ES2292621T3 - Derivados de pirrolotriazolopirimidinona. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): en donde: -X-C-Y- representa R1, R2 y R3 representa cada uno independientemente: hidrógeno; un grupo alquilo que está no sustituido o sustituido con grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo o alquilcarbamoilo; o un grupo de fórmula -(CH2)n-R7 en donde n es un número entero de 0 a 4 y R7 representa: un grupo cicloalquilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino, alquilamido, nitro, ciano o trifluorometilo; un grupo fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar dicho anillo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino o hidroxicarbonilo o uno o más grupos alquilo que pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, mono- o di-alquilamino o hidroxicarbonilo.
Description
Derivados de pirrolotriazolopirimidinona.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
pirrolotriazolopirimidinona terapéuticamente útiles, a procesos
para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los
contienen.
Los autores de la invención han encontrado que
ciertos derivados de
8-fenil(disustituido)-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
y
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa 5 (PDE
5) y son eficaces en el tratamiento de angina, hipertensión,
insuficiencia cardiaca congestiva, ictus, asma, disfunción eréctil
masculina, disfunción sexual femenina, parto prematuro,
dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (abreviadamente BPH por
la expresión inglesa Benign Prostatic Hyperplasia),
incontinencia, glaucoma y síndrome del colon irritable.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona compuestos que son derivados de
8-fenilpirrolotriazolopirimidinona de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
-X-C-Y-
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como en la fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
-X-C-Y-
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
como en la fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{2} y R^{3} representa cada uno
independientemente: hidrógeno; un grupo alquilo que está no
sustituido o sustituido con grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio,
amino, mono- o di-alquilamino,
hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo o
alquilcarbamoilo; o un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
-(CH_{2})_{n}-R^{7}
en donde n es un número entero de 0
a 4 y R^{7} representa: un grupo cicloalquilo que puede estar no
sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos
alquilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, amino, mono- o
di-alquilamino, alquilamido, nitro, ciano o
trifluorometilo; un grupo fenilo que puede estar no sustituido o
sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo,
hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, amino, mono- o
di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; o un
anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar dicho
anillo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno
o grupos hidroxi, alcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino,
mono-alquilamino, di-alquilamino o
hidroxicarbonilo o uno o más grupos alquilo que pueden estar no
sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno o grupos
hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino,
mono- o di-alquilamino o
hidroxicarbonilo;
bien (a) R^{4} y R^{5} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros
que comprende un total de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar dicho anillo no
sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos
hidroxi, oxoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo,
trifluoroacetilo, amino, mono- o
di-alquilamino y/o un grupo alquileno y/o uno o más
grupos alquilo, en donde dicho grupo alquileno y dicho grupos
alquilo pueden a su vez estar no sustituidos o sustituidos con uno
o más grupos hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, amino o
mono- o di-alquilamino, o bien (b)
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo piperidilo, pirrolidilo, azetidinilo,
aziridilo, piperazinilo,
[1,4]diazepan-1-ilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
imidazolidinilo o pirazolinilo, el cual está no sustituido o
sustituido con un grupo alquileno y/o de 1 a 3 grupos seleccionados
independientemente de grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, carbamoilo, amino,
di-alquilC_{I}-C_{4}-amino,
(2-hidroxietil)metilamino, hidroxilo,
2,2,2-trifluoroetanoilo,
2,2,2-trifluoroetilo, carbaldehído y grupos
hidroxialquilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alcoxialquilo y
grupos hidroxialcoxialquilo en donde los restos alquilo contienen de
1 a 4 átomos de carbono, y en donde dicho grupo alquileno puede a
su vez estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos
hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, amino o mono- o
di-alquilamino, o
R^{4} y R^{5} representan independientemente
hidrógeno, un grupo amidino o un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo grupo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o
más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino,
mono- o di-alquilamino, o
R^{4} representa hidrógeno o un grupo alquilo
y R^{5} representa un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{7}, en
donde n y R^{7} son como se han definido anteriormente, y
R^{6} representa un átomo de hidrógeno o
halógeno, o un grupo nitro o alcoxicarbonilo, o un grupo alquilo
que está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi,
alcoxi, alquiltio, amino, mono- o
di-alquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo,
acilamino, carbamoilo o alquilcarbamoilo,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Cuando R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3 a 7 miembros,
pudiendo estar dicho anillo no sustituido o sustituido con uno o más
átomos de halógeno o grupos hidroxi, oxoalquilo, carbamoilo,
hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluoroacetilo, amino,
mono- o di-alquilamino o un grupo
alquileno o uno o más grupos alquilo que a su vez pueden estar no
sustituidos o sustituidos con uno o más grupos hidroxi, alcoxi,
hidroxialcoxi, amino o mono- o
di-alquilamino.
Los grupos alquilo y los restos alquilo, tales
como los que están presentes en los grupos alcoxi, alquilcarbamoilo,
mono- o di-alquilamino, carbamoilo,
alquiltio, oxoalquilo, alquilendioxi y alquilamido mencionados en la
presente memoria, a menos que se especifique otra cosa, son
usualmente alquilo "inferior", es decir que contienen de 1 a
6, particularmente de 1 a 4, átomos de carbono, siendo la cadena
carbonada lineal o ramificada. Los grupos alquilo preferidos, y
cuando sea relevante los restos alquilo, incluyen metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
i-butilo y t-butilo. Los grupos
alquenilo y alquinilo mencionados con relación a la fórmula (I)
tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, más
preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos acilamino
mencionados con relación a la fórmula (I) anterior son
preferiblemente de la fórmula -NC(O)R, en
donde R es un grupo alquilo como se ha definido previamente.
Cuando se describe que un grupo alquilo,
alquenilo o alquinilo, una estructura o resto de anillo
heterocíclico esta sustituido con uno o más sustituyentes, esto
significa de 1 a 3 sustituyentes, más preferiblemente uno o dos
sustituyentes.
Los átomos de halógeno mencionados con relación
a los grupos R^{4} a R^{7} se seleccionan de flúor, cloro,
bromo y yodo y más preferiblemente de átomos de bromo, cloro y
flúor.
En los grupos sustituyentes de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
-(CH_{2})_{n}R^{7}
n puede representar 0, 1, 2, 3 ó 4,
preferiblemente 0, 1, 2 ó
3.
El grupo cicloalquilo mencionado con relación al
grupo R^{7} es preferiblemente un grupo cicloalquilo
C_{3-10}, más preferiblemente un grupo
cicloalquilo C_{3-7},_{ }tal como un grupo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los grupos
cicloalquil-alquilo en la definición
-(CH_{2})_{n}-R^{7} incluyen
preferiblemente ciclopropilmetileno, ciclopropiletileno,
ciclopentilmetileno, ciclopentiletileno, ciclohexilmetileno y
ciclohexiletileno. En los compuestos de la invención en donde el
grupo cicloalquilo está sustituido, los sustituyentes preferidos
incluyen grupos acetamido y mono- y
di-alquilamino, más preferiblemente mono-
o di-etilamino. El grupo sustituyente puede estar
en cualquier posición adecuada del anillo de cicloalquilo.
Preferiblemente el anillo de cicloalquilo está sustituido en la
posición 1.
