JP2004505980A - ピロロトリアゾロピリミジノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、下記式 (I) の新規な治療的に有用な8−(二置換) フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オンおよび8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン誘導体、それらを製造する方法およびそれに使用する中間体、およびホスホジエステル5 (PDE 5) の効力のある、選択的インヒビターとしての医学的使用に関する:
【化1】
【化1】
Description
【0001】
本発明は、新規な治療的に有用なピロロトリアゾロピリミジノン誘導体、それらを製造する方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
ある種の8−(二置換) フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オンおよび8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、ホスホジエステル5 (PDE 5) の効力のある、選択的インヒビターであり、アンギナ、高血圧症、鬱血性心不全、発作、喘息、男性勃起機能障害、女性の性的機能障害、早期分娩、月経困難症、BPH、尿失禁、緑内症および刺激性腸症候群の治療において効力を有する。
【0002】
したがって、本発明は、下記式 (I) :
【化13】
〔式中、
−X−C−Y−は下記基を表し、
【0003】
【化14】
例えば、式 (II) :
【化15】
【0004】
における上記基を表すか、あるいは
−X−C−Y−は下記基を表し、
【化16】
【0005】
例えば、式 (III) :
【化17】
【0006】
における上記基を表し、
R1、R2およびR3の各々は独立して下記の基を表す:水素;アルキル基、これは置換されていないか、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイル基により置換されている;または下記式の基:
【0007】
− (CH2) n−R7
式中nは0〜4の整数であり、そしてR7は下記の基を表す:シクロアルキル、これは置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基により置換されている;フェニル基、これは置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基により置換されている;または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個の異種原子を含んでなる3〜7員環、この環は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはヒドロキシカルボニル基または1もしくは2以上のアルキル基により置換されており、前記アルキル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノまたはヒドロキシカルボニル基により置換されている、
【0008】
R4およびR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になって窒素、酸素および硫黄から選択される合計1〜4個の異種原子を含んでなる3〜7員環を形成し、この環は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロアセチル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基および/またはアルキレンおよび/または1または2以上のアルキルにより置換されることができ、ここで前記アルキレン基および前記アルキル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されることができるか、あるいは
【0009】
R4およびR5は独立して水素、アミジノ基またはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されているか、あるいは
【0010】
R4は水素またはアルキル基を表し、そしてR5は式− (CH2) n−R7の基を表し、ここでnおよびR7は上に定義したとおりであり、そして
R6は水素またはハロゲン原子、またはニトロまたはアルコキシカルボニル基、またはアルキル基を表し、前記アルキル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイル基により置換されている〕
により表わされる8−フェニルピロロトリアゾロピリミジノン誘導体またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。
【0011】
R4およびR5が結合する窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成するとき、この環は置換されていないか、あるいは1または2以上のハロゲン原子またはヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロアセチル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基および/またはアルキレンおよび/または1もしくは2以上のアルキルにより置換されることができ、ここで前記アルキレン基および前記アルキル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−またはジ−アルキルアミノ基により置換されることができ、ここで前記アルキレン基および前記アルキル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されることができる。
【0012】
アルキル基またはアルキル部分、例えば、本明細書に記載するアルコキシ、アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルチオ、オキソアルキル、アルキレンジオキシ、アルキルアミドおよびアルコキシカルバモイル基の中に存在するアルキル部分は、特記しない限り、通常 「低級」 アルキル、すなわち、1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり、ヒドロカルビル鎖は分枝鎖状または直鎖状である。好ましいアルキル基、および関係するアルキル部分は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチルを包含する。式 (I) に関して記載するアルケニルおよびアルキニル基は好ましくは2〜6個、最も好ましくは2〜4個の炭素原子を有する。式 (I) に関して記載するアシルアミノ基は式−NC (O) Rを有し、ここでRは上に定義したアルキル基である。
【0013】
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基、複素環式構造または部分が1または2以上の置換基により置換されていると記載するとき、これは好ましくは1〜3個の置換基、より好ましくは1つまたは2つの置換基を意味する。
基R4〜R7に関して記載するハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、最も好ましくは臭素、塩素およびフッ素から選択される。
式:
− (CH2) n−R7
の置換基において、nは0、1, 2, 3、または4、好ましくは0、1, 2または3である。
【0014】
基R7に関して記載するシクロアルキル基は好ましくはC3−10シクロアルキル基、より好ましくはC3−7シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。定義− (CH2) n−R7の範囲内のシクロアルキル−アルキル基は好ましくはシクロプロピルメチレン、シクロプロピルエチレン、シクロペンチルメチレン、シクロペンチルエチレン、シクロヘキシルメチレンおよびシクロヘキシルエチレンを包含する。シクロアルキル基が置換されている本発明の化合物において、好ましい置換基はアセトアミドおよびモノ−およびジ−アルキルアミノ、最も好ましくはモノ−もしくはジ−エチルアミノ基を包含する。置換基はシクロアルキル環の任意の置換位置に存在することができる。好ましくは、シクロアルキル環は1位において置換されている。
【0015】
R7が1または2以上のハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロアルキル基により置換されているフェニルを表すとき、フェニル環は1、2、3, 4または5つの置換基、好ましくは1, 2または3つの置換基、最も好ましくは1つまたは2つの置換基により置換されることができ、各々は独立して直後に可能な置換基から選択される。
【0016】
すなわち、フェニル基 (その1位を通して結合されている) は残りの位置のいずれかにおいて、すなわち、2、3, 4, 5または6位において置換されることができる。2以上の置換基を有するフェニル基は位置の任意の組み合わせにおいて置換されることができる。例えば、2つの置換基を有するフェニル基は、2および3、2および4、2および5、2および6、3および4または3および5位において置換されることができる。フェニル基が1または2以上のアルキレンジオキシ基により置換されているとき、それらは好ましくは置換可能な位置の任意の隣接対上に存在する。
【0017】
R7が式 (I) に従う3〜7員環を表すとき、この環は非置換または置換であることができ、例えば、ピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニルまたはチエニルを表すことができ、これらの基は置換または非置換であることができる。
【0018】
本発明の好ましい化合物において、R1、R2およびR3は独立して下記式の基を表すことができる:
− (CH2) n R7
式中R7が3〜7員複素環を表す場合、R7はピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルまたは水素またはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチルおよびt−ブチルから選択される非置換アルキル基である。
【0019】
本発明の好ましい化合物において、R1は下記の基を表す:水素;C1−C4アルキル基;または下記式の基:
− (CH2) n R7
式中nは0、1または2であり、そしてR7はフェニル、ピリジルまたはモルホリニルを表す。最も好ましくは、R1はメチル基である。
【0020】
本発明の好ましい化合物において、R2は下記の基を表す:C1−C5アルキル基;置換C1−C5アルキル基、特にC1−C4アルキル基;C3−10シクロアルキル基;または下記式の基:
− (CH2) n R7
式中nは0、1または2であり、そしてR7は非置換または置換フェニルまたはピリジルを表す。最も好ましくは、R2はn−プロピル基である。
【0021】
本発明の好ましい化合物において、R3は下記の基を表す:C1−C4アルキル基; C3−10シクロアルキル基;または下記式の基:
− (CH2) n R7
式中nは0、1または2であり、そしてR7は非置換または置換フェニルまたはピリジルを表す。最も好ましくは、R3はエチルまたはn−プロピル基である。
【0022】
R4およびR5が結合する窒素原子と一緒になって合計1〜4個の異種原子を含んでなる3〜7員環を形成する本発明の化合物について、この環は飽和または不飽和であることができ、好ましくはピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラジニル、[1, 4] ジアゼパン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニルまたはイソインドリニル基から選択され、前記基は上に定義したように非置換または置換である。
【0023】
例えば、前記基は置換されていないか、あるいはアルキレン基によりおよび/またはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、カルバモイル、アミノ、ジ−C1−C4アルキルアミノ、(2−ヒドロキシエチル) メチルアミノ、ヒドロキシル、2, 2, 2−トリフルオロエタノイル、2, 2, 2−トリフルオロエチル、カルバルデヒド基およびヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基およびヒドロキシアルコキシアルキル基から独立して選択される1〜3つの基により置換されており、ここでアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含有し、そして前記アルキレン基は置換されていないか、あるいは1または2以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されている。
【0024】
前記基はアルキレン基またはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、カルバモイル、アミノ、ジ−C1−C4アルキルアミノ、(2−ヒドロキシエチル) メチルアミノ、ヒドロキシル、2, 2, 2−トリフルオロエタノイル、2, 2, 2−トリフルオロエチル、カルバルデヒド基およびヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基およびヒドロキシアルコキシアルキル基から独立して選択される1〜3つの基により置換されており、ここでアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含有する。
【0025】
置換基がアルキレン基であるとき、それは複素環式環に任意の2つの位置において結合し、これらの位置は互いに隣接するか、あるいは隣接しないことができることを理解すべきである。置換基の位置が互いに隣接していないとき、アルキレン基は架橋を形成する。アルキレン基は好ましくは1〜5個の炭素原子を有する。
【0026】
本発明の好ましい化合物において、R4、R5およびそれらが結合する窒素原子により成形される環は、置換または非置換のピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル、[1, 4] ジアゼパン−1−イル、モルホリニル、ピラゾリル、アゼチジニル、ジアザビシクロ [2. 2. 1] ヘプト−2−イルまたはヘキサヒドロピロロ [2, 1−a] ピラジニル基である。好ましい基は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、カルバモイル、アミノ、ジ−C1−C4アルキルアミノ、(2−ヒドロキシエチル) メチルアミノ、ヒドロキシル、2, 2, 2−トリフルオロエタノイル、2, 2, 2−トリフルオロエチル、カルバルデヒド (ホルミル) 基およびヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基およびヒドロキシアルコキシアルキル基 (ここでアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含有する) から選択される1または2以上、およびC1−4アルキレン基 (ここでアルキレン基は置換されていないか、あるいはヒドロキシ基により置換されている) である。
【0027】
典型的には、置換基はC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、カルバモイル、アミノ、ジ−C1−C4アルキルアミノ、(2−ヒドロキシエチル) メチルアミノ、ヒドロキシル、2, 2, 2−トリフルオロエタノイル、2, 2, 2−トリフルオロエチル、カルバルデヒド (ホルミル) 基およびヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基およびヒドロキシアルコキシアルキル基 (ここでアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含有する) から選択される。
【0028】
最も好ましくは、R4およびR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になって下記の基を表す:4−ヒドロキシピペリジル、4−カルバモイルピペリジル、3−カルバモイルピペリジル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、4−エチルピペラジニル、4−ホルミルピペラジニル、 [1, 4] −ジアゼパン−1−イル、4−メチル−[1, 4] −ジアゼパン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジニル、4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ) エチル] ピペラジニル、モルホリニル、アミノピラゾリル、ジアザビシクロ [2.2, 1] ヘプト−2−イル、5−メチルジアザビシクロ [2. 2. 1] ヘプト−2−イル、4−エトキシカルボニルピペラジン、4−ピペラジンカルバルデヒド、5−(2−ヒドロキシエチル) −ジアザビシクロ [2.2, 1] ヘプト−2−イル、
【0029】
3 (S) −メチルピペラジニル、3 (R) −メチルピペラジニル、(3, 5) −3, 5−ジメチルピペラジニル、(3R, 5S)−3, 5−ジメチルピペラジニル、(2R ,5S)−2,5−ジメチルピペラジニル、(2S, 5R)−2,5−ジメチルピペラジニル、3−ジメチルアミノアゼチジニル、3−ジメチルアミノメチルアゼチジニル、4−アリルピペラジニル、4−プロピルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a]ピラジン−2−イル、(3R, 5S)−3, 4, 5−トリメチルピペラジニル、4−(2−メトキシエチル) −ピペラジニル、4−(2−ヒドロキシエチル) [1, 4] −ジアゼパン−1−イル、4−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル) ピペラジニル、4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル) ピペラジニル、4−(2, 2, 2−トリフルオロエチル) ピペラジニル、
【0030】
4−(3−ヒドロキシプロピル) ピペラジニル、4−(イソプロピル) ピペラジニル、4−(2−エトキシエチル) ピペラジニル、4−(2, 2, 2−トリフルオロエタノイル) ピペラジニル、3−ヒドロキシアゼチジニル、3−(2−ヒドロキシエチル) ピペリジル、4−(2−ヒドロキシエチル) ピペリジル、ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジニル、3−メチルヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジニル、7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジニルまたは5−メチル−2,5−ジアザビシクロ [2.2, 1] ヘプタニル基。
【0031】
R4およびR5が独立して水素、アミジノ基またはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が置換されていないか、あるいは1または2以上のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ基により置換されている、本発明の化合物について、好ましくはR4およびR5は独立して水素またはプロピニル基、アミジノ基またはC1−C4アルキル基を表し、前記アルキルは置換されていないか、あるいはヒドロキシ、メチルまたはジメチルアミノ基により置換されている。最も好ましくは、R4およびR5は独立して水素またはメチル、エチル、プロピル、2−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、プロピニル、ジメチルアミノプロピルまたはアミジノ基を表す。
