1H), 732 (dt, 1H), 770 (d, 1H), 750 (dd, 1H), 774 (m, 1H), 892 (s, 1H), 921 (s, 1H, NH), 1345 (amplio, 1H, NH)
EM (m/z) ES+ 435 (MH + , 100)
E?emplo 28 (2,4-d?fluoro-fen?l)-f3-[2-metox?-5-(3-morfol?n-4-?l-prop-1-i n?l)-f enill- 1 H -p?razolo[3,4- d lp?r?m?d?n-6-?l)-am?na
Se obtuvieron los compuestos de título a partir de [3-(5-bromo-2-metox?-fen?l)-1 H -p?razolo[3,4- d ]p?r?m?d?n-6-?l]-(2,4-d?fluoro-fen?l)-amina y 4-prop-2-?n?l-morfol?na en analogía al Ejemplo 27 en 70% de rendimiento como cristales incoloros 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 253 (bt, 4H), 350 (s, 2H), 361 (bt, 4H), 391 (s, 3H), 7 11 (dt, 1H), 722 (d, 1H), 732 (dt, 1H), 751 (dd, 1H), 7 71 (dd, 2H), 893 (s, 1H), 923 (s, 1H, NH), 1345 (s, 1H, NH) 13,45 (s, 1H, NH)
EM (m/z) ES+ 477 (MH + , 40), 390 (100)
Ejemplo 29: (2,4-difluoro-fenil)-(3-f2-metoxi-5-f3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop-1-inill-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.d.lpirimidin-6-il)-amina
Se obtuvo el compuesto de título de [3-(5-bromo-2-metox¡-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il]-(2,4-difluoro-fenil)-amina y 1 -metil-4-prop-2-inil-piperazina en analogía al Ejemplo 27 en 75% de rendimiento como cristales incoloros. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.15 (s, 3H); 2.34 (amplio, 4H); 2.53 (amplio, 4H); 3.51 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 7.10 (dt, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.32 (dt, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.72 (m, 1H); 8.93 (s, 1H, NH); 9.22 (s, 1H, NH); 13.45 (amplio, 1H, NH). EM (m/z) ES + : 490 (MH + , 100). Ejemplo 30: 4-(3-í6-(2,4-dif luoro-f en i lamín o)- 1. H.-pi razólo^.4- .d.l pirimidin-3-ill-4-metoxi-feniletinil)-1-metil-piperidin-4-ol
[3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-íl]-(2,4-difluoro-fenil)-amina (1.38 g; 3.2 mmol), 4-etinil- 1 -meti I-piperidin-4-ol (0.9 g; 6.5 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.43 g; 0.6 mmol),
Cs2CO3 (2.7 g; 8.3 mmol) y Cul (133 mg; 0.7 mmol) se disolvieron en dietilenglicoldimetiléter (32 ml) y N, N-diisopropiletilamina (16 ml) y se calentaron a 140°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró, evaporó y purificó vía cromatografía (SiO2, EtO Ac/MeOH/NH3 concentrado 95/4.5/0.5 > 90/9/1) para proporcionar el compuesto de título, que se cristalizó a partir de EtOH/TBME (900 mg; 54%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.72 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.26 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 5.50 (s, 1H, OH); 7.11 (dt, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.32 (dt, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.72 (m, 1H); 8.93 (s, 1H); 9.24 (s, 1H, NH); 13.44 (amplio, 1H, NH). EM (m/z) ES + : 491 (MH + , 100). Ejemplo 31: (2, 4-dif luoro-f enil) -f3-f5-((E)-3-dimetilamino-pro pe ni I) -2-metoxi-fenill-1.H.-pirazolof3,4-.d.lpirimidin-6-il)-amina
Se agregó dimetil-((E)-3-tributilestananil-alil)-amina (312 mg, 0.83 mmol) y [3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4- .d.]pirimidin-6-il]-(2,4-difluoro-fenil)-amina (200 mg, 0.69 mmol) a una solución de Pd(OAc)2 (15 mg, 0.07 mmol) y PPh3 (75 mg, 0.2 mmol) en dietilenglicoldimetiléter (16 ml) y se calentó a 13°C bajo argón durante 40 minutos. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y purificó vía una segunda cromatografía (SiO2, acetona/hexanos 6/4 > 9/1 > acetona/MeOH 9/1) seguido por una
segunda cromatografía (SiO2, TBME/MeOH/NH3 concentrado 95/5/0.5
> 90/10/1) para proporcionar el compuesto de título como cristales de color amarillo pálido (60 mg; 20%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.16 (s, 6H); 3.01 (bd, 2H); 3.88 (s, 3H);
6.19 (dt, 1H); 6.52 (d, 1H); 7.10 (bt, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.32 (bt, 1H);
7.52 (bd, 1H); 7.71-7.80 (m, 2H); 8.91 (s, 1H); 9.20 (amplio, 1H, NH);
13.40 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES + : 424 (MH + , 100).
