ES2297185T3 - Nuevos derivados de 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida. - Google Patents

Nuevos derivados de 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (I) en la que R1 y R2 representa cada uno independientemente: un átomo de hidrógeno; una cadena hidrocarbonada seleccionada de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, ciano, oxo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi o dialcoxifosforiloxi; o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 en la que n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa un grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente con un puente y/o condensado con otro grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.

Description

Nuevos derivados de 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida.
La presente invención se refiere a nuevos antagonistas de los receptores A_{2A} y A_{2B} de adenosina. Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejorar por antagonismo de los receptores A_{2A} y/o A_{2b} de la adenosina, tales como la enfermedad de Parkinson, asma, enfermedades alérgicas, inflamación, ateroesclerosis, hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de la proliferación celular y enfermedades autoinmunes.
La adenosina regula diversas funciones fisiológicas mediante receptores específicos de la membrana celular, que son miembros de la familia de receptores acoplados a la proteína G. Han sido identificados y clasificados cuatro receptores distintos de la adenosina denominados A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3}.
Los receptores A_{2A} de la adenosina se encuentran principalmente en el cerebro (cuerpo estriado, núcleo accumbens y bulbo olfativo), plaquetas, leucocitos, bazo y timo (véase Fredholm et al. Pharmacol Rev. 2001, 53 (4), 527-552). Los receptores A_{2A} de la adenosina modulan la liberación de GABA en el cuerpo estriado. Así, los antagonistas del receptor A_{2A} son una alternativa útil para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (Mally, J. y Stone, T.W., CNS Drugs, 1998, 10, 311-320) y para otras enfermedades neurodegenerativas. La farmacología de los receptores A_{2A} de la adenosina ha sido revisada por Ongini et al., en Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17(10), 364-372.
El subtipo receptor A_{2B} de la adenosina (véase Feoktistov, I., Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402) ha sido identificado en diversos tejidos humanos y de múridos y está implicado en la regulación del tono vascular, el crecimiento de la musculatura lisa, la angiogénesis, la producción de glucosa hepática, el movimiento intestinal, la secreción intestinal y la desgranulación de mastocitos.
Debido a los efectos fisiológicos mediados por la activación de los receptores de la adenosina, se han descrito recientemente diversos antagonistas del receptor A_{2A} y/o A_{2B} para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Wilson, asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, hipertensión, ateroesclerosis, lesiones por reperfusión, isquemia miocárdica, retinopatía, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, enfermedades de proliferación celular y/o diabetes mellitus. Véanse por ejemplo los documentos WO 01/16134, WO 01/02400, WO 01/80893 o WO 00/73307.
El documento WO 01/94350 A1 describe derivados de 6-fenilpirrolopirimidina como inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) y su uso en el tratamiento de enfermedades, tales como angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, ateroesclerosis y asma.
La solicitud de patente EP 0092398 A1 describe compuestos de 8-fenilxantina sustituidos útiles como broncodilatadores, un procedimiento para su preparación, así como una composición farmacéutica que los contienen.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida son nuevos antagonistas potentes y selectivos de los receptores A_{2A} y A_{2B} de la adenosina y por consiguiente pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de estas enfermedades.
Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un método para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; y el uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o estados patológicos susceptibles de mejorar por antagonismo de los receptores A_{2A} y/o A_{2B} de la adenosina.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a nuevos derivados de 6-(4-aminosulfonilfenil)-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona de fórmula (I)
1
en la que
\quad
R^{1} y R^{2} representa cada uno independientemente:
\quad
un átomo de hidrógeno;
\quad
una cadena hidrocarbonada seleccionada de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituida con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, ciano, oxo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi o dialcoxifosforiloxi;
\quad
o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
\quad
en la que n es un número entero de 0 a 4 y R^{6} representa un grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente con un puente y/o condensado con otro grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
\quad
estando los grupos cíclicos del resto R^{6} opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes R^{7} seleccionados de los grupos halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, oxo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi y dialcoxifosforiloxi;
\quad
estando las cadenas hidrocarbonadas y los restos cíclicos de estos sustituyentes R^{7} opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes R^{8} seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi, dialcoxifosforiloxi, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
\quad
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo nitro, alcoxicarbonilo o alquilo; estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo o alquilcarbamoilo;
\quad
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes, representando cada uno independientemente:
\quad
hidrógeno;
\quad
un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, en la que n es un número entero de 0 a 4; R^{6} es como se ha definido antes y está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes R^{7}, en donde R^{7} es como se ha definido antes y está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes R^{8}, en donde R^{8} es como se ha definido antes;
\quad