【0032】
R5が式:
− (CH2) n R8
を表す、化合物において、nは好ましくは0、1, 2または3であり、そしてR7は好ましくは下記の基を表すR8基である:ピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルまたはチエニルを表すことができ、これらの基は置換または非置換であることができる。
【0033】
置換基は好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソアルキル、フェニル、カルバモイルおよびアルキルカルバモイル基から選択される。メチル、ヒドロキシ、メトキシ、フェニル、エチルアミノ、ジエチルアミノおよびアセトアミドは最も好ましい置換基である。あるいは、R8は上に定義した置換シクロアルキルまたはフェニル基を表す。最も好ましくは、R8はピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、1−エチルアミノシクロヘキシ−1−イル、1−ジエチルアミノシクロヘキシ−1−イル、1−エチルアミノシクロヘプト−1−イル、1−ジエチルアミノシクロヘプト−1−イル、3, 4−ジメトキシフェニル、1−メチル−4−フェニルピペリジン−4−イル、イミダゾリル、1−メチルピペリド−4−イル、テトラヒドロフラニル、2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリド−4−イル、4−ヒドロキシピペリド−4−イル、1−アセトアミドシクロヘプト−1−イル、1−メチル−3−アゼチジニルまたは4−メチルピペリジン−1−イル基である。
【0034】
R4およびR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成しない、本発明の最も好ましい化合物において、R4は水素原子またはメチル、エチル、プロピルまたは2−ヒドロキシエチル基を表す。
【0035】
R4およびR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成しない、本発明の最も好ましい化合物において、R5は2−ヒドロキシエチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、アミジノ、プロピニル、1−ピリジル、1−モルフィリニルエチル、1−ピペリジルエチル、1−モルホリニルプロピル、1−ピロリジニルエチル、1−エチルアミノシクロヘキシルメチル、1−エチルアミノシクロヘプチルメチル、1−ジエチルアミノシクロヘキシルメチル、1−ジエチルアミノシクロヘプチルメチル、2−(3, 4−ジメトキシフェニル) エチル、1−メチル−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル、1H−[1, 2, 4] トリアゾル−3−イル、ピペリジン−4−イルメチル、2−ピリジン−2−イルエチル、3−イミダゾル−1−イルプロピル、1−メチルピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−4−イル、2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−4−イルメチル、1−アセトアミドシクロヘプト−1−イルメチル、1−メチルアゼチジン−3−イルまたは4−メチルピペラジン−1−イル基を表す。
【0036】
本発明の好ましい化合物において、R6はフッ素、塩素、臭素または水素原子またはメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはニトロ基を表す。最も好ましくは、R6は塩素、臭素または水素原子を表す。
【0037】
本発明の特定の個々の化合物は、下記のものを包含する:
8−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
8−{2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] フェニル}−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
8−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
8−[5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
8−[5−(4−メチル−[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0038】
N−(2−モルホリン−4−イルメチル) −3−(5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
8−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル}−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
8−[5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(ピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0039】
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(4−メチル−[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−エトキシ−N−(2−モルホリン−4−イルエチル) ベンゼンスルホンアミド、
7−クロロ−8−{2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] フェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−{2−エトキシ−5−[4−(3−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] フェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0040】
7−クロロ−8−[5−(3−ジメチルアミノメチルアゼチジン−1−スルホニル) −2−エトキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−エトキシ−N−プロプ−2−イニルベンゼンスルホンアミド、
8−[5−(4−アリルピペラジン−1−スルホニル) −2−エトキシフェニル] −7−クロロ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(4−イソプロピルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−{2−エトキシ−5−[4−(2−メトキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] フェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0041】
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(4−プロピルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[5−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−スルホニル) −2−エトキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−{2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル) −[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル] フェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−{2−エトキシ−5−[4−(2−エトキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] フェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[5−(ピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0042】
7−クロロ−8−[5−(モルホリノ−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−ジメチルアミノエチル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
7−クロロ−8−[5−(4−メチル−[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−モルホリン−4−イルエチル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
【0043】
7−クロロ−8−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル}−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−ピペリジン−1−イルエチル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(3−モルホリン−4−イルプロピル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
7−クロロ−8−{5−[4−(3−ヒドロキシプロピル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル}−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシ−N−(2−ピリジン−2−イルエチル) ベンゼンスルホンアミド、
【0044】
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(4−メチルピペラジン−1−イル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
4−[3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシベンゼンスルホニル] ピペリジン−1−カルボキシアルデヒド、
7−クロロ−8−{5−[4−(2−メトキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル}−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−プロポキシ−5−(4−プロピルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0045】
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4]トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシ−N−(2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−4−イル) ベンゼンスルホンアミド、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシ−N−プロプ−2−イニルベンゼンスルホンアミド、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
7−クロロ−8−{5−[4−(2−エトキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル}−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
8−[5−(4−アリルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −7−クロロ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0046】
7−クロロ−8−[5−(4−イソプロピルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[5−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−エチル−4−プロポキシ−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル) ベンゼンスルホンアミド、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N, N−ジメチル−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−ヒドロキシエチル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
【0047】
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−ジメチルアミノエチル) −N−メチル−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
7−ブロモ−8−[2−エトキシ−5−(ピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−ブロモ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−エトキシ−N−(2−モルホリン−4−イルエチル) ベンゼンスルホンアミド、
7−ブロモ−8−{2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0048】
7−ブロモ−8−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−ブロモ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシ−N−プロプ−2−イニルベンゼンスルホンアミド、
3−(7−ブロモ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N, N−ジメチル−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
【0049】
7−ブロモ−8−[5−(モルホリノ−4−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(4−メチル−[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−ブロモ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−モルホリン−4−イルエチル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
7−ブロモ−8−{5−[4−(2−エトキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−ブロモ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4]トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシ−N−(2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−4−イル) ベンゼンスルホンアミド、
【0050】
3−(7−ブロモ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
8−[5−(4−アリルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −7−ブロモ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(4−イソプロピルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(3−ジメチルアミノメチルアゼチジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0051】
7−ブロモ−8−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル) −[1,4] ジアゼパン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(3, 5−ジメチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、および
7−ブロモ−8−[5−(ピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−((S) −ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0052】
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−((R) −ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−((3R, 8aS) −3−メチルヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−((7R, 8aS) −7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−((1S, 4S) −5−メチル−2, 5−ジアザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン−2−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−((R) −ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0053】
7−ブロモ−8−[5−((3R, 8aS) −3−メチルヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−((7R, 8aS) −7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−((1S, 4S) −5−メチル−2, 5−ジアザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ヨード−8−[5−((S) −ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ヨード−8−[5−((R) −ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0054】
7−ヨード−8−[5−((3R, 8aS) −3−メチルヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ヨード−8−[5−((7R, 8aS) −7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ヨード−8−[5−((1S, 4S) −5−メチル−2, 5−ジアザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン。