Cuando R^{7} representa un grupo fenilo
sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo,
hidroxi, alcoxi, amino, mono- o
di-alquilamino, nitro, ciano o trifluoroalquilo, el
anillo de fenilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5
sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, más
preferiblemente uno o dos sustituyentes, estando seleccionado cada
uno independientemente de los posibles sustituyentes antes
especificados. Es decir, el grupo fenilo (unido a través de su
posición 1) puede estar sustituido en cualquiera de las posiciones
restantes, es decir las posiciones 2, 3, 4, 5 ó 6. Un grupo fenilo
que tiene más de un sustituyente puede estar sustituido en
cualquier combinación de posiciones. Por ejemplo un grupo fenilo que
tiene dos sustituyentes puede estar sustituido en las posiciones 2
y 3, 2 y 4, 2 y 5, 2 y 6, 3 y 4 ó 3 y 5. Si el grupo fenilo está
sustituido con uno o más grupos alquilendioxi entonces dichos
grupos están preferiblemente presentes en cualquier par adyacente
de posiciones sustituibles.
Cuando R^{7} representa un anillo de 3 a 7
miembros de acuerdo con la fórmula (I), el anillo puede se
insaturado o saturado y puede representar por ejemplo un grupo
piperidilo, pirrolidilo, azetidinilo, aziridilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo,
imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo,
indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo,
quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
cinolinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo,
tetrazolilo, tetrahidrofuranilo o tienilo, pudiendo dicho grupo
estar sustituido o no sustituido.
En los compuestos preferidos de la invención,
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan independientemente un grupo
de fórmula
-(CH_{2})nR^{7}
en donde R^{7} representa un
anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, R^{7} es un grupo
piridilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, triazolilo o
tetrazolilo o hidrógeno o un alquilo no sustituido, seleccionándose
dicho grupo de metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
sec.butilo y
t.butilo.
En los compuestos preferidos de la invención,
R^{1} representa: hidrógeno; un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}
R^{7}
en donde n es 0, 1 ó 2 y R^{7}
representa fenilo, piridilo o morfolinilo. Más preferiblemente
R^{1} es un grupo
metilo.
\newpage
En los compuestos preferidos de la invención,
R^{2} representa: un grupo alquilo C_{1}-C_{5}
especialmente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; un
grupo alquilo C_{1}-C_{5} sustituido; un grupo
cicloalquilo C_{3-10}; o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}R^{7}
en donde n es 0, 1 ó 2 y R^{7}
representa un grupo fenilo o piridilo no sustituido o sustituido.
Más preferiblemente R^{2} es un grupo
n-propilo.
En los compuestos preferidos de la invención,
R^{3} representa: un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; un grupo cicloalquilo
C_{3-10}; o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}R^{7}
en donde n es 0, 1 ó 2 y R^{7}
representa un grupo fenilo o piridilo no sustituido o sustituido.
Más preferiblemente R^{3} es un grupo etilo o
n-propilo.
Para los compuestos de la invención en donde
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que comprende un total de
1 a 4 heteroátomos, el anillo puede ser saturado o insaturado y se
selecciona preferiblemente de un grupo piperidilo, pirrolidilo,
azetidinilo, aziridilo, piperazinilo,
[1,4]diazepan-1-ilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
imidazolidinilo o pirazolinilo, estando dicho grupo no sustituido o
sustituido como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, dicho
grupo puede estar no sustituido o sustituido con un grupo alquileno
y/o de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de grupos
alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, carbamoilo, amino,
di-alquil
C_{1}-C_{4}-amino,
(2-hidroxietil)metilamino, hidroxilo,
2,2,2-trifluoroetanoilo,
2,2,2-trifluoroetilo, carbaldehído y grupos
hidroxialquilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alcoxialquilo y
grupos hidroxialcoxialquilo en donde los restos alquilo contienen
de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde dicho grupo alquileno puede a
su vez estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos
hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, amino o mono- o
di-alquilamino. Típicamente dicho grupo es un grupo
alquileno o de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de
grupos alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, carbamoilo, amino,
di-alquil
C_{1}-C_{4}-amino,
(2-hidroxietil)metilamino, hidroxilo,
2,2,2-trifluoroetanoilo,
2,2,2-trifluoroetilo, carbaldehído y grupos
hidroxialquilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alcoxialquilo y
grupos hidroxialcoxialquilo en donde los restos alquilo contienen
de 1 a 4 átomos de carbono.
Ha de entenderse que cuando el sustituyente es
un grupo alquileno está unido al anillo heterocíclico en cualquiera
de las dos posiciones sustituibles que pueden estar adyacentes o no
adyacentes entre sí. Cuando las posiciones sustituibles no están
adyacentes una respecto a la otra, el grupo alquileno forma un grupo
de puente. El grupo alquileno preferiblemente tiene de 1 a 5 átomos
de carbono.
En los compuestos preferidos de la invención el
anillo formado por R^{4}, R^{5} y él átomo de nitrógeno al que
están unidos es un grupo piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo,
[1,4]diazepan-1-ilo,
morfolinilo, pirazolilo, azetidinilo,
diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo
o hexahidropirrolo[2,1-a]pirazinilo
sustituido o no sustituido. Los grupos sustituyentes preferidos son
uno o más grupos seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, carbamoilo, amino,
di-alquil
C_{1}-C_{4}-amino,
(2-hidroxietil)metilamino, hidroxilo,
2,2,2-trifluoroetanoilo,
2,2,2-trifluoroetilo, carbaldehído (formilo) y
grupos hidroxialquilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alcoxialquilo
y grupos hidroxialcoxialquilo en donde los restos alquilo contienen
de 1 a 4 átomos de carbono, y grupos alquileno
C_{1-4} en donde el grupo alquileno puede estar no
sustituido o sustituido con un grupo hidroxi. Típicamente, los
grupos sustituyentes se seleccionan de grupos alquilo
C_{1-4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, carbamoilo, amino,
di-alquil
C_{1}-C_{4}-amino,
(2-hidroxietil)metilamino, hidroxilo,
2,2,2-trifluoroetanoilo,
2,2,2-trifluoroetilo, carbaldehído (formilo) y
grupos hidroxialquilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alcoxialquilo
y grupos hidroxialcoxialquilo en donde los restos alquilo contienen
de 1 a 4 átomos de carbono.
Más preferiblemente R^{4} y R^{5} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo
4-hidroxipiperidilo,
4-carbamoilpiperidilo,
3-carbamoilpiperidilo, piperazinilo,
4-metilpiperazinilo,
4-etilpiperazinilo,
4-formilpiperazinilo,
[1,4]-diazepan-1-ilo,
4-metil-[1,9]-diazepan-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperazinilo,
4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazinilo,
morfolinilo, aminopirazolilo,
diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
5-metildiazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
4-etoxicarbonilpiperazina,
4-piperazina-carbaldehído,
5-(2-hidroxietil)-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
3(S)-metilpiperazinilo,
3(R)-metilpiperazinilo,
(3,5)-3,5-dimetilpiperazinilo,
(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazinilo,
(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazinilo,
(2S,5R)-2,5-dimetilpiperazinilo,
3-dimetilaminoazetidinilo,
3-dimetilaminometilazetidinilo,
4-alilpiperazinilo,
4-propilpiperazinilo,
hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilo,
(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazinilo,
4-(2-metoxietil)-piperazinilo,
4-(2-hidroxietil)[1,4]diazepan-1-ilo,
4-(2-hidroxi-1-metiletil)piperazinilo,
4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazinilo,
4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazinilo,
4-(3-hidroxipropil)piperazinilo,
4-(isopropiI)piperazinilo, 4-(2-etoxi
etil)piperazinilo,
4-(2,2,2-trifluoroetanoil)piperazinilo,
3-hidroxiazetidinilo, 3-(2-hidroxi
etil)metilaminoazetidinilo,
4-(2-hidroxietil)-piperidilo,
hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo,
3-metilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo,
7-hidroxihexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo
o
5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo.