o una cadena hidrocarbonada seleccionada de alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituida con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de -(CH_{2})_{n}-R^{6}, -O-(CH_{2})_{n}-R^{6}, -S-(CH_{2})_{n}-R^{6}, -NH-(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; estando las cadenas de alquilo de los sustituyentes alcoxi, alquiltio, monoalquilamino y dialquilamino opcionalmente sustituidas con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes adicionales seleccionados de -(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; y en el que cada n es independientemente un número entero de 0 a 4 y cada R^{6} es como se ha definido antes y está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes R^{7}, en donde R^{7} es como se ha definido antes y está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes R^{8}, en donde R^{8} es como se ha definido antes;
\quad
o, alternativamente, R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente con un puente y/o condensado con otro grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; estando los grupos cíclicos opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de -(CH_{2})_{n}-R^{6} y R^{7}; estando las cadenas hidrocarbonadas y los restos cíclicos de los sustituyentes R^{7} opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de -(CH_{2})_{n}-R^{6} y R^{8}; y estando las cadenas de alquilo de los sustituyentes R^{8} opcionalmente sustituidas con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes adicionales seleccionados de grupos -(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; en donde cada uno de los sustituyentes R^{6} está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes R^{7} y cada uno de estos sustituyentes R^{7} está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes R^{8}; y en donde cada n, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido antes;
\quad
o uno de sus N-óxidos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como se utiliza en la presente memoria, una cadena hidrocarbonada es una secuencia no cíclica lineal o ramificada de átomos de carbono unidos covalentemente por enlaces sencillos, dobles o triples, y cuyos átomos de hidrógeno están sustituidos, por ejemplo, por grupos, restos o cadenas de alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados. Típicamente, las cadenas hidrocarbonadas, contienen de 1 a 10 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo es un grupo o resto lineal o ramificado. Típicamente es un grupo o resto de C_{1}-C_{10}, por ejemplo un grupo o resto de C_{1}-C_{6}, preferiblemente un grupo o resto de C_{1}-C_{4}. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, alilo, 2-propenilo y 3-butinilo. Cuando un grupo contiene dos o más restos alquilo, alquenilo o alquinilo, estos restos pueden ser iguales o diferentes. Cuando una cadena, grupo o resto de alquilo, alquenilo o alquinilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto alquileno es un resto alquilo divalente que tiene generalmente de 1 a 6, por ejemplo de 1 a 4, átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquileno de C_{1}-C_{4} incluyen grupos metileno, etileno, propileno y butileno. Cuando un grupo alquileno o alquilendioxi está presente como un sustituyente de otro grupo debe considerarse como un sustituyente único y no como un grupo formado por dos sustituyentes.
Como se utiliza en la presente memoria, las cadenas de alquilo presentes en los grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, alquiltio, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbamoilo, alquilendioxi y dialcoxifosforiloxi son cadenas de alquilo generalmente lineales o ramificadas que contienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto acilo tiene generalmente de 2 a 7 átomos de carbono. Así, es un grupo de fórmula -COR, en el que R es un grupo de cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, es un grupo de fórmula -COR en el que R es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto arilo es generalmente un grupo o resto arilo de C_{6}-C_{10}, tal como fenilo o naftilo. Se prefiere el fenilo. Cuando un grupo o resto arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto heteroarilo es generalmente un anillo aromático de 5 a 10 miembros, tal como un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Los ejemplos incluyen grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirazolidinilo, pirrolilo y pirazolilo. Se prefieren los grupos oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, tienilo, pirazinilo y pirimidinilo. Cuando un grupo o resto heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo cicloalquilo tiene generalmente de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Se prefiere el ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Cuando un grupo cicloalquilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo heterociclilo es generalmente un anillo carbocíclico de C_{3}-C_{10} saturado o no saturado, no aromático, en el que uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, de los átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se prefieren los grupos heterociclilo saturados. Ejemplos de grupos heterociclilo adecuados incluyen grupos piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 3-aza-tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo y pirrolidinilo. Cuando un grupo heterociclilo lleva 2 o más sustituyentes, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un átomo halógeno es típicamente un átomo de cloro, flúor o bromo.
Como se utiliza en la presente memoria, algunos de los átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están sustituidos con átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Típicamente, cuando un grupo cíclico tiene un puente alquileno, este puente está unido al anillo por dos átomos no adyacentes.
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden utilizarse en forma enantiómera o diastereoisómeramente puras, o en forma de mezcla de isómeros.
Como se utiliza en la presente memoria, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo sodio o potasio) y metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, aralquilaminas y aminas heterocíclicas.
Como se utiliza en la presente memoria, un N-óxido se forma a partir de las aminas básicas terciarias o las piridinas presentes en la molécula, utilizando un agente oxidante conveniente.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que R^{1} y R^{2} son independientemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de los grupos hidroxi, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo; o un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, en la que n es un número entero de 0 a 2 y R^{6} representa un grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno. Los compuestos más preferidos son aquellos en los que en las cadenas, restos o grupos de alquilo los R^{1} y R^{2} presentes son cadenas, restos o grupos de alquilo de C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, R^{1} y R^{2} son ambos grupos alquilo de C_{1}-C_{6} no
sustituidos.
Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que R^{3} representa hidrógeno o un átomo de halógeno, más preferiblemente hidrógeno o un átomo de cloro, más preferiblemente hidrógeno.
Compuestos también preferidos son aquellos en los que R^{4} es como se ha definido antes y R^{5} es hidrógeno, un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6} o una cadena hidrocarbonada seleccionada de alquilo, alquenilo y alquinilo, que está opcionalmente sustituida con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, grupos seleccionados de -(CH_{2})_{n}-R^{6} y -(CH_{2})_{n}-O-R^{6}; siendo cada R^{6} un grupo fenilo o piridilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi y alquiltio. Los compuestos más preferidos son aquellos en los que R^{5} es hidrógeno, alquilo o bencilo. Los compuestos más preferidos son aquellos en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo.
Típicamente R^{4} es:
-
hidrógeno;
-
un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, en el que n es 0, 1 ó 2 y R^{6} es un grupo cíclico aromático o no aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes R^{7} seleccionados de grupos halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, oxo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi y dialcoxifosforiloxi; estando las cadenas hidrocarbonadas y los restos cíclicos de estos sustituyentes R^{7} opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes R^{8} seleccionados de grupos halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo, trifluorometilo, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi, dialcoxifosforiloxi, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
-
una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo que está opcionalmente sustituida con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de grupos -(CH_{2})_{n}-R^{6}, -O-(CH_{2})_{n}-R^{6}, -S-(CH_{2})_{n}-R^{6}, -NH-(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; estando las cadenas de alquilo de los sustituyentes alcoxi, alquiltio, monoalquilamino y dialquilamino opcionalmente sustituidas con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes adicionales seleccionados de grupos -(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; y en donde cada n es independientemente un número entero de 0 a 4 y cada R^{6} es independientemente un grupo cíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y que está opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R^{7}, donde R^{7} es como se ha definido anteriormente y esta opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes R^{8}, donde R^{8} es como se ha definido anteriormente;
Más preferiblemente, R^{4} es:
-
hidrógeno;
-
un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6} donde n es 0, 1 ó 2 y R^{6} es un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo un grupo piperidinilo, pirrolidinilo o piridilo, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente R^{7} seleccionado de grupos alquilo, alcoxi, arilalquilo o heteroarilalquilo, estando los restos arilo y heteroarilo de estos sustituyentes R^{7} arilalquilo y heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes R^{8} seleccionados de halógeno, ciano, alquilo, trifluorometilo, alcoxi y alquilendioxi;
-
o un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de amino, monoalquilamino, dialquilamino -OR^{6} y -SR^{6}, donde R^{6} es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos, por ejemplo un grupo piridilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7}, seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, monoalquilamino, dialquilamino, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi y alquiltio; y donde las cadenas de alquilo de cada uno de dichos sustituyentes monoalquilamino y dialquilamino están opcionalmente sustituidas con 1 ó 2 sustituyentes adicionales seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, donde n es un número entero de 0 a 4 y R^{6} es un grupo arilo, por ejemplo, un grupo bencilo.
Más preferiblemente, R^{4} es:
-
un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6} en la que n es 0, 1 ó 2 y R^{6} es un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene hasta 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo un grupo piperidinilo, pirrolidinilo o piridilo, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente R^{7} seleccionado de grupos halógeno, alquilo, alcoxi, arilalquilo o heteroarilalquilo, estando los restos arilo y heteroarilo de estos sustituyentes R^{7} arilalquilo y heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes R^{8} seleccionados de halógeno y alcoxi; o
-
un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de sustituyentes monoalquilamino, dialquilamino, -OR^{6} y -SR^{6}, en los que R^{6} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo un grupo piridilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} seleccionados de halógeno y alcoxi; y en donde las cadenas de alquilo de cada uno de dichos sustituyentes monoalquilamino y dialquilamino están opcionalmente sustituidas con 1 ó 2 sustituyentes adicionales seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo de fórmula -(CH_{2})n-R^{6}, en donde n es un número entero de 0 a 4 y R^{6} es un grupo arilo, por ejemplo un grupo bencilo.
En otras realizaciones preferidas de la invención R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico aromático o no aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente con un puente, que contiene hasta 2 átomos de nitrógeno, y que está opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6} o con un sustituyente R^{7} seleccionado de cadenas de alquilo, alquenilo y alquinilo; estando las cadenas de alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidas con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, grupos de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, o sustituyentes R^{8} seleccionados de grupos hidroxi, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; estando las cadenas de alquilo en estos sustituyente R^{8} opcionalmente sustituidas con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, y grupos hidroxi, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; en donde cada uno de los grupo R^{6} esta opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes R^{7} y cada uno de estos sustituyente R^{7} esta opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes R^{8}; siendo cada n, R^{6}, R^{7} y R^{8} como se han definido anterior-
mente.