【0055】
下記の化合物は顕著に重要である:
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(4−メチル−[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−{2−エトキシ−5−[4−(2−エトキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] フェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−{5−[4−(3−ヒドロキシプロピル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシ−N−(2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−4−イル) ベンゼンスルホンアミド、
8−[5−(4−アリルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −7−クロロ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−ヒドロキシエチル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
【0056】
7−ブロモ−8−[5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル) −[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(ピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−((S) −ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、および
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−((1S, 4S) −5−メチル−2, 5−ジアザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン−2−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン。
【0057】
本発明は、また、一般式 (I) の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体を製造する方法に関する。本発明の他の特徴によれば、上記一般式 (II) の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、式 (IV) :
【0058】
【化18】
(式中、R1、R2、R3およびR6は上に定義したとおりである)の対応する塩化スルホニルおよび対応するアミン (V) :
【0059】
【化19】
【0060】
(式中、R4およびR5は上に定義したとおりである) を反応させることによって製造される。この反応は好ましくは有機溶媒、最も好ましくは極性非プロトン性有機溶媒、例えば、ジオキサン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中で、10 ℃〜40 ℃の温度において、有機塩基、最も好ましくはアミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはポリマー支持モルホリンの存在下に実施される。次いで、こうして得られた8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体をこの分野において知られている慣用法により単離することが好ましい。
【0061】
R6が水素である場合において、塩化スルホニル (IV) は好ましくは式 (VI):
【化20】
【0062】
(式中、R1、R2およびR3は上に定義したとおりである) から、過剰のクロロスルホン酸および必要に応じて塩化チオニルとの反応により、好ましくは窒素雰囲気下に、−5 ℃〜10 ℃の温度において得られ、ここで溶媒は同一のクロロスルホン酸である。
【0063】
R6が塩素原子である場合において、対応する塩化スルホニル (IV) は好ましくは式 (VI) の対応する化合物からクロロスルホン酸と塩化スルホニルとの混合物との反応により、好ましくは窒素雰囲気下に、−5 ℃〜10 ℃の温度において得られ、ここで溶媒は同一のクロロスルホン酸である。
R6が臭素原子である場合において、所望の塩化スルホニル (IV) は好ましくはR6が水素原子である式 (VI) の対応する化合物から温室において氷酢酸中で臭素との反応により得られる。
【0064】
一般式 (VI) の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、好ましくは式 (VII):
【化21】
【0065】
(式中、R2、R3およびR6は上に定義したとおりである)を、一般式 (VIII):
R1−COOH
(VIII)
(式中、R1は上に定義したとおりである) またはその反応性誘導体と反応させることによって製造される。カルボン酸 (VIII) の反応性誘導体の好ましい例は、酸ハロゲン化物、オルトエステルまたは無水物である。この反応は溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、N, N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンまたはテトラヒドロフラン中で、有機塩基、好ましくはアミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下に、15 ℃〜溶媒の沸点の温度において実施することができる。
【0066】
また、この反応は溶媒の非存在下に実施することができ、この場合において、過剰のカルボン酸 (VIII)またはカルボン酸 (VIII) の反応性誘導体を使用し、この混合物を40 ℃〜その沸点の温度に加熱する。次いで、こうして得られた8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体を好ましくはこの分野において知られている慣用法により単離する。
【0067】
一般式 (VII) のヒドラジンプリンは、好ましくは一般式 (IX):
【化22】
【0068】
(式中、R2、R3およびR6は上に定義したとおりである) の6−チオキソプリンをヒドラジン水和物と80〜150 ℃の温度において反応させることによって得られる。
【0069】
一般式 (IX) の6−チオキソ誘導体は、好ましくは 一般式 (X):
【化23】
【0070】
(式中、R2、R3およびR6は上に定義したとおりである) の6−フェニルピロロピリミジンジオンを五硫化リンまたはラウェッソン試薬 (Lawesson’ s reagent) (2, 4−ビス (4−メトキシフェニル) −1, 3−ジチア−2, 4−ジホスフェタン−2, 4−ジサルファイド) と反応させることによって得られる。この反応は好ましくは溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサンまたはピリジンの存在下に、40 ℃〜溶媒の沸点の温度において実施される。
【0071】
一般式 (X) の6−フェニルピロロピリミジンジオン誘導体は、好ましくは式 (XI)
【化24】
【0072】
(式中、R2は上に定義したとおりである) の6−メチル−5−ニトロウラシル、および式 (XII):
【化25】
【0073】
(式中、R3は上に定義したとおりである) の対応するベンズアルデヒドを反応させ、次いでそれ自体知られている方法、例えば、C. E. Mueller他、J. Med. Chem. 1994、37、1526−153, 4およびその中に引用されている文献に記載されている方法により、5−ニトロ−6−スチリルウラシルを還元的環化させることを含んでなる方法により製造される。
【0074】
R6が水素原子である一般式 (II) 、(IV) または (VI) の対応する化合物または適当に保護されたそれらのバージョンを適当な求電子剤と反応させることによって、R6に塩素または臭素以外の置換基を導入することができる。
本発明のそれ以上の特徴によれば、上記一般式 (III) の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、式 (XIII):
【0075】
【化26】
【0076】
(式中、R2、R3、R4、R5およびR6は上に定義したとおりである) の対応するヒドラジノ誘導体を、一般式 (VIII):
R1−COOH
(VIII)
(式中、R1は上に定義したとおりである) またはその反応性誘導体と反応させることによって製造される。カルボン酸 (VIII) の反応性誘導体の好ましい例は、酸ハロゲン化物、オルトエステルまたは無水物である。この反応は溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、N, N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンまたはテトラヒドロフラン中で、有機塩基、好ましくはアミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下に、15 ℃〜溶媒の沸点の温度において実施することができる。
【0077】
また、この反応は溶媒の非存在下に実施することができ、この場合において、過剰のカルボン酸 (VIII)またはカルボン酸 (VIII) の反応性誘導体を使用し、この混合物を40 ℃〜その沸点の温度に加熱する。次いで、こうして得られた8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体を好ましくはこの分野において知られている慣用法により単離する。
【0078】
一般式 (VIII) のヒドラジンプリンは、好ましくは一般式 (XIV):
【化27】
【0079】
(式中、R2、R3、R4、R5およびR6は上に定義したとおりである) の6−チオキソプリンをヒドラジン水和物と80〜150 ℃の温度において反応させることによって得られる。
【0080】
一般式 (XIV) の6−チオキソ誘導体は、好ましくは 一般式 (XV):
【化28】
【0081】
(式中、R2、R3、R4、R5およびR6は上に定義したとおりである) の6−フェニルピロロピリミジンジオンを五硫化リンまたはラウェッソン試薬 (2, 4−ビス (4−メトキシフェニル) −1, 3−ジチア−2, 4−ジホスフェタン−2, 4−ジサルファイド) と反応させることによって得られる。この反応は好ましくは溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサンまたはピリジンの存在下に、40 ℃〜溶媒の沸点の温度において実施される。
【0082】
一般式 (XV) の6−フェニル−1, 7−ジヒドロピロロ [2, 3−d] ピリミジン−2, 4−ジオン誘導体は、好ましくは式 (XVI):
【化29】
【0083】
(式中、R2は上に定義したとおりである) の6−アミノウラシルを、式 (XVII):
【化30】
【0084】
(式中、R3、R4およびR5は上に定義したとおりである) の対応するブロモアセトフェノンと、それ自体知られている方法、例えば、C. W. Noell他、J. Heterocycl. Chem. 1964、1、3、4−41、およびH. Ogura他、Chem. Pharm. Bull. 1972、6、404−408に記載されている方法により、縮合させることによって製造される。
【0085】
一般式 (XVI) の6−アミノウラシルは、それ自体知られている方法、例えば、V. Papesch他、J. Org. Chem. 1951、16、1879−90に記載されている方法により、対応するN−置換尿素から製造することができる。
ブロモアセトフェノン (VIII) は、対応する2−アルコキシアセトフェノン (XVIII):
【0086】
【化31】
(式中、R3は上に定義したとおりである) から、対応するアミン (V):
【0087】
【化32】
との反応およびそれ自体知られている方法による生ずる化合物の臭素化により製造することができる。
【0088】
定義したR1〜R6が前述の方法の条件下に化学反応に対して感受性であるか、あるいは前記方法に対して不適合性であるとき、例えば、官能基を保護し、最後に保護基を排除する有機合成の化学的方法を利用して、別法を容易に実施することができる。R6が水素原子である一般式 (III) の対応する化合物または適当に保護されたそれらのバージョンを適当な求電子剤と反応させることによって、R6に置換基を導入することができる。
【0089】
式 (I) の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、それ自体知られている方法により、有機または無機の酸、例えば、フマル酸、酒石酸、コハク酸または塩酸で処理することによって薬学上許容される塩、好ましくは酸付加塩に変換することができる。また、酸性基が存在する、式 (I) の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、アルカリ金属水酸化物または有機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとの反応により、薬学上許容される塩に変換することができる。そのように形成された酸付加塩またはアルカリ付加塩は、それ自体知られている方法を使用して、適当な薬学上許容される対イオンと交換することができる。
【0090】
Mono−Qカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーにより、ヒト血小板ライゼイトから環状GMP特異的ホスホジエステル (PDE 5)を単離した。基質として0.25 mMの [3H] −環状GMPを使用して、酵素活性を測定した。酵素の精製および本発明の化合物のPDE 5阻害活性の評価は、Gristwood他、Br. J. Pharmacol. 1992、105、985−991。
結果を表1に示す。
【0091】
【表1】
【0092】
表1から理解できるように、式 (I) の化合物は、環状GMP特異的ホスホジエステル (PDE 5) の効力のあるインヒビターである。本発明の好ましい8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オンおよび8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、10 nMより小さい、好ましくは5 nMより小さい、最も好ましくは1 nMより小さいPDE 5阻害についてのIC50値 (前述したように測定した) を有する。
【0093】
本発明の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オンおよび8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、安定な、不安定なおよび変動性のアンギナ、高血圧症、肺性高血圧症、鬱血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管の潜在能力が減少した症状、末梢血管の疾患、血管障害 (例えば、レイノウー病)、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内症、男性勃起機能障害、女性の性的機能障害および腸運動性障害により特徴づけられる疾患、例えば、刺激性腸症候群天然に存在する治療において有用である。
【0094】
したがって、本発明の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オンおよび8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体およびそれらの薬学上許容される塩、およびこのような化合物および/またはそれらの塩を含んでなる医薬組成物は、このような治療を必要とする患者に有効量の本発明の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オンおよび8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体およびそれらの薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、ヒトの体の障害を治療する方法において使用することができる。
【0095】
本発明は、また、活性成分として、少なくとも式 (I) の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体またはその薬学上許容される塩と、薬学上許容される賦形剤、例えば、担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。活性成分は、処方の特質および適用前にさらに希釈するかどうかに依存して、組成物の0.001〜99重量%、好ましくは0.01〜90重量%を構成することができる。好ましくは、組成物は、経口的、局所的、経鼻的、経直腸的、経皮的または注射的投与に適当な形態で構成される。
【0096】
活性化合物、またはこのような化合物の塩と混合して本発明の組成物を形成するために使用される薬学上許容される賦形剤はそれ自体よく知られており、そして使用する実際の賦形剤はなかでも組成物を投与する意図する方法に依存する。
本発明の組成物は好ましくは注射および経口的投与に適合する。この場合において、経口的投与のための組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル剤、吸入エーロゾル、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または液状製剤、例えば、混合物、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁液の形態を取り、すべては本発明の化合物を含有する;このような製剤はこの分野においてよく知られている方法により調製することができる。
【0097】
組成物の調製において使用できる希釈剤は、必要に応じて着色剤または香味剤と一緒に、活性成分と適合性である液体および固体の希釈剤を包含する。錠剤またはカプセル剤は好都合には2〜500 mgの活性成分または同等量のその塩を含有することができる。
経口的使用に適合する液状組成物は溶液または懸濁液の形態であることができる。溶液は活性化合物の可溶性塩または他の誘導体と、例えば、シロップ剤を形成するためのスクロースとの水溶液であることができる。懸濁液は本発明の不溶性活性化合物またはその薬学上許容される塩と、懸濁剤または香味剤とを含んでなることができる。
【0098】
非経口的注射用組成物は可溶性塩から調製され、凍結乾燥することができるか、あるいはできず、無発熱物質の水性媒質または他の適当な非経口的注射流体中に溶解させることができる。
有効投与量は通常10〜600 mgの活性成分/日の範囲である。毎日の投与は1または2回以上、好ましくは1〜4回の処置/日であることができる。
本発明の化合物および中間体の合成を下記の実施例 (製造実施例 (製造1〜8) を含む) により説明するが、これらの実施例はいかなる方法においても本発明の範囲を限定しない。
【0099】