Para los compuestos de la invención, en donde
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno, un
grupo amidino o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que puede
estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi,
alcoxi, alquiltio, amino, mono- o
di-alquilamino, preferiblemente R^{4} y R^{5}
representan independientemente hidrógeno o un grupo propinilo, un
grupo amidino o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
que está no sustituido o sustituido con un grupo hidroxi, metilo o
dimetilamino. Más preferiblemente R^{4} y R^{5} representan
independientemente hidrógeno o un grupo metilo, etilo, propilo,
2-hidroxietilo, dimetilaminoetilo, propinilo,
dimetilaminopropilo o amidino.
En compuestos de la invención en donde R^{5}
es un grupo de fórmula:
-(CH_{2})_{n}R^{7}
n es preferiblemente 0, 1, 2 ó 3 y
R^{7} es preferiblemente un grupo R^{8} que representa un grupo
piperidilo, pirrolidilo, azetidinilo, aziridilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo,
imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo,
indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo,
quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tienilo, pudiendo dicho grupo
estar sustituido o no sustituido. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de grupos alquilo, hidroxi, alcoxi,
mono- o di-alquilamino, acetamido,
hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxoalquilo, fenilo, carbamoilo y
alquilcarbamoilo. Los grupos metilo, hidroxi, metoxi, fenilo,
etilamino, dietilamino y acetamido son los sustituyentes más
preferidos. O R^{8} representa un grupo cicloalquilo o fenilo
sustituido como se ha definido antes. Más preferiblemente R^{8}
representa un grupo piridilo, piperidilo, piperazinilo,
morfolinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo,
1-etilaminociclohex-1-ilo,
1-dietilaminociclohex-1-ilo,
1-etilaminociclohept-1-ilo,
1-dietilaminociclohept-1-ilo,
3,4-dimetoxifenilo,
1-metil-4-fenilpiperidin-4-ilo,
imidazoilo,1-metilpiperid-4-ilo,
tetrahidrofuranilo,
2,2,6,6,-tetrametilpiperid-4-ilo,
4-hidroxipiperid-4-ilo,
1-acetamidociclohept-1-ilo,
1-metil-3-azetidinilo
o
4-metilpiperazin-1-ilo.
En los compuestos más preferidos de la
invención, en donde R^{4} y R^{5} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos no forman un anillo, R^{4}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, propilo
o 2-hidroxietilo.
En los compuestos más preferidos de la
invención, en donde R^{4} y R^{5} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos no forman un anillo, R^{5}
representa un grupo 2-hidroxietilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo, amidino, propinilo,
1-piridilo, 1-morfiliniletilo,
1-piperidiletilo,
1-morfolinilpropilo,
1-pirrolidiletilo,
1-etilaminociclohexilmetilo,
1-etilaminocicloheptilmetilo,
1-dietilaminociclohexilmetilo,
1-dietilaminocicloheptilmetilo,
2-(3,4-dimetoxifenil)etilo,
1-metil-4-fenilpiperidin-4-ilmetilo,
1H-[1,2,4]triazol-3-ilo,
piridin-4-ilmetilo,
2-piridin-2-iletilo,
3-imidazol-1-ilpropilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo,
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-9-ilmetilo,
1-acetamidociclohept-1-ilmetilo,
1-metilazetidin-3-ilo
o
4-metilpiperazin-1-ilo.
En los compuestos preferidos de la invención
R^{6} representa un átomo de flúor, cloro, bromo o hidrógeno o
grupos metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o nitro.
Más preferiblemente R^{6} representa un átomo de cloro, bromo o
hidrógeno.
Compuestos individuales particulares de la
invención incluyen:
8-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazina-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
8-{2-Etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-sulfonil]fenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
8-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
8-[5-(4-Etilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
8-[5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
N-(2-Morfolin-4-iletil)-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
8-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
8-[5-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
\newpage
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,9]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-4-etoxi-N-(2-morfolin-4-iletil)bencenosulfonamida
7-Cloro-8-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-sulfonil]fenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-{2-etoxi-5-[4-(3-hidroxipropil)piperazina-1-sulfonil]fenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[5-(3-dimetilaminometilazetidina-1-sulfonil)-2-etoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-4-etoxi-N-prop-2-inilbencenosulfonamida
8-[5-(4-Alilpiperazina-1-sulfonil)-2-etoxifenil]-7-cloro-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-(4-isopropilpiperazina-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-(2-etoxi-5-[4-(2-metoxietil)piperazina-1-sulfonil]fenil)-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-(4-propilpiperazina-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[5-(3-dimetilaminoazetidina-1-sulfonil)-2-etoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)-[1,4]diazepan-1-sulfonil]fenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[9,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-{2-etoxi-5-[4-(2-etoxietil)piperazina-1-sulfonil]fenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[5-(piperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[5-(morfolino-4-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[5-(4-etilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-4-propoxibencenosulfonamida
7-Cloro-8-[5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-propoxibencenosulfonamida
7-Cloro-8-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-(2-piperidin-1-iletil)-4-propoxibencenosulfonamida
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-4-propoxibencenosulfonamida
7-Cloro-8-{5-[4-(3-hidroxipropil)piperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2.4]triazolo[4.3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,9]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-9-propoxi-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-(4-metilpiperazin-1-il)-4-propoxibencenosulfonamida
4-[3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-4-propoxibencenosulfonil]piperidina-1-carboxaldehído
7-Cloro-8-{5-[4-(2-metoxietil)piperazina-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[5-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[2-propoxi-5-(4-propilpiperazina-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-4-propoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-4-propoxi-N-prop-2-inilbencenosulfonamida
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-propoxibencenosulfonamida
7-Cloro-8-{5-[4-(2-etoxietil)piperazina-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
8-[5-(4-Alilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-7-cloro-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[5-(4-isopropilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[5-(3-dimetilaminoazetidina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,9]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-etil-9-propoxi-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)bencenosulfonamida
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,9]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N,N-dimetil-9-propoxibencenosulfonamida
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-(2-hidroxietil)-4-propoxibencenosulfonamida
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-9-propoxibencenosulfonamida
7-Bromo-8-[2-etoxi-5-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[2-etoxi-5-(9-etilpiperazina-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Bromo-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-4-etoxi-N-(2-morfolin-4-iletil)bencenosulfonamida
7-Bromo-8-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-sulfonil]fenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[2-etoxi-5-(9-metilpiperazina-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,9]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[5-(4-etilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[5-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Bromo-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-4-propoxi-N-prop-2-inilbencenosulfonamida
3-(7-Bromo-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N,N-dimetil-4-propoxibencenosulfonamida
7-Bromo-8-[5-(morfolino-4-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Bromo-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-(2-morfolin-9-iletil)-4-propoxibencenosulfonamida
7-Bromo-8-(5-[9-(2-etoxietil)piperazina-1-sulfonil]-2-propoxifenil)-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Bromo-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[9,3-c]pirimidin-8-il)-9-propoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
3-(7-Bromo-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-propoxibencenosulfonamida
8-[5-(4-Alilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-7-bromo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[5-(4-isopropilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[5-(3-dimetilaminoazetidina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[5-(3-dimetilaminometilazetidina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[9,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-{5-[4-(2-Hidroxietil)-[1,4]diazepan-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[5-(3,5-dimetilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-(5-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-sulfonil]-2-propoxifenil)-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[5-(piperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[9,3-c]pirimidina-5-ona.