Ejemplo 32: (2.4-difluoro-fenil)-f3-f2-metox¡-5-((E)-3-morfol¡n-4-il-propenil)-fen¡n-1.H.-pirazolof3,4-.d. Ipi rimidin-6-il)- amina
Se obtuvo el compuesto de título a partir de 4-((E)-3-tributilestananil-alil)-morfolina y [3-(5-bro mo-2-m etoxi -fe nil)-1.H. -pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il]-(2,4-difluoro-fenil)-amina como cristales incoloros en analogía al Ejemplo 30 en 47% de rendimiento.
'H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.39 (amplio, 4H); 3.07 (bd, 2H); 3.58 (bt, 4H); 3.88 (s, 3H); 6.21 (dt, 1H); 6.54 (d, 1H); 7.11 (dt, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.33 (dt, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.71 (m, 2H); 8.91 (s, 1H); 9.21 (s, 1H, NH); 13.40 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES + : 479 (MH + , 100).
Ejemplo 33: (2.4-dif luoro-f en i l)-(3-(2-metoxi-5-r(E)-3-(4-m etil-piperazin-1-il)-propenill-fenil)-1.H.-pirazolof3,4-.d.lpirimidin-6-il)-amina
Se obtuvo el compuesto de título a partir de 1-metil-4-((E)-3-tributilestananil-alil)-piperazina y [3-(5-b romo-2-m etoxi -fe nil)-1.H. -pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il]-(2,4-difluoro-fenil)-amina como cristales incoloros en analogía al Ejemplo 31 en 10% de rendimiento. H-RMN (400 MHz; DMSO: 2.14 (s, 3H); 2.25-2.50 (m, 8H); 3.07 (d, 2H); 3.87 (s, 3H); 6.18 (dt, 1H); 6.52 (d, 1H); 7.11 (dt, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.32 (dt, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.70-7.78 (m, 2H); 8.91 (s, 1H); 9.22 (s, 1H, NH); 13.40 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES + : 492 (MH + , 100). Esquema de reacción 5 La síntesis de fep il-(3-fe nil- 1.H.-pirazolo[3,4-.b.]pirazin-6-il)-aminas del tipo I'"
se ejemplifica en los Ejemplos 33 y 35: Ejemplo 34: 4-f 3-f6-(2.4-dif luoro-f en ilam i no)- 1.H.-pi razólo^, 4-. b.1 pirazin-3-¡n-4-metoxi-fenil)-2-metil-but-3-in-2-ol a) (5-bromo-2-m et oxi -fenil)-(3,5-dicloro-pirazin-2-il)-m etanol
Se enfrió la tetrametilpiperidina (5.25 ml; 30.75 mmol) en THF (450 ml) a -15°C y se trató con nBuLi (18.7 ml; 30 mmol de una solución 1.6M en hexanos) durante 10 minutos y después se enfrió a -9°C. Se agregó 2,6-dicloro-pirazina (3.34 g; 22.5 mmol) en THF (45 ml) durante un minuto y la mezcla red de reacción de color rojo-marrón se agitó durante 30 segundos de -9°C a -100°C. Se agregó 5-bromo-2-metoxi-benzaldehído (3.2 g; 15 mmol) en THF (45 ml) a
-9°C durante un minuto y se agitó la reacción a -78°C durante 10 minutos. Se vertió la mezcla de reacción negra en salmuera y se extrajo dos veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron sobre Na2SO , filtraron y evaporaron hasta sequedad. La purificación vía cromatografía (SiO2, tolueno) proporcionó el compuesto de título como cristales incoloros (3 g; 55%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO: 3.62 (s, 3H); 6.25 (s, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H); 8.71 (s, 1H). EM (m/z) El: 364 (M + , 90); 333 (65); 215 (100).
