ES2345207T3 - Compuestos pirazolo-heteroarilicos utiles para tratar enfermedades mediadas por tnf-alfa e il-1. - Google Patents

Compuestos pirazolo-heteroarilicos utiles para tratar enfermedades mediadas por tnf-alfa e il-1. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** donde X e Y son independientemente carbono o nitrógeno, R1 es H, halógeno, hidroxi, C1-C7alcoxi, C1-C7alquilo o C1-C7alquilo sustituido con halo; R2 es H o está opcionalmente sustituido (heterociclilo, C1-C7alquilo, C2-C7alquenilo, C2-C7alquinilo o C1-C7al-coxi); R3 es H o está opcionalmente sustituido (heterociclilo, C1-C7alquilo, C2-C7alquenilo, C2-C7alquinilo o C1-C7al-coxi); o R2 y R3 se unen para formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR, donde R es H o C1-C7alquilo; R4 representa uno, dos o tres sustituyentes halógenos que pueden ser el mismo o diferentes, o una sal de adición de ácido o un éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable de este, excepto [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-fluorofenil]amina, [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina y [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina.

Description

Compuestos pirazolo-heteroarílicos útiles para tratar enfermedades mediadas por TNF-\alpha e IL-1.
Esta invención se refiere a compuestos pirazolo-heteroarílicos, en particular, a derivados de pirazolo[3,4-b]piridina, pirazolo[3,4-d]pirimidina y pirazolo[3,4-b]pirazina y a su uso para preparar medicamentos para tratar enfermedades mediadas por TNF\alpha y IL-1 como la artritis reumatoide y enfermedades el metabolismo óseo, p. ej., osteoporosis.
Así pues, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I
1
donde
X e Y son independientemente carbono o nitrógeno,
R1 es H, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halo;
R2 es H o está opcionalmente sustituido (heterociclilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi inferior);
R3 es H está opcionalmente sustituido (heterociclilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi inferior); o
R2 y R3 se unen para formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR, donde R es H o alquilo inferior;
R4 representa uno, dos o tres sustituyentes halógenos que pueden ser el mismo o ser diferentes, o una sal de adición de ácido o un éster hidrolizable y farmacéuticamente aceptable de este, excepto [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-fluorofenil]-amina, [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina y [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina.
Preferentemente, -X=Y- en la fórmula I es -CH=N- o -N=CH- y los compuestos de la fórmula I son derivados de pirazolo[3,4-b]piridina, pirazolo[3,4-d]pirimidina y pirazolo[3,4-b]pirazina de las fórmulas I', I'', I'''
2
donde los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 son como los definidos anteriormente, excepto [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-fluorofenil]amina, [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina y [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina.
Anteriormente y en lo sucesivo en la presente descripción, los siguientes términos tienen los siguientes significados.
Halo o halógeno denota I, Br, Cl o F, preferentemente Cl o F.
El término "inferior" al cual se hace referencia anteriormente y en lo sucesivo en la presente relacionado con radicales o compuestos orgánicos respectivamente los define como ramificados o no ramificados con hasta 7 átomos de carbono inclusive, preferentemente hasta 4 inclusive, y convenientemente uno o dos.
Un grupo alquilo inferior está ramificado o no está ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, preferentemente 1-4 átomos de carbono. Alquilo inferior representa, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o isobutilo.
El alquilo inferior sustituido con halo es C_{1}-C_{7}alquilo inferior sustituido con hasta 6 átomos halógenos.
Un grupo alcoxi inferior está ramificado o no está ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, preferentemente 1-4 átomos de carbono. Alcoxi inferior representa, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o butoxi terciario.
Un grupo alqueno o alquenilo inferior está ramificado o no está ramificado y contiene de 2 a 7 átomos de carbono, preferentemente 1-4 átomos de carbono y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Alqueno inferior o alquenilo inferior representa, por ejemplo, vinilo, propenilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo.
Un grupo alquino inferior o alquinilo inferior está ramificado o no está ramificado y contiene de 2 a 7 átomos de carbono, preferentemente 1-4 átomos de carbono, y contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Alquino inferior o alquinilo inferior representa, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, isopropinilo o isobutinilo.
El heterociclilo puede ser aromático, es decir, como C3-18heteroarilo, parcialmente insaturado que comprende de 3 a 18 miembros en el anillo, o saturado, es decir, como C_{3-18}heterocicloalquilo, y comprende al menos 3 átomos en el anillo, al menos uno de estos es un heteroátomo, p. ej., O, S, N o NR, donde R es H o alquilo inferior.
R1, R2 y R3 también pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, p. ej., hasta seis, independientemente seleccionados entre halo, OH, CN, alquilo inferior, alcoxi inferior, heterociclilo o NR5R6 donde R5 y R6 son independientemente H o alquilo inferior. Los sustituyentes alquilo inferior, alcoxi inferior, heterociclilo o NR5R6 de R1, R2 y R3 pueden estar sustituidos a su vez con uno o más sustituyentes, cada uno con hasta seis, más habitualmente hasta tres, p. ej., 1 ó 2, independientemente seleccionados entre halo, OH, CN, alquilo inferior, alcoxi inferior, heterociclilo o NR5R6, donde R5 y R6 son como los definidos anteriormente.
R1 es preferentemente halo, C_{1}-C_{4}alquilo inferior, C_{1}-C_{4}alcoxi inferior o C_{1}-C_{4} alquilo inferior sustituido con halo. Más preferentemente, R1 es Cl, F, metoxi o CF_{3}.
R2 y R3 son preferentemente, independientemente uno de otro, H o están opcionalmente sustituidos (C_{1}-C_{4}alquilo inferior, C_{1}-C_{4}alcoxi inferior, C_{1}-C_{7}alquenilo, C_{1}-C_{7}alquinilo, C_{5}-C_{7}N-heterociclilo, C_{5}-C_{7}heterociclilC_{1}-C_{4}alcoxi inferior, C_{5}-C_{7}heterociclilC_{1}-C_{4}alquilo inferior, C_{5}-C_{7}heterociclilC_{1}-C_{4}alquenilo inferior, C_{5}-C_{7}heterociclilC_{1}-C_{4}alqui-
nilo inferior) donde el C_{5}-C_{7}heterociclilo contiene opcionalmente un segundo heteroátomo, p. ej., O, S, N, NR (donde R es H o alquilo inferior), y la sustitución opcional comprende 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados por separado entre C_{1}-C_{4}alquilo, halógeno, hidroxi, C_{1}-C_{4}alcoxi o amino opcionalmente sustituido con mono- o di-N-C_{1-4}alquilo.
En particular, R2 es H, C_{1}-C_{4}alcoxi inferior o C_{5}-C_{7}heterociclilC_{1}-C_{4}alcoxi inferior. Por ejemplo, en realizaciones particulares, R2 es H, metoxi y N-morfoliniletoxi.
Más preferentemente, R3 es H o está opcionalmente sustituido (C_{1}-C_{4}alquilo inferior, C_{1}-C_{4}alquenilo inferior, C_{1}-C_{4}alquinilo inferior, C_{1}-C_{4}alcoxi inferior, morfolino, piridilo, morfolino-C_{1}-C_{4}alcoxi inferior, imidazolilo, piperidilo, C_{1}-C_{4} alquilamino inferior-C_{1}-C_{4}alquilo inferior, piperazilo C_{1}-C_{4}alquilo inferior, morfolino C_{1}-C_{4}alquilo inferior, tetrahidropiranilamino C_{1}-C_{4}alquilo inferior, piridilaminocarbonilo, morfolino C_{1}-C_{4}alquenilo inferior, piperidilo C_{1}-C_{4} alquenilo inferior, piperazil C_{1}-C_{4}alquenilo inferior, morfolino C_{1}-C_{4}alquinilo inferior, piperidil C_{1}-C_{4}alquinilo inferior, piperazilo C_{1}-C_{4}alquinilo inferior).
Los ejemplos particulares de sustituyentes tipo R3 incluyen: H, metoxi, N-morfolino, pirid-4-ilo, pirid-2-ilaminocarbonil-2-(N-morfolino)etoxi, 1,5-dimetilimidazol-3-ilo, 1-metil-4-hidroxipiperid-4-ilo, metilaminometilo, 1-metilpiperaz-4-ilmetilo, piperaz-1-ilmetilo, propilaminometilo, tetrahidropiran-4-ilaminometilo, N-morfolinilmetilo, metilaminometilo, metoxi, 3-amino-3-metilbut-1-inilo, 3-amino-3-metilbutilo, 3-hidroxi-3-metilbut-1-inilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 3-dimetilaminoprop-1-inilo, 3-morfolin-4-il-prop-1-inilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inilo, 1-metil-4-hidroxipiperid-4-iletinilo, (E)-3-dimetilaminopropenilo, (E)-3-morfolin-4-ilpropenilo, (E)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propenilo, donde los sustituyentes opcionales son como los definidos anteriormente.
Cuando R2 y R3 se unen para formar un anillo heterocíclico, se unen preferentemente a través de un conector metilendioxi o el anillo heterocíclico es preferentemente un anillo imidazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados por separado entre C_{1-4}alquilo, halógeno, hidroxi, C_{1-4}alcoxi o amino opcionalmente sustituido con mono- o di-N-C_{1-4}alquilo. Más preferentemente, cuando R2 y R3 se unen para formar un anillo heterocíclico, se unen preferentemente a través un conector metilendioxi.
Un significado preferido de R4 es un dihalo, más preferentemente difluoro, especialmente 2,4-difluoro.
Así pues, en realizaciones preferidas, la invención proporciona compuestos de la fórmula II
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3 
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donde
X e Y son independientemente carbono o nitrógeno,
R1' es halo, C_{1}-C_{4}alquilo inferior, C_{1}-C_{4}alcoxi inferior o C_{1}-C_{4}alquilo inferior sustituido con halo;
R2' y R3' son, independientemente uno de otro, H o están opcionalmente sustituidos (C_{1}-C4alquilo inferior, C1-C4alcoxi inferior, C1-C7alquenilo, C1-C7alquinilo, C5-C7N-heterociclilo, C5-C7heterociclilC1-C4alcoxi inferior, C5-C7heterociclilC1-C4alquilo inferior, C5-C7heterociclilC1-C4alquenilo inferior, C5-C7heterociclilC1-C4alquinilo inferior) donde el C5-C7heterociclilo contiene opcionalmente un segundo heteroátomo y la sustitución opcional comprende 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados por separado entre C_{1}-C_{4}alquilo, halógeno, hidroxi, C_{1}-C_{4}alcoxi o amino opcionalmente sustituido con mono- o di-N-C_{1-4}alquilo o R2' y R3' se unen a través de un conector metilendioxi o se unen en un anillo imidazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados por separado entre C_{1-4}alquilo, halógeno, hidroxi, C_{1-4}alcoxi o amino opcionalmente sustituido con mono- o di-N-C_{1-4}alquilo;
o una sal de adición de ácido o un éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable de estos, excepto [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina y [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina.