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-((S)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-2-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-((R)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-2-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-((3R,8aS)-3-metilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-2-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-((7R,8aS)-7-hidroxihexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-2-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[5-((R)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-2-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[5-((3R,8aS)-3-metilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-2-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[5-((7R,8aS)-7-hidroxihexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-2-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[5-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Yodo-8-[5-((S)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-2-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Yodo-8-[5-((R)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-2-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Yodo-8-[5-((3R,8aS)-3-metilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-2-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Yodo-8-[5-((7R,8aS)-7-hidroxihexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-2-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Yodo-8-[5-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Son de notable interés:
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-{2-etoxi-5-[4-(2-etoxietil)piperazina-1-sulfonil]fenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-{5-[4-(3-hidroxipropil)piperazina-1-sulfonil)-2-propoxi
fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-4-propoxi-N-(2,2,6,
6-tetrametilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
8-[5-(4-Alilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-7-cloro-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-(2-hidroxietil)-4-propoxibencenosulfonamida
7-Bromo-8-[5-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-{5-[9-(2-hidroxietil)-[1,4]diazepan-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[5-(piperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,
9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-((S)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-2-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo
[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
y
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-((1S,
4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona.
La presente invención también proporciona
procesos para producir los derivados de
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
de la fórmula general (I). De acuerdo con un aspecto adicional de
la presente invención, los derivados de
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
de la fórmula general (II) anterior se preparan por reacción del
cloruro de sulfonilo correspondiente de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6}
son como se han definido anteriormente) y la amina correspondiente
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde R^{4} y R^{5} son
como se han definido anteriormente). La reacción se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente orgánico, más preferiblemente un
disolvente orgánico aprótico polar, tal como dioxano, cloruro de
metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de 10ºC a 40ºC y en
presencia de una base orgánica, más preferiblemente una base
amínica, tal como trietilamina o morfolina soportada en un polímero.
El derivado de
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
así obtenido se aísla luego preferiblemente por métodos
convencionales conocidos en la
técnica.
En el caso de que R^{6} sea hidrógeno, el
cloruro de sulfonilo (IV) se obtiene preferiblemente a partir del
compuesto correspondiente de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se han definido anteriormente), por reacción con un
exceso de ácido clorosulfónico y opcionalmente cloruro de tionilo,
preferiblemente bajo atmósfera de nitrógeno y a una temperatura de
-5ºC a 10ºC y en donde el disolvente es el mismo ácido
clorosulfónico.
En el caso de que R^{6} sea un átomo de cloro,
el cloruro de sulfonilo correspondiente (IV) se obtiene
preferiblemente a partir del compuesto correspondiente de fórmula
(VI) por reacción con una mezcla de ácido clorosulfónico y cloruro
de sulfonilo, preferiblemente bajo atmósfera de nitrógeno y a una
temperatura de -5ºC a 10ºC y en donde el disolvente es
el mismo ácido clorosulfónico.
En el caso de que R^{6} sea un átomo de bromo,
el cloruro de sulfonilo deseado (IV) se obtiene preferiblemente a
partir del cloruro de sulfonilo correspondiente (IV) en donde
R^{6} es un átomo de hidrógeno por reacción con bromo en ácido
acético glaciar a temperatura ambiente.
\newpage
Los derivados de
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[9,3-c]pirimidina-5-ona
de fórmula general (VI) se preparan preferiblemente por reacción de
una derivado de hidrazino correspondiente de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde R^{2}, R^{3} y R^{6} son como se
han definido anteriormente) con el ácido carboxílico correspondiente
de fórmula general (VIII):
(VIII)R^{1}-COOH
(en donde R^{1} es como se ha
definido anteriormente) o uno de sus derivados reactivos. Los
ejemplos preferidos de un derivado reactivo del ácido carboxílico
(VIII) son haluro de ácido, ortoéster o anhídrido. La reacción
puede llevarse a cabo en un disolvente, preferiblemente un
disolvente aprótico polar, tal como
N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona o
tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica, preferiblemente
una base amínica, tal como trietilamina y a una temperatura desde
15ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente.
La reacción también puede llevarse a cabo en
ausencia de disolvente, en cuyo caso se usa un exceso del ácido
carboxílico (VIII) o uno de sus derivados reactivos y la mezcla se
calienta a una temperatura desde 40ºC hasta su punto de ebullición.
El derivado de
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
así obtenido se aísla luego preferiblemente por métodos
convencionales conocidos en la técnica.
Las hidrazinopurinas de fórmula general (VII) se
obtienen preferiblemente por reacción de las
6-tioxopurinas de fórmula general (IX):
(en donde R^{2}, R^{3} y
R^{6} son como se han definido anteriormente) con hidrato de
hidrazina a una temperatura de 80 a
150ºC.
Los derivados 6-tioxo de fórmula
general (IX) se obtienen preferiblemente por reacción de la
6-fenilpirrolopirimidinadiona de fórmula general
(X):
(en donde R^{2}, R^{3} y
R^{6} son como se han definido anteriormente) con pentasulfuro de
fósforo o reactivo de Lawesson
(2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro).
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente, tal
como benceno, tolueno, dioxano o piridina, a una temperatura desde
40ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente.
Los derivados de
6-fenilpirrolopirimidinadiona de fórmula general (X)
se preparan preferiblemente mediante un proceso que comprende la
reacción del
6-metil-5-nitrouracilo
correspondiente de fórmula (XI):
(en donde R^{2} es como se ha definido
anteriormente) y el benzaldehído correspondiente de fórmula
(XII)
(en donde R^{3} es como se ha
definido anteriormente), seguido por ciclización reductora de los
5-nitro-6-estiriluracilos
resultantes por métodos conocidos per se, por ejemplo. C. E.
Müller et al., J. Med. Chem. 1994, 37,
1526-1534 y las referencias citadas en dicho
texto.
Pueden introducirse en R^{6} sustituciones
distintas de las de los átomos de cloro y bromo por reacción del
compuesto correspondiente de fórmula general (II), (IV) ó (VI), en
donde R^{6} es un átomo de hidrógeno o una de sus versiones
adecuadamente protegidas con una agente electrófilo adecuado.
De acuerdo con una aspecto adicional de la
presente invención, los derivados de
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-e][1,2,4]triazolo[9,3-c]pirimidina-5-ona
de la fórmula general (III) anterior se preparan por reacción de un
derivado de hidrazino correspondiente de fórmula (XIII):
(en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son como se han definido anteriormente) con el ácido
carboxílico correspondiente de fórmula general (VIII):
(VIII)R^{1}-COOH
(en donde R^{1} es como se ha
definido anteriormente) o uno de sus derivados reactivos. Los
ejemplos preferidos de un derivado reactivo del ácido carboxílico
(VIII) son el haluro de ácido, ortoéster o anhídrido. La reacción
puede llevarse a cabo en un disolvente, preferiblemente disolvente
aprótico polar, tal como
N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona o
tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica, preferiblemente
una base amínica, tal como trietilamina y a una temperatura desde
15ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente.