b) (5-bromo-2-met oxi -fenil)-(3,5-dicloro-pirazin-2-il)-m etanona
Se trató (5-bromo-2-metoxi-fenil)-(3,5-dicloro-pirazin-2-il)-metanol (9 g; 24.7 mmol) en acetona (800 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente con reactivo de Jones (53 ml; 123 mmol de una solución 2.33 mol). Se destiló acetona (-700 ml) y se vertió el residuo en Na2CO3 saturado y se extrajo con EtOAc dos veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO , se filtraron y evaporaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto de título como cristales de color blanco (7.9 g; 88%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.62 (s, 3H); 6.71 (d, 1H); 7.83-7.93 (m, 2H); 8.90 (s, 1H). EM (m/z) El: 362 (M + , 30); 331 (30); 213 (100). c) 3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-6-cloro-1.H.-pirazolof3,4-.b.lpirazina
Se disolvió (5-bromo-2-m etoxi -fe nil)-(3,5-diclo ro-pi razin-2-il)-metanona (7.9 g; 21.8 mmol) en MeOH caliente (50°C) (790 ml) y se trató con H2NNH2-H2O (2.37 ml; 48 mmol un 98% de solución en agua). Después de 1 hora a 50°C una segunda porción de H2NNH2-
H2O (1.2 ml; 24 mmol un 98% de solución en agua) se agregó y la agitación se continuó durante 30 minutos. La filtración del sólido de color amarillo proporcionó el compuesto de título (2.66 g; 36%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.83 (s, 3H); 6.70 (d, 1H); 7.65 (dd, 1H);
7.95 (amplio, 1H); 8.75 (s, 1H). EM (m/z) ES-339 (MH-; 100). d) [3-(5-bromo-2-m etoxi -fe nil)-1.H.-pira zolo[3,4-.b. Ipi razin-6-ill- (2,4-difluoro-fenil)-amina
Se calentaron 3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-6-cloro-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]pirazina (2.8 g; 8.27 mmol) y 2,4-difluoroanilina (16.5 ml) a 175°C durante 1 hora. La mezcla de reacción-originalmente una suspensión-formó una solución, después se precipitó de nuevo. Se agregó hexano (500 ml) a la reacción enfriada, el precipitado se filtró, se disolvió en EtOAc/THF (500 ml 4:1) y lavó con agua (400 ml). La fase acuosa es se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas secaron sobre Na2SO y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto de título, que se cristalizó a partir de EtOAc/TBME (3.3 g; 91%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.81 (s, 3H); 7.13-7.22 (m, 2H); 7.41 (dt, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.08-8.18 (m, 1H); 8.47 (s, 1H); 9.61 (amplio, 1H, NH); 13.50 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES-: 432 (M + , 100); 430 (100).