En particular, la invención incluye los siguientes compuestos:
Ejemplo 1:
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxifenil)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il]amina
Ejemplo 2:
[3-(6-Clorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina
Ejemplo 3:
[3-(2-Clorofenil)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il]-(2,4-Difluorofenil)amina
Ejemplo 4:
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-trifluorometilfenil)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il]-amina
Ejemplo 5:
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2,4-dimetoxifenil)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il]amina
Ejemplo 6:
[3-(2-Cloro-4,5-dimetoxifenil)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina
Ejemplo 7:
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il]amina
Ejemplo 22:
(2,4-Difluorofenil)-{3-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il}amina
Ejemplo 8:
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-piridin-4-ilfenil)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il]amina
Ejemplo 13:
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-metilaminometilfenil)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il]amina
Ejemplo 14:
(2,4-Difluorofenil)-{3-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]pi-ridin-6-il}amina
Ejemplo 12:
4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-3-il]-4-metoxifenil}-1-metilpi-peridin-4-ol
Ejemplo 15:
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetilfenil)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il]amina
Ejemplo 16:
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-piperazin-1-ilmetilfenil)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il]amina
Ejemplo 20:
{3-[5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il}-(2,4-di-fluorofenil)amina
Ejemplo 21:
{3-[5-(3-Amino-3-metilbutil)-2-metoxifenil]-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il}-(2,4-difluoro-fenil)amina
Ejemplo 9:
{3-[2-Cloro-5-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenil]-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina
Ejemplo 10:
{3-[2-Cloro-4-metoxi-5-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina
Ejemplo 17:
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-propilaminometilfenil)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il]amina
Ejemplo 18:
(2,4-Difluorofenil)-(3-{2-metoxi-5-[(tetrahidropiran-4-ilamino)metil]fenil}-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il)amina
Ejemplos 11 y 19:
(2,4-Difluorofenil)-{3-[5-(1,2-dimetil-1\underbar{H}-imidazol-4-il)-2-metoxifenil]-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-6-il}amina
Ejemplo 23:
3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]piridin-3-il]-4-metoxi-\underbar{N}-piridin-2-ilben-zamida
Ejemplo 24:
{3-[5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{d}]pirimidin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina
Ejemplo 25:
4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{d}]pirimidin-3-il]-4-metoxifenil}-2-metilbut-3-in-2-ol
Ejemplo 26:
4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{d}]pirimidin-3-il]-4-metoxifenil}-2-metilbutan-2-ol
Ejemplo 27:
(2,4-Difluorofenil)-{3-[5-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-2-metoxifenil]-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{d}]pirimidin-6-il}amina
Ejemplo 28:
(2,4-Difluorofenil)-{3-[2-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)fenil]-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{d}]pi-rimidin-6-il}amina
Ejemplo 29:
(2,4-Difluorofenil)-(3-{2-metoxi-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-1-inil]fenil}-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{d}]pirimidin-6-il)amina
Ejemplo 30:
4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{d}]pirimidin-3-il]-4-metoxifeniletinil}-1-metilpiperidin-4-ol
Ejemplo 31:
(2,4-Difluorofenil)-{3-[5-((\underbar{E})-3-dimetilaminopropenil)-2-metoxifenil]-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{d}]pirimidin-6-il}amina
Ejemplo 32:
(2,4-Difluorofenil)-{3-[2-metoxi-5-((E)-3-morfolin-4-ilpropenil)-fenil]-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{d}]pirimidin-6-il}amina
Ejemplo 33:
(2,4-Difluorofenil)-(3-{2-metoxi-5-[(E)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propenil]fenil}-1\underbar{H}-pira-zolo[3,4-\underbar{d}]pirimidin-6-il)amina
Ejemplo 34:
4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1\underbar{H}-pirazolo[3,4-\underbar{b}]pirazin-3-il]-4-metoxifenil}-2-metil-but-3-in-2-ol
Ejemplo 35:
(2,4-Difluorofenil)-{3-[5-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il}amina
o una sal de adición de ácido o un éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable de estos.
En lo sucesivo en la presente, se hace referencia a los nuevos compuestos pirazolopiridínicos, pirazolopirimidínicos y pirazolopirazínicos de la invención, en particular, a los compuestos de las fórmulas I y II, y a los compuestos específicos enumerados anteriormente como "agentes de la invención".
Los agentes de la invención que comprenden grupos hidroxilo libres también pueden existir en forma de ésteres farmacéuticamente aceptables y fisiológicamente hidrolizables, y estos quedan incluidos dentro del alcance de la invención. Dichos ésteres farmacéuticamente aceptables son preferentemente derivados de tipo éster empleados como profármacos, los cuales se pueden convertir por solvólisis o hidrólisis en condiciones fisiológicas en los agentes de la invención correspondientes que comprenden grupos hidroxilo libres. Los ésteres farmacéuticamente aceptables que se pueden emplear como profármacos adecuados son los derivados de un ácido carboxílico, un monoéster del ácido carbónico o un ácido carbámico, preferentemente ésteres derivados de un ácido alcanoico inferior opcionalmente sustituido o un ácido arilcaboxílico.
Los agentes de la invención también pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables, y estas quedan incluidas dentro del alcance de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido con ácidos convencionales, por ejemplo, ácidos minerales, p. ej., ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos alifáticos o carboxílicos aromáticos o sulfónicos, p. ej., ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroximaleico, pirúvico, pamoico, metanosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, sulfanílico o ciclohexilsulfámico; también aminoácidos, como arginina y lisina. Para compuestos de la invención con grupos ácidos, por ejemplo, un grupo carboxi libre, las sales farmacéuticamente aceptables también representan sales metálicas o amónicas, como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, p. ej., sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como también sales amónicas, las cuales se forman con amonio o aminas orgánicas adecuadas.
Los agentes de la invención de la fórmula II'
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4 
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donde R1', R2' y R3' son como los definidos anteriormente, se pueden preparar acoplando una 6-cloro-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina de la fórmula III
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5 
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donde R1', R2' y R3' son como los definidos anteriormente, con 2,4-difluoroanilina. Preferentemente, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo como una condensación de Buchwald; por ejemplo, en solución, p. ej., en dioxano caliente, en presencia de, p. ej., R-(+)-BINAP, Pd(OAc)_{2} y NaOtBu, a reflujo, p. ej., durante aproximadamente 3 horas.
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El compuesto de la fórmula III se puede obtener por ciclación de la (2,6-dicloropiridin-3-il)fenilmetanona correspondiente de fórmula IV
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6
donde R1', R2' y R3' son como los definidos anteriormente, con hidrazina (H_{2}NNH_{2}); por ejemplo, en un solvente orgánico, p. ej., EtOH/1-BuOH, a reflujo.
Como alternativa, el compuesto de la fórmula III, en la cual R2' is H, se puede obtener por acoplamiento de un derivado bromado de la fórmula V
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7
donde R1' es como el definido anteriormente, con un precursor de R3' correspondiente, p. ej., N-metil-4-piperidona donde R3' es 1-hidroxi-4N-metilpiperidin-1-ilo, N-metilpiperazina donde R3' es 4N-metilpiperazin-1-ilo, o 3-amino-3-metilbutin-1-ilo donde R3' es 3-amino-3-metilbutin-1-ilo. Las condiciones empleadas para estas reacciones de acoplamiento se describen posteriormente en los ejemplos de la presente.
Los compuestos de la fórmula II, en la cual R3' es un sustituyente alquilo, p. ej., alquilo sustituido con amino, como un sustituyente 3-amino-3-metilbutin-1-ilo, se pueden preparar por reducción del alquino sustituido correspondiente, p. ej. 3-amino-3-metilbutin-1-ilo, compuesto de la fórmula II; por ejemplo, como se describe posteriormente en los ejemplos de la presente.
Los compuestos de la fórmula III, en la cual R2' es H y R3' es -CH_{2}-NR5R6, donde R5 es H y R6 es alquilo inferior, o R5 y R6 se unen en un anillo N-heterociclilo que comprende al menos 3 átomos en el anillo y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, N o NR, donde R es H o alquilo inferior, se pueden preparar por reacción de un compuesto de 3-(6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-metoxibenzaldehído de la fórmula VI
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8
donde R1' es como el definido anteriormente, con una alquilamina inferior o un precursor N-heterocíclico; por ejemplo, como se describe posteriormente en los ejemplos de la presente. Los compuestos de la fórmula III, en la cual R2' es H y R3' es -CH_{2}-NR5R6, donde R5 es H y R6 es alquilo inferior, o R5 y R6 se unen en un N-heterociclilo que comprende al menos 3 átomos en el anillo y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, N o NR, donde R es H o alquilo inferior, se pueden convertir en compuestos de la fórmula II como los descritos anteriormente.
Los compuestos de la fórmula VI se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado bromado de la fórmula V con DMF; por ejemplo, después de tratarlo con un agente tipo alquillitio como nBuLi, preferentemente enfriando.
Los compuestos de la fórmula IV como los definidos anteriormente se pueden obtener por oxidación del alcohol de la fórmula VII correspondiente
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9 
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donde R1', R2' y R3' son como los definidos anteriormente. La oxidación se puede llevar a cabo empleando el reactivo de Jones; por ejemplo, como se describe posteriormente en los ejemplos de la presente.
El alcohol de la fórmula VII se puede obtener por acoplamiento de 2,6 dicloropiridina con el precursor de benzaldehído apropiado de la fórmula VIII
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10 
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donde R1', R2' y R3' son como los definidos anteriormente. Por ejemplo, la reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en solución, p. ej., en THF, preferentemente en una que contenga diisopropilamina la cual ha sido tratada previamente con nBuLi, preferentemente enfriando.
Los nuevos pasos sintéticos como los descritos anteriormente, en particular el acoplamiento de los compuestos de la fórmula III con 2,6-difluoroanilina, quedan incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Por consiguiente, la invención proporciona además un proceso para la preparación de agentes de la invención de la fórmula II
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11 
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donde R1', R2' y R3' son como los definidos anteriormente, que comprende acoplar una 6-cloro-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina de la fórmula III
12
donde R1', R3' y R3' son como los definidos anteriormente, con 2,4-difluoroanilina.
La invención se describe además a modo meramente ilustrativo en los siguientes ejemplos los cuales se refieren a la preparación de los agentes de la invención de la fórmula II.
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Ejemplos
Se describen específicamente métodos para preparar los agentes de la invención. Los agentes de la invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1 a partir de los aldehídos I:
Esquema 1 (Ejemplos 1-11)
13
La preparación de (2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina (Ejemplo 1) ejemplifica el método sintético de 4 pasos del esquema 1 partiendo del 2-metoxibenzaldehído que se puede adquirir de proveedores comerciales:
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Ejemplo 1 (2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina 1a) (2,6-Dicloropiridin-3-il)-(2-metoxifenil)metanol
14
Se enfría diisopropilamina (10.3 ml; 74 mmol) en THF (200 ml) hasta -78ºC y se trata con nBuLi (42 ml; 67.6 mmol de una solución 1.6M en hexano). Después de 5 min a -78ºC, se agrega 2,6-dicloropiridina (10 g; 67.6 mmol) en THF (20 ml) gota a gota y se agita durante 50 min a -78ºC. Se agrega 2-metoxibenzaldehído (8.75 g; 64.3 mmol) en THF (15 ml) gota a gota. Tras agitar durante 10 min a -75ºC, la mezcla de reacción se calienta hasta -30ºC y se vierte sobre una solución acuosa de NaCl al 20% (500 ml) y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na_{2}SO_{4}, se evaporan a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía (SiO_{2}; acetona/hexanos 5/95 > 3/7) para obtener el compuesto del título (16.0 g; 87%) como un aceite viscoso ligeramente coloreado.
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.73 (s, 3H): 6.07 (d, 1H); 6.15 (d, 1H); 6.97 (m, 2H); 7.29 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.83 (d, 1H).
MS (m/z) ES-: 284 (MH-; 30); 282 (35); 146 (100).
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1b) (2,6-Dicloropiridin-3-il)-(2-metoxifenil)metanona
15
Se disuelve (2,6-dicloropiridin-3-il)-(2-metoxifenil)metanol (16 g; 56.3 mol) en acetona (250 ml) y se trata con el reactivo de Jones (24 ml; 56 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción se diluye con hexanos (1000 ml), se filtra a través de un lecho corto de SiO_{2}, para obtener el compuesto del título (14.3 g; 90%), tras evaporar el solvente, como cristales parduzcos.
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.60 (s, 3H); 7.13 (t, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.62-7.75 (m, 3H); 7.98 (d, 1H);
MS (m/z) EI: 283 (M+1, 50); 281 (M-1, 70); 246 (100); 135 (70); 77 (50).
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1c) 6-Cloro-3-(2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
16
Se trata (2,6-dicloropiridin-3-il)-(2-metoxifenil)metanona (4 g; 14.2 mmol) disuelta en EtOH/1-BuOH (66 ml 10/1) con H_{2}NNH_{2}.H2O (al 24% en agua) (5 ml; 37.5 mmol) a reflujo durante 30 min. Se agrega una segunda porción de H_{2}NNH_{2}.H2O (al 24% en agua) (4 ml; 30 mmol) y se calienta a reflujo durante otros 30 min. Se evapora 1-BuOH y la fase acuosa residual se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se evaporaron a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía (SiO_{2}; acetona/hexanos 2/8) para obtener el compuesto del título en forma pura, tras recristalizar en un volumen pequeño de acetona (800 mg; 22%), como cristales amarillos.