La reacción también puede llevarse a cabo en
ausencia de disolvente, en cuyo caso se usa un exceso del ácido
carboxílico (VIII) o un derivado reactivo del ácido carboxílico
(VIII) y la mezcla se calienta a una temperatura desde 40ºC hasta
su punto de ebullición. El derivado de
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
se aísla luego por los métodos usuales conocidos en la técnica.
Las hidrazinopurinas de fórmula general (XIII)
se obtienen preferiblemente por reacción de las
6-tioxopurinas de la fórmula general (XIV):
(en donde R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente)
con hidrato de hidrazina a una temperatura de 80ºC a
150ºC.
Los derivados 6-tioxo de fórmula
general (XIV) se obtienen preferiblemente por reacción de la
6-fenilpirrolopirimidinadiona de fórmula general
(XV):
(en donde R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente)
con pentasulfuro de fósforo o reactivo de Lawesson
(2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro).
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente, tal
como benceno, tolueno, dioxano o piridina, a una temperatura desde
40ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente.
Los derivados de
6-fenil-1,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4-diona
de fórmula general (XV) se preparan preferiblemente por
condensación del 6-aminouracilo correspondiente de
fórmula (XVI):
(en donde R^{2} es como se ha definido
anteriormente), con las bromoacetofenonas correspondientes de
fórmula (XVII):
(en donde R^{3}, R^{4} y
R^{5} son como se han definido anteriormente), por métodos
conocidos per se, por ejemplo C. W. Noell et al.,
J. Heterocycl. Chem. 1964, 1, 34-41, y H.
Ogura et al., Chem. Pharm. Bull. 1972, 6,
404-408.
Los 6-aminouracilos de fórmula
general (XVI) pueden prepararse a partir de las ureas
N-sustituidas correspondientes por métodos
conocidos per se, por ejemplo. V. Papesch et al.,
J. Org. Chem. 1951, 16, 1879-90.
Las bromoacetofenonas (XVII) pueden prepararse a
partir de las 2-alcoxi-acetofenonas
correspondientes (XVIII):
(en donde R^{3} es como se definido
anteriormente), por clorosulfonilación, reacción con la
correspondiente amina (V):
y posterior bromación del compuesto
resultante por métodos conocidos per
se.
Cuando los grupos R^{1} a R^{6} definidos
son susceptibles de reacción química bajo las condiciones de los
procesos descritos en la presente memoria o son incompatibles con
dichos procesos, se pueden llevar a cabo fácilmente procesos
alternativos que utilizan métodos de síntesis de química orgánica,
por ejemplo, para proteger grupos funcionales y finamente eliminar
los grupos protectores. Las sustituciones en R^{6} pueden
introducirse por reacción del compuesto correspondiente de fórmula
general (III) en donde R^{6} es un átomo de hidrógeno o una de
sus versiones adecuadamente protegidas con un agente electrófilo
apropiado.
Los derivados de
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
de fórmula (I) pueden convertirse por métodos conocidos per
se en sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente
sales de adición de ácidos por tratamiento con ácidos orgánicos o
inorgánicos, tales como ácido fumárico, tartárico, succínico o
clorhídrico. También los derivados de
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
de fórmula (I) en los que hay presentes un grupo ácido, pueden ser
convertidos en sales farmacéuticamente aceptables por reacción con
un hidróxido de metal alcalino o una base orgánica, tal como
hidróxido de sodio o potasio. Las sales de adición de ácidos o
álcalis formadas puede ser intercambiadas con contraiones
farmacéuticamente adecuados usando procesos conocidos per
se.
La fosfodiesterasa específica del GMP cíclico
(PDE 5) se aisló de lisados de plaquetas humanas por cromatografía
de intercambio iónico usando una columna Mono-Q. La
actividad enzimática se determinó usando
[^{3}H]-GMP cíclico 0,25 mM como sustrato. La
purificación de la enzima y la determinación de la actividad
inhibidora de PDE 5 de los compuestos de la invención se realizaron
esencialmente como ha sido descrito por Gristwood et al., en
Br. J. Pharmacol. 1992, 105, 985-991.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 1 puede verse que los compuestos de
fórmula (I) son potentes inhibidores de fosfodiesterasa específica
del GMP cíclico (PDE 5). Los derivados preferidos de
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
y
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
de la invención poseen un valor de la CI_{50} para la inhibición
de PDE 5 (determinado como se ha definido anteriormente) menor que
10 nM, preferiblemente menor que 5 nM y más preferiblemente menor
que 1 nM. Los derivados de
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e]
[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
y
8-fenil-6-,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-e]
[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
de la invención son útiles en el tratamiento de angina estable,
inestable y variante, hipertensión, hipertensión pulmonar,
insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal,
aterosclerosis, estados de potencia reducida de los vasos
sanguíneos, enfermedad vascular periférica, trastornos vasculares
(por ejemplo, enfermedad de Raynaud), ictus, bronquitis, asma
crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, disfunción
eréctil masculina, disfunción sexual femenina y enfermedades
caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal, por
ejemplo síndrome del color irritable.
Por consiguiente, los derivados de
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e]
[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
y
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-e]
[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, y
composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o sus
sales, pueden ser usadas en un método de tratamiento de trastornos
del cuerpo humano que comprende administrar a un paciente que
requiera dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo
[4,3-c]pirimidina-5-ona
u
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
de la invención o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo,
al menos un derivado de
8-fenil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
de fórmula (I) o una de su sales farmacéuticamente aceptables en
asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como
un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender de
0,001% a 99% en peso, preferiblemente de 0,01% a 90% en peso de la
composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si ha
de hacerse una dilución antes de su aplicación. Preferiblemente las
composiciones se preparan en una forma adecuada para administración
oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto,
para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos
per se y los excipientes habituales usados dependen inter
alia del método aplicado en la administración de las
composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan
preferiblemente para administración inyectable y por vía oral. En
este caso, las composiciones para administración por vía oral puede
tener la forma de comprimidos, comprimidos de liberación retardada,
comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación,
soluciones para inhalación, inhalación de polvo seco o
preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o
suspensiones, conteniendo todas el compuesto de la invención;
dichas preparaciones pueden ser fabricadas por métodos bien
conocidos en la técnica.
Los diluyentes que puede usarse en la
preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y
sólidos compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes
colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas
pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de ingrediente
activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones
pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del
compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para
formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto
activo insoluble de la invención o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en asociación con agua, junto con un
agente de puesta en suspensión o agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral
pueden prepararse a partir de sales solubles, que puede o no ser
liofilizadas y que puede disolverse en medios acuosos exentos de
pirógenos u otros fluidos apropiados para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están normalmente en el
intervalo de 10-600 mg de ingrediente activo al día.
La dosis diaria puede administrarse en uno o más tratamientos,
preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, al día.