d) 4-f 3-f6-(2.4-d if luoro-f eni lam i no)- 1.H. -pirazolor3.4-.b. lpirazi n-3-¡p-4-metoxi-fenil}-2-metil-but-3-¡H-2-ol
Se obtuvo el compuesto de título en 42% de rendimiento de [3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]pirazin-6-il]-(2,4-difluoro-fenil)-amina y 2-metil-but-3-in-2-ol en analogía al Ejemplo 25. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.48 (s, 6H); 3.84 (amplio, 3H); 5.43 (s, 1H, OH); 7.1J-7.19 (m, 2H); 7.38 (dt, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.70-7.85 (amplio, 1H); 8.17 (amplio, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.55 (amplio, 1H, NH); 13.30 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES-: 434 (MH-; 100). Ejemplo 35: (2,4-difluoro-fenil)-f3-[5-(3-d¡metilamino-prop-1-inil)-2-metoxi-fenill-1.H.-pirazolo[3,4-.b.1pirazin-6-il)-amina
Es obtuvo el compuesto de título en 20% de rendimiento de [3-(5-bromo-2-metoxi-fen¡l)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]pirazin-6-il]-(2,4-
difluoro-fenil)-amina y dimetil-prop-2-inil-amina en analogía al
Ejemplo 27. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.27 (s, 6H); 3.47 (s, 2H); 3.82 (s, 3H);
7.19 (bd, 2H); 7.41 (t, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.74 (amplio, 1H); 7.78 (amplio, 1H); 8.18 (amplio, 1H); 9.60 (s, 1H, NH); 13.40 (s, 1H, NH).
EM (m/z) ES-: 433 (MH-, 100). Los agentes de la invención, como se define anteriormente, por ejemplo, de fórmula I, II y V particularmente como se ejemplificó, en forma de sal de adición acida libre o farmacéuticamente aceptable, exhiben actividad farmacológica y son útiles como medicamentos, por ejemplo para terapia, en el tratamiento de enfermedades y condiciones como se establece a continuación. En particular los agentes de la invención poseen la actividad que inhibe la cinasa p38 MAP (Mitogen Activated Protein Kinase). Así los agentes de la invención actúan para inhibir la producción de citocinas inflamatorias, tal como TNF e IL-1, y también potencialmente para bloquear los efectos de estas citocinas en sus células de objetivo. Éstas y otras actividades farmacológicas de los agentes de la invención como puede demostrarse en métodos de prueba estándares por ejemplo como se describe a continuación:
Ensayo de cinasa p38 MAP El sustrato (GST-ATF-2; una proteína de fusión que comprende los aminoácidos 1-109 de ATF-2 y la proteína GST obtenidos por la expresión en E. coli) está revestida sobre los pozos de las placas de microtitulación (50 µl/pozo; 1 µg/ml en PBS/0.02% de azida Na)
durante la noche a 4°C. Al siguiente día, las placas de microtitulación se lavaron cuatro veces con PBS/0.5% Tween 20/0.02% de azida Na y se bloquearon con PBS/2% BSA/0.02% de azida Na durante 1 h a 37°C. Las placas se lavaron otra vez 4 veces con PBS/0.5% Tween 20/0.02% de azida Na. La reacción de la cascada de cinasa entonces se inició agregando los siguientes reactivos en 10 µl de alícuotas a un volumen de reacción final de 50 µl. 1. Agentes de la invención titulados de 10 a 0.001 µM en diluciones de 10 veces o solvente (DMSO) o H2O. 2. Amortiguador de cinasa (5x); pH 7.4; 125 mM Hepes (Stock a 1M; Gibco #15630-056), 125 mM de ß-glicerofosfato (Sigma # G-6251): 125 mM de MgCI2 (Merck # 5833); 0.5 mM de ortovanadato de sodio (Sigma # 5-6508), 10 mM de DTT (Boehringer Mannheim # 708992). El amortiguador de cinasa (5x) debe estar preparado fresco el día del ensayo de 5x de soluciones almacenadas mantenidas a temperatura ambiente. El DTT se mantiene a -20°C y se agrega como el último reactivo. 3. La cinasa His-p38 MAP (10 ng/pozo; Novartis - una proteína de fusión que comprende la cinasa p38 MAP murina de longitud completa y un His marcado, obtenidos por la expresión en E. coli) 4. ATP frío (concentración final 120 µM; Sigma #A-9187) 5. Agua Después de 1 h a 37°C la reacción de cinasa se termina