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.82 (s, 3H); 7.09 (t, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.64 (dd, 1H); 8.21 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 259 (M+, 100); 230 (40); 194 (30); 152 (25); 77 (25).
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1d) (2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina
17
Se disuelve 6-cloro-3-(2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (710 mg; 2.74 mmol) en dioxano caliente (10 ml), se agregan secuencialmente R-(+)-BINAP (40 mg; 0.06 mmol), Pd(OAc)_{2} (40 mg; 0.17 mmol), 2,4-difluoroanilina (1.1 ml; 10.9 mmol) y NaOtBu (1.05 g; 10.9 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. Posteriormente se vierte directamente sobre una columna de gel de sílice y se purifica por cromatografía (TBME/hexanos 4/6 > 8/2, posteriormente acetona/hexanos 1/1) para obtener el compuesto del título como cristales blanquecinos, tras recristalizar en acetona/hexanos (675 mg; 69%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.85 (s, 3H); 6.81 (d, 1H); 7.07 (t, 1H); 7.12 (t, 1H); 7.20 (1H); 7.35 (t, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.98 (s, 1H); 13.1 (s, 1H). MS (m/z) ES: 351 (MH-, 100); 331 (20).
Los compuestos del Ejemplo 2, 3, 4 y 5 se preparan por analogía al Ejemplo 1 partiendo de aldehídos que se pueden adquirir de proveedores comerciales:
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Ejemplo 2 [3-(6-Clorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-1H-pirazolo[3.4-b]piridin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina 
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18 
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1H-RMN (400 MHz; DMSO): 6.15 (s, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.08 (s, 1H); 7.12 (dt, 1H); 7.23 (s, 1H); 7.32 (dt, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.13 (m, 1H); 9.04 (s, 1H), 13.2 (s, 1H).
MS (m/z) Cm: 401 (MH+, 100); 259 (35); 213 (40); 179 (60); 169 (70); 141 (80); 131 (100).
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Ejemplo 3 [3-(2-Clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina 
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19 
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1H-RMN (400 MHz; DMSO): 6.84 (d, 1H); 7.13 (t ancho, 1H); 7.33 (t ancho, 1H); 7.48 (m, 2H); 7.62 (m, 2H); 7.81 (d, 1H); 8.14 (m, 1H); 9.05 (s, 1H), 13.2 (s, 1H).
MS (m/z) ES: 355 (MH-, 100); 335 (15).
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Ejemplo 4 (2,4-Difluorofenil)-[3-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina
20 
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1H-RMN (400 MHz; DMSO): 6.82 (d, 1H); 7.11 (t ancho, 1H); 7.33 (t ancho, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.71 (t, 2H); 7.80 (t, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.12 (m, 1H); 9.05 (s, 1H), 13.2 (s, 1H).
MS (m/z) ES: 389 (MH-, 100); 369 (30).
Ejemplo 5 (2,4-Difluorofenil)-[3-(2,4-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina 
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21 
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1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.82 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.64 (dd, 1H); 6.72 (d, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.10 (t ancho, 1H); 7.32 (t ancho, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.94 (s, 1H); 13.2 (s, 1H).
MS (m/z) ES: 381 (MH-, 100); 361 (50).
Los aldehídos 1-5 y 8 (esquema 2) se preparan como se indica a continuación antes de convertirlos en los productos del Ejemplo 6-10 de acuerdo con el esquema 1 por analogía a los procedimientos experimentales descritos para el Ejemplo 1.
Esquema 2
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22 
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Preparación del aldehído 1: conforme con L.L. Miller et al. J. Org. Chem 1978, 43(8), 1580-6.
Preparación de 2-cloro-4-metoxi-5-(2-morfolin-4-iletoxi)benzaldehído (2) a) 2-Cloro-4-metoxi-5-hidroxibenzaldehído 
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23 
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Se calienta a reflujo 2-cloro-4,5-dihidroxibenzaldehído (Kaiser, C. et al. en J. Org. Chem. 1974, 17(10), 1071-5) (5.7 g; 33.1 mmol), MeI (2.0 ml; 33.1 mmol) y K_{2}CO_{3} (4.6 g; 33.1 mmol) en acetona (250 ml) durante 1.5 horas. Se evapora la acetona y el residuo se disuelve en TBME y se extrae tres veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na_{2}SO_{4} y se evaporan a sequedad. La purificación por cromatografía (acetona/hexanos 15/85) produce en la primera fracción 2-cloro-4,5-dimetoxibenzaldehído (1.4 g; 23%), seguido del compuesto de título 2-cloro-4-metoxi-5-hidroxibenzaldehído (2.45 g; 40%; cristales incoloros), 2-cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído (0.23 g; 3.8%) y 2-cloro-4,5-dihidroxibenzaldehído (2.11 g; 37% de material de partida sin reaccionar).
1H-RMN (400 MHz; CHCl_{3}): 3.90 (s, 3H); 5.52 (s, 1H); 6.81 (s, 1H); 7.37 (s, 1H); 10.22 (s, 1H). MS (m/z) ES-: 187 (30); 185 (MH-, 100).
b) 2-Cloro-4-metoxi-5-(2-morfolin-4-iletoxi)benzaldehído (2) 
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24 
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Se calientan a reflujo 2-cloro-4-metoxi-5-hidroxibenzaldehído (500 mg; 2.7 mmol), N-(2-cloroetil)morfolina. HCl (510 mg; 2.7 mmol) y K_{2}CO_{3} (830 mg; 6 mmol) en acetonitrilo (3 ml) durante 3 horas. El solvente se evapora, el residuo se disuelve en acetona (100 ml), se filtra y se concentra hasta que se separe el compuesto del título como cristales ligeramente amarillos (487 mg; 60%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.50 (t ancho, 4H); 2.72 (t, 2H); 3.58 (t ancho, 4H); 3.92 (s, 3H); 4.15 (t, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 10.21 (s, 1H). La regioquímica se comprueba por ROESY.
MS (m/z) EI: 299 (M+, 60); 100 (100).
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Preparación de 2-cloro-5-metoxi-4-(2-N-morfoliniletiloxi)benzaldehído (3) a) 2-Cloro-5-hidroxi-4-(2-N-morfoliniletiloxi)benzaldehído 
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25 
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Se calientan 2-cloro-4,5-dihidroxibenzaldehído (Kaiser, C. et al. en J. Org. Chem. 1974, 17(10), 1071-5)(500 mg; 2.9 mmol), N-(2-cloroetil)morfolina. HCl (540 mg; 2.9 mmol), K_{2}CO_{3} (880 mg; 6.4 mmol) a reflujo en acetonitrilo (3 ml) durante 3 horas, se enfrían y se vierten sobre HCl 1N, y se extraen con acetato de etilo dos veces. La fase acuosa se basifica agregando una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na_{2}SO_{4}, se evaporan a sequedad para obtener el compuesto del título como cristales ligeramente coloreados (208 mg; 25%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.50 (t ancho, 4H); 2.73 (t ancho, 2H); 3.59 (t ancho, 4H); 4.25 (t, 2H); 7.22 (s, 1H); 7.27 (s, 1H); 10.17 (s, 1H).
MS (m/z) Cm: 286 (MH+, 100).
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b) 2-Cloro-5-metoxi-4-(2-N-morfoliniletiloxi)benzaldehído (3) 
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26
Se calienta 2-cloro-5-hidroxi-4-(2-N-morfoliniletiloxi)benzaldehído (2.54 g: 8.9 mmol) en acetona (60 ml) a reflujo durante 1 hora con MeI (0.56 ml; 8.9 mml) y K_{2}CO_{3} (1.2 g; 8.9 mmol). La mezcla de reacción se diluye con agua (100 ml) y NaOH 2N (20 ml) y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na_{2}SO_{4}, se evaporan a sequedad y se purifican por cromatografía (SiO_{2}; acetona/hexanos 4/6 > 1/1) para obtener el compuesto del título como cristales amarillos (850 mg; 32%)
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.50 (m, 4H); 2.73 (t, 2H); 3.58 (t, 4H); 3.83 (s, 3H); 4.23 (t, 2H); 7.26 (s, 1H); 7.35 (s, 1H); 10.20 (s, 1H).
MS (m/z) Cm: 286 (MH+, 100).
Preparación de 2-metoxi-5-N-morfolinilbenzaldehído (4) a) 2-(1,3-Dioxolan-2-il)-4N-morfolinilanisol
27
Se calientan 2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-bromoanisol (Hall C. et al.: J. Organomet. Chem. 1998, 561(1-2), 209-219) (2.6 g; 10 mmol), morfolina (2.1 g; 24 mmol), NaOtBu (2.7 g; 28 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg; 0.05 mmol) y tri-O-tolilfosfina (61 mg; 0.2 mmol) a reflujo en dioxano (40 ml) durante 1 hora, se vierten sobre agua y se extraen con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con Na_{2}SO_{4}, se evaporan a sequedad y se purifican por cromatografía (SiO_{2}; ciclohexano/acetona 85/15) para obtener el compuesto del título como cristales amarillos (500 mg; 19%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.00 (t ancho, 4H); 3.77 (s, 3H); 3.78 (t ancho, 4H); 3.92 (m, 2H); 4.06 (m, 2H); 5.95 (s, 1H); 6.96 (s, 2H); 7.03 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 265 (M+, 100); 250 (5); 207 (25); 135 (50).
b) 2-Metoxi-5N-morfolinilbenzaldehído (4)
28
Se trata 2-(1,3-dioxolan-2-il)-4N-morfolinilanisol (265 mg; 1 mmol) con acetona/H_{2}SO_{4} (10 ml/215 mg) durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre Na_{2}CO_{3} 2N y se extrae con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con Na_{2}SO_{4}, se evaporan a sequedad y se purifican por cromatografía (SiO_{2}; ciclohexano/acetona 85/15) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo (200 mg; 90%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.08 (t ancho, 4H); 3.76 (t ancho, 4H); 3.88 (s, 3H); 7.19 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.47 (dd, 1H); 10.35 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 221 (M+; 100); 206 (25); 163 (80); 148 (20); 134 (20); 117 (15).
Preparación de 2-metoxi-5-(4-piridinil)benzaldehído (5) a) 2-(1,3-Dioxolan-2-il)-4-(4-piridinil)anisol
29
Se combina 2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-bromoanisol (Hall C. et al.: J. Organomet. Chem. 1998, 561(1-2), 209-219) (500 mg; 0.19 mmol) disuelto en xileno (10 ml) con 4-trimetilestannilpiridina (560 mg; 0.23 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (140 mg; 0.019 mmol) y se calienta a reflujo durante 15 min. La mezcla de reacción se diluye con tolueno, se decanta y se purifica por cromatografía (SiO_{2}; acetona/hexanos 2/8 > 4/6) para obtener el compuesto del título (346 mg; 70%) como un aceite viscoso.
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.87 (s, 3H); 3.95 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 6.03 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.82 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.58 (d, 2H).
MS (m/z) EI: 257 (M+, 100).
b) 2-Metoxi-5-(4-piridinil)benzaldehído (5)
30
Se calienta a reflujo 2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-(4-piridinil)anisol (100 mg; 0.39 mmol) con acetona/H_{2}SO_{4}conc (6 ml/90 mg; 0.8 mmol) durante 10 min. La mezcla de reacción se vierte sobre Na_{2}CO_{3} 2N y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con Na_{2}SO_{4}, se evaporan a sequedad y se obtiene el compuesto del título como un aceite amarillo (79 mg; 95%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 4.02 (s, 3H); 7.43 (d, 1H); 7.75 (d, 2H); 8.10 (d, 1H); 8.17 (dd, 1H); 8.63 (d, 2H); 10.42 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 213 (M+, 100); 196 (30); 167 (25); 115 (15).