Las síntesis de los compuestos de la invención y
de los compuestos intermedios para uso en la presente invención se
ilustran por los siguientes Ejemplos (que incluyen Ejemplos de
preparación (Preparaciones 1-8)) que, de ningún
modo, limitan el alcance de la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de
^{1}H(RMN ^{1}H) se registraron en un espectrofotómetro
Varian Gemini 300. Los espectros de masas de baja resolución (m/z)
(EM-BR) se registraron en espectrómetro de masas
Micromass ZMD usando ionización por electropulverización (IEP). Los
puntos de fusión se registraron usando un aparato Perkin Elmer
DSC-7. Las separaciones cromatográficas se
obtuvieron usando un sistema Waters 2690 equipado con una columna
Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3.5 mM). La fase móvil fue: (B) ácido
fórmico (0,4 mL), amoniaco (0,1 mL), metanol (500 mL) y
acetonitrilo (500 mL) y (A) ácido fórmico (0,46 mL), amoniaco (0,
115 mL) y agua (1000 mL); inicialmente de 0% a 95% de B en 20
minutos y luego 4 minutos con 95% de B. El tiempo de reequilibrado
entre dos inyecciones fue 5 minutos. El caudal fue 0,4 mL/minute. El
volumen de inyección 5 mL. Los cromatogramas se realizaron con un
detector de diodos a 210 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
a) Una solución de
6-metil-5-nitro-1-propil-1H-pirimidina-2,4-diona
(8,23 g, 38,6 mmol),
2-etoxi-benzaldehído (8,1 mL, 57,92
mmol) y piperidina (5,73 mL, 57,92 mmol) en etanol (180 mL) con
tamices moleculares de 3 \ring{A} (12,8 g) se llevó a reflujo
durante 4 horas. La suspensión resultante se diluyó con
diclorometano (100 mL), se filtró y los filtrados se evaporaron
bajo presión reducida. El residuo se puso en suspensión en agua (100
mL) y se añadió ácido acético hasta que el pH era ligeramente
ácido. La suspensión acuosa se repartió entre diclorometano y
salmuera, luego se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se
trituró con éter etílico y el precipitado se recogió por filtración
y se secó a vacío obteniéndose
6-[(E)-2-(2-etoxifenil)vinil]-5-nitro-1-propil-1H-pirimidina-2,4-diona
(10,24 g, 77%) en forma de un sólido amarillo.
\delta (CDCl_{3}): 0, 98 (t, 3H), 1, 48 (t,
3H), 1, 77 (m, 2H), 3,86 (t, 2H), 4, 11 (q, 2H), 6, 95 (m, 3H), 7,
36 (m, 3H).
b) A una solución agitada del compuesto anterior
(10,17 g, 29,44 mmol) en ácido fórmico (271 mL) se añadió
lentamente ditionito de sodio (29,73 g, 170,7 mmol) y la mezcla se
llevó a reflujo durante la noche. La solución resultante se enfrió
hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua (1,5 L). El
precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y éter
etílico, luego se secó a vacío obteniéndose
6-(2-etoxifenil)-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
(7,73 g, 84%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,96
(t, 3H), 1,42 (t, 3H), 1,73 (m, 2H), 3, 80 (t, 2H), 4,13, (q, 2H),
6,68 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15 (d, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,81 (d,
1 H), 10,86 (s ancho, 1 H), 11,96 (s ancho, 1 H).
\newpage
c) Se añadió en porciones pentasulfuro de
fósforo (4,24 g, 19,14 mmol) a una suspensión agitada del compuesto
anterior (4 g, 12,76 mmol) en piridina (60 mL) y la mezcla
resultante se agitó a reflujo durante 3 horas, luego se evaporó
bajo presión reducida. El residuo se trituró con agua y el
precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío
obteniéndose
6-(2-etoxifenil)-1-propil-4-tioxo-1,3,4,5-tetrahidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2-ona
(4 g, 95%) en forma de un sólido amarillo.
d) Una mezcla agitada del compuesto anterior
(4,2 g, 12,76 mmol) y monohidrato de hidrazina (43 mL) se calentó a
130ºC durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió y el
precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y éter
etílico, luego se secó a vacío obteniéndose
6-(2-etoxifenil)-4-hidrazono-1-propil-1,3,9,5-tetrahidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2-ona
(3,17 g, 76%) en forma de un sólido blancuzco.
e) Una mezcla agitada del compuesto anterior
(3,17 g, 9,68 mmol) y ácido fórmico (32 mL) se calentó a reflujo
durante 2 horas. La solución resultante se concentró a vacío y el
residuo se repartió entre diclorometano y solución acuosa de
bicarbonato de sodio, luego se separó la fase orgánica, se lavó con
agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida
obteniéndose
8-(2-etoxifenil)-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
(3,11 g, 95%) en forma de un sólido amarillento.
\delta (CDCl_{3}): 1,05 (t, 3H), 1,65 (t,
3H), 1,91 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,34 (q, 2H), 6,58 (s, 1 H), 7,06
(m, 2H), 7,35 (m, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 10,79 (s
ancho, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
El compuesto del epígrafe de la Preparación 1 (2
g, 5,92 mmol) se añadió en porciones a una mezcla de ácido
clorosulfónico (10 mL) y cloruro de tionilo (1 mL) y se agitó a 0ºC
durante 45 minutos. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente
en agua-hielo agitado y la suspensión acuosa se
repartió entre diclorometano y salmuera, luego se separó la fase
orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo
presión reducida obteniéndose el compuesto de epígrafe (2.5 g, 90%)
en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
El compuesto del epígrafe de la Preparación 1
(0,7 g, 2,07 mmol) se añadió en porciones a una mezcla de ácido
clorosulfónico (3,5 mL) y cloruro de sulfurilo (1,75 mL) y se agitó
a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió
cuidadosamente en hielo-agua agitado y la suspensión
acuosa se repartió entre diclorometano y salmuera, luego se separó
la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del
epígrafe (0,9 g, 93%) en forma de un sólido amarillento.
\delta (CDCl_{3}): 1,05 (t, 3H), 1,38 (t,
3H), 1,90 (m, 2H), 4,21 (q, 2H), 4,48 (t, 3H), 7,18 (d, 1H), 8,12
(dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8, 81 (s, 1H), 12, 98 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
A una solución del compuesto del epígrafe de la
Preparación 2 (0,24 g, 0,55 mmol) en ácido acético glacial (5 mL),
se añadió lentamente bromo (0,033 mL, 0,69 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego la mezcla de
reacción se vertió en agua hielo y se repartió entre diclorometano y
salmuera, la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del
epígrafe (0,21 g, 75%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
Se obtuvo en forma de un sólido blanco
(rendimiento global 50%) a partir de
6-metil-5-nitro-1-propil-1H-pirimidina-2,4-diona
y 2-propoxi-benzaldehído siguiendo
el método descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO-d_{6}): 1,02
(m, 6H), 1,82 (m, 4H), 4,03 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 7,10 (m, 2H),
7,35 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 12,58 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (80%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5, usando el
método descrito en la Preparación 2.
\delta (CDCl_{3}): 1,10 (m, 6H), 2,03 (m,
4H), 4,21 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 8,05
(dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 12,50 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
Se obtuvo en forma de un sólido amarillento
(90%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5,
usando el método descrito en la Preparación 3.
\delta (DMSO-d_{6}): 0,93
(m, 6H), 1,70 (m, 4H), 3, 99 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,17 (d, 1H),
7,60 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 9,27 (s, 1 H), 13,2 (s ancho, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (92%) a
partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 6, usando el
método descrito en la Preparación 4.