lavando las placas cuatro veces como se describe previamente. El GST-ATF-2 fosforilado entonces es detectado agregando: 1. el anticuerpo PhosphoPlus ATF-2 (Thr71) (50 µl/pozo; 1/1000 dilusión final en PBS/2% BSA/0.02% de azida Na; New Engly Biolabs #9221L) durante 90 minutos a temperatura ambiente. 2. IgG de cabra-anti-conejo marcado con biotina (50 µl//pozo; 1/3000 dilusión final en PBS/2% BSA/0.02% de azida Na; Sigrria # B-9642) durante 90 minutos a temperatura ambiente. 3 Fosfatasa de estreptavidin-alcalina (50 µl/pozo; 1/5000 dilusión en PBS/2% de BSA/0.02% de azida Na; Jackson Immunoresearch #016-050-084) durante 30 minutos a temperatura ambiente. 4. Sustrato (100 µl/pozo; Sigma 104 tabletas del sustrato de fosfatasa, 5 mg/tableta; # 104-105; 1 mg/ml en amortiguador del sustrato, Dietanolamina (97 ml/1; Merck # 803116) + MgCI2.6H2O (100 mg/1; Merck # 5833) + azida Na (0.2 g/1) + HCl 1M a pH 9.8) 30 minutos a temperatura ambiente. Después de las etapas 1, 2 y 3 las placas de microtitulación se lavaron cuatro veces con PBS/0.5% Tween 20/0.02% de azida Na. Después de la etapa 4, las placas se leyeron en un lector de microplaca Bio-Rad en un modo de longitud de onda dual (filtro de medición 405 nm y filtro de referencia 490 nm) Se resta el valor de la capa del fondo (sin ATP) se sustrajo y los valores Cl50 se calcularon utilizando el programa de computadora de Origen (función logística de 4 parámetros). Los agentes de la invención normalmente tienen Cl50 para la
inhibición de- la cinasa p38 MAP en el intervalo de aproximadamente
100 nM a aproximadamente 10 nM o menos cuando se prueban en el ensayo anterior. Ensayo para la inhibición de la liberación de TNF-a a partir de hPBMCs Las células mononucleares de la sangre periférica humana (hPBMCs por sus siglas en inglés) se preparan de la sangre periférica de voluntarios sanos usando la separación de densidad de fícoll-hypaque de acuerdo al método de Hansell y colaboradores., J. Imm. Methods (1991) 145: 105, y usado en una concentración de 105 células/pozo en RPMI 1640 más 10% de FCS. Las células se incubaron con diluciones seriales de los compuestos de prueba durante 30 minutos a 37°C antes de la adición de IFNg (100 U/ml) y LPS (5 mg/ml) y posteriormente incubado adicionalmente por tres horas. La incubación se terminó mediante centrifugación a 1400 RPM durante 10 minutos. El TNF-a en el sobrenadante se mide usando una ELISA comercial (Innotest hTNFa, disponible de Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Bélgica). Los agentes de la invención se prueban en concentraciones de 0 a 10 mM. Los agentes ejemplificados de la invención normalmente suprimen la liberación de TNF en este ensayo con un CI5o de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 100 nM o menos cuando se prueban en este ensayo. Ensayo para la inhibición de la producción de TNF-a en ratones estimulados con LPS La inyección del lipopolisacárido (1PS) induce una liberación
rápido del factor de necrosis tumoral soluble (TNF-a) en la periferia. Este modelo se utiliza para analizar bloqueadores potenciales de la liberación de TNF in vivo. El LPS (20 mg/kg) se inyecta i.v. en ratones OFI (hembra, de 8 semanas de edad). Una (1) hora la última sangre se retira de los animales y los niveles de TNF se analizan en el plasma por un método de ELISA usando un anticuerpo para TNF-a. Utilizando 20 mg/kg de niveles de LPS de hasta 15 ng de plasma TNF-a / ml se indujeron normalmente. Los compuestos a evaluarse se dieron oral o s.c. 1 a 4 horas antes de la inyección de LPS. La inhibición de la liberación de TNF inducido por LPS se toma como la lectura. Los agentes de la invención inhiben normalmente la producción de TNF al grado de hasta aproximadamente 50% o más en el ensayo anterior cuando se administran a 10 mg/kg p.o. y hasta aproximadamente 98% o más cuando se administran a 30 mg/kg p.o..