5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-metoxibenzaldehído (8) a) 4-(3-[1,3]Dioxolan-2-il-4-metoxifenil)-1,2-dimetil-1H-imidazol
31
Se disuelven 1,2-dimetil-1H-imidazol (4.8 g, 50 mmol), 2-(5-bromo-2-metoxifenil)-[1,3]dioxolano (6.5 g, 25 mmol), Pd(OAc)2 (140 mg, 0.625 mmol), PPh3 (327 mg, 1.25 mmol) y Cs2CO3 (8.15 g; 25 mmol) en DMF (50 ml) y se calientan a 145ºC durante 5 h en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de NaCl y se extrae con EtOAc 3 veces. Las fases orgánicas se secan con Na_{2}SO_{4}, se evaporan a sequedad y se purifican por cromatografía (SiO_{2}, Acetona/EtOH 9/1) para obtener el compuesto del título como un aceite transparente (4.0 g; 58%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 2.33 (s, 3H); 3.46 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.92 (m, 2H); 4.05 (m, 2H); 6.02 (s, 1H); 6.78 (s, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.40 (m, 2H).
MS (m/z) ES+: 275 (MH+, 100).
b) 5-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-metoxibenzaldehído
32
Se disuelve 4-(3-[1,3]dioxolan-2-il-4-metoxifenil)-1,2-dimetil-1H-imidazol (4.0 g, 14.5 mmol) en acetona/H_{2}SO_{4}
conc (264 ml/3.2 g) y se agita durante 3 h a temperatura ambiente. La acetona se evapora parcialmente y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con Na_{2}CO_{3} 2N y agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se evapora a sequedad. El producto crudo se recristaliza en TBME/hexanos para obtener el compuesto del título como cristales incoloros (2.8 g, 83%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 2.34 (s, 3H); 3.49 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 6.85 (s, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.73 (dd, 1H); 10.38 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 230 (M+, 100), 215 (10); 187 (40).
Los aldehídos 1-6 se convierten en los compuestos de los Ejemplos 6-11 de acuerdo con el esquema 1 empleando el procedimiento general descrito para el Ejemplo 1.
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Ejemplo 6 [3-(2-Cloro-4,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
33
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.80 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 6.83 (d, 1H); 7.11 (m, 2H); 7.19 (s, 1H); 7.35 (t ancho, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.17 (m, 1H); 9.03 (s, 1H); 13.20 (s, 1H).
MS (m/z) Cm: 415 (MH-, 100); 367 (50); 322 (40); 255 (15); 209 (80).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 (2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina 
\vskip1.000000\baselineskip
34
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.03 (m, 4H); 3.78 (m, 7H); 6.80 (d, 1H); 7.03 (dd, 1H); 7.10 (m, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.97 (s, 1H); 13.2 (s, 1H).
MS (m/z) ES: 438 (M+, 100); 330 (20).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 (2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-piridin-4-ilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina 
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35
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.93 (s, 3H); 6.82 (d, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.33 (m, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.91 (m, 2H); 8.00 (d 1H); 8.20 (m, 1H); 8.62 (d, 2H); 9.01 (s, 1H); 13.2 (s, 1H).
MS (m/z) ES: 430 (H+, 100); 317 (10).
Ejemplo 9 {3-[2-Cloro-5-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina
36
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.53 (s ancho, 4H); 2.75 (t, 2H); 3.62 (t, 4H); 3.82 (s, 3H); 4.20 (t, 2H); 6.84 (d, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.13 (d ancho, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.35 (dt, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.17 (m, 1H); 9.05 (s, 1H); 13.10 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 516 (MH+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 {3-[2-Cloro-4-metoxi-5-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina
37
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.47 (t, 4H); 2.70 (t, 2H); 3.58 (t, 4H); 3.88 (s, 3H); 4.13 (t, 2H); 6.83 (d, 1H); 7.12 (d ancho, 1H); 7.16 (s, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 9.05 (s, 1H); 13.20 (2, 1H).
MS (m/z) ES+: 516 (MH+, 100).
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Ejemplo 11 (2,4-Difluorofenil)-{3-[5-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3.4-b]piridin-6-il}-amina
38
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.33 (s, 3H); 3.52 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 6.78 (d, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.09 (t ancho, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.34 (dt, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.98 (s, 1H, NH); 13.12 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 447 (MH+, 100).
El precursor común de los compuestos en el Ejemplo 12-22 (esquema 3) es bromuro 6, que se prepara de acuerdo con el esquema 1 a partir de 5-bromo-2-metoxibenzaldehído y 2,6-dicloropiridina que se pueden adquirir de proveedores comerciales en 3 tres pasos siguiendo el procedimiento general descrito para el Ejemplo 1c.
El compuesto 6 se convierte de acuerdo con el esquema 3 en el aldehído 7, que se emplea como precursor de las aminas en los Ejemplos 13-18. El compuesto 6 se transforma además en el análogo piperazínico en el Ejemplo 22 y en las aminas primarias en los Ejemplos 20 y 21.
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Esquema 3 (Ejemplos 12-22)
39 
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Compuesto 6
3-(5-Bromo-2-metoxifenil)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Se prepara a partir de 5-bromo-2-metoxibenzaldehído que se puede adquirir de proveedores comerciales en tres pasos de acuerdo con el esquema 1 siguiendo el procedimiento general descrito para la 6-cloro-3-(2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1c).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.87 (s, 3H); 7.21 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.25 (d, 1H).
MS (m/z) Cm: 338 (MH-, 100); 255 (20); 173 (25); 155 (50).
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Ejemplo 12 4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-metoxifenil}-1-metilpiperidin-4-ol a) 4-[3-(6-Cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-metoxifenil]-1-metilpiperidin-4-ol
40
Se agrega nBuLi (1.46 ml; 2.33 mmol de una solución 1.6M en hexano) lentamente a -78ºC a una solución de 3-(5-bromo-2-metoxifenil)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (compuesto 6)(400 mg; 1.2 mmol) en THF (10 ml). La solución amarilla se agita a -78ºC durante 10 min, posteriormente se agrega N-metil-4-piperidona (0.272 ml; 2.4 mmol) en THF (0.5 ml) rápidamente. Después de agitar durante 10 min más a -78ºC, la mezcla de reacción se vierte sobre una solución acuosa de NaCl y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con Na_{2}SO_{4}, se evaporan a sequedad y se obtiene el compuesto del título como una espuma amarilla, que cristaliza al agregarle éter (280 mg; 62%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.63 (d ancho, 2H); 1.97 (dt, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.37 (t ancho, 2H); 2.53 (t ancho, 2H); 3.83 (s, 3H); 4.77 (s, 1H, OH); 7.15 (d, 1H); 7.20 (d ancho, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.19 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 373 (MH+; 100).
b) 4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-metoxifenil}-1-metilpiperidin-4-ol
41
Se disuelven 4-[3-(6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-metoxifenil]-1-metilpiperidin-4-ol (280 mg; 0.75
mmol) y 2,4-difluoroanilina (3 ml; 29 mmol) en dioxano caliente, se combinan con NaOtBu (280 mg; 2.9 mmol), Pd(OAc)_{2} (25 mg; 0.11 mol) y R-(+)-BINAP (25 mg; 0.04 mmol), y se calientan a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se vierte sobre agua/NaCl y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con Na_{2}SO_{4}, se evaporan a sequedad y se purifican por cromatografía (SiO_{2}; TBME/MeOH/NH_{3}conc 80/20/2) para obtener el compuesto del título como cristales parduzcos (180 mg; 52%) 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.64 (d ancho, 2H); 1.96 (dt, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.37 (t ancho, 2H); 2.53 (t ancho, 2H); 3.83 (s, 3H); 4.73 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.11 (m, 2H); 7.33 (dt, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.97 (s, 1H); 13.10 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 466 (MH+, 100).
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Ejemplo 13 (2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-metilaminometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina a) 3-(6-Cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-metoxibenzaldehído
42
Se enfría 3-(5-bromo-2-metoxifenil)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (compuesto 6) (1 g; 2.9 mmol) en THF (50 ml) hasta -78ºC y se trata con nBuLi (3.7 ml; 5.9 mml de una solución 1.6M en hexano). Después de 10 min a -78ºC, se agrega DMF (0.455 ml; 6.6 mmol) y se continúa agitando durante 10 min. La mezcla de reacción se calienta hasta -30ºC, se vierte sobre agua/NaCl y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con Na_{2}SO_{4}, se evaporan a sequedad y se purifican por cromatografía (SiO2; acetona/hexanos 1/9 > 2/8) para obtener el aldehído deseado (270 mg; 31%) como cristales incoloros y material de partida desbromado (330 mg)
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 4.00 (s, 3H); 7.31 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 8.06 (dd, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.27 (d, 1H); 10.00 (s, 1H); 14.10 (s, 1H, NH).
MS (m/z) EI: 287 (M+, 100); 271 (15); 258 (25).
b) [3-(6-Cloro-1H-pirazolo[3.4-b]piridin-3-il)-4-metoxibencil]metilamina
43
Se disuelve 3-(6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-metoxibenzaldehído (270 mg; 0.94 mmol) en EtOH (75 ml), se calienta hasta 40ºC y se combina con una solución al 10% de MeNH_{2} en EtOH (4.5 ml). Después de agitar a 40ºC durante 2 min, se agrega NaBH_{4} (54 mg; 1.4 mmol) en EtOH (2 ml) y se continúa agitando durante 5 min. La mezcla de reacción se vierte sobre agua/NaCl y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con Na_{2}SO_{4}, se evaporan a sequedad y se purifican por cromatografía (SiO_{2}; TBME/MeOH/NH_{3}conc 80(18/2) para obtener el compuesto del título como una espuma incolora (140 mg; 49%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.31 (s, 3H); 3.68 (s, 2H); 3.85 (s, 3H); 7.18 (t ancho, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.43 (s ancho, 1H); 7.60 (s, 1H); 8.22 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 302 (M+, 40); 272 (50); 139 (40).
c) (2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-metilaminometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina 
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44 
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La reacción de Buchwald se lleva a cabo por analogía al Ejemplo 12b) y da como resultado el compuesto deseado como una espuma incolora con un 10% de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.28 (s, 3H); 3.63 (s, 2H); 3.82 (s, 3H); 6.80 (d, 1H); 7.11 (m, 2H); 7.32 (m, 2H); 7.54 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.98 (s, 1H); 13.05 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 396 (MH+, 20); 365 (100).
Los compuestos de los Ejemplos 14-18 se preparan a partir de 3-(6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-metoxibenzaldehído (Ejemplo 13a) por aminación reductiva seguida de una reacción de Buchwald por analogía al Ejemplo 13:
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Ejemplo 14 (2,4-Difluorofenil)-{3-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}amina 
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45 
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1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.17 (s, 3H); 2.24-2.48 (m, 8H); 3.43 (s, 2H); 3.82 (s, 3H); 6.80 (d, 1H); 7.11 (m, 2H); 7.29-7.38 (m, 2H); 7.53 (s, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.98 (s, 1H); 13.2 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 465 (MH+, 100); 365 (20).
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Ejemplo 15 (2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina 
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46 
\vskip1.000000\baselineskip
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.38 (s ancho, 4H); 3.47 (s, 2H); 3.59 (s ancho, 4H); 3.84 (s, 3H); 6.80 (d, 1H); 7.12 (m, 2H); 7.33 (m, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.19 (m, 1H); 8.97 (s, 1H); 13.2 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 452 (MH+, 100); 365 (50); 330 (10); 289 (10).
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Ejemplo 16 (2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-piperazin-1-ilmetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina 
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47 
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1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.31 (m, 4H); 2.67 (m, 4H); 3.41 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 6.80 (d, 1H); 7.11 (m, 2H); 7.28-7.37 (m, 2H); 7.52 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.97 (s, 1H); 13.10 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 451 (MH+, 100); 365 (20).
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Ejemplo 17 (2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-propilaminometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina 
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48 
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1H-RMN (400 MHz; DMSO): 0.88 (t, 3H); 1.44 (q, 2H); 2.47 (t, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 6.82 (d, 1H); 7.12 (m, 2H); 7.35 (m, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.21 (m, 1H); 8.98 (s, 1H, NH); 13.09 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 422 (MH+, 100).