\delta (CDCl_{3}): 0, 98 (t, 3H), 1,10 (t,
3H), 1,88 (m, 4H), 4,15 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 7,21 (d, 1H), 8,12
(dd, 1H), 8, 30 (d, 1H), 8, 88 (s, 1H), 12, 85 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
A una solución del compuesto del epígrafe de la
Preparación 6 (0,77 g, 1,71 mmol) en ácido acético glacial (5 mL),
se añadió lentamente monocloruro de yodo (0,18 mL, 3,42 mmol) y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Luego la
mezcla de reacción se vertió en agua-hielo y se
repartió entre diclorometano y salmuera, la fase orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida
obteniéndose el producto del epígrafe (0,83 g, 84%).
\delta (CDCl_{3}): 0,98 (t, 3H), 1,10 (t,
3H), 1,89 (m, 4H), 4,18 (t, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,22 (d, 1H), 8,16
(dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8, 82 (s, 1H), 12,60 (s ancho, 1H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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A una mezcla del compuesto del epígrafe de la
Preparación 2 (50 mg, 0,115 mmol) y morfolina unida a un polímero
(85 mg, 2,75 mmol/g basado en el análisis del nitrógeno) en
diclorometano (3 mL) se añadió 1-etilpiperazina
(0,016 mL, 0,126 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se
trituró con éter dietílico y el precipitado se recogió por
filtración y se secó a vacío obteniéndose el compuesto del epígrafe
(49 mg, 83%) en forma de un sólido
blanco.
blanco.
IEP/EM m/e: 514 ([M+H]+,
C_{24}H_{31}N_{7}O_{4}S)
Tiempo de retención (minutos): 11,6.
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Ejemplos
2-3
Los compuestos de esta invención se sintetizaron
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 siguiendo
el método del ejemplo 1 y usando el correspondiente reaccionante.
Los datos de IEP/EM, los tiempos de retención en la HPLC y los
rendimientos se recogen en la Tabla 3.
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Ejemplos
4-8
Los compuestos de esta invención se sintetizaron
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 6 siguiendo
el método del ejemplo 1 y usando el correspondiente reaccionante.
Los datos de IEP/EM, los tiempos de retención en la HPLC y los
rendimientos se recogen en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
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\newpage
Ejemplos
9-24
Los compuestos de esta invención se sintetizaron
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 siguiendo
el método del ejemplo 1 y usando el correspondiente reaccionante.
Los datos de IEP/EM, los tiempos de retención en la HPLC y los
rendimientos se recogen en la Tabla 5.
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\newpage
Ejemplos
25-51
Los compuestos de esta invención se sintetizaron
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 7 siguiendo
el método del ejemplo 1 y usando el correspondiente reaccionante.
Los datos de IEP/EM, los tiempos de retención en la HPLC y los
rendimientos se recogen en la Tabla 6.
\newpage
Ejemplos
52-56
Los compuestos de esta invención se sintetizaron
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 siguiendo
el método del ejemplo 1 y usando el correspondiente reaccionante.
Los datos de IEP/EM, los tiempos de retención en la HPLC y los
rendimientos se recogen en la Tabla 7.
Ejemplos
57-72
Los compuestos de esta invención se sintetizaron
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 8 siguiendo
el método del ejemplo 1 y usando el correspondiente reaccionante.
Los datos de IEP/EM, los tiempos de retención en la HPLC y los
rendimientos se recogen en la Tabla 8.
A una mezcla del compuesto del epígrafe de la
Preparación 8 (0,6 g, 1,14 mmol) y trietilamina (0,175 mL, 1,25
mmol) en diclorometano (30 mL) se añadió gota a gota
1-(2-hidroxietil)piperazina (0,163 g, 1,25
mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano, se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio
en agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida.
El residuo en bruto resultante se trituró con metanol caliente y el
precipitado se recogió por filtracióny se secó a vacío obteniéndose
el compuesto del epígrafe (270 mg, 38%).
P.f.: 267ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 0,98
(m, 6H), 1,74 (m, 4H), 2,38 (t, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,92 (m, 4H),
3,44 (q, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,36 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,65 (d,
1H), 7,81 (dd, 1H), 9,21 (s, 1H), 13,32 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (15%) a
partir del compuesto de la Preparación 8 y piperazina siguiendo el
método del Ejemplo 73.
P.f.: 245ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 0,95
(m, 6H), 1,75 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 4,10 (t, 2H),
4,35 (t, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,65 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 9,21 (s,
1 H), 13,2 (s ancho, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
75-79
Los compuestos de esta invención se sintetizaron
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 siguiendo
el método del Ejemplo 1 y usando el correspondiente reaccionante.
Los datos de IEP/EM, los tiempos de retención en la HPLC y los
rendimientos se recogen en la Tabla 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
80-83
Los compuestos de esta invención se sintetizaron
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 8 siguiendo
el método del Ejemplo 1 y usando el correspondiente reaccionante.
Los datos de IEP/EM, los tiempos de retención en la HPLC y los
rendimientos se recogen en la Tabla 10.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos
84-88
Los compuestos de esta invención se sintetizaron
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 9 siguiendo
el método del Ejemplo 1 y usando el correspondiente reaccionante.
Los datos de IEP/EM, los tiempos de retención en la HPLC y los
rendimientos se recogen en la Tabla 11.
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la presente invención y métodos para
su preparation.
Ejemplo de composición
1
Se prepararon 50.000 cápsulas cada una de las
cuales contenía 100 mg de ingrediente activo de acuerdo con la
siguiente formulación:
Los ingredientes anteriores se tamizaron a
través de un tamiz de malla 60 y se cargaron en un mezclador
adecuado y se introdujeron en 50.000 cápsulas de gelatina.
Ejemplo de composición
2
Se prepararon 50.000 comprimidos cada uno de los
cuales contenía 50 mg de ingrediente activo de acuerdo con la
siguiente formulación:
Todos los polvos se hicieron pasar a través de
un tamiz que tenía una abertura de malla de 0,6 mm, luego se
mezclaron en un mezclador adecuado 20 minutos y se comprimieron
obteniéndose en comprimidos de 300 mg usando un disco de 9 mm y
troqueles biselados planos. El tiempo de disgregación de los
comprimidos fue aproximadamente 3 minutos.