Más preferiblemente R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y que opcionalmente tiene un puente alquileno (por ejemplo un grupo piperazinilo, homopiperazinilo o 2,5-metanopiperazinilo) estando dicho grupo cíclico opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, en el que n es 0, 1 ó 2 y R^{6} es un anillo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S (por ejemplo, un anillo fenilo, furanilo, tienilo, piridilo o pirimidinilo) o con un sustituyente R^{7} seleccionado de grupos alquilo y alquenilo, estando el grupo R^{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de grupos haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquilendioxi, ciano y halógeno, y estando dicho sustituyente R^{7} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos fenilo.
Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen:
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2,4-Difluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dimetil-6-{4-[4-(4-trifluorometilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-terc.Butilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-{4-[4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonil]piperazin-1-ilmetil}benzonitrilo
6-[4-(4-Furan-3-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dimetil-6-[4-(4-tiofen-2-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dimetil-6-[4-(4-piridin-4-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dimetil-6-{4-[4-(1-feniletil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Bencil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)[1,4]diazepan-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dimetil-6-{4-[4-((E)-3-fenilalil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-((1S,4S)-5-Bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzhidrilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-[2-(Bencilmetilamino)etil]-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
1,3-Dimetil-6-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Metoxipirimidin-4-il)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida
N-[1-(3,4-Dimetoxibencil)piperidin-4-il]-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(1-tiofen-2-ilmetilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilbencenosulfonamida
N-(1-Bencilpirrolidin-3-il)-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-(1-Bencilpirrolidin-3-il)-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(5-metilpiridin-2-il)bencenosulfonamida
1,3-Dimetil-6-[4-(4-fenilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dimetil-6-{4-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-sulfonil]-fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-{4-[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-{4-[4-(3-fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2,4-Difluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-{4-[4-(4-trifluorometilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-terc.Butilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-{4-[4-(4-metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-{4-[4-(3-metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dietil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-{4-[4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-bencenosulfonil]piperazin-1-ilmetil}benzonitrilo
1,3-Dietil-6-[4-(4-furan-2-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-[4-(4-tiofen-2-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-[4-(4-piridin-4-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-{4-[4-(1-feniletil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-{4-[4-(4-fluorobencil)-[1,4]diazepan-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-[4-(4-fenetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-((1S,4S)-5-Bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-sulfonil)fenil]-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-[2-(Bencilmetilamino)etil]-4-(dietildioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-{2-[Bencil-(2-hidroxietil)amino]etil}-4-(dietildioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
1,3-Dietil-6-[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]-pirimidin-2,4-diona
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(1,3-dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[1-(3,4-dimetoxibencil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(1-tiofen-2-ilmetilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(1,3-dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilbencenosulfonamida
N-(1-Bencilpirrolidin-3-il)-4-(1,3-dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-(1-Bencilpirrolidin-3-il)-4-(1,3-dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]-pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2,4-Difluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dipropil-6-{4-[4-(4-trifluorometilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-terc.Butilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dipropil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-{4-[4-(2,4-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-bencenosulfonil]piperazin-1-ilmetil}benzonitrilo
1,3-Dipropil-6-[4-(4-tiofen-2-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dipropil-6-[4-(4-piridin-4-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(1-Feniletil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)-[1,4]diazepan-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Fenetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]-pirimidin-2,4-diona
1,3-Dipropil-6-[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]-pirimidin-2,4-diona
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(2,4-dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(2,4-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[1-(4-fluorobencilpiperidin-4-il]bencenosulfonamida
N-[1-(3,4-Dimetoxibencil)piperidin-4-il]-4-(2,4-dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(2,4-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(1-tiofen-2-il-metilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(2,4-dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilbencenosulfonamida
N-(1-Bencilpirrolidin-3-il)-4-(2,4-dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(2,4-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)bencenosulfonamida
4-(2,4-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)bencenosulfonamida
4-(2,4-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilbencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]-pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2,4-Difluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1-Metil-3-propil-6-{4-[4-(4-trifluorometilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-terc.Butilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-{4-[4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonil]piperazin-1-ilmetil}benzonitrilo
6-[4-(4-Furan-3-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1-Metil-3-propil-6-[4-(4-tiofen-2-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1-Metil-3-propil-6-[4-(4-piridin-4-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)-[1,4]diazepan-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-[2-(Bencilmetilamino)etil]-4-(metildioxopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
1-Metil-3-propil-6-[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(1-metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-[1-(4-Fluoro-bencil)piperidin-4-il]-4-(1-metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-[1-(3,4-Dimetoxibencil)piperidin-4-il]-4-(1-metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(1-tiofen-2-ilmetilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-N-metil-4-(1-metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]-pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
3-Metil-1-propil-6-{4-[4-(4-trifluorometilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-terc.Butilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-{4-[4-(3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonil]piperazin-1-ilmetil}benzonitrilo
3-Metil-1-propil-6-[4-(4-tiofen-2-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]-fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
3-Metil-1-propil-6-[4-(4-piridin-4-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
3-Metil-6-{4-[4-(1-feniletil)piperazin-1-sulfonil]-fenil}-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Bencil[1,4]diazepan-1-sulfonil)fenil]-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)[1,4]diazepan-1-sulfonil]-fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
3-Metil-6-[4-(4-fenetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]-pirimidin-2,4-diona