Como se indica en el ensayo anterior los agentes de la invención son inhibidores potentes de la liberación de TNF-a. Por consiguiente, los compuestos de novedad tienen utilidad farmacéutica como sigue: Los agentes de la invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas mediadas por citocinas tal como TNFa e IL-1, por ejemplo, condiciones inflamatorias, enfermedades autoinmunes, infecciones severas, y rechazo del trasplante de órganos o tejido, por ejemplo para el tratamiento de pacientes del corazón, pulmón, corazón-pulmón
combinado, hígado, riñon, pancreático, piel o trasplante corneal y para la prevención de la enfermedad de injerto-contra-huésped, tal como trasplantes de médula siguientes. Los agentes de la invención son particularmente útiles para el tratamiento, prevención, o mejoramiento de la enfermedad autoinmune y condiciones inflamatorias, en condiciones inflamatorias particulares con una etiología que incluye un componente autoinmune tal como la artritis (por ejemplo artritis reumatoide, artritis crónica progrediente y artritis deformans) y enfermedades reumáticas. Las enfermedades autoinmunes específicas para las cuales los agentes de la invención se utilizan incluyen trastornos hematológicos autoinmunes (incluyendo por ejemplo anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de células rojas y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulamatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, sprue (esteatorrea) idiopática, enfermedad inflamatoria intestinal autoinmune (incluyendo por ejemplo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveítis (anterior y posterior), queratoconjunctivitis sicca y queratoconjunctivitis vernal, fibrosis intersticial del pulmón, artritis psoriática y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de
cambio mínimo). Los agentes de la invención son también útiles para el tratamiento, prevención, o mejoramiento del asma, bronquitis, pneumoconiosis, enfisema pulmonar, y otras enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. Los agentes de la invención son útiles para tratar reacciones inflamatorias agudas e hiperagudas indeseables que son mediadas por TNF, especialmente por TNFa, por ejemplo, infecciones agudas, por ejemplo choque séptico (por ejemplo, choque endotóxico y síndrome de estrés respiratorio del adulto), meningitis, pulmonía; y quemaduras severas; y para el tratamiento de caquexia o síndrome de agotamiento asociado con la liberación de TNF mórbido, consecuente a la infección, cáncer, o disfunción del órgano, especialmente caquexia relacionada al SIDA, por ejemplo, asociada con o consecuente a la infección del VIH. Los agentes de la invención son también útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tal como enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple incluyendo pérdida de desmielación y oligodendrocito en esclerosis múltiple y enfermedades inflamatorias del sistema nervioso, tal como neuroinflamatorio e infarto. Los agentes de la invención son particularmente útiles para tratar enfermedades del metabolismo óseo incluyendo osteoartritis, osteoporosis y otras artritis inflamatorias. Para las indicaciones anteriores, la dosificación apropiada, por
supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, en particular del agente de la invención utilizado, el sujeto a tratarse, el modo de administración y la naturaleza y severidad de la condición que es tratada. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios en animales se obtienen en dosificaciones diarias de aproximadamente
1 a aproximadamente 10 mg/kg/día p.o.. En mamíferos mayores, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 750 mg de un agente de la invención administrada oralmente una vez o, más adecuadamente, en dosificaciones divididas dos a cuatro veces/días.
Los agentes de la invención pueden administrarse por cualquier ruta convencional, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para beber, tabletas o cápsulas o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables o suspensiones. Normalmente para la administración sistémica se prefieren las formas de dosificación orales, aunque para algunas indicaciones los agentes de la invención también pueden administrarse tópica o dérmicamente, por ejemplo en la forma de una crema o gel dérmica o preparación similar o, para los propósitos de la aplicación en el ojo, en la forma de una crema, gel ocular o preparación de gotas para el ojo; o puede administrarse mediante inhalación, por ejemplo, para tratar el asma. Las formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración oral comprenden por ejemplo de 25 a 250 mg del agente de la invención por dosificación unitaria.