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en donde:
-X-C-Y-
representa
R^{1}, R^{2} y R^{3} representa cada uno
independientemente: hidrógeno; un grupo alquilo que está no
sustituido o sustituido con grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio,
amino, mono- o di-alquilamino,
hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo o
alquilcarbamoilo; o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{7}
en donde n es un número entero de 0
a 4 y R^{7} representa: un grupo cicloalquilo que puede estar no
sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos
alquilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, amino, mono- o
di-alquilamino, alquilamido, nitro, ciano o
trifluorometilo; un grupo fenilo que puede estar no sustituido o
sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo,
hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, amino, mono- o
di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; o un
anillo de 3 a 7 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar dicho
anillo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno
o grupos hidroxi, alcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino,
mono-alquilamino, di-alquilamino o
hidroxicarbonilo o uno o más grupos alquilo que pueden estar no
sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno o grupos
hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino,
mono- o di-alquilamino o
hidroxicarbonilo,
bien (a) R^{4} y R^{5} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros
que comprende un total de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar dicho anillo no
sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos
hidroxi, oxoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo,
trifluoroacetilo, amino, mono- o
di-alquilamino y/o un grupo alquileno y/o uno o más
grupos alquilo, en donde dicho grupo alquileno y dichos grupos
alquilo pueden a su vez estar no sustituidos o sustituidos con uno
o más grupos hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, amino o
mono- o di-alquilamino, o bien (b)
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo piperidilo, pirrolidilo, azetidinilo,
aziridilo, piperazinilo,
[1,4]diazepan-1-ilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
imidazolidinilo o pirazolinilo, el cual está no sustituido o
sustituido con un grupo alquileno y/o de 1 a 3 grupos seleccionados
independientemente de grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, carbamoilo, amino,
di-alquilC_{I}-C_{4}-amino,
(2-hidroxietil)metilamino, hidroxilo,
2,2,2-trifluoroetanoilo,
2,2,2-trifluoroetilo, carbaldehído y grupos
hidroxialquilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alcoxialquilo y
grupos hidroxialcoxialquilo, en donde los restos alquilo contienen
de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde dicho grupo alquileno puede
a su vez estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos
hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, amino o mono- o
di-alquilamino, o
R^{4} y R^{5} representan independientemente
hidrógeno, un grupo amidino o un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más
átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino,
mono- o di-alquilamino, o
R^{4} representa hidrógeno o un grupo alquilo
y R^{5} representa a grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{7}, en
donde n y R^{7} son como se han definido anteriormente, y
R^{6} representa un átomo de hidrógeno o
halógeno, o un grupo nitro o alcoxicarbonilo, o un grupo alquilo
que está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi,
alcoxi, alquiltio, amino, mono- o
di-alquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo,
acilamino, carbamoilo o alquilcarbamoilo,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde dichos grupos alquilo o los restos alquilo presentes en
dichos grupos alcoxi, alquilcarbamoilo, mono- o
di-alquilamino, alquiltio, oxoalquilo,
alquilendioxi, alquilamido, alcoxicarbonilo, hidroxialcoxi y
alquileno contienen de 1 a 6 átomos de carbono; dichos grupos
alquenilo y alquinilo contienen de 2 a 6 átomos de carbono; dicho
grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10}; y dichos grupos acilamino tienen
la fórmula -NC(O)R en donde R es un grupo
alquilo como se ha definido previamente.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en donde R^{1} representa: hidrógeno; un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}; o un grupo de
fórmula
-(CH_{2})_{n}R^{7}
en donde n es 0, 1 ó 2 y R^{7}
representa fenilo, piridilo o
morfolinilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{2} representa: un grupo
alquilo C_{1}-C_{5}; un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido; un grupo cicloalquilo
C_{3-10}; o un grupo de fórmula:
-(CH_{2})_{n}R^{7}
en donde n es 0, 1 ó 2 y R^{7}
representa un grupo fenilo o piridilo no sustituido o
sustituido.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde R^{3} representa: un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}; un grupo cicloalquilo
C_{3-10}; o un grupo de fórmula:
-(CH_{2})_{n}R^{7}
en donde n es 0, 1 ó 2 y R^{7}
representa un grupo fenilo o piridilo no sustituido o
sustituido.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde R^{4} y R^{5} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo
piperidilo, pirrolidilo, azetidinilo, aziridilo, piperazinilo,
[1,4]diazepan-1-ilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
imidazolidinilo o pirazolinilo, que está no sustituido o sustituido
con un grupo alquileno y/o de 1 a 3 grupos seleccionados
independientemente de grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, carbamoilo, amino, dialquilamino
C_{1}-C_{4},
(2-hidroxietil)metilamino, hidroxilo,
2,2,2-trifluoroetanoilo,
2,2,2-trifluoroetilo, carbaldehído y grupos
hidroxialquilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alcoxialquilo y
grupos hidroxialcoxialquilo en donde los restos alquilo contienen
de 1 a 4 de átomos carbono, y en donde dicho grupo alquileno puede a
su vez estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos
hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, amino o mono- o
di-alquilamino.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{4} y R^{5} representan
independientemente hidrógeno o un grupo propinilo, un grupo amidino
o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que está no
sustituido o sustituido con un grupo hidroxi, metilo o
dimetilamino.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{5} es un grupo de
fórmula
-(CH_{2})_{n}R^{8}
en donde n es 0, 1, 2 ó 3 y R^{8}
es un grupo piridilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo,
triazolilo, tetrazolilo,pirrolidinilo,
1-etilaminociclohex-1-ilo,
1-dietilaminociclohex-1-ilo,
1-etilaminociclohept-1-ilo,
1-dietilaminociclohept-1-ilo,
3,4-dimetoxifenilo,
1-metil-4-fenilpiperidin-4-ilo,
imidazoilo,
1-metilpiperid-4-ilo,
tetrahidrofuranilo,
2,2,6,6,-tetrametilpiperid-4-ilo,
4-hidroxipiperid-4-ilo,
1-acetamidociclohept-1-ilo,
1-metil-3-azetidinilo
o
4-metilpiperazin-1-ilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde R^{6} representa un
átomo de flúor, cloro, bromo o hidrógeno o un grupo metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o nitro.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
tiene un valor de la CI_{50} para la inhibición de PDE 5 menor
que 10 nM.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que es:
7-Cloro-8-[2-etoxi-5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
\newpage
7-Cloro-8-{2-etoxi-5-[4-(2-etoxietil)piperazina-1-sulfonil]fenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Cloro-8-{5-[4-(3-hidroxipropil)piperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-4-propoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
8-[5-(4-Alilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-7-cloro-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
3-(7-Cloro-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-(2-hidroxietil)-4-propoxibencenosulfonamida
7-Bromo-8-[5-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-{5-[4-(2-hidroxietil)-[1,4]diazepan-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
7-Bromo-8-[5-(piperazina-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-5H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-5-ona
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
12. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
-X-C-Y-
representa
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se ha definido en la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, comprendiendo dicho proceso
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{6} son como se han definido en la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, con una amina de fórmula
(V):
en donde R^{4} y R^{5} son como
se han definido en la reivindicación 1 o la reivindicación
2.
13. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula (I):
en donde:
-X-C-Y-
representa
y R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido en la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, comprendiendo dicho proceso
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XIII):
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son como se han definido en la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, con un ácido carboxílico de fórmula
(VIII):
(VIII)R^{1}-COOH
en donde R^{1} es como se ha
definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o uno de sus
derivados
reactivos.
14. Un compuesto de fórmula (VI):
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{6} son como se han definido en la reivindicación 1 o la
reivindicación
2.
15. Un compuesto de fórmula (IX):
en donde R^{2}, R^{3} y R^{6}
son como se han definido en la reivindicación 1 o la reivindicación
2.
16. Un compuesto de fórmula (XIV):
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son como se han definido en la reivindicación 1 o
la reivindicación
2.
17. El uso de un compuesto como se ha definido
en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 como un compuesto
intermedio para la producción de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2.
18. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo al menos un compuesto como se ha definido
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 18, para uso en un método de tratamiento de un ser
humano o animal.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de angina estable, inestable y
variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia
cardiaca congestiva, insuficiencia renal, aterosclerosis, estados de
potencia reducida de los vasos sanguíneos, enfermedad vascular
periférica, trastornos vasculares, ictus, bronquitis, asma crónica,
asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, disfunción eréctil
masculina, disfunción sexual femenina y enfermedades
caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal.
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