6-[4-(5-Bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-sulfonil)-fenil]-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-[2-(Bencilmetilamino)etil]-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-{2-[Bencil-(2-hidroxietil)amino]etil}-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
3-Metil-1-propil-6-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-[1-(4-Fluorobencil)-piperidin-4-il]-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-[1-(3,4-Dimetoxibencil)piperidin-4-il]-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(1-tiofen-2-ilmetilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-N-metil-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-7-cloro-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilmetilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-3-ilmetilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-4-ilmetilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(6-metoxipiridin-3-ilmetil)bencenosulfonamida
N-(3-Cloropiridin-4-ilmetil)-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metil-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-3-iletil)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-4-iletil)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(piridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(6-metoxipiridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(4-metilpiridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
N-[2-(5-Cloropiridin-2-iloxi)etil]-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(5-trifluorometilpiridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(piridin-3-iloxi)etil]bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(pirazin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(piridin-2-ilsulfanil)etil]bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etil]bencenosulfonamida
N-Bencil-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(piridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
N-Bencil-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(6-metoxipiridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
N-Bencil-N-[2-(6-cloropiridin-3-iloxi)etil]-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperidin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Metoxifenil)piperidin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilmetilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-3-ilmetilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-4-ilmetilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(6-metoxipiridin-3-ilmetil)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metil-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-3-iletil)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-4-iletil)bencenosulfonamida
\newpage
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(piridin-3-iloxi)etil]bencenosulfonamida
N-Bencil-4-(1,3-dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(piridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
4-(2,4-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metil-N-(2-piridin-2-il-etil)bencenosulfonamida
4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilmetilbencenosuffonamida
4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-3-ilmetilbencenosulfonamida
N-(6-Metoxipiridin-3-ilmetil)-4-(1-metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-Metil-4-(1-metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-3-iletil)bencenosulfonamida
4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-4-iletil)bencenosulfonamida
4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(piridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
N-Bencil-4-(1-metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(piridin-2-iloxi)etil] bencenosulfonamida
4-(3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilmetilbencenosulfonamida
4-(3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-3-ilmetilbencenosulfonamida
4-(3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-4-ilmetilbencenosulfonamida
N-(6-Metoxipiridin-3-ilmetil)-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-S-il)bencenosulfonamida
N-(3-Cloropiridin-4-ilmetil)-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-Metil-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
4-(3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-3-il-etil)bencenosulfonamida
4-(3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-4-iletil)bencenosulfonamida
4-(3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(piridin-2-iloxi)-etil] bencenosulfonamida
1,3-Dimetil-6-[4-(2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-(1-Etil-3-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilmetil-bencenosulfonamida
4-(1-Etil-3-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)-bencenosulfonamida
\global\parskip0.970000\baselineskip
4-(1-Etil-3-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(piridin-2-iloxi)etil]-bencenosulfonamida
4-(1-Etil-3-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-bencenosulfonamida
4-[1,3-Bis-(3-metoxipropil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-N-piridin-3-ilmetilbencenosulfonamida
6-{4-[4-(4-Bromobencil)-piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-bis-(2-metoxietil)-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-[1,3-Bis-(2-metilsulfaniletil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-N-piridin-4-ilmetilbencenosulfonamida
6-{4-[4-(4-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-bis-(2-metilsulfanil-etil)-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
{4-[4-(4-Bromobencil)-piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-piridin-4-ilmetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-Metil-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-piridin-4-ilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-1-fenetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-(3-Metil-2,4-dioxo-1-fenetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilmetilbencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-bis-ciclopropilmetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-(1,3-Bis-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-3-il-etil)bencenosulfonamida
4-[2,4-Dioxo-1,3-bis-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-N-(6-metoxipiridin-3-ilmetil)bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-bis-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-(6-Metoxipiridin-3-ilmetil)-4-[3-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-1-(2-morfolin-4-iletil)-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1-Bencil-6-{4-[4-(4-bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-(1-Bencil-3-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(piridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
Éster metílico del ácido 3-{6-[4-(4-bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidropirrolo[3,2-d]pirimidin-1-il}propiónico
4-[1-(3-Hidroxipropil)-3-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-N-[2-(piridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-ciclopentil-3-metil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona y
4-(1-Ciclopentil-3-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-4-il-etil)bencenosulfonamida
\vskip1.000000\baselineskip
De interés principal son:
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(piridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
\global\parskip1.000000\baselineskip
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(6-metoxipiridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1-Metil-3-propil-6-[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)bencenosulfonamida
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(2,4-dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-6-il)bencenosulfonamida y
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, los derivados de 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida de fórmula general (I) se preparan por reacción del cloruro de sulfonilo correspondiente de fórmula (II):
3
(en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente) con la amina correspondiente (III):
4
(en la que R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente). La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, preferiblemente un disolvente orgánico aprótico polar, tal como dioxano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de 10ºC a 40ºC, y en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amínica, tal como trietilamina o morfolina sobre un polímero. El derivado de 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida así obtenido se aísla a continuación por métodos típicos conocidos en la técnica.