1H核磁気共鳴スペクトルをバリアン・ゲミニ (Varian Gemini) 300スペクトロメーターで記録した。マイクロマス (Micoromass) ZMD質量分析装置によりESIイオン化を使用して、低分解能の質量スペクトルを記録した。パーキン・エルマー (Perkin Elmer) DSC−7装置を使用して融点を記録した。対称C18 (2.1×10 mm、3.5 mM) カラムを装備したウォーターズ (Waters) 2690システムを使用して、クロマトグラフィー分離を実施した。移動相は次の通りであった:ギ酸 (0.4 mL)、アンモニア (0.1 mL)、メタノール (500 mL) およびアセトニトリル (500 mL) (B) およびギ酸 (0.46 mL)、アンモニア (0.115 mL) および水 (1000 mL) (A):最初に20分間0%〜95%のB、次いで4分間95%のB。2回の注入間の再平衡化時間は5分であった。流速は0.4 mL/分であった。注入容積は5 mLであった。ダイオード配列クロマトグラムを210 nMにおいて収集した。
【0100】
製造実施例
製造 1.8 − ( 2−エトキシフェニル ) − 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 5 −オン
a) エタノール (180 mL) 中の6−メチル−5−ニトロ−1−プロピル−1H−ピリミジン−2, 4−ジオン (8.23 g、38.6 mmol)、2−エトキシベンズアルデヒド (8.1 mL、57.92 mmol) およびピペリジン (5.73 mL、57.92 mmol) の溶液および3Aのモレキュラーシーブ (12.8g) を4時間還流させた。生ずる懸濁液をジクロロメタン (100 mL) で希釈し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を水 (100 mL) 中に懸濁させ、pHがわずかに酸性となるまで酢酸を添加した。
【0101】
水性懸濁液をジクロロメタンとブラインとの間に分配し、次いで有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に蒸発させた。残留物をエチルエーテルで粉砕し、沈殿を濾過により収集し、濾過により集めると、6−[ (E) −2− (2−エトキシフェニル) ビニル] −5−ニトロ−1−プロピル−1H−ピリミジン−2, 4−ジオン (10.24 g、77%) が黄色固体状物として得られた。
d(CDCl3):0.98 (t, 3H), 1.48 (t, 3H), 1.77 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.11 (q, 2H), 6.95 (m, 3H), 7.36 (m, 3H)。
【0102】
b) ギ酸 (271 mL) 中の上記化合物 (10.17 g、29.44 mmol) の攪拌した溶液に、ナトリウムジチオナイト (29.73 g、170.7 mmol) をゆっくり添加し、この混合物を一夜還流させた。生ずる溶液を温室に冷却し、水 (1.5 L) の中に注いだ。沈殿を濾過により収集し、水およびエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下に乾燥すると、6−(2−エトキシフェニル) −1−プロピル−1, 5−ジヒドロピロロ [3, 2−d] ピリミジン−2, 4−ジオン (7.73 g、84%) が白色固体状物として得られた。
d(DMSO−d6):0.96 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.13 (q, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.86 (bs, 1H), 11.96 (bs, 1H)。
【0103】
c) ピリジン (60 mL) 中の上記化合物 (4 g、12.76 mmol) の攪拌した溶液に、五硫化リン (4.24 g、19.14 mmol) を添加し、生ずる混合物を還流下に3時間攪拌し、次いで減圧下に蒸発させた。残留物を水で粉砕し、沈殿を濾過により収集し、真空下に乾燥すると、6−(2−エトキシフェニル) −1−プロピル−4−チオオキソ−1, 3, 4, 5−テトラヒドロピロロ [3, 2−d] ピリミジン−2−オン (4 g、95%) が黄色固体状物として得られた。
【0104】
d) 上記化合物 (4.2 g、12.76 mmol) とヒドラジノ一水和物 (43 mL) との攪拌混合物を130 ℃に2時間攪拌した。生ずる混合物を冷却し、沈殿を濾過により収集し、水およびエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下に乾燥すると、6−(2−エトキシフェニル) −4−ヒドラゾノ−1−プロピル−1, 3, 4, 5−テトラヒドロピロロ [3, 2−d] ピリミジン−2−オン (3.17 g、76%) が灰色固体状物として得られた。
【0105】
e) 上記化合物 (3.17 g、9.68 mmol) とギ酸 (32 mL) との攪拌混合物を2時間還流下に加熱した。生ずる溶液を真空下に濃縮し、残留物をジクロロメタンと水性重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し、次いで有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に蒸発させると、8−(2−エトキシフェニル) −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン (3.11 g、95%) が黄色固体状物として得られた。 d(CDCl3):1.05 (t, 3H), 1.65 (t, 3H), 1.91 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.34 (q, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.79 (bs, 1H)。
【0106】
製造 2.4−エトキシ−3− (5 −オキソ− 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 8 −イル ) ベンゼンスルホニルクロライド
製造1の標題化合物 (2 g、5.92 mmol) をクロロスルホン酸 (10 mL) と塩化チオニル (1 mL) との混合物に少しずつ添加し、0 ℃において45分間攪拌した。反応混合物を攪拌した氷水の中に注意して注ぎ、水性懸濁液をジクロロメタンとブラインとの間に分配し、次いで有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に蒸発させると、標題生成物 (2.5 g、90%) が白色固体状物として得られた。
【0107】
製造 3.3− (7 −クロロ− 5 −オキソ− 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 8 −イル ) −4−エトキシベンゼンスルホニルクロライド
製造1の標題化合物 (0.7 g、2.07 mmol) をクロロスルホン酸 (3.5 mL) と塩化チオニル (1.75 mL) との混合物に少しずつ添加し、0 ℃において2時間攪拌した。反応混合物を攪拌した氷水の中に注意して注ぎ、水性懸濁液をジクロロメタンとブラインとの間に分配し、次いで有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に蒸発させると、標題化合物 (0.9 g、93%) が黄色がかった固体状物として得られた。
d(CDCl3):1.05 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.90 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.48 (t, 3H), 7.18 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.98 (bs, 1H)。
【0108】
製造 4.3− (7 −ブロモ− 5 −オキソ− 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 8 −イル ) −4−エトキシベンゼンスルホニルクロライド
氷酢酸 (5 mL) 中の製造2の標題化合物 (0.24 g、0.55 mmol) の溶液に、臭素 (0.033 mL、0.64 mmol) をゆっくり添加し、この混合物を温室において1時間攪拌した。次いで反応混合物を氷水の中に注意して注ぎ、水性懸濁液をジクロロメタンとブラインとの間に分配し、有機相を分離し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に蒸発させると、標題生成物 (0.21 g、75%) が得られた。
【0109】
製造 5.8 − (2 −プロポキシフェニル ) − 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 5 −オン
製造1に記載されている手順に従い、6−メチル−5−ニトロ−1−プロピル−1H−ピリミジン−2, 4−ジオンおよび2−プロポキシベンズアルデヒドから白色固体状物 (50%の全体の収率) が得られた。
d(DMSO−d6):1.02 (m, 6H), 1.82 (m, 4H), 4.03 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 12.58 (bs, 1H)。
【0110】
製造 6.3 − (5 −オキソ− 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 8 −イル ) −4−プロポキシベンゼンスルホンクロライド
製造2に記載されている手順に従い、製造5の標題化合物から白色固体状物 (80%) として得られた。
d(CDCl3):1.10 (m, 6H), 2.03 (m, 4H), 4.21 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 12.50 (bs, 1H)。
【0111】
製造 7.3 − (7 −クロロ− 5 −オキソ− 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 8 −イル ) −4−プロポキシベンゼンスルホンクロライド
製造3に記載されている手順に従い、製造5の標題化合物から黄色がかった固体状物 (90%) として得られた。
d(DMSO−d6):0.93 (m, 6H), 1.70 (m, 4H), 3.99 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 9.27 (s, 1H), 13.2 (bs, 1H)。
【0112】
製造 8.3 − (7 −ブロモ− 5 −オキソ− 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 8 −イル ) −4−プロポキシベンゼンスルホンクロライド
製造4に記載されている手順に従い、製造6の標題化合物から白色固体状物 (92%) として得られた。
d(CDCl3):0.98 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.88 (m, 4H), 4.15 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 7.21 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 12.85 (bs, 1H)。
【0113】
製造 9.3− (7 −ヨード− 5 −オキソ− 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 8 −イル ) −4−プロポキシベンゼンスルホニルクロライド
氷酢酸 (5 mL) 中の製造6標題化合物 (0.77 g、1.71 mmol) の溶液に、ヨウ素化モノクロライド (0.18 mL、3.42 mmol) をゆっくり添加し、この混合物を温室において2時間攪拌した。次いで反応混合物を氷水の中に注意して注ぎ、ジクロロメタンとブラインとの間に分配し、有機相を分離し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に蒸発させると、標題生成物 (0.83 g、84%) が得られた。
d(CDCl3):0.98 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.89 (m, 4H), 4.18 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 12.60 (bs, 1H)。
【0114】
実施例
【表2】
【0115】
【表3】
【0116】
【表4】
【0117】
【表5】
【0118】
【表6】
【0119】
【表7】
【0120】
【表8】
【0121】
【表9】
【0122】
【表10】
【0123】
【表11】
【0124】
【表12】
【0125】
【表13】
【0126】
実施例 1.8 − [2 −エトキシ−5− (4 −エトキシピペラジン−1−スルホニル ) フェニル ] − 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 5 −オン
ジクロロメタン (3 mL) 中の製造2の標題化合物 (50 mg、0.115 mmol) およびポリマー結合モルホリン (85 mg、窒素分析に基づいて2.75 mmol/g) の混合物に、1−エチルピペラジン (0.016 mL、0.126 mmol) を添加し、生ずる混合物を温室において一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、沈殿を濾過により収集し、真空下に乾燥すると、標題化合物 (49 mg、83%) が白色固体状物として得られた。
ESI/MS m/e:514 ( [M+H]+、C24H31N7O4S)
保持時間 (分) :11.6
【0127】
実施例 2 〜 3.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造2の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表14に要約する。
【0128】
【表14】
【0129】
実施例 4 〜 8.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造6の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表15に要約する。
【0130】
【表15】
【0131】
実施例 9 〜 24.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造3の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表16に要約する。
【0132】
【表16】
【0133】
実施例 25 〜 51.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造7の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表17及び18に要約する。
【0134】
【表17】
【0135】
【表18】
【0136】
実施例 52 〜 56.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造4の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表19に要約する。
【0137】
【表19】
【0138】
実施例 57 〜 72.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造8の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表20に要約する。
【0139】
【表20】
【0140】
実施例 73.7 −ブロモ− 8 − {5 − [4 − (2 −ヒドロキシエチル ) ピペラジン− 1 −スルホニル ] −2−プロポキシフェニル } − 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 5 −オン
ジクロロメタン (30 mL) 中の製造8の標題化合物 (0.6 g、1.14 mmol) およびトリエチルアミン (0.175 mL、1.25 mmol) の混合物に、1−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン (0.163 mL、1.25 mmol) を添加し、生ずる混合物を温室において一夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に蒸発させた。生ずる粗製残留物を熱メタノールで粉砕し、沈殿を濾過により収集し、真空下に乾燥すると、標題化合物 (270 mg、38%) が得られた。
融点:267 ℃
【0141】
d(DMSO−d6):0.98 (m, 6H), 1.74 (m, 4H), 2.38 (t, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 3.44 (q, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.36 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H), 13.32 (bs, 1H)。
【0142】
実施例 74.7 −ブロモ− 8 − [5 − ( ピペラジン−1−スルホニル ) −2−プロポキシフェニル ] − 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 5 −オン
実施例73の手順に従い、製造8の標題化合物およびピペラジンから白色固体状物 (15%) として得られた。
融点:245 ℃
d(DMSO−d6):0.95 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 4.10 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H), 13.2 (bs, 1H)。
【0143】
実施例 75 〜 79.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造3の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表21に要約する。
【0144】
【表21】
【0145】
実施例 80 〜 83.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造8の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表22に要約する。
【0146】
【表22】
【0147】
実施例 84 〜 88.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造9の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表23に要約する。
【0148】
【表23】
【0149】
下記の実施例により、本発明による医薬組成物およびそれらの製造方法を例示する。
組成物の実施例 1.
下記の処方に従い、各々が100 mgの活性成分を含有する50,000個のカプセル剤を製造した:
活性成分 5 Kg
ラクトース一水和物 10 Kg
コロイド状二酸化ケイ素 0.1 Kg
コーンスターチ 1 Kg
ステアリン酸マグネシウム 0.2 Kg
【0150】
手順
上記成分を60メッシュの篩に通して篩がけし、適当なミキサーに入れ、50,000個のカプセルの中に充填した。
【0151】
組成物の実施例 2.