De acuerdo con la anterior la presente invención también se proporciona en series adicionales de las modalidades: A. Un método para inhibir la producción de TNF soluble, especialmente TNFa, o de reducir la inflamación en un sujeto (es decir, un mamífero, especialmente un humano) en necesidad de tal tratamiento donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agente de la invención, o un método para tratar cualquiera de las condiciones anteriormente mencionadas, particularmente un método para tratar una enfermedad o condición inflamatoria o autoinmune, por ejemplo la artritis reumatoide, o para aliviar uno o más síntomas de cualquiera de las condiciones anteriormente mencionadas. B. Un agente de la invención para uso como un medicamento, por ejemplo para uso como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio o para uso en la prevención, mejoramiento o tratamiento cualquier enfermedad o condición como se describe anteriormente, por ejemplo, de una enfermedad o condición, autoinmune o inflamatoria. C. Una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, para uso como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio o para uso en la prevención, mejoramiento o tratamiento cualquier enfermedad o condición como se describe anteriormente, por ejemplo, una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria.
D. Uso de un agente de la invención en la elaboración de un medicamento para uso como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio o para uso en de la prevención, mejoramiento o tratamiento de cualquier enfermedad o condición como se describe anteriormente, por ejemplo, una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula I en donde X e Y son independientemente carbono o nitrógeno, R1 es H, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior o halo-alquilo inferior sustituido; R2 es H, u opcionalmente sustituido (heterociclilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi inferior); R3 es H, u opcionalmente sustituido (heterociclilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi inferior); o R2 y R3 se enlazan juntos para formar un anillo heterocíclico de 4- a 6-miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, N o NR, donde R es H o alquilo inferior; R4 representa uno, dos o tres sustituyentes de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, o un éster o sal de adición acida farmacéuticamente aceptable y dividible de los mismos.. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de fórmulas I', I" o I'" I* i» 1"' en donde los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 , o un éster o sal de adición acida farmacéuticamente aceptable y dividible de los mismos. 3. Un compuesto de fórmula II en donde X e Y son independientemente carbono o nitrógeno, R1' es halo, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono o halo-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sustituido; R2' y R3' son, independientemente entre sí, H u opcionalmente sustituido (alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono-alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono-alqueniio inferior de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquinilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono) donde el heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente contiene un segundo heteroátomo y la sustitución opcional comprende 1 ó 2 sustituyentes, separadamente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, u opcionalmente mono- o di-N-alquil-amino de 1 a 4 átomos de carbono sustituido o R2' y R3' se enlazan por un enlazador de metilendioxi o se enlazan en un anillo imidazol opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, separadamente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un hidroxi-éster farmacéuticamente aceptable y dividible, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, u mono- o di-N-alquil-amino opcionalmente sustituido; o una sal de adición acida de los mismos. 4. Un compuesto seleccionado de: Ejemplo 1: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 2: [3-(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-(2,4-difluoro-fenil)-amina Ejemplo 3: [3-(2-cloro-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-(2,4-difluoro-fenil)-amina Ejemplo 4: (2, 4-dif luoro-f en i l)-[3-(2-trif luorometil-f en i I)- 1.H.- pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 5: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 6: [3-(2-cloro-4,5-dimetoxi-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-(2,4-difluoro-fenil)-amina Ejemplo 7: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 22: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-1.H.-p¡razolo[3,4-.b.]piridin-6-il}-amina Ejemplo 8: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-5-piridin-4-il-fenil)- 1.H.