Cuando R^{3} es hidrógeno, el cloruro de sulfonilo de fórmula (II) se obtiene a partir del compuesto de fórmula (IV) correspondiente:
5
(en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente), por reacción con un exceso de ácido clorosulfónico y opcionalmente cloruro de tionilo, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno y a una temperatura de -5ºC a 10ºC.
Cuando R^{3} es un átomo de cloro, el cloruro de sulfonilo de fórmula (II) se obtiene a partir del compuesto correspondiente de fórmula (IV) por reacción con una mezcla de ácido clorosulfónico y cloruro de sulfurilo, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno y a una temperatura de -5ºC a 10ºC.
Cuando R^{3} es un átomo de bromo o yodo, el cloruro de sulfonilo de fórmula (II) se obtiene a partir del cloruro de sulfonilo correspondiente de fórmula (II), en la que R^{3} es un átomo de hidrógeno por reacción con monocloruro de bromo o yodo en ácido acético glacial a la temperatura ambiente.
Otros sustituyentes en R^{3} pueden introducirse por reacción de los compuestos correspondientes de fórmula general (II) o (IV), o una versión protegida de estos, con un agente electrófilo apropiado.
Los derivados de 6-fenil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona de fórmula (IV) pueden prepararse por reacción de los 6-metil-5-nitrouracilos correspondientes (V):
6
(en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente) con benzaldehído (VI):
7
seguido por ciclación reductora de los 5-nitro-6-estiriluracilos resultantes por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo C. E. Müller et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1526-1534 y las referencias allí citadas.
Cuando los grupos R^{1} a R^{5} definidos son susceptibles de reacción química en las condiciones de los procedimientos antes descritos o son incompatibles con dichos procedimientos, pueden realizarse fácilmente procedimientos alternativos utilizando métodos químicos de síntesis orgánica, por ejemplo, para proteger los grupos funcionales y posteriormente eliminar los grupos protectores.
Los derivados de 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida de fórmula (I) pueden convertirse por métodos conocidos per se en sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales preferidas son sales de adición de ácido obtenidas por tratamiento con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácido fumárico, tartárico, succínico o clorhídrico. También los derivados de 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida de fórmula (I) que llevan un grupo ácido pueden convertirse en sales farmacológicamente aceptables por reacción con un hidróxido de metal alcalino o una base orgánica, tal como hidróxido de sodio o potasio. Las sales de adición de ácidos o álcalis así formadas pueden intercambiarse con iones farmacéuticamente aceptables adecuados utilizando procedimientos conocidos per se.
Unión de radioligandos por competición al subtipo receptor 2B de la adenosina
Membranas humanas procedentes de los receptores A_{2B} recombinantes fueron adquiridas a Receptor Biology, Inc. (USA).
Los ensayos de competición se realizaron por incubación de membranas de receptores hA_{2B} transfectados a células HEK293, utilizando como radioligando [^{3}H]DPCPX, como tampón (Tris-HCl 50 mM (pH 6,5), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, benzamidina 0,1 mM, 2 unidades/ml de adenosina-desaminasa) y un ligando no marcado en un volumen total de 0,1 ml durante 30 min a 25ºC. Se utilizó NECA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (previamente humedecidos con polietilenimina al 0,5%) en un recolector de células Brandel. Se retiraron los radioligandos no unidos con 4x2 ml de Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 6,5).
Unión de radioligandos por competición al subtipo receptor 2A de la adenosina
Las membranas humanas de los receptores A_{2A} recombinantes fueron adquiridas a Receptor Biology, Inc. (USA).
Los ensayos de competición se realizaron por incubación de membranas de receptores hA_{2A} transfectados a células HEK293, utilizando como radioligando [^{3}H]ZM241385, como tampón (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, 2 unidades/ml de adenosina-desaminasa) y un ligando no marcado en un volumen total de 0,2 ml durante 90 min a 25ºC. Se utilizó NECA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (previamente humedecidos con polietilenimina al 0,5%) en un recolector de células Brandel. Se retiró el radioligando no unido con 3x3 ml de Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4), 0,9% de NaCl.
Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
8
Puede observarse en la Tabla 1 que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores del subtipo A_{2B} del receptor de la adenosina. Los derivados de 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida preferidos de la invención poseen un índice CI_{50} para la inhibición de A_{2B} (determinado como se ha definido anteriormente) menor que 50 nM, preferiblemente menor que 20 nM y más preferiblemente menor que 10 nM.
TABLA 2
9
Puede observarse en la Tabla 2 que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores del subtipo del receptor A_{2A} de la adenosina. Algunos derivados preferidos de 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida de la invención poseen un índice CI_{50} para la inhibición de A_{2A} (determinado como se ha definido anteriormente) menor que 100 nM y más preferiblemente menor que 50 nM.
Los derivados de 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe que son susceptibles de mejorar por tratamiento con un antagonista de los receptores A_{2A} y/o A_{2B} de la adenosina. Por ejemplo (véanse los documentos WO 01/16134, WO 01/02400, WO 01/80893 o WO 00/73307), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Wilson, asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, inflamación, lesión por reperfusión, isquemia miocárdica, ateroesclerosis, hipertensión, retinopatía, diabetes mellitus, inflamación, alteración del tracto gastrointestinal y/o enfermedades autoinmunes. Ejemplos de enfermedades autoinmunes que pueden ser tratadas o evitadas utilizando los compuestos de la invención están la enfermedad de Addison, la anemia hemolítica autoinmune, la enfermedad de Crohn, el síndrome de Goodpasture, la enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, la púrpura trombocitopénica idiopática, la diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis múltiple, miastenia grave, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, glomerulonefritis post-estreptocócica, psoriasis, artritis reumatoide, escleroderma, síndrome de Sjogren, infertilidad espontánea y lupus eritematoso sistémico.
Por consiguiente, los derivados de 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o sus sales, pueden utilizarse en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano, que comprende administrar a un sujeto que requiera dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un derivado de 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o diluyente. El principio activo puede comprender 0,001% a 99% en peso, preferiblemente 0,01% a 90% en peso de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si se ha realizado una dilución posterior antes de su aplicación. Preferiblemente las composiciones se preparan en forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención son muy conocidos per se y dichos excipientes dependerán entre otros del método de administración de las composiciones a los que están destinados.
Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente a la administración inyectable y oral. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar forma de comprimidos, comprimidos de liberación prolongada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, soluciones para inhalación, inhalación de polvos secos o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, que contienen todas el compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse por métodos muy conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden utilizarse en la preparación de las composiciones incluyen diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo asociado con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, asociado con agua, junto con un agente de puesta en suspensión o agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden estar o no liofilizadas y que pueden disolverse en medios acuosos exentos de pirógeno u otros fluidos para inyección parenteral apropiados.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 2-2000 mg de principio activo al día. La dosificación diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos al día.
La síntesis de los compuestos de la invención y de los compuestos intermedios para uso en la presente invención se ilustran con los siguientes Ejemplos (incluyendo Ejemplos de Preparación (Preparaciones 1-12)) que no limitan de ningún modo el alcance de la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear ^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian Gemini 300. Los puntos de fusión se midieron utilizando un aparato Perkin Elmer DSC-7. Las separaciones cromatográficas se realizaron utilizando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 \muM). Como detectores se utilizó un espectrómetro de masas Micromass ZMD que utiliza ionización ES y un detector con un conjunto de diodos Waters 996. La fase móvil era: (A) ácido fórmico (0,46 ml), amoniaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) y (B) ácido fórmico (0,4 ml), amoniaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml): inicialmente desde 0 a 95% de B en 20 min y a continuación 4 min con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre dos inyecciones fue 5 min. El caudal 0,4 ml/min. El volumen de inyección 5 \mul. Los cromatogramas con disposición de diodos se realizaron a
210 nm.
Ejemplos de Preparación
Preparación 1
Cloruro de 4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-bencenosulfonilo
a)
Se llevó a reflujo durante 4 horas una mezcla de 1,3,6-trimetil-5-nitro-1H-pirimidin-2,4-diona (3,00 g, 15,06 mmol), benzaldehído (1,58 ml, 15,56 mmol), piperidina (1,41 ml, 15,56 mmol) y un tamiz molecular de 3\ring{A} (6,00 g) en etanol (70 ml), se filtró y el sólido se trató con una mezcla de cloroformo y metanol. La suspensión resultante se filtró de nuevo y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró con éter dietílico y el precipitado filtrado y secado a vacío proporcionó 1,3-dimetil-5-nitro-6-((E)-estiril)-1H-pirimidin-2,4-diona (2,61 g, 60%) en forma de un sólido amarillo.