下記の処方に従い、各々が50 mgの活性成分を含有する50,000個の錠剤を製造した:
活性成分 2.5 Kg
微結晶質セルロース 1.95 Kg
噴霧乾燥ラクトース 9.95 Kg
カルボキシメチル澱粉 0.4 Kg
ステアリルフマル酸ナトリウム 0.1 Kg
コロイド状二酸化ケイ素 0.1 Kg
【0152】
手順
0.6 mmの開口を有するスクリーンにすべての粉末を通過させ、次いで適当なミキサー中で20分間混合し、9 mmのディスクおよび平らな面のパンチを使用して300 mgの錠剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約3分であった。
本発明は、新規な治療的に有用なピロロトリアゾロピリミジノン誘導体、それらを製造する方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
ある種の8−(二置換) フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オンおよび8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、ホスホジエステル5 (PDE 5) の効力のある、選択的インヒビターであり、アンギナ、高血圧症、鬱血性心不全、発作、喘息、男性勃起機能障害、女性の性的機能障害、早期分娩、月経困難症、BPH、尿失禁、緑内症および刺激性腸症候群の治療において効力を有する。
【0002】
したがって、本発明は、下記式 (I) :
【化13】
〔式中、
−X−C−Y−は下記基を表し、
【0003】
【化14】
例えば、式 (II) :
【化15】
【0004】
における上記基を表すか、あるいは
−X−C−Y−は下記基を表し、
【化16】
【0005】
例えば、式 (III) :
【化17】
【0006】
における上記基を表し、
R1、R2およびR3の各々は独立して下記の基を表す:水素;アルキル基、これは置換されていないか、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイル基により置換されている;または下記式の基:
【0007】
− (CH2) n−R7
式中nは0〜4の整数であり、そしてR7は下記の基を表す:シクロアルキル、これは置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基により置換されている;フェニル基、これは置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基により置換されている;または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個の異種原子を含んでなる3〜7員環、この環は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはヒドロキシカルボニル基または1もしくは2以上のアルキル基により置換されており、前記アルキル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノまたはヒドロキシカルボニル基により置換されている、
【0008】
R4およびR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になって窒素、酸素および硫黄から選択される合計1〜4個の異種原子を含んでなる3〜7員環を形成し、この環は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロアセチル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基および/またはアルキレンおよび/または1または2以上のアルキルにより置換されることができ、ここで前記アルキレン基および前記アルキル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されることができるか、あるいは
【0009】
R4およびR5は独立して水素、アミジノ基またはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されているか、あるいは
【0010】
R4は水素またはアルキル基を表し、そしてR5は式− (CH2) n−R7の基を表し、ここでnおよびR7は上に定義したとおりであり、そして
R6は水素またはハロゲン原子、またはニトロまたはアルコキシカルボニル基、またはアルキル基を表し、前記アルキル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイル基により置換されている〕
により表わされる8−フェニルピロロトリアゾロピリミジノン誘導体またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。
【0011】
R4およびR5が結合する窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成するとき、この環は置換されていないか、あるいは1または2以上のハロゲン原子またはヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロアセチル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基および/またはアルキレンおよび/または1もしくは2以上のアルキルにより置換されることができ、ここで前記アルキレン基および前記アルキル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−またはジ−アルキルアミノ基により置換されることができ、ここで前記アルキレン基および前記アルキル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されることができる。
【0012】
アルキル基またはアルキル部分、例えば、本明細書に記載するアルコキシ、アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、カルバモイル、アルキルチオ、オキソアルキル、アルキレンジオキシ、アルキルアミドおよびアルコキシカルバモイル基の中に存在するアルキル部分は、特記しない限り、通常 「低級」 アルキル、すなわち、1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり、ヒドロカルビル鎖は分枝鎖状または直鎖状である。好ましいアルキル基、および関係するアルキル部分は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチルを包含する。式 (I) に関して記載するアルケニルおよびアルキニル基は好ましくは2〜6個、最も好ましくは2〜4個の炭素原子を有する。式 (I) に関して記載するアシルアミノ基は式−NC (O) Rを有し、ここでRは上に定義したアルキル基である。
【0013】
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基、複素環式構造または部分が1または2以上の置換基により置換されていると記載するとき、これは好ましくは1〜3個の置換基、より好ましくは1つまたは2つの置換基を意味する。
基R4〜R7に関して記載するハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、最も好ましくは臭素、塩素およびフッ素から選択される。
式:
− (CH2) n−R7
の置換基において、nは0、1, 2, 3、または4、好ましくは0、1, 2または3である。
【0014】
基R7に関して記載するシクロアルキル基は好ましくはC3−10シクロアルキル基、より好ましくはC3−7シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。定義− (CH2) n−R7の範囲内のシクロアルキル−アルキル基は好ましくはシクロプロピルメチレン、シクロプロピルエチレン、シクロペンチルメチレン、シクロペンチルエチレン、シクロヘキシルメチレンおよびシクロヘキシルエチレンを包含する。シクロアルキル基が置換されている本発明の化合物において、好ましい置換基はアセトアミドおよびモノ−およびジ−アルキルアミノ、最も好ましくはモノ−もしくはジ−エチルアミノ基を包含する。置換基はシクロアルキル環の任意の置換位置に存在することができる。好ましくは、シクロアルキル環は1位において置換されている。
【0015】
R7が1または2以上のハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロアルキル基により置換されているフェニルを表すとき、フェニル環は1、2、3, 4または5つの置換基、好ましくは1, 2または3つの置換基、最も好ましくは1つまたは2つの置換基により置換されることができ、各々は独立して直後に可能な置換基から選択される。
【0016】
すなわち、フェニル基 (その1位を通して結合されている) は残りの位置のいずれかにおいて、すなわち、2、3, 4, 5または6位において置換されることができる。2以上の置換基を有するフェニル基は位置の任意の組み合わせにおいて置換されることができる。例えば、2つの置換基を有するフェニル基は、2および3、2および4、2および5、2および6、3および4または3および5位において置換されることができる。フェニル基が1または2以上のアルキレンジオキシ基により置換されているとき、それらは好ましくは置換可能な位置の任意の隣接対上に存在する。
【0017】
R7が式 (I) に従う3〜7員環を表すとき、この環は非置換または置換であることができ、例えば、ピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニルまたはチエニルを表すことができ、これらの基は置換または非置換であることができる。
【0018】
本発明の好ましい化合物において、R1、R2およびR3は独立して下記式の基を表すことができる:
− (CH2) n R7
式中R7が3〜7員複素環を表す場合、R7はピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルまたは水素またはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチルおよびt−ブチルから選択される非置換アルキル基である。
【0019】
本発明の好ましい化合物において、R1は下記の基を表す:水素;C1−C4アルキル基;または下記式の基:
− (CH2) n R7
式中nは0、1または2であり、そしてR7はフェニル、ピリジルまたはモルホリニルを表す。最も好ましくは、R1はメチル基である。
【0020】
本発明の好ましい化合物において、R2は下記の基を表す:C1−C5アルキル基;置換C1−C5アルキル基、特にC1−C4アルキル基;C3−10シクロアルキル基;または下記式の基:
− (CH2) n R7
式中nは0、1または2であり、そしてR7は非置換または置換フェニルまたはピリジルを表す。最も好ましくは、R2はn−プロピル基である。
【0021】
本発明の好ましい化合物において、R3は下記の基を表す:C1−C4アルキル基; C3−10シクロアルキル基;または下記式の基:
− (CH2) n R7
式中nは0、1または2であり、そしてR7は非置換または置換フェニルまたはピリジルを表す。最も好ましくは、R3はエチルまたはn−プロピル基である。
【0022】
R4およびR5が結合する窒素原子と一緒になって合計1〜4個の異種原子を含んでなる3〜7員環を形成する本発明の化合物について、この環は飽和または不飽和であることができ、好ましくはピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラジニル、[1, 4] ジアゼパン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニルまたはイソインドリニル基から選択され、前記基は上に定義したように非置換または置換である。
【0023】
例えば、前記基は置換されていないか、あるいはアルキレン基によりおよび/またはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、カルバモイル、アミノ、ジ−C1−C4アルキルアミノ、(2−ヒドロキシエチル) メチルアミノ、ヒドロキシル、2, 2, 2−トリフルオロエタノイル、2, 2, 2−トリフルオロエチル、カルバルデヒド基およびヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基およびヒドロキシアルコキシアルキル基から独立して選択される1〜3つの基により置換されており、ここでアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含有し、そして前記アルキレン基は置換されていないか、あるいは1または2以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されている。
【0024】
前記基はアルキレン基またはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、カルバモイル、アミノ、ジ−C1−C4アルキルアミノ、(2−ヒドロキシエチル) メチルアミノ、ヒドロキシル、2, 2, 2−トリフルオロエタノイル、2, 2, 2−トリフルオロエチル、カルバルデヒド基およびヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基およびヒドロキシアルコキシアルキル基から独立して選択される1〜3つの基により置換されており、ここでアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含有する。
【0025】
置換基がアルキレン基であるとき、それは複素環式環に任意の2つの位置において結合し、これらの位置は互いに隣接するか、あるいは隣接しないことができることを理解すべきである。置換基の位置が互いに隣接していないとき、アルキレン基は架橋を形成する。アルキレン基は好ましくは1〜5個の炭素原子を有する。
【0026】
本発明の好ましい化合物において、R4、R5およびそれらが結合する窒素原子により成形される環は、置換または非置換のピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル、[1, 4] ジアゼパン−1−イル、モルホリニル、ピラゾリル、アゼチジニル、ジアザビシクロ [2. 2. 1] ヘプト−2−イルまたはヘキサヒドロピロロ [2, 1−a] ピラジニル基である。好ましい基は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、カルバモイル、アミノ、ジ−C1−C4アルキルアミノ、(2−ヒドロキシエチル) メチルアミノ、ヒドロキシル、2, 2, 2−トリフルオロエタノイル、2, 2, 2−トリフルオロエチル、カルバルデヒド (ホルミル) 基およびヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基およびヒドロキシアルコキシアルキル基 (ここでアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含有する) から選択される1または2以上、およびC1−4アルキレン基 (ここでアルキレン基は置換されていないか、あるいはヒドロキシ基により置換されている) である。
【0027】
典型的には、置換基はC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、カルバモイル、アミノ、ジ−C1−C4アルキルアミノ、(2−ヒドロキシエチル) メチルアミノ、ヒドロキシル、2, 2, 2−トリフルオロエタノイル、2, 2, 2−トリフルオロエチル、カルバルデヒド (ホルミル) 基およびヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基およびヒドロキシアルコキシアルキル基 (ここでアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含有する) から選択される。
【0028】
最も好ましくは、R4およびR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になって下記の基を表す:4−ヒドロキシピペリジル、4−カルバモイルピペリジル、3−カルバモイルピペリジル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、4−エチルピペラジニル、4−ホルミルピペラジニル、 [1, 4] −ジアゼパン−1−イル、4−メチル−[1, 4] −ジアゼパン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジニル、4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ) エチル] ピペラジニル、モルホリニル、アミノピラゾリル、ジアザビシクロ [2.2, 1] ヘプト−2−イル、5−メチルジアザビシクロ [2. 2. 1] ヘプト−2−イル、4−エトキシカルボニルピペラジン、4−ピペラジンカルバルデヒド、5−(2−ヒドロキシエチル) −ジアザビシクロ [2.2, 1] ヘプト−2−イル、
【0029】
3 (S) −メチルピペラジニル、3 (R) −メチルピペラジニル、(3, 5) −3, 5−ジメチルピペラジニル、(3R, 5S)−3, 5−ジメチルピペラジニル、(2R ,5S)−2,5−ジメチルピペラジニル、(2S, 5R)−2,5−ジメチルピペラジニル、3−ジメチルアミノアゼチジニル、3−ジメチルアミノメチルアゼチジニル、4−アリルピペラジニル、4−プロピルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a]ピラジン−2−イル、(3R, 5S)−3, 4, 5−トリメチルピペラジニル、4−(2−メトキシエチル) −ピペラジニル、4−(2−ヒドロキシエチル) [1, 4] −ジアゼパン−1−イル、4−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル) ピペラジニル、4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル) ピペラジニル、4−(2, 2, 2−トリフルオロエチル) ピペラジニル、
【0030】
4−(3−ヒドロキシプロピル) ピペラジニル、4−(イソプロピル) ピペラジニル、4−(2−エトキシエチル) ピペラジニル、4−(2, 2, 2−トリフルオロエタノイル) ピペラジニル、3−ヒドロキシアゼチジニル、3−(2−ヒドロキシエチル) ピペリジル、4−(2−ヒドロキシエチル) ピペリジル、ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジニル、3−メチルヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジニル、7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジニルまたは5−メチル−2,5−ジアザビシクロ [2.2, 1] ヘプタニル基。
【0031】
R4およびR5が独立して水素、アミジノ基またはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が置換されていないか、あるいは1または2以上のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ基により置換されている、本発明の化合物について、好ましくはR4およびR5は独立して水素またはプロピニル基、アミジノ基またはC1−C4アルキル基を表し、前記アルキルは置換されていないか、あるいはヒドロキシ、メチルまたはジメチルアミノ基により置換されている。最も好ましくは、R4およびR5は独立して水素またはメチル、エチル、プロピル、2−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、プロピニル、ジメチルアミノプロピルまたはアミジノ基を表す。
【0032】
R5が式:
− (CH2) n R8
を表す、化合物において、nは好ましくは0、1, 2または3であり、そしてR7は好ましくは下記の基を表すR8基である:ピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルまたはチエニルを表すことができ、これらの基は置換または非置換であることができる。
【0033】
置換基は好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソアルキル、フェニル、カルバモイルおよびアルキルカルバモイル基から選択される。メチル、ヒドロキシ、メトキシ、フェニル、エチルアミノ、ジエチルアミノおよびアセトアミドは最も好ましい置換基である。あるいは、R8は上に定義した置換シクロアルキルまたはフェニル基を表す。最も好ましくは、R8はピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、1−エチルアミノシクロヘキシ−1−イル、1−ジエチルアミノシクロヘキシ−1−イル、1−エチルアミノシクロヘプト−1−イル、1−ジエチルアミノシクロヘプト−1−イル、3, 4−ジメトキシフェニル、1−メチル−4−フェニルピペリジン−4−イル、イミダゾリル、1−メチルピペリド−4−イル、テトラヒドロフラニル、2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリド−4−イル、4−ヒドロキシピペリド−4−イル、1−アセトアミドシクロヘプト−1−イル、1−メチル−3−アゼチジニルまたは4−メチルピペリジン−1−イル基である。
【0034】
R4およびR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成しない、本発明の最も好ましい化合物において、R4は水素原子またはメチル、エチル、プロピルまたは2−ヒドロキシエチル基を表す。
【0035】
R4およびR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成しない、本発明の最も好ましい化合物において、R5は2−ヒドロキシエチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、アミジノ、プロピニル、1−ピリジル、1−モルフィリニルエチル、1−ピペリジルエチル、1−モルホリニルプロピル、1−ピロリジニルエチル、1−エチルアミノシクロヘキシルメチル、1−エチルアミノシクロヘプチルメチル、1−ジエチルアミノシクロヘキシルメチル、1−ジエチルアミノシクロヘプチルメチル、2−(3, 4−ジメトキシフェニル) エチル、1−メチル−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル、1H−[1, 2, 4] トリアゾル−3−イル、ピペリジン−4−イルメチル、2−ピリジン−2−イルエチル、3−イミダゾル−1−イルプロピル、1−メチルピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−4−イル、2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−4−イルメチル、1−アセトアミドシクロヘプト−1−イルメチル、1−メチルアゼチジン−3−イルまたは4−メチルピペラジン−1−イル基を表す。