-pirazolo[3,4-.b .]piridin-6-il]-amina Ejemplo 13: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metox¡-5-metilaminometil-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 14: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il}-amina Ejemplo 12: 4-{3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-3-il]-4-metoxi-fenil}-1-metil-piperidin-4-ol Ejemplo 15: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 16: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-5-piperazin-1 ilmetil -fenil )- 1. H.-pirazolo [3, 4-. b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 20: {3-[5-(3-amino-3-metil-but-1-inil)-2-metoxi-f en il]- 1. H.-pirazolo [3, 4-. b.]piridin-6-il}-(2, 4-d ifluoro-fenil)-amina Ejemplo 21: {3-[5-(3-amino-3-metil-butil)-2-metoxi-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il}-(2,4-difluoro-fenil)-amina Ejemplo 9: {3-[2-cloro-5-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il}-(2,4-difluoro-fenil)-amina Ejemplo 10: {3-[2-cloro-4-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etox¡)-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il}-(2,4-difluoro-fenil)-amina Ejemplo 17: (2,4-difluoro-fenil)-[3-(2-metoxi-5-propilaminometil-fenil)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-6-il]-amina Ejemplo 18: (2,4-difluoro-fenil)-(3-{2-metoxi-5- [(tetrahidro-piran-4-ilamino)-metil]-fenil}-1. H.-pirazolo [3,4-.b.]piridin-6-il)-amina Ejemplos 11 y 19: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[5-(1 ,2-dimetil- 1.H. -imidazol -4-il)-2-metoxi -fe nil]-1.H.-pi razolo[3, 4-. b.]piridin-6-il}-amina Ejemplo 23: 3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridin-3-il]-4-metoxi-.N.-piridin-2-il-benzamida Ejemplo 24: {3-[5-(3-amino-3-metil-but-1-inil)-2-metoxi-f e n i I ] - 1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il}-(2,4-difluoro-fenil)-amina Ejemplo 25: 4-{3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolo [3,4-.d.]pirimidin-3-il]-4-metoxi-fenil}-2-metil-but-3-in-2-ol Ejemplo 26: 4-{3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-3-il]-4-metoxi-fenil}-2-metil-butan-2-ol Ejemplo 27: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[5-(3-dimet¡lamino-prop- 1-inil)-2-metoxi-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il}-amina Ejemplo 28: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[2-metoxi-5-(3-morfolin- 4-il-prop-1-¡n¡l)-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il}- amina Ejemplo 29: (2,4-difluoro-fenil)-(3-{2-metoxi-5-[3-(4-metil- piperazin-1-il)-prop-1-inil]-fenil}-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il)-amina Ejemplo 30: 4-{3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolo [3,4-.d.]pir¡m¡din-3-ilj-4-metoxi-fenilet¡nil}-1-metil-piperid¡n-4-ol Ejemplo 31: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[5-((E)-3-dimetilamino-propenil)-2-metoxi-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il}-amina Ejemplo 32: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[2-metoxi-5-((E)-3-morfolin-4-il-propenil)-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il}-amina Ejemplo 33: (2,4-difluoro-fenil)-(3-{2-metoxi-5-[(E)-3-(4-metil-piperazin-1-il)-propenil]-fenil}-1.H.-pirazolo[3,4-.d.]pirimidin-6-il)-amina Ejemplo 34: 4-{3-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-1.H.-pirazolo [3,4-. b.]pirazin-3-i l]-4-metoxi-f en il}-2-metil-but-3-in-2-o I Ejemplo 35: (2,4-difluoro-fenil)-{3-[5-(3-dimetilamino-prop- 1-iníl)-2-metoxi-fenil]-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]pirazin-6-il}-amina o un éster o sal de adición acida de los mismos farmacéuticamente aceptable y -dividible. 5. Un método para inhibir la producción de TNF soluble, especialmente TNFa, o para reducir la inflamación en un sujeto en necesidad de tal tratamiento donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agente de la invención. 6. Un agente de la invención para uso como un agente farmacéutico, por ejemplo para uso como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio. 7. Una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, para uso como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio. 8. Uso de un agente de la invención en la elaboración de un medicamento para uso como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio. 9. Un proceso para la preparación de agentes de la invención de fórmula II en donde R1', R2' y R3' son como se definen anteriormente, que comprenden acoplar una 6-cloro-3-fenil-1.H.-pirazolo[3,4-.b.]piridina de fórmula lll en donde R1', R2' y R3' son como se definen anteriormente, con 2,4-difluoroanilina. 10. Todos los compuestos, procesos, métodos y usos de novedad sustancialmente como se describen anteriormente con referencia particular a los Ejemplos.
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