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Ejemplo 18 (2,4-Difluorofenil)-(3-{2-metoxi-5-[(tetrahidropiran-4-ilamino)metil]fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amina 
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49 
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1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.22-1.47 (m, 2H); 1.82 (d ancho, 2H); 2.63 (m, 1H); 3.30 (m, 2H); 3.75 (s ancho, 2H); 3.87 (m, 2H); 3.83 (s, 3H); 6.81 (d, 1H); 7.12 (m, 2H); 7.31-7.40 (m, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.13-8.23 (m, 1H); 8.98 (s, 1H, NH); 13.09 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 466 (MH+, 100).
Ejemplo 19 (2,4-Difluorofenil)-{3-[5-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}amina
(2,4-Difluorofenil)-{3-[5-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il} se prepara en cuatro pasos a partir de 5-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-metoxibenzaldehído (compuesto 8) y 2,6-dicloropiridina como se describe en los Ejemplos 1a)-1d).
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50 
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1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.33 (s, 3H); 3.52 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 6.78 (d, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.08 (t ancho, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.33 (dt, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.57 (5, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.13 (m, 1H); 8.98 (s, 1H, NH); 13.12 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 447 (MH+, 100).
El Ejemplo 20 (esquema 3) se prepara en dos pasos a partir de 3-(5-bromo-2-metoxifenil)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (compuesto 6) mediante una reacción de acoplamiento de Sonogashira con 3-amino-3-metil-1-butino seguida de una reacción de Buchwald. Tras la hidrogenación del triple enlace se obtiene el compuesto del Ejemplo 21:
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Ejemplo 20 {3-[5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina a) 3-[3-(6-Cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-metoxifenil]-1,1-dimetilprop-2-inilamina 
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51 
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Se calientan a reflujo 3-(5-bromo-2-metoxifenil)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (compuesto 6)(1 g; 2.94
mmol), 3-amino-3-metil-1-butino (0.35 ml; 3.3 mmol), PdCl_{2}(PPh3)2 (210 mg; 0.29 mmol) y CuI (172 mg; 0.29 mmol) en trietilamina (140 ml) y dioxano (30 ml) durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra, se evapora y purifica por cromatografía (SiO_{2}; TBME/MeOH/NH_{3}conc 90/9/1) para obtener el compuesto del título como una espuma amarilla (218 mg; 20%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.40 (s, 6H); 3.88 (s, 3H); 7.20 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.63 (d, 1H); 8.23 (d, 1H);
MS (m/z) EI: 340 (M+, 10); 325 (100), 277 (20).
b) {3-[5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina
52
3-[3-(6-Cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-metoxifenil]-1,1-dimetil-prop-2-inilamina (350 mg; 1.02 mmol) en dioxano (7 ml) se combina con 2,4-difluoroanilina (3 ml; 19.3 mmol), NaOtBu (350 mg; 3.6 mmol), Pd(OAc)_{2} (70 mg; 0.308 mol) y R-(+)-BINAP (70 mg; 0.112 mmol) y se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte sobre HCl 2N y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se basifican con NaOH 2N y se extraen tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na_{2}SO_{4} y se evaporan a sequedad. El residuo se purifica además disolviéndolo en tolueno caliente y se elimina el precipitado oscuro que se formó tras enfriar por filtración. El tolueno se evapora y el residuo se cristaliza en acetato de etilo, lo cual da lugar al compuesto del título como cristales blanquecinos (20 mg; 6%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.39 (s, 6H); 2.06 (s ancho, 2H); 3.80 (s, 3H); 6.81 (d, 1H); 7.11 (d ancho, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.34 (dt, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 9.00 (s, 1H); 13.17 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 434 (MH+, 70); 417 (100).
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Ejemplo 21 {3-[5-(3-Amino-3-metilbutil)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina
53
Se disuelve {3-[5-(3-amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-(2,4-difluorofenil)
amina (50 mg; 0.11 mmol) en EtOH (100 ml) y se hidrogena con Pd/C al 10% (100 mg) durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtra, se evapora y se obtiene el compuesto del título como cristales incoloros (30 mg; 60%) después de recristalizar en éter/hexanos. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.08 (s, 6H); 1.53-1.60 (m, 4H); 2.58-2.63 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 6.80 (d, 1H); 7.03-7.14 (m, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.32 (t ancho, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.19 (m, 1H); 8.90 (s, 1H); 13.10 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 438 (MH+, 100); 421 (20); 192 (10); 180 (50).
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Ejemplo 22 (2,4-Difluorofenil)-{3-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}amina a) 6-Cloro-3-[2-metoxi-5(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazolo[3.4b]piridina
54
Se calientan a reflujo 3-(5-bromo-2-metoxifenil)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (compuesto 6) (200 mg; 0.588 mmol) NaOtBu (224 mg; 2.3 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg; 0.08 mol), R-(+)-BINAP (20 mg; 0.03 mmol) y N-metilpipera-
zina (0.1 ml; 1 mmol) en dioxano (4 ml) durante 3 horas. Se agrega TBME (20 ml) a la mezcla de reacción, se filtra el precipitado y se purifica por cromatografía (SiO_{2}; TBME/MeOH/NH_{3}conc 90/10/1) para obtener el compuesto del título (40 mg; 19%) después de recristalizar en éter/hexanos. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.24 (s, 3H); 2.48 (t ancho, 4H); 3.10 (t ancho, 4H); 3.78 (s, 3H); 7.05-7.11 (m, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 13.90 (s ancho, 1H).
MS (m/z) Cm: 358 (MH+, 100); 324 (10).
b) (2,4-Difluorofenil)-{3-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}amina (Ejemplo 8) 
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55 
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Se combina 6-cloro-3-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (186 mg; 0.52 mmol) en dioxano (4 ml) con 2,4-difluoroanilina (3 ml; 19.3 mmol), NaOtBu (186 mg; 1.9 mmol), Pd(OAc)_{2} (40 mg; 0.175 mol) y R-(+)-BINAP (40 mg; 0.063 mmol) y se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se disuelve en HCl 2N y se lava con acetato de etilo dos veces. La capa acuosa se basifica con NaOH 2N y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y evaporan a sequedad para obtener un residuo oscuro, que se cristaliza dos veces en tolueno caliente para obtener el compuesto del título como cristales ligeramente coloreados (45 mg; 20%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.23 (s, 3H); 2.45 (m, 4H); 3.07 (m, 4H); 3.77 (s, 3H); 6.79 (d, 1H); 7.01 (dd, 1H); 7.05-7.14 (m, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.19 (m, 1H); 8.96 (s, 1H); 13.2 (s, 1H).
MS (m/z) Cm: 451 (MH+, 100).
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Ejemplo 23 3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-metoxi-N-piridin-2-ilbenzamida a) 3-(5-Bromo-2-metoxifenil)-6-cloro-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 
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56 
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Se disuelve 3-(5-bromo-2-metoxifenil)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (6.8 g; 20 mmol) en THF (240 ml) y se trata a -78ºC con KN(TMS)2 (5.25 g; 25 mmol). Después de agitar durante 15 minutos a -78ºC, se agrega (2-clorometoxietil)trimetilsilano (4.47 ml; 25 mmol) y se continúa agitando durante 15 minutos a -78ºC. La mezcla de reacción se calienta hasta 0ºC, se vierte sobre agua/NaCl y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na_{2}SO_{4} y se evaporan a sequedad. Tras purificar por cromatografía (SiO_{2}; TBME/ciclohexano 10/90) se obtiene el compuesto del título como una espuma incolora (6.0 g; 64%), el cual se eluye antes que su isómero 3-(5-bromo-2-metoxifenil)-6-cloro-2-(2-trimetilsilaniletoximetil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridina (3.2 g; 34%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): -0.08 (s, 9H); 0.88 (t, 2H); 3.68 (t, 2H); 3.88 (s, 3H); 5.81 (s, 2H); 7.23 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.76 (d, 1H); 8.28 (d, 1H). MS (m/z) ES+: 470 (MH+; 100).
b) Ácido 3-[6-cloro-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-metoxibenzoico
57
Se enfría 3-(5-bromo-2-metoxifenil)-6-cloro-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (3 g; 6.38 mmol) en THF (90 ml) hasta -78ºC y se trata con nBuLi (4.4 ml; 7.02 mmol de una solución 1.6M en hexano). Se continúa agitando durante 10 minutos, posteriormente se introduce CO_{2} gas durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a -78ºC, posteriormente se vierte sobre una solución HCl 0.1M y se extrae con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con Na_{2}SO_{4} y se evaporan a sequedad. Tras la purificación por cromatografía (SiO_{2}, acetona/hexanos/HOAc 20/80/1) se obtiene el compuesto del título (3.2 g; 58%) como cristales incoloros.
1H-RMN (400 MHz; DMSO): -0.08 (s, 9H); 0.88 (t, 2H); 3.68 (t, 2H); 3.95 (s, 3H); 5.82 (s, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 8.09 (dd, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.30 (d, 1H).
MS (m/z) ES-: 432 (MH-; 100).
c) Ácido 3-[6-(2,4-difluorofenilamino)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-metoxi-benzoico
58
Se disuelven ácido 3-[6-cloro-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-metoxibenzoico (3.2 g; 7.39 mmol), R-(+)-BINAP (229 mg; 0.369 mmol), Pd(OAc)_{2} (248 mg; 1.1 mmol), PPh_{3} (503 mg; 1.9 mmol), 2,4-difluoroanilina (18.7 ml; 184 mmol) y NaOtBu (1.77 g; 18.47 mmol) en dioxano (50 ml) y se calienta hasta 130ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre solución acuosa saturada de cloruro sódico y se extrae con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con HCl 0.1N y agua, se secan con Na_{2}SO_{4} y se evaporan a sequedad. El producto crudo se purifica por cromatografía (SiO_{2}, acetona/ciclohexano/HOAc 20/80/1) para obtener el compuesto del título como cristales amarillentos (3.4 g; 87%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): -0.08 (s, 9H); 0.85 (t, 2H); 3.62 (t, 2H); 3.93 (s, 3H); 5.68 (s, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.11 (dt, 1H); 7.28-7.38 (m, 2H); 7.92 (d, 1H); 8.03 (dd, 1H); 8.23 (d, 1H); 8.35-8.45 (m, 1H); 9.20 (s, 1H).
MS (m/z) ES-: 525 (MH-; 100).
d) 3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-metoxi-N-piri-din-2-ilbenzamida
59
Se disuelven ácido 3-[6-(2,4-difluorofenilamino)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-metoxibenzoico (1.1 g; 2.08 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (674 mg; 4.16 mmol) en THF (7 ml) y se calienta a reflujo durante 5 minutos hasta que dejan de desprenderse gases. La mezcla de reacción se enfría hasta 35ºC y se agrega 2-aminopiridina (1.17 g; 12.48 mmol). Después de calentar a 80ºC durante 5 minutos, la mezcla de reacción se evapora y se mantiene a 130ºC durante 30 minutos. De la purificación por cromatografía (SiO_{2}, acetona/hexanos 25/75) se obtiene el compuesto del título crudo como cristales incoloros (1.0 g) los cuales se emplean en el siguiente paso.
e) 3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-metoxi-N-piridin-2-il-benzamida 
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60 
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3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-metoxi-N-piridin-
2-ilbenzamida (1.0 g; 1.66 mol) en EtOH/HCl conc (100 ml; 1:1) se mantiene a temperatura ambiente durante 15 minutos, se vierte sobre una solución saturada de Na_{2}CO_{3} (300 ml) y se extrae con EtOAc/THF (10:1). Las fases orgánicas combinadas se lavan con Na_{2}CO_{3} saturada y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se evaporan a sequedad y se purifican por cromatografía (SiO2, acetona/hexanos 30/70 >100/0) para obtener el compuesto del título como cristales blancos (680 mg; 86%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.95 (s, 3H); 6.82 (d, 1H); 7.08-7.18 (m, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.35 (dt, 1H); 7.84 (dt, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.13-8.23 (m, 3H); 8.30 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 9.01 (s, 1H, NH); 10.75 (s, 1H, NH); 13.20 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 473 (MH+, 100).
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Esquema 4
Se preparan 3-fenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinas del tipo II'' como se indica a continuación:
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61 
\newpage
La síntesis de los compuestos del tipo II' se ejemplifica en el Ejemplo 24:
Ejemplo 24 {3-[5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina a) (5-Bromo-2-metoxifenil)-(2,4-dicloropirimidin-5-il)metanol
62
Se agrega BuLi (31.25 ml; 50 mmol de una solución 1.6M en hexanos; 50 mmol) a -50ºC a una solución de diisopropilamina (7.7 ml; 50 mmol) en THF/isopentano (75 ml/20 ml), se agita durante 10 minutos a -50ºC, posteriormente se enfría hasta -100ºC. Se agrega 2,4-dicloropirimidina (3.72 g; 25 mmol) en THF (45 ml) y se agita a -100ºC durante 15 minutos. Se agrega 5-bromo-o-anisaldehído (3.22 g; 15 mmol) en THF (15 ml) a -100ºC a la mezcla de reacción negra, se agita durante 10 minutos a -78ºC, se vierte con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na_{2}SO_{4}, se evaporan y se purifican por cromatografía (SiO_{2}, ciclohexano/TBME 7/3) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo (2.2 g; 40%), el cual se emplea en el siguiente paso.
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b) (5-Bromo-2-metoxifenil)-(2,4-dicloropirimidin-5-il)metanona
63
Se disuelve (5-bromo-2-metoxifenil)-(2,4-dicloropirimidin-5-il)metanol (2.2 g; 6 mmol) en acetona (190 ml) y se trata con 3 porciones de MnO_{2} (3x2.1 g) agregadas en intervalos de 15 minutos. La mezcla se filtró, se evaporó y se recristalizó en TBME/hexanos para obtener el compuesto del título como cristales amarillos (1.5 g; 68%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.70 (s, 3H); 7.23 (d, 1H); 7.90 (m, 2H); 8.93 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 362 (M+, 100); 327 (25); 215 (75); 213 (80).
\vskip1.000000\baselineskip
c) 3-(5-Bromo-2-metoxifenil)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
64
Se disuelve (5-bromo-2-metoxifenil)-(2,4-dicloropirimidin-5-il)metanona (3.0 g; 8.2 mmol) en EtOH caliente (240 ml) y se enfría hasta 30ºC. Se agrega una solución de H_{2}NNH_{2}.H_{2}O (3.26 ml; 18.2 mmol de una solución al 24% en agua) en HCl 2N (10.8 ml; 21.75 mmol) a 30ºC con agitación. Se agrega NaHCO_{3} (49.4 ml; 57.2 mmol; solución saturada), el precipitado resultante se agita durante 15 minutos, la mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con TBME dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del título como un sólido, que se purifica por recristalización en TBME (2.2 g; 75%)
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.92 (s, 3H); 7.25 (d, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.88 (d, 1H); 9.28 (s, 1H); 14.50 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES-: 339 (MH-, 100); 249 (50).
\vskip1.000000\baselineskip
d) [3-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-Difluorofenil)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan 3-(5-bromo-2-metoxifenil)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (8.6 g; 25 mmol) y 2,4-difluoroanilina (25 ml) hasta 150ºC. Después de 5 minutos se forma un precipitado; se continúa calentando durante otros 10 minutos. La mezcla de reacción se enfría y se diluye con hexanos (800 ml), se filtra, y el sólido se lava y se recristaliza con agua. El producto verdoso se disuelve en 1.5 litros de EtOAc/THF/EtOH calientes (1:1:1) y se concentran hasta un volumen de \sim100 ml. El precipitado resultante se diluye con TBME/hexanos (100 ml/200 ml) y se filtra para obtener el compuesto del título como cristales verdosos (9.7 g; 89%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.91 (s, 3H); 7.12 (t ancho, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.35 (t ancho, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.73 (m, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.97 (s, 1H); 9.38 (s, 1H, NH); 13.50 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES-: 432, 430 (MH-; 100).
\vskip1.000000\baselineskip
e) {3-[5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven [3-(5-bromo-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)-amina (648 mg; 1.5 mmol) y 1,1-dimetilprop-2-inilamina (1.5 ml; 15 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (105 mg; 0.15 mmol), CuI (114 mg; 0.6 mmol), Cs_{2}CO_{3} (487 mg; 1.5 mmol) en base de Hünigs (150 ml) y se calienta hasta 130ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se evapora, se disuelve en TBME/EtOH, se filtra y el filtrado se purifica por cromatografía (SiO_{2}, TBME/MeOH 95/5 > TBME/MeOH/NH_{3} conc 90/9/1) para obtener el compuesto del título como cristales de color amarillo parduzco (100 mg; 15%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.40 (s, 6H); 2.14 (s ancho, 2H, NH2); 3.90 (s, 3H); 7.11 (t ancho, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.33 (t ancho, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.72 (m, 1H); 8.94 (s, 1H); 9.23 (s, 1H); 13.45 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES-: 433 (M-H; 100).
Ejemplo 25 4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-4-metoxifenil}-2-metilbut-3-in-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan [3-(5-bromo-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil) amina (3.04 g; 7 mmol), 2-metilbut-3-in-2-ol (2.83 ml; 28 mmol), Et_{3}N (16 ml), DMF (28 ml), PdCl_{2} (PPh_{3})_{2} (981 mg; 40 mmol) y CuI (266 mg; 1.4 mmol) hasta 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora, se disuelve en tolueno, (100 ml), se filtra y el filtrado se purifica por cromatografía (SiO_{2}, tolueno/TBME 70/30 > tolueno/TBME 50/50) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo, el cual se recristaliza en tolueno/hexanos/TBME (1.6 g; 52%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.49 (s, 6H); 3.93 (s, 3H); 5.43 (s, 1H, OH); 7.12 (dt, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.35 (dt, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.72-7.78 (m, 1H); 8.97 (s, 1H); 9.23 (s, 1H, NH); 13.35 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 436 (MH+; 100).
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Ejemplo 26 4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-,d]pirimidin-3-il]-4-metoxifenil}-2-metilbutan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 4- {3-[6-(2,4-difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-4-metoxifenil}-2-metilbut-3-in-2-ol (1.0 g; 2.3 mmol) en EtOH (150 ml) y se hidrogena a presión normal con Pd/C (10%; 400 mg) durante 4 horas. La reacción se filtra, se evapora y se purifica por cromatografía (SiO_{2}, acetona/hexanos 2/8) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco, que se cristaliza en acetona/TBME (700 mg; 70%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.17 (s, 6H); 1.62-1.70 (m, 2H); 2.61-2.68 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.25 (s, 1H, OH), 7.10-7.15 (m, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.33 (dt, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.71-7.78 (m, 1H); 8.93 (s, 1H); 9.20 (s, 1H, NH); 13.30 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 440 (MH+; 100).
Ejemplo 27 (2,4-Difluorofenil)-{3-[5-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}amina
69
Se disuelven [3-(5-bromo-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina (1 g; 2.3
mmol), R-BINAP (100 mg; 1.6 mmol), CuI (75 mg; 0.39 mmol), Pd(OAc)_{2} (100 mg; 0.44 mmol), PPh_{3} (175 mg; 0.66 mmol), NaOtBu (444 mg; 4.6 mmol) y dimetilprop-2-inilamina (5.3 ml; 46 mmol) en éter dimetílico de dietilenglicol (100 ml) y se calienta en un autoclave a 135ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora, se disuelve en HCl 2N, se lava con EtOAc; la fase acuosa se alcaliza con Na_{2}CO_{3} conc, se filtra y se extrae con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na_{2}SO_{4}, se evaporan a sequedad y se purifican por cromatografía (SiO_{2}, acetona/hexanos 4/6 > 100/0 > TBME/MeOH/NH_{3} conc 90/10/1) para obtener el compuesto del título puro después de recristalizar en cloruro de metileno (447 mg; 45%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.24 (s, 6H); 3.44 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 7.10 (dt, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.32 (dt, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.74 (m, 1H); 8.92 (s, 1H); 9.21 (s, 1H, NH); 13.45 (s ancho, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 435 (MH+, 100).
Ejemplo 28 (2,4-Difluorofenil)-{3-[2-metoxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}amina
70
El compuesto del título se obtiene a partir de [3-(5-bromo-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina y 4-prop-2-inilmorfolina por analogía con el Ejemplo 27 con un rendimiento del 70% como cristales incoloros. 1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.53 (t ancho, 4H); 3.50 (s, 2H); 3.61 (t ancho, 4H); 3.91 (s, 3H); 7.11 (dt, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.32 (dt, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.71 (dd, 2H); 8.93 (s, 1H); 9.23 (s, 1H, NH); 13.45 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 477 (MH+, 40), 390 (100).
Ejemplo 29 (2,4-Difluorofenil)-(3-{2-metoxi-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil]fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amina
71
El compuesto del título se obtiene a partir de [3-(5-bromo-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina y 1-metil-4-prop-2-inilpiperazina por analogía al Ejemplo 27 con un 75% de rendimiento como cristales incoloros.
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.15 (s, 3H); 2.34 (s ancho, 4H); 2.53 (s ancho, 4H); 3.51 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 7.10 (dt, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.32 (dt, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.72 (m, 1H); 8.93 (s, 1H, NH); 9.22 (s, 1H, NH); 13.45 (s ancho, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 490 (MH+, 100).
Ejemplo 30 4- 3-[6-(2 4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-4-metoxifeniletinil}-1-metilpiperidin-4-ol
72
Se disuelven [3-(5-bromo-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina (1.38 g; 3.2 mmol), 4-etinil-1-metilpiperidin-4-ol (0.9 g; 6.5 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0.43 g; 0.6 mmol), Cs_{2}CO_{3} (2.7 g; 8.3 mmol) y CuI (133 mg; 0.7 mmol) en éter dimetílico de dietilenglicol (32 ml) y N,N-diisopropiletilamina (16 ml) y se calentó hasta 140ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtra, se evapora y se purifica por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/MeOH/NH_{3} conc 95/4.5/0.5 > 90/9/1) para obtener el compuesto del título, el cual se cristaliza en EtOH/TBME (900 mg; 54%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.72 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.26 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 5.50 (s, 1H, OH); 7.11 (dt, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.32 (dt, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.72 (m, 1H); 8.93 (s, 1H); 9.24 (s, 1H, NH); 13.44 (s ancho, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 491 (MH+, 100).
Ejemplo 31 (2,4-Difluorofenil)-{3-[5-((E)-3-dimetilaminopropenil)-2-metoxi-fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}amina
73
Se agregan dimetil-((E)-3-tributilestannilalil)amina (312 mg, 0.83 mmol) y [3-(5-bromo-2-metoxifenil)-1H-pira-
zolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina (200 mg, 0.69 mmol) a una solución de Pd(OAc)_{2} (15 mg, 0.07 mmol) y PPh_{3} (75 mg, 0.2 mmol) en éter dimetílico de dietilenglicol (16 ml) y se calienta hasta 130ºC en atmósfera de argón durante 40 minutos. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y se purifica mediante una primera cromatografía (SiO_{2} acetona/hexanos 6/4 > 9/1 > acetona/MeOH 9/1) seguida de una segunda cromatografía (SiO_{2}, TBME/MeOH/NH_{3} conc 95/5/0.5 > 90/10/1) para obtener el compuesto del título como cristales de color amarillo pálido (60 mg; 20%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.16 (s, 6H); 3.01 (d ancho, 2H); 3.88 (s, 3H); 6.19 (dt, 1H); 6.52 (d, 1H); 7.10 (t ancho, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.32 (t ancho, 1H); 7.52 (d ancho, 1H); 7.71-7.80 (m, 2H); 8.91 (s, 1H); 9.20 (s ancho, 1H, NH); 13.40 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 424 (MH+, 100).
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo 32 (2,4-Difluorofenil)-{3-[2-metoxi-5-((E)-3-morfolin-4-il-propenil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}amina
74
El compuesto del título se obtiene a partir de 4-((E)-3-tributilestannilalil)morfolina y [3-(5-bromo-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina como cristales incoloros por analogía al Ejemplo 30 con un 47% de rendimiento.
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.39 (s ancho, 4H); 3.07 (d ancho, 2H); 3.58 (t ancho, 4H); 3.88 (s, 3H); 6.21 (dt, 1H); 6.54 (d, 1H); 7.11 (dt, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.33 (dt, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.71 (m, 2H); 8.91 (s, 1H); 9.21 (s, 1H, NH); 13.40 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 479 (MH+, 100).
Ejemplo 33 (2,4-Difluorofenil)-(3-{2-metoxi-5-[(E)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propenil]fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amina
75
El compuesto del título se obtiene a partir de 1-metil-4-((E)-3-tributilestannilalil) piperazina y [3-(5-bromo-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil) amina como cristales incoloros por analogía al Ejemplo 31 con un 10% de rendimiento.
1H-RMN (400 MHz; DMSO: 2.14 (s, 3H); 2.25-2.50 (m, 8H); 3.07 (d, 2H); 3.87 (s, 3H); 6.18 (dt, 1H); 6.52 (d, 1H); 7.11 (dt, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.32 (dt, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.70-7.78 (m, 2H); 8.91 (s, 1H); 9.22 (s, 1H, NH); 13.40 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 492 (MH+, 100).
Esquema 5
La síntesis de fenil-(3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il)aminas del tipo I'''
76
se ejemplifica en los Ejemplos 33 y 35:
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]-4-metoxifenil}-2-metilbut-3-in-2-ol a) (5-Bromo-2-metoxifenil)-(3,5-dicloropirazin-2-il)metanol
77
Se enfría tetrametilpiperidina (5.25 ml; 30.75 mmol) en THF (450 ml) hasta -15ºC y se trata con nBuLi (18.7 ml; 30 mmol de una solución 1.6M en hexanos) durante 10 minutos y posteriormente se enfría hasta -90ºC. Se agrega 2,6-dicloropirazina (3.34 g; 22.5 mmol) en THF (45 ml) en un minuto y la mezcla de reacción de color rojo pardo se agita durante 30 segundos de -90ºC a - 100ºC. Se agrega 5-bromo-2-metoxibenzaldehído (3.2 g; 15 mmol) en THF (45 ml) a -90ºC en un minuto y la reacción se agita a -78ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción negra se vierte sobre solución acuosa saturada de cloruro sódico y se extrae dos veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan a sequedad. Tras purificar por cromatografía (SiO_{2} tolueno) se obtiene el compuesto del título como cristales incoloros (3 g; 55%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO: 3.62 (s, 3H); 6.25 (s, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H); 8.71 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 364 (M+, 90); 333 (65); 215 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (5-Bromo-2-metoxifenil)-(3,5-dicloropirazin-2-il)metanona
78
Se trata (5-bromo-2-metoxifenil)-(3,5-dicloro-pirazin-2-il)metanol (9 g; 24.7 mmol) en acetona (800 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente con el reactivo de Jones (53 ml; 123 mmol de una solución 2.33 mol). Se destila la acetona (día 700 ml) y el residuo se vierte sobre Na_{2}CO_{3} saturado y se extrae con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y evaporan a sequedad para obtener el compuesto del título como cristales blancos (7.9 g; 88%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.62 (s, 3H); 6.71 (d, 1H); 7.83-7.93 (m, 2H); 8.90 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 362 (M+, 30); 331 (30); 213 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
c) 3-(5-Bromo-2-metoxifenil)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina
79
Se disuelve (5-bromo-2-metoxifenil)-(3,5-dicloropirazin-2-il)metanona (7.9 g; 21.8 mmol) en (50C) MeOH caliente (790 ml) y se trata con H_{2}NNH_{2}.H_{2}O (2.37 ml; 48 mmol de una solución al 98% en agua). Después de 1 hora a 50ºC, se agrega una segunda porción de H_{2}NNH_{2}.H_{2}O (1.2 ml; 24 mmol de una solución al 98% en agua) y se continúa agitando durante 30 minutos. Tras filtrar el sólido amarillo se obtiene el compuesto del título (2.66 g; 36%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.83 (s, 3H); 6.70 (d, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.95 (s ancho, 1H); 8.75 (s, 1H).
MS (m/z) ES- 339 (MH-; 100).
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d) [3-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]-(2,4-Difluorofenil)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan 3-(5-bromo-2-metoxifenil)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina (2.8 g; 8.27 mmol) y 2,4-difluoroanilina (16.5 ml) a 175ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción (originalmente una suspensión) forma una solución, luego vuelve a precipitar. Se agrega hexano (500 ml) a la reacción enfriada, el precipitado se elimina por filtración, se disuelve en EtOAc/THF (500 ml 4:1) y se lava con agua (400 ml). La fase acuosa se extrae con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secan con Na_{2}SO_{4} y se evaporan a sequedad para obtener el compuesto del título, que se cristaliza en EtOAc/TBME (3.3 g; 91%).
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 3.81 (s, 3H); 7.13-7.22 (m, 2H); 7.41 (dt, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.08-8.18 (m, 1H); 8.47 (s, 1H); 9.61 (s ancho, 1H, NH); 13.50 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES-: 432 (M+, 100); 430 (100).
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d) 4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]-4-metoxifenil}-2-metilbut-3-in-2-ol 
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81 
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El compuesto del título se obtiene con un 42% de rendimiento a partir de [3-(5-bromo-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina y 2-metilbut-3-in-2-ol por analogía al Ejemplo 25.
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 1.48 (s, 6H); 3.84 (s ancho, 3H); 5.43 (s, 1H, OH); 7.11-7.19 (m, 2H); 7.38 (dt, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.70-7.85 (s ancho, 1H); 8.17 (s ancho, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.55 (s ancho, 1H, NH); 13.30 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES-: 434 (MH-; 100).
Ejemplo 35 (2,4-Difluorofenil)-{3-[5-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il}amina 
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82 
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El compuesto del título se obtiene con un 20% de rendimiento a partir de [3-(5-bromo-2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina y dimetilprop-2-inilamina por analogía al Ejemplo 27.
1H-RMN (400 MHz; DMSO): 2.27 (s, 6H); 3.47 (s, 2H); 3.82 (s, 3H); 7.19 (d ancho, 2H); 7.41 (t, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.74 (s ancho, 1H); 7.78 (s ancho, 1H); 8.18 (s ancho, 1H); 9.60 (s, 1H, NH); 13.40 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES-: 433 (MH-, 100).
Los agentes de la invención, como los definidos anteriormente, p. ej., de fórmula I, II y V particularmente como los ejemplificados, en forma libre o de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, presentan actividad farmacológica y son útiles como productos farmacéuticos, p. ej., para terapia, en el tratamiento de enfermedades y afecciones como las que se exponen más adelante en la presente.
En particular, los agentes de la invención poseen actividad inhibitoria de la p38 MAP cinasa (proteína cinasa activada por mitógenos). Por lo tanto, los agentes de la invención actúan para inhibir la producción de citocinas inflamatorias, como TNF y IL-1, y también para bloquear potencialmente los efectos de estas citocinas en sus células diana. Estas y otras actividades farmacológicas de los agentes de la invención se pueden demostrar en métodos de ensayo estándares, por ejemplo, como se describe a continuación:
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Ensayo de p38 MAP cinasa
El sustrato (GST-ATF-2; una proteína de fusión que comprende 1-109 aminoácidos de ATF-2 y la proteína GST obtenida por la expresión en E. coli) se introduce en los pocillos de las placas de microvaloración (50 \mul/pocillo; 1 \mug/ml en PBS/azida Na al 0.02%) durante la noche a 4ºC. El día siguiente, las placas de microvaloración se lavan cuatro veces con PBS/Tween 20 al 0.5%/azida Na al 0.02% y se bloquean con PBS/BSA al 2%/azida Na al 0.02% durante 1 h a 37ºC. Las placas se lavan 4 veces más con PBS/Tween 20 al 0.5%/azida Na al 0.02%. La reacción en cascada de cinasas se activa por adición de los siguientes reactivos en alícuotas de 10 \mul hasta un volumen de reacción final de 50 \mul.
1.
Agentes de la invención valorados con de 10 a 0.001 \muM en diluciones de 10 veces o solvente (DMSO) o H_{2}O.
2.
El tampón cinasa (5x); pH 7.4; Hepes 125 mM (patrón de 1M; Gibco #15630-056), \beta-glicerofosfato 125 mM (Sigma #G-6251):MgCl_{2} 125 mM (Merck #5833); ortovanadato sódico 0.5 mM (Sigma #5-6508), DTT 10 mM (Boehringer Mannheim #708992). El tampón cinasa (5x) se debe preparar el día del ensayo a partir de 5x soluciones patrón conservadas a temperatura ambiente. DTT se conserva a -20ºC y se agrega como el último reactivo.
3.
His-p38 MAP cinasa (10 ng/pocillo; Novartis - una proteína de fusión que comprende la p38 MAP cinasa murina de longitud completa y una marca His, obtenidas por expresión en E. coli).
4.
ATP frío (concentración final de 120 \muM; Sigma #A-9187).
5.
Agua.
\newpage
\quad
Después de 1 h a 37ºC, la reacción cinasa se detuvo lavando las placas cuatro veces como se describió previamente. La GST-ATF-2 fosforilada se detecta posteriormente agregando:
1.
El anticuerpo PhosphoPlus ATF-2 (Thr71) (50 \mul/pocillo; dilución final 1/1000 en PBS/BSA al 2%/azida Na al 0.02%; New England Biolabs #9221L) durante 90 min a temperatura ambiente.
2.
IgG anti-conejo de cabra marcada con biotina (50 \mul/pocillo; dilución final 1/3000 en PBS/BSA al 2%/azida Na al 0.02%; Sigma #B-9642) durante 90 min a temperatura ambiente.
3.
Estreptavidina-fosfatasa alcalina (50 \mul/pocillo; dilución 1/5000 en PBS/BSA al 2%/azida Na al 0.02%; Jackson Immunoresearch #016-050-084) durante 30 min a temperatura ambiente.
4.
Sustrato (100 \mul/pocillo; comprimidos de sustrato fosfatasa Sigma 104,5 mg/comprimido; #104-105; 1 mg/ml en tampón sustrato, dietanolamina (97 ml/l; Merck #803116) + MgCl_{2}.6H_{2}O (100 mg/l; Merck #5833) + azida Na (0.2 g/l) + HCl 1M hasta pH 9.8) 30 min a temperatura ambiente.
\quad
Después de los pasos 1,2 y 3, las placas de microvaloración se lavaron cuatro veces con PBS/Tween 20 al 0.5%/azida Na al 0.02%. Después del paso 4, las placas se leen en un lector de microplacas Bio-Rad en un modo de longitud de onda dual (filtro de medida a 405 nm y filtro de referencia a 490 nm). El valor del ruido de fondo (sin ATP) se sustrae y los valores de CI_{50} se calculan empleando el programa informático Origin (función logística con 4 parámetros).
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Los agentes de la invención normalmente tienen CI_{50} para la inhibición de p38 MAP cinasa en el rango de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 10 nM o menor cuando se analiza en el ensayo anterior.
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Ensayo para la inhibición de la liberación de TNF-\alpha a partir de hPBMC
Se preparan células mononucleares de sangre periférica humana (hPBMC) a partir de la sangre periférica de voluntarios sanos empleando la separación ficoll-hypaque en función de la densidad de acuerdo con el método de Hansell et al., J. Imm. Methods (1991) 145: 105 y se emplean con una concentración de 10^{5} células/pocillo en RPMI 1640 con FCS al 10%. Las células se incuban con diluciones en serie de los compuestos de ensayo durante 30 minutos a 37ºC antes de agregar IFNg (100 U/ml) y LPS (5 mg/ ml), y posteriormente se incuba durante tres horas más. La incubación se detiene por centrifugación a 1400 RPM durante 10 min. El TNF-\alpha en el sobrenadante se mide empleando un ELISA comercial (Innotest hTNFa, comercializado por Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Bélgica). Los agentes de la invención se analizan a concentraciones de 0 a 10 mM. Los agentes de la invención ejemplificados normalmente suprimen la liberación de TNF en este ensayo con una CI_{50} de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 100 nM o menor cuando se analizan en este ensayo.
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Ensayo para la inhibición de la producción de TNF-\alpha en ratones estimulados con LPS
La inyección de lipopolisacárido (LPS) induce una rápida liberación del factor de necrosis tumoral soluble (TNF-\alpha) en la periferia. Este modelo se debe emplear para analizar los potenciales bloqueantes de la liberación de TNF in vivo.
Se inyecta LPS (20 mg/kg) i.v. en ratones OF1 (hembra, de 8 semanas). Una (1) hora después se extrae sangre de los animales y se analizan los niveles de TNF en el plasma mediante un método ELISA empleando un anticuerpo de TNF-\alpha. Empleando 20 mg/kg de LPS, se suelen inducir niveles de hasta 15 ng de TNF-\alpha/ml en plasma. Los Compuestos que se van a evaluar se administran por vía oral o s.c. de 1 a 4 horas antes de la inyección de LPS. Se toma como lectura la inhibición de TNF inducida por LPS.
Los agentes de la invención normalmente inhiben la producción de TNF hasta aproximadamente un 50% o más en los ensayos anteriores cuando se administran dosis 10 mg/kg p.o. y hasta aproximadamente un 98% o más cuando se administran dosis de 30 mg/kg p.o..
Como se indica en los ensayos anteriores, los agentes de la invención son potentes inhibidores de la liberación de TNF-\alpha. Por consiguiente, los nuevos compuestos presentan utilidad farmacéutica como se indica a continuación:
Los agentes de la invención son útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades o afecciones patológicas mediadas por citocinas entre ellas TNF\alpha y IL-1, p. ej., afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, infecciones graves y el rechazo de un transplante de un órgano o tejido, p. ej., para el tratamiento de receptores de transplantes de corazón, pulmón, combinado de corazón-pulmón, de hígado, riñón, páncreas, piel o córnea y para la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped, como por ejemplo después de transplantes de médula ósea.
Los agentes de la invención son particularmente útiles para el tratamiento, la prevención o la mejora de una enfermedad autoinmunitaria y de afecciones inflamatorias, en particular, afecciones inflamatorias con una etiología que incluye un componente autoinmunitario como la artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis crónica progrediente y artritis deformante) y enfermedades reumáticas. Las enfermedades autoinmunitarias específicas para las cuales se pueden emplear los agentes de la invención incluyen trastornos hematológicos autoinmunitarios (entre ellos, p. ej., anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocítica pura y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, esprue idiopático, enfermedad intestinal inflamatoria autoinmunitaria (entre ellas, p. ej., colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus de tipo I), uveitis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, p. ej., incluidos el síndrome nefrótico idiopático o la nefropatía de cambios mínimos).
Los agentes de la invención también son útiles para el tratamiento, la prevención y la mejora del asma, bronquitis, pneumoconiosis, enfisema pulmonar y otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
Los agentes de la invención son útiles para tratar reacciones inflamatorias agudas e hiperagudas no deseadas mediadas por TNF, especialmente por TNF\alpha, p. ej., infecciones agudas, por ejemplo, shock séptico (p. ej., shock endotóxico y síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto), meningitis, neumonía; y quemaduras graves; y para el tratamiento de caquexia o síndrome de emaciación asociado con la liberación de TNF mórbida, como resultado de una infección, un cáncer o un fallo de un órgano, especialmente caquexia relacionada con el SIDA, p. ej., asociada con una infección por VIH o como resultado de esta.
Los agentes de la invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple incluidas la desmielinización y la pérdida de oligodendrocitos en la esclerosis múltiple y enfermedades inflamatorias del sistema nervioso, como una enfermedad neuroinflamatoria y el accidente cerebrovascular.
Los agentes de la invención son particularmente útiles para tratar enfermedades del metabolismo óseo entre ellas la osteoartritis, osteoporosis y otras artritis inflamatorias.
Para las indicaciones anteriores la dosis apropiada variará dependiendo, por supuesto, por ejemplo, del agente de la invención particular empleado, el sujeto que va a ser tratado, el modo de administración y la naturaleza y la gravedad de la afección que se va a tratar. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios en animales con dosis diarias de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg p.o./kg/día. En mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, una dosis diaria indicada entra en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 750 mg de un agente de
la invención administrada por vía oral una vez o, más convenientemente, en dosis divididas de dos a cuatro veces/día.
Los agentes de la invención se pueden administrar mediante cualquier vía convencional, p. ej. por vía oral, por ejemplo en forma de soluciones bebibles, comprimidos o cápsulas o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables. Normalmente, se prefieren las formas farmacéuticas orales de administración sistémica, aunque en algunas indicaciones los agentes de la invención también se pueden administrar por vía tópica o dérmica, p. ej., en forma de una crema o gel dérmico o un preparado similar o, para la aplicación en el ojo, en forma de una crema ocular, gel o preparado en gotas oftálmicas; o se pueden administrar por inhalación, p. ej., para tratar el asma. Las formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración oral comprenden, p. ej., de 25 a 250 mg del agente de la invención por dosis unitaria.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona una serie adicional de realizaciones:
A.
Un medicamento para inhibir la producción de TNF soluble, especialmente TNF\alpha, o para reducir la inflamación en un sujeto (es decir, un mamífero, especialmente un humano) que requiere dicho tratamiento comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un agente de la invención o un método de tratamiento de cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente, particularmente un método de tratamiento de una enfermedad o afección inflamatoria o autoinmunitaria, p. ej., artritis reumatoide, o mejorar uno o más síntomas de cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente.
B.
Un agente de la invención para emplear como un producto farmacéutico, p. ej., para emplear como agente inmunosupresor o antiinflamatorio, o para emplear en la prevención, la mejora o el tratamiento de cualquier enfermedad o afección de las descritas anteriormente, p. ej., una enfermedad o afección autoinmunitaria o inflamatoria.
C.
Una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención asociado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, p. ej., para emplear como agente inmunosupresor o antiinflamatorio, o para usar en la prevención, la mejora o el tratamiento de cualquier enfermedad o afección de las descritas anteriormente, p. ej., una enfermedad o afección autoinmunitaria o inflamatoria.
D.
El uso de un agente de la invención en la fabricación de un medicamento para emplear como agente inmunosupresor o antiinflamatorio, o para emplear en la prevención, la mejora o el tratamiento de cualquier enfermedad o afección de las descritas anteriormente, p. ej., una enfermedad o afección autoinmunitaria o inflamatoria.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula I
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83 
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donde
X e Y son independientemente carbono o nitrógeno,
R1 es H, halógeno, hidroxi, C_{1}-C_{7}alcoxi, C_{1}-C_{7}alquilo o C_{1}-C_{7}alquilo sustituido con halo;
R2 es H o está opcionalmente sustituido (heterociclilo, C_{1}-C_{7}alquilo, C_{2}-C_{7}alquenilo, C_{2}-C_{7}alquinilo o C_{1}-C_{7}al-
coxi);
R3 es H o está opcionalmente sustituido (heterociclilo, C_{1}-C_{7}alquilo, C_{2}-C_{7}alquenilo, C_{2}-C_{7}alquinilo o C_{1}-C_{7}al-
coxi); o
R2 y R3 se unen para formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S, N o NR, donde R es H o C_{1}-C_{7}alquilo;
R4 representa uno, dos o tres sustituyentes halógenos que pueden ser el mismo o diferentes, o una sal de adición de ácido o un éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable de este, excepto [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-fluorofenil]amina, [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina y [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmulas I', I'' o I'''
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84 
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donde los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 son como los definidos en la reivindicación 1, o una sal de adición de ácido o un éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable de este, excepto [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-fluorofenil]amina, [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina y [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, donde R4 es 2,4-difluoro, y X, Y, R1, R2 y R3 son como los definidos en la reivindicación 1, o una sal de adición de ácido o un éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable de este, excepto [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina y [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina.
\newpage
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula II
85
donde
X e Y son independientemente carbono o nitrógeno,
R1' es halo, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi o C_{1}-C_{4}alquilo sustituido con halo;
R2' y R3' son, independientemente uno de otro, H o están opcionalmente sustituidos (C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4} alcoxi, C_{2}-C_{7}alquenilo, C_{2}-C_{7}alquinilo, C_{5}-C_{7}N-heterociclilo, C_{5}-C_{7}heterociclilC_{1}-C_{4}alcoxi, C_{5}-C_{7}heterociclilC_{1}-C_{4}alquilo, C_{5}-C_{7}heterociclilC_{2}-C_{4}alquenilo, C_{5}-C_{7}heterociclilC_{2}-C_{4}alquinilo) donde el C_{5}-C_{7}heterociclilo contiene opcionalmente un segundo heteroátomo y la sustitución opcional comprende 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados por separado entre C_{1}-C_{4} alquilo, halógeno, hidroxi, C_{1}-C_{4}alcoxi o amino opcionalmente sustituido con mono- o di-N-C_{1-4}alquilo o R2' y R3' están unidos por un conector metilenodioxi o están unidos en un anillo imidazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados por separado entre C_{1-4}alquilo, halógeno, hidroxi, C_{1-4}alcoxi y amino opcionalmente sustituido con mono- o di-N-C_{1-4}alquilo; o una sal de adición de ácido o un éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable de este, excepto [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina y [3-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina.
5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-,b,]piridin-6-il]-amina;
[3-(6-Cloro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]- (2,4-difluorofenil)-amina;
[3-(2-Clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina;
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-amina;
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2,4-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina;
[3-(2-Cloro-4,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3.4-b]piridin-6-il]-(2,4-difluorofenil)amina;
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina;
(2,4-Difluorofenil)-{3-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}amina;
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-piridin-4-ilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina;
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-metilaminometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina;
(2,4-Difluorofenil)-{3-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}amina;
4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-metoxifenil}-1-metilpiperidin-4-ol;
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina;
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-piperazin-1-ilmetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina;
{3-[5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina;
{3-[5-(3-Amino-3-metilbutil)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina;
{3-[2-Cloro-5-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina;
{3-[2-Cloro-4-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina;
(2,4-Difluorofenil)-[3-(2-metoxi-5-propilaminometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]amina;
(2,4-Difluorofenil)-(3-{2-metoxi-5-[(tetrahidropiran-4-ilamino)metil]fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-
amina;
(2,4-Difluorofenil)-[3-[5-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}amina;
3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-metoxi-N-piridin-2-ilbenzamida;
{3-[5-(3-Amino-3-metilbut-1-inil)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-(2,4-difluorofenil)amina;
4-{3-[6,(2,4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-4-metoxifenil}-2-metil-but-3-yn-2-ol;
4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-il]-4-metoxifenil}-2-metilbutan-2-ol;
(2,4-Difluorofenil)-{3-[5-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-2- metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}amina;
(2,4-Difluorofenil)-{3-[2-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)fenil]-1H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-6-il}amina;
(2,4-Difluorofenil)-(3-{2-metoxi-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil]fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)
amina;
4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-4-metoxifeniletinil}-1-metilpiperidin-4-ol;
(2,4-Difluorofenil)-{3-[5-((E)-3-dimetilaminopropenil)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}amina;
(2,4-Difluorofenil)-3-[2-metoxi-5-((E)-3-morfolin-4-ilpropenil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}amina;
(2,4-Difluorofenil)-(3-{2-metoxi-5-[(E)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propenil]fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amina;
4-{3-[6-(2,4-Difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il]-4-metoxifenil}-2-metilbut-3-in-2-ol; y
(2,4-Difluorofenil)-{3-[5-(3-dimetilaminoprop-1-inil)-2-metoxifenil]-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-6-il}-amina;
o una sal de adición de ácido o un éster hidrolizable farmacéuticamente aceptable de este.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una sal de adición de ácido o un
éster hidrolizable farmacéutica y fisiológicamente aceptable de este, para emplear como un producto farmacéutico, p. ej., para emplear como agente inmunosupresor o antiinflamatorio.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una sal de adición de ácido o un éster hidrolizable farmacéutica o fisiológicamente aceptable de este, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, p. ej., para emplear como agente inmunosupresor o antiinflamatorio.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una sal de adición de ácido o un éster hidrolizable farmacéutica o fisiológicamente aceptable de este en la fabricación de un medicamento para emplear como agente inmunosupresor o antiinflamatorio.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula II
86
donde R1', R2' y R3' son como los definidos en la reivindicación 3, que comprende acoplar una 6-cloro-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R1', R2' y R3' son como los definidos anteriormente, con 2,4-difluoroanilina.
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