【0036】
本発明の好ましい化合物において、R6はフッ素、塩素、臭素または水素原子またはメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはニトロ基を表す。最も好ましくは、R6は塩素、臭素または水素原子を表す。
【0037】
本発明の特定の個々の化合物は、下記のものを包含する:
8−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
8−{2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] フェニル}−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
8−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
8−[5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
8−[5−(4−メチル−[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0038】
N−(2−モルホリン−4−イルメチル) −3−(5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
8−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル}−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
8−[5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(ピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0039】
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(4−メチル−[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−エトキシ−N−(2−モルホリン−4−イルエチル) ベンゼンスルホンアミド、
7−クロロ−8−{2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] フェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−{2−エトキシ−5−[4−(3−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] フェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0040】
7−クロロ−8−[5−(3−ジメチルアミノメチルアゼチジン−1−スルホニル) −2−エトキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−エトキシ−N−プロプ−2−イニルベンゼンスルホンアミド、
8−[5−(4−アリルピペラジン−1−スルホニル) −2−エトキシフェニル] −7−クロロ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(4−イソプロピルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−{2−エトキシ−5−[4−(2−メトキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] フェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0041】
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(4−プロピルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[5−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−スルホニル) −2−エトキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−{2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル) −[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル] フェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−{2−エトキシ−5−[4−(2−エトキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] フェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[5−(ピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0042】
7−クロロ−8−[5−(モルホリノ−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−ジメチルアミノエチル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
7−クロロ−8−[5−(4−メチル−[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−モルホリン−4−イルエチル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
【0043】
7−クロロ−8−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル}−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−ピペリジン−1−イルエチル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(3−モルホリン−4−イルプロピル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
7−クロロ−8−{5−[4−(3−ヒドロキシプロピル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル}−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシ−N−(2−ピリジン−2−イルエチル) ベンゼンスルホンアミド、
【0044】
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(4−メチルピペラジン−1−イル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
4−[3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシベンゼンスルホニル] ピペリジン−1−カルボキシアルデヒド、
7−クロロ−8−{5−[4−(2−メトキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル}−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−プロポキシ−5−(4−プロピルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0045】
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4]トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシ−N−(2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−4−イル) ベンゼンスルホンアミド、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシ−N−プロプ−2−イニルベンゼンスルホンアミド、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
7−クロロ−8−{5−[4−(2−エトキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル}−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
8−[5−(4−アリルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −7−クロロ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0046】
7−クロロ−8−[5−(4−イソプロピルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[5−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−エチル−4−プロポキシ−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル) ベンゼンスルホンアミド、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N, N−ジメチル−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−ヒドロキシエチル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
【0047】
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−ジメチルアミノエチル) −N−メチル−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
7−ブロモ−8−[2−エトキシ−5−(ピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−ブロモ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−エトキシ−N−(2−モルホリン−4−イルエチル) ベンゼンスルホンアミド、
7−ブロモ−8−{2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0048】
7−ブロモ−8−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(4−エチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−ブロモ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシ−N−プロプ−2−イニルベンゼンスルホンアミド、
3−(7−ブロモ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N, N−ジメチル−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
【0049】
7−ブロモ−8−[5−(モルホリノ−4−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(4−メチル−[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−ブロモ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−モルホリン−4−イルエチル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
7−ブロモ−8−{5−[4−(2−エトキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−ブロモ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4]トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシ−N−(2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−4−イル) ベンゼンスルホンアミド、
【0050】
3−(7−ブロモ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
8−[5−(4−アリルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −7−ブロモ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(4−イソプロピルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(3−ジメチルアミノメチルアゼチジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0051】
7−ブロモ−8−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル) −[1,4] ジアゼパン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(3, 5−ジメチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、および
7−ブロモ−8−[5−(ピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−((S) −ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0052】
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−((R) −ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−((3R, 8aS) −3−メチルヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−((7R, 8aS) −7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−((1S, 4S) −5−メチル−2, 5−ジアザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン−2−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−((R) −ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0053】
7−ブロモ−8−[5−((3R, 8aS) −3−メチルヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−((7R, 8aS) −7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−((1S, 4S) −5−メチル−2, 5−ジアザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ヨード−8−[5−((S) −ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ヨード−8−[5−((R) −ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
【0054】
7−ヨード−8−[5−((3R, 8aS) −3−メチルヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ヨード−8−[5−((7R, 8aS) −7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ヨード−8−[5−((1S, 4S) −5−メチル−2, 5−ジアザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン−2−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン。
【0055】
下記の化合物は顕著に重要である:
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(4−メチル−[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−{2−エトキシ−5−[4−(2−エトキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] フェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−{5−[4−(3−ヒドロキシプロピル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシ−N−(2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−4−イル) ベンゼンスルホンアミド、
8−[5−(4−アリルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −7−クロロ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−ヒドロキシエチル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
【0056】
7−ブロモ−8−[5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル) −[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(ピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−((S) −ヘキサヒドロピロロ [1, 2−a] ピラジン−2−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、および
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−((1S, 4S) −5−メチル−2, 5−ジアザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン−2−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン。
【0057】
本発明は、また、一般式 (I) の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体を製造する方法に関する。本発明の他の特徴によれば、上記一般式 (II) の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、式 (IV) :
【0058】
【化18】
(式中、R1、R2、R3およびR6は上に定義したとおりである)の対応する塩化スルホニルおよび対応するアミン (V) :
【0059】
【化19】
【0060】
(式中、R4およびR5は上に定義したとおりである) を反応させることによって製造される。この反応は好ましくは有機溶媒、最も好ましくは極性非プロトン性有機溶媒、例えば、ジオキサン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中で、10 ℃〜40 ℃の温度において、有機塩基、最も好ましくはアミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはポリマー支持モルホリンの存在下に実施される。次いで、こうして得られた8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体をこの分野において知られている慣用法により単離することが好ましい。
【0061】
R6が水素である場合において、塩化スルホニル (IV) は好ましくは式 (VI):
【化20】
【0062】
(式中、R1、R2およびR3は上に定義したとおりである) から、過剰のクロロスルホン酸および必要に応じて塩化チオニルとの反応により、好ましくは窒素雰囲気下に、−5 ℃〜10 ℃の温度において得られ、ここで溶媒は同一のクロロスルホン酸である。
【0063】
R6が塩素原子である場合において、対応する塩化スルホニル (IV) は好ましくは式 (VI) の対応する化合物からクロロスルホン酸と塩化スルホニルとの混合物との反応により、好ましくは窒素雰囲気下に、−5 ℃〜10 ℃の温度において得られ、ここで溶媒は同一のクロロスルホン酸である。
R6が臭素原子である場合において、所望の塩化スルホニル (IV) は好ましくはR6が水素原子である式 (VI) の対応する化合物から温室において氷酢酸中で臭素との反応により得られる。
【0064】
一般式 (VI) の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、好ましくは式 (VII):
【化21】
【0065】
(式中、R2、R3およびR6は上に定義したとおりである)を、一般式 (VIII):
R1−COOH
(VIII)
(式中、R1は上に定義したとおりである) またはその反応性誘導体と反応させることによって製造される。カルボン酸 (VIII) の反応性誘導体の好ましい例は、酸ハロゲン化物、オルトエステルまたは無水物である。この反応は溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、N, N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンまたはテトラヒドロフラン中で、有機塩基、好ましくはアミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下に、15 ℃〜溶媒の沸点の温度において実施することができる。
【0066】