b)
A una solución agitada del compuesto anterior (2,61 g, 9,08 mmol) en ácido fórmico (80 ml) se añadió lentamente ditionito de sodio (9,30 g, 45,42 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y diclorometano y a continuación se secó a vacío proporcionando 1,3-dimetil-6-fenil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona (1,54 g, 66%) en forma de un sólido blanco.
c)
El compuesto anterior (500 mg, 1,96 mmol) se añadió en porciones a una mezcla de ácido clorosulfónico (2,5 ml) y cloruro de tionilo (0,25 ml) y se agitó a 0ºC durante 1 hora y a continuación a la temperatura ambiente durante 1 h 30 min. La mezcla de reacción se vertió con precaución sobre agua con hielo agitada y el precipitado resultante se filtró, lavó con agua y éter dietílico y a continuación se secó a vacío dando el producto del epígrafe (607 mg, 88%) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-NMR \delta(DMSO): 12,5 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,3 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2
Cloruro de 4-(1,3-dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-bencenosulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (29% total) a partir de 1,3-dietil-6-metil-5-nitro-1H-pirimidin-2,4-diona siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 1.
^{1}H-NMR \delta(DMSO): 12,4 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 3,9 (m, 4H), 1,2 (dt, 6H).
\newpage
Preparación 3
Cloruro de 4-(2,4-dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (18% total) a partir de 6-metil-5-nitro-1,3-dipropil-1H-pirimidin-2,4-diona siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 1.
^{1}H-NMR \delta(DMSO): 12,2 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 3,9 (m, 4H), 1,6 (m, 4H), 0,9 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 4
Cloruro de 4-(1-metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (50% total) a partir de 1,6-dimetil-5-nitro-3-propil-1H-pirimidin-2,4-diona siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 1.
^{1}H-NMR \delta(DMSO): 12,4 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,9 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 5
Cloruro de 4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (40% total) a partir de 3,6-dimetil-5-nitro-1-propil-1H-pirimidin-2,4-diona siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 1.
^{1}H-NMR \delta(DMSO): 12,4 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 5,8 (s, 1H), 3,85 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 6
Cloruro de 4-(7-cloro-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]-pirimidin-6-il)bencenosulfonilo
El compuesto del epígrafe de la Preparación 1 (600 mg, 1,69 mmol) se puso en suspensión en ácido acético glacial (6 ml), se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (205 \mul, 2,54 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a continuación, se lavó con éter dietílico y se secó proporcionando el producto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (384 mg, 58%).
^{1}H-NMR \delta(DMSO): 12,9 (s, 1H), 7,6 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 3,2 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 
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10 
\newpage
\quad
Compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} = H:
11
12
13
14
15
16
17
18 
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\quad
Compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} = Cl:
19 
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Ejemplo 1 6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
A una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 (0,1 g, 0,28 mmol) y trietilamina (0,043 ml, 0,31 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió 1-bencilpiperazina (0,054 ml, 0,31 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio en agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo en bruto resultante se trituró con éter dietílico y el precipitado se filtró y secó bajo vacío obteniéndose el compuesto del epígrafe (65 mg, 47%).
ESI/MS m/e: 494 ([M+H]^{+}, C_{25}H_{27}N_{5}O_{4}S)
Tiempo de retención (min): 6,6.
\newpage
Ejemplos 2-42 y 164-185
Estos compuestos se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 y utilizando el reaccionante correspondiente. Los datos de ESI/MS, los tiempos de retención de la HPLC y los rendimientos se recogen en la Tabla 4.
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TABLA 4 
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20
21
22 
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(Ejemplo 172) \delta ^{1}H NMR (DMSO): 12,65 (s ancho, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,95 (t, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,66 (dd, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,21 (q, 2H).
(Ejemplo 173) \delta ^{1}H NMR (DMSO): 8,05 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,50 (t, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,25 (t, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,05 (s, 3H).
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Ejemplos 43-75 y 186-194
Estos compuestos se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 y utilizando el reaccionante correspondiente. Los datos de ESI/MS, los tiempos de retención de la HPLC y los rendimientos se recogen en la Tabla 5.
TABLA 5
23
24 
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Ejemplos 76-105 y 195
Estos compuestos se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 y utilizando el reaccionante correspondiente. Los datos de ESI/MS, los tiempos de retención de la HPLC y los rendimientos se recogen en la Tabla 6.
TABLA 6
25
26 
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Ejemplos 106-132 y 196-203
Estos compuestos se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 y utilizando el reaccionante correspondiente. Los datos de ESI/MS, los tiempos de retención de la HPLC y los rendimientos se recogen en la Tabla 7.
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TABLA 7
27
28 
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Ejemplos 133-162 y 204-212
Estos compuestos se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 y utilizando el reaccionante correspondiente. Los datos de ESI/MS, los tiempos de retención de la HPLC y los rendimientos se recogen