また、この反応は溶媒の非存在下に実施することができ、この場合において、過剰のカルボン酸 (VIII)またはカルボン酸 (VIII) の反応性誘導体を使用し、この混合物を40 ℃〜その沸点の温度に加熱する。次いで、こうして得られた8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体を好ましくはこの分野において知られている慣用法により単離する。
【0067】
一般式 (VII) のヒドラジンプリンは、好ましくは一般式 (IX):
【化22】
【0068】
(式中、R2、R3およびR6は上に定義したとおりである) の6−チオキソプリンをヒドラジン水和物と80〜150 ℃の温度において反応させることによって得られる。
【0069】
一般式 (IX) の6−チオキソ誘導体は、好ましくは 一般式 (X):
【化23】
【0070】
(式中、R2、R3およびR6は上に定義したとおりである) の6−フェニルピロロピリミジンジオンを五硫化リンまたはラウェッソン試薬 (Lawesson’ s reagent) (2, 4−ビス (4−メトキシフェニル) −1, 3−ジチア−2, 4−ジホスフェタン−2, 4−ジサルファイド) と反応させることによって得られる。この反応は好ましくは溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサンまたはピリジンの存在下に、40 ℃〜溶媒の沸点の温度において実施される。
【0071】
一般式 (X) の6−フェニルピロロピリミジンジオン誘導体は、好ましくは式 (XI)
【化24】
【0072】
(式中、R2は上に定義したとおりである) の6−メチル−5−ニトロウラシル、および式 (XII):
【化25】
【0073】
(式中、R3は上に定義したとおりである) の対応するベンズアルデヒドを反応させ、次いでそれ自体知られている方法、例えば、C. E. Mueller他、J. Med. Chem. 1994、37、1526−153, 4およびその中に引用されている文献に記載されている方法により、5−ニトロ−6−スチリルウラシルを還元的環化させることを含んでなる方法により製造される。
【0074】
R6が水素原子である一般式 (II) 、(IV) または (VI) の対応する化合物または適当に保護されたそれらのバージョンを適当な求電子剤と反応させることによって、R6に塩素または臭素以外の置換基を導入することができる。
本発明のそれ以上の特徴によれば、上記一般式 (III) の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、式 (XIII):
【0075】
【化26】
【0076】
(式中、R2、R3、R4、R5およびR6は上に定義したとおりである) の対応するヒドラジノ誘導体を、一般式 (VIII):
R1−COOH
(VIII)
(式中、R1は上に定義したとおりである) またはその反応性誘導体と反応させることによって製造される。カルボン酸 (VIII) の反応性誘導体の好ましい例は、酸ハロゲン化物、オルトエステルまたは無水物である。この反応は溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、N, N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンまたはテトラヒドロフラン中で、有機塩基、好ましくはアミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下に、15 ℃〜溶媒の沸点の温度において実施することができる。
【0077】
また、この反応は溶媒の非存在下に実施することができ、この場合において、過剰のカルボン酸 (VIII)またはカルボン酸 (VIII) の反応性誘導体を使用し、この混合物を40 ℃〜その沸点の温度に加熱する。次いで、こうして得られた8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体を好ましくはこの分野において知られている慣用法により単離する。
【0078】
一般式 (VIII) のヒドラジンプリンは、好ましくは一般式 (XIV):
【化27】
【0079】
(式中、R2、R3、R4、R5およびR6は上に定義したとおりである) の6−チオキソプリンをヒドラジン水和物と80〜150 ℃の温度において反応させることによって得られる。
【0080】
一般式 (XIV) の6−チオキソ誘導体は、好ましくは 一般式 (XV):
【化28】
【0081】
(式中、R2、R3、R4、R5およびR6は上に定義したとおりである) の6−フェニルピロロピリミジンジオンを五硫化リンまたはラウェッソン試薬 (2, 4−ビス (4−メトキシフェニル) −1, 3−ジチア−2, 4−ジホスフェタン−2, 4−ジサルファイド) と反応させることによって得られる。この反応は好ましくは溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサンまたはピリジンの存在下に、40 ℃〜溶媒の沸点の温度において実施される。
【0082】
一般式 (XV) の6−フェニル−1, 7−ジヒドロピロロ [2, 3−d] ピリミジン−2, 4−ジオン誘導体は、好ましくは式 (XVI):
【化29】
【0083】
(式中、R2は上に定義したとおりである) の6−アミノウラシルを、式 (XVII):
【化30】
【0084】
(式中、R3、R4およびR5は上に定義したとおりである) の対応するブロモアセトフェノンと、それ自体知られている方法、例えば、C. W. Noell他、J. Heterocycl. Chem. 1964、1、3、4−41、およびH. Ogura他、Chem. Pharm. Bull. 1972、6、404−408に記載されている方法により、縮合させることによって製造される。
【0085】
一般式 (XVI) の6−アミノウラシルは、それ自体知られている方法、例えば、V. Papesch他、J. Org. Chem. 1951、16、1879−90に記載されている方法により、対応するN−置換尿素から製造することができる。
ブロモアセトフェノン (VIII) は、対応する2−アルコキシアセトフェノン (XVIII):
【0086】
【化31】
(式中、R3は上に定義したとおりである) から、対応するアミン (V):
【0087】
【化32】
との反応およびそれ自体知られている方法による生ずる化合物の臭素化により製造することができる。
【0088】
定義したR1〜R6が前述の方法の条件下に化学反応に対して感受性であるか、あるいは前記方法に対して不適合性であるとき、例えば、官能基を保護し、最後に保護基を排除する有機合成の化学的方法を利用して、別法を容易に実施することができる。R6が水素原子である一般式 (III) の対応する化合物または適当に保護されたそれらのバージョンを適当な求電子剤と反応させることによって、R6に置換基を導入することができる。
【0089】
式 (I) の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、それ自体知られている方法により、有機または無機の酸、例えば、フマル酸、酒石酸、コハク酸または塩酸で処理することによって薬学上許容される塩、好ましくは酸付加塩に変換することができる。また、酸性基が存在する、式 (I) の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、アルカリ金属水酸化物または有機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとの反応により、薬学上許容される塩に変換することができる。そのように形成された酸付加塩またはアルカリ付加塩は、それ自体知られている方法を使用して、適当な薬学上許容される対イオンと交換することができる。
【0090】
Mono−Qカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーにより、ヒト血小板ライゼイトから環状GMP特異的ホスホジエステル (PDE 5)を単離した。基質として0.25 mMの [3H] −環状GMPを使用して、酵素活性を測定した。酵素の精製および本発明の化合物のPDE 5阻害活性の評価は、Gristwood他、Br. J. Pharmacol. 1992、105、985−991。
結果を表1に示す。
【0091】
【表1】
【0092】
表1から理解できるように、式 (I) の化合物は、環状GMP特異的ホスホジエステル (PDE 5) の効力のあるインヒビターである。本発明の好ましい8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オンおよび8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、10 nMより小さい、好ましくは5 nMより小さい、最も好ましくは1 nMより小さいPDE 5阻害についてのIC50値 (前述したように測定した) を有する。
【0093】
本発明の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オンおよび8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体は、安定な、不安定なおよび変動性のアンギナ、高血圧症、肺性高血圧症、鬱血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管の潜在能力が減少した症状、末梢血管の疾患、血管障害 (例えば、レイノウー病)、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内症、男性勃起機能障害、女性の性的機能障害および腸運動性障害により特徴づけられる疾患、例えば、刺激性腸症候群天然に存在する治療において有用である。
【0094】
したがって、本発明の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オンおよび8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体およびそれらの薬学上許容される塩、およびこのような化合物および/またはそれらの塩を含んでなる医薬組成物は、このような治療を必要とする患者に有効量の本発明の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オンおよび8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体およびそれらの薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、ヒトの体の障害を治療する方法において使用することができる。
【0095】
本発明は、また、活性成分として、少なくとも式 (I) の8−フェニル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4,3−c] ピリミジン−5−オン誘導体またはその薬学上許容される塩と、薬学上許容される賦形剤、例えば、担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。活性成分は、処方の特質および適用前にさらに希釈するかどうかに依存して、組成物の0.001〜99重量%、好ましくは0.01〜90重量%を構成することができる。好ましくは、組成物は、経口的、局所的、経鼻的、経直腸的、経皮的または注射的投与に適当な形態で構成される。
【0096】
活性化合物、またはこのような化合物の塩と混合して本発明の組成物を形成するために使用される薬学上許容される賦形剤はそれ自体よく知られており、そして使用する実際の賦形剤はなかでも組成物を投与する意図する方法に依存する。
本発明の組成物は好ましくは注射および経口的投与に適合する。この場合において、経口的投与のための組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル剤、吸入エーロゾル、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または液状製剤、例えば、混合物、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁液の形態を取り、すべては本発明の化合物を含有する;このような製剤はこの分野においてよく知られている方法により調製することができる。
【0097】
組成物の調製において使用できる希釈剤は、必要に応じて着色剤または香味剤と一緒に、活性成分と適合性である液体および固体の希釈剤を包含する。錠剤またはカプセル剤は好都合には2〜500 mgの活性成分または同等量のその塩を含有することができる。
経口的使用に適合する液状組成物は溶液または懸濁液の形態であることができる。溶液は活性化合物の可溶性塩または他の誘導体と、例えば、シロップ剤を形成するためのスクロースとの水溶液であることができる。懸濁液は本発明の不溶性活性化合物またはその薬学上許容される塩と、懸濁剤または香味剤とを含んでなることができる。
【0098】
非経口的注射用組成物は可溶性塩から調製され、凍結乾燥することができるか、あるいはできず、無発熱物質の水性媒質または他の適当な非経口的注射流体中に溶解させることができる。
有効投与量は通常10〜600 mgの活性成分/日の範囲である。毎日の投与は1または2回以上、好ましくは1〜4回の処置/日であることができる。
本発明の化合物および中間体の合成を下記の実施例 (製造実施例 (製造1〜8) を含む) により説明するが、これらの実施例はいかなる方法においても本発明の範囲を限定しない。
【0099】
1H核磁気共鳴スペクトルをバリアン・ゲミニ (Varian Gemini) 300スペクトロメーターで記録した。マイクロマス (Micoromass) ZMD質量分析装置によりESIイオン化を使用して、低分解能の質量スペクトルを記録した。パーキン・エルマー (Perkin Elmer) DSC−7装置を使用して融点を記録した。対称C18 (2.1×10 mm、3.5 mM) カラムを装備したウォーターズ (Waters) 2690システムを使用して、クロマトグラフィー分離を実施した。移動相は次の通りであった:ギ酸 (0.4 mL)、アンモニア (0.1 mL)、メタノール (500 mL) およびアセトニトリル (500 mL) (B) およびギ酸 (0.46 mL)、アンモニア (0.115 mL) および水 (1000 mL) (A):最初に20分間0%〜95%のB、次いで4分間95%のB。2回の注入間の再平衡化時間は5分であった。流速は0.4 mL/分であった。注入容積は5 mLであった。ダイオード配列クロマトグラムを210 nMにおいて収集した。
【0100】
製造実施例
製造 1.8 − ( 2−エトキシフェニル ) − 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 5 −オン
a) エタノール (180 mL) 中の6−メチル−5−ニトロ−1−プロピル−1H−ピリミジン−2, 4−ジオン (8.23 g、38.6 mmol)、2−エトキシベンズアルデヒド (8.1 mL、57.92 mmol) およびピペリジン (5.73 mL、57.92 mmol) の溶液および3Aのモレキュラーシーブ (12.8g) を4時間還流させた。生ずる懸濁液をジクロロメタン (100 mL) で希釈し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物を水 (100 mL) 中に懸濁させ、pHがわずかに酸性となるまで酢酸を添加した。
【0101】
水性懸濁液をジクロロメタンとブラインとの間に分配し、次いで有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に蒸発させた。残留物をエチルエーテルで粉砕し、沈殿を濾過により収集し、濾過により集めると、6−[ (E) −2− (2−エトキシフェニル) ビニル] −5−ニトロ−1−プロピル−1H−ピリミジン−2, 4−ジオン (10.24 g、77%) が黄色固体状物として得られた。
d(CDCl3):0.98 (t, 3H), 1.48 (t, 3H), 1.77 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.11 (q, 2H), 6.95 (m, 3H), 7.36 (m, 3H)。
【0102】
b) ギ酸 (271 mL) 中の上記化合物 (10.17 g、29.44 mmol) の攪拌した溶液に、ナトリウムジチオナイト (29.73 g、170.7 mmol) をゆっくり添加し、この混合物を一夜還流させた。生ずる溶液を温室に冷却し、水 (1.5 L) の中に注いだ。沈殿を濾過により収集し、水およびエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下に乾燥すると、6−(2−エトキシフェニル) −1−プロピル−1, 5−ジヒドロピロロ [3, 2−d] ピリミジン−2, 4−ジオン (7.73 g、84%) が白色固体状物として得られた。
d(DMSO−d6):0.96 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.13 (q, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.86 (bs, 1H), 11.96 (bs, 1H)。
【0103】
c) ピリジン (60 mL) 中の上記化合物 (4 g、12.76 mmol) の攪拌した溶液に、五硫化リン (4.24 g、19.14 mmol) を添加し、生ずる混合物を還流下に3時間攪拌し、次いで減圧下に蒸発させた。残留物を水で粉砕し、沈殿を濾過により収集し、真空下に乾燥すると、6−(2−エトキシフェニル) −1−プロピル−4−チオオキソ−1, 3, 4, 5−テトラヒドロピロロ [3, 2−d] ピリミジン−2−オン (4 g、95%) が黄色固体状物として得られた。
【0104】
d) 上記化合物 (4.2 g、12.76 mmol) とヒドラジノ一水和物 (43 mL) との攪拌混合物を130 ℃に2時間攪拌した。生ずる混合物を冷却し、沈殿を濾過により収集し、水およびエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下に乾燥すると、6−(2−エトキシフェニル) −4−ヒドラゾノ−1−プロピル−1, 3, 4, 5−テトラヒドロピロロ [3, 2−d] ピリミジン−2−オン (3.17 g、76%) が灰色固体状物として得られた。
【0105】
e) 上記化合物 (3.17 g、9.68 mmol) とギ酸 (32 mL) との攪拌混合物を2時間還流下に加熱した。生ずる溶液を真空下に濃縮し、残留物をジクロロメタンと水性重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し、次いで有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に蒸発させると、8−(2−エトキシフェニル) −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン (3.11 g、95%) が黄色固体状物として得られた。 d(CDCl3):1.05 (t, 3H), 1.65 (t, 3H), 1.91 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.34 (q, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.79 (bs, 1H)。
【0106】
製造 2.4−エトキシ−3− (5 −オキソ− 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 8 −イル ) ベンゼンスルホニルクロライド
製造1の標題化合物 (2 g、5.92 mmol) をクロロスルホン酸 (10 mL) と塩化チオニル (1 mL) との混合物に少しずつ添加し、0 ℃において45分間攪拌した。反応混合物を攪拌した氷水の中に注意して注ぎ、水性懸濁液をジクロロメタンとブラインとの間に分配し、次いで有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に蒸発させると、標題生成物 (2.5 g、90%) が白色固体状物として得られた。
【0107】
製造 3.3− (7 −クロロ− 5 −オキソ− 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 8 −イル ) −4−エトキシベンゼンスルホニルクロライド
製造1の標題化合物 (0.7 g、2.07 mmol) をクロロスルホン酸 (3.5 mL) と塩化チオニル (1.75 mL) との混合物に少しずつ添加し、0 ℃において2時間攪拌した。反応混合物を攪拌した氷水の中に注意して注ぎ、水性懸濁液をジクロロメタンとブラインとの間に分配し、次いで有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に蒸発させると、標題化合物 (0.9 g、93%) が黄色がかった固体状物として得られた。
d(CDCl3):1.05 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.90 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.48 (t, 3H), 7.18 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.98 (bs, 1H)。
【0108】
製造 4.3− (7 −ブロモ− 5 −オキソ− 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 8 −イル ) −4−エトキシベンゼンスルホニルクロライド
氷酢酸 (5 mL) 中の製造2の標題化合物 (0.24 g、0.55 mmol) の溶液に、臭素 (0.033 mL、0.64 mmol) をゆっくり添加し、この混合物を温室において1時間攪拌した。次いで反応混合物を氷水の中に注意して注ぎ、水性懸濁液をジクロロメタンとブラインとの間に分配し、有機相を分離し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に蒸発させると、標題生成物 (0.21 g、75%) が得られた。
【0109】
製造 5.8 − (2 −プロポキシフェニル ) − 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 5 −オン
製造1に記載されている手順に従い、6−メチル−5−ニトロ−1−プロピル−1H−ピリミジン−2, 4−ジオンおよび2−プロポキシベンズアルデヒドから白色固体状物 (50%の全体の収率) が得られた。
d(DMSO−d6):1.02 (m, 6H), 1.82 (m, 4H), 4.03 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 12.58 (bs, 1H)。
【0110】
製造 6.3 − (5 −オキソ− 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 8 −イル ) −4−プロポキシベンゼンスルホンクロライド
製造2に記載されている手順に従い、製造5の標題化合物から白色固体状物 (80%) として得られた。
d(CDCl3):1.10 (m, 6H), 2.03 (m, 4H), 4.21 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 12.50 (bs, 1H)。
【0111】
製造 7.3 − (7 −クロロ− 5 −オキソ− 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 8 −イル ) −4−プロポキシベンゼンスルホンクロライド
製造3に記載されている手順に従い、製造5の標題化合物から黄色がかった固体状物 (90%) として得られた。
d(DMSO−d6):0.93 (m, 6H), 1.70 (m, 4H), 3.99 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 9.27 (s, 1H), 13.2 (bs, 1H)。
【0112】
製造 8.3 − (7 −ブロモ− 5 −オキソ− 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 8 −イル ) −4−プロポキシベンゼンスルホンクロライド
製造4に記載されている手順に従い、製造6の標題化合物から白色固体状物 (92%) として得られた。
d(CDCl3):0.98 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.88 (m, 4H), 4.15 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 7.21 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 12.85 (bs, 1H)。
【0113】
製造 9.3− (7 −ヨード− 5 −オキソ− 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 8 −イル ) −4−プロポキシベンゼンスルホニルクロライド
氷酢酸 (5 mL) 中の製造6標題化合物 (0.77 g、1.71 mmol) の溶液に、ヨウ素化モノクロライド (0.18 mL、3.42 mmol) をゆっくり添加し、この混合物を温室において2時間攪拌した。次いで反応混合物を氷水の中に注意して注ぎ、ジクロロメタンとブラインとの間に分配し、有機相を分離し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に蒸発させると、標題生成物 (0.83 g、84%) が得られた。
d(CDCl3):0.98 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.89 (m, 4H), 4.18 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 12.60 (bs, 1H)。
【0114】
実施例
【表2】
【0115】
【表3】
【0116】
【表4】
【0117】
【表5】
【0118】
【表6】
【0119】
【表7】
【0120】
【表8】
【0121】
【表9】
【0122】
【表10】
【0123】
【表11】
【0124】
【表12】
【0125】
【表13】
【0126】
実施例 1.8 − [2 −エトキシ−5− (4 −エトキシピペラジン−1−スルホニル ) フェニル ] − 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 5 −オン
ジクロロメタン (3 mL) 中の製造2の標題化合物 (50 mg、0.115 mmol) およびポリマー結合モルホリン (85 mg、窒素分析に基づいて2.75 mmol/g) の混合物に、1−エチルピペラジン (0.016 mL、0.126 mmol) を添加し、生ずる混合物を温室において一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、沈殿を濾過により収集し、真空下に乾燥すると、標題化合物 (49 mg、83%) が白色固体状物として得られた。
ESI/MS m/e:514 ( [M+H]+、C24H31N7O4S)
保持時間 (分) :11.6
【0127】
実施例 2 〜 3.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造2の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表14に要約する。
【0128】
【表14】
【0129】
実施例 4 〜 8.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造6の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表15に要約する。
【0130】
【表15】
【0131】
実施例 9 〜 24.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造3の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表16に要約する。
【0132】
【表16】
【0133】
実施例 25 〜 51.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造7の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表17及び18に要約する。
【0134】
【表17】
【0135】
【表18】
【0136】
実施例 52 〜 56.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造4の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表19に要約する。
【0137】
【表19】
【0138】
実施例 57 〜 72.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造8の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表20に要約する。
【0139】
【表20】
【0140】
実施例 73.7 −ブロモ− 8 − {5 − [4 − (2 −ヒドロキシエチル ) ピペラジン− 1 −スルホニル ] −2−プロポキシフェニル } − 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 5 −オン
ジクロロメタン (30 mL) 中の製造8の標題化合物 (0.6 g、1.14 mmol) およびトリエチルアミン (0.175 mL、1.25 mmol) の混合物に、1−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン (0.163 mL、1.25 mmol) を添加し、生ずる混合物を温室において一夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に蒸発させた。生ずる粗製残留物を熱メタノールで粉砕し、沈殿を濾過により収集し、真空下に乾燥すると、標題化合物 (270 mg、38%) が得られた。
融点:267 ℃
【0141】
d(DMSO−d6):0.98 (m, 6H), 1.74 (m, 4H), 2.38 (t, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 3.44 (q, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.36 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H), 13.32 (bs, 1H)。
【0142】
実施例 74.7 −ブロモ− 8 − [5 − ( ピペラジン−1−スルホニル ) −2−プロポキシフェニル ] − 6 −プロピル− 6, 9 −ジヒドロ− 5H −ピロロ [2, 3 − e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3 − c] ピリミジン− 5 −オン
実施例73の手順に従い、製造8の標題化合物およびピペラジンから白色固体状物 (15%) として得られた。
融点:245 ℃
d(DMSO−d6):0.95 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 4.10 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H), 13.2 (bs, 1H)。
【0143】
実施例 75 〜 79.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造3の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表21に要約する。
【0144】
【表21】
【0145】
実施例 80 〜 83.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造8の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表22に要約する。
【0146】
【表22】
【0147】
実施例 84 〜 88.
実施例1の手順に従い、それぞれ対応する反応成分を使用して、製造9の標題化合物から本発明の化合物を合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を表23に要約する。
【0148】
【表23】
【0149】
下記の実施例により、本発明による医薬組成物およびそれらの製造方法を例示する。
組成物の実施例 1.
下記の処方に従い、各々が100 mgの活性成分を含有する50,000個のカプセル剤を製造した:
活性成分 5 Kg
ラクトース一水和物 10 Kg
コロイド状二酸化ケイ素 0.1 Kg
コーンスターチ 1 Kg
ステアリン酸マグネシウム 0.2 Kg
【0150】
手順
上記成分を60メッシュの篩に通して篩がけし、適当なミキサーに入れ、50,000個のカプセルの中に充填した。
【0151】
組成物の実施例 2.
下記の処方に従い、各々が50 mgの活性成分を含有する50,000個の錠剤を製造した:
活性成分 2.5 Kg
微結晶質セルロース 1.95 Kg
噴霧乾燥ラクトース 9.95 Kg
カルボキシメチル澱粉 0.4 Kg
ステアリルフマル酸ナトリウム 0.1 Kg
コロイド状二酸化ケイ素 0.1 Kg
【0152】
手順
0.6 mmの開口を有するスクリーンにすべての粉末を通過させ、次いで適当なミキサー中で20分間混合し、9 mmのディスクおよび平らな面のパンチを使用して300 mgの錠剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約3分であった。
Claims (20)
- 下記式 (I) :
−X−C−Y−は下記式を表し、
− (CH2) n−R7
式中nは0〜4の整数であり、そしてR7は下記の基を表す:シクロアルキル、これは置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルアミド、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基により置換されている;フェニル基、これは置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基により置換されている;または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個の異種原子を含んでなる3〜7員環、この環は置換されていないか、あるいは1もしくは2以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはヒドロキシカルボニル基または1もしくは2以上のアルキル基により置換されており、前記アルキル基は置換されていないか、あるいは1もしくは2以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノまたはヒドロキシカルボニル基により置換されている;
R4およびR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される合計1〜4個の異種原子を含んでなる3〜7員環を形成し、この環は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロアセチル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基および/またはアルキレンおよび/または1もしくは2以上のアルキルにより置換されることができ、ここで前記アルキレン基および前記アルキル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されることができ;あるいは
R4およびR5は独立して水素、アミジノ基またはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されており;あるいは
R4は水素またはアルキル基を表し、そしてR5は式− (CH2) n−R7の基を表し、ここでnおよびR7は上に定義したとおりであり;そして
R6は水素またはハロゲン原子、またはニトロまたはアルコキシカルボニル基、またはアルキル基を表し、前記アルキル基は置換されていないか、あるいは1または2以上の、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイル基により置換されている〕
により表わされる化合物またはそれらの薬学上許容される塩。 - R1が、水素;C1−C4アルキル基;または下記式の基:
− (CH2) n R7
(式中nは0、1または2であり、そしてR7はフェニル、ピリジルまたはモルホリニルを表す)を表わす、請求項1に記載の化合物。 - R2が、C1−C5アルキル基;置換C1−C5アルキル基;C3−10シクロアルキル基;または下記式の基:
− (CH2) n R7
(式中nは0、1または2であり、そしてR7は非置換または置換フェニルまたはピリジルを表す)を表わす、請求項1または2に記載の化合物。 - R3が、C1−C4アルキル基; C3−10シクロアルキル基;または下記式の基:
− (CH2) n R7
(式中nは0、1または2であり、そしてR7は非置換または置換フェニルまたはピリジルを表す)を表わす、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。 - R4およびR5がそれらが結合する窒素原子と一緒になって下記の基、ピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラジニル、[1, 4] ジアゼパン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニルまたはイソインドリニル基(これらの基は置換されていないか、あるいはアルキレン基によりおよび/またはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、カルバモイル、アミノ、ジ−C1−C4アルキルアミノ、(2−ヒドロキシエチル) メチルアミノ、ヒドロキシル、2, 2, 2−トリフルオロエタノイル、2, 2, 2−トリフルオロエチル、カルバルデヒド基およびヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基およびヒドロキシアルコキシアルキル基から独立して選択される1〜3つの基により置換されており、ここでアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含有し、そして前記アルキレン基は置換されていないか、あるいは1または2以上のヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基により置換されている)を形成する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR5が独立して、水素またはプロピニル基、アミジノ基またはC1−C4アルキル基(ここで前記アルキル基は置換されていないか、あるいはヒドロキシ、メチルまたはジメチルアミノ基により置換されている)を表わす、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R5が下記式、
− (CH2) n R8
(式中nは0、1, 2または3であり、そしてR8はピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、1−エチルアミノシクロヘキシ−1−イル、1−ジエチルアミノシクロヘキシ−1−イル、1−エチルアミノシクロヘプト−1−イル、1−ジエチルアミノシクロヘプト−1−イル、3, 4−ジメトキシフェニル、1−メチル−4−フェニルピペリジン−4−イル、イミダゾリル、1−メチルピペリド−4−イル、テトラヒドロフラニル、2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリド−4−イル、4−ヒドロキシピペリド−4−イル、1−アセトアミドシクロヘプト−1−イル、1−メチル−3−アゼチジニルまたは4−メチルピペリジン−1−イル基である)を表わす、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 - R6が、フッ素、塩素、臭素または水素原子またはメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはニトロ基を表わす、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- PDE 5の阻害について10 nMより小さいIC50値を有することを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記の化合物:
7−クロロ−8−[2−エトキシ−5−(4−メチル−[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル) フェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−{2−エトキシ−5−[4−(2−エトキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] フェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−クロロ−8−{5−[4−(3−ヒドロキシプロピル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −4−プロポキシ−N−(2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−4−イル) ベンゼンスルホンアミド、
8−[5−(4−アリルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −7−クロロ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
3−(7−クロロ−5−オキソ−6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−8−イル) −N−(2−ヒドロキシエチル) −4−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
7−ブロモ−8−[5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル) −[1, 4] ジアゼパン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−スルホニル] −2−プロポキシフェニル} −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、
7−ブロモ−8−[5−(ピペラジン−1−スルホニル) −2−プロポキシフェニル] −6−プロピル−6, 9−ジヒドロ−5H−ピロロ [2, 3−e] [1, 2, 4] トリアゾロ [4, 3−c] ピリミジン−5−オン、または
それらの薬学上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物の製造における中間体としての請求項13〜15のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物またはその薬学上許容される塩と、薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- ヒトまたは動物の体の治療法において使用するための請求項1〜10のいずれかに記載の化合物または請求項17に記載の組成物。
- 安定な、不安定なおよび変動性のアンギナ、高血圧症、肺性高血圧症、鬱血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管の潜在能力が減少した症状、末梢血管の疾患、血管障害、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内症、男性勃起機能障害、女性の性的機能障害および腸運動性障害により特徴づけられる疾患を治療する薬剤の製造における請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の使用。
- 治療を必要とする患者に請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、安定な、不安定なおよび変動性のアンギナ、高血圧症、肺性高血圧症、鬱血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管の潜在能力が減少した症状、末梢血管の疾患、血管障害、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内症、男性勃起機能障害、女性の性的機能障害および腸運動性障害により特徴づけられる疾患を患うヒトまたは動物の患者を治療する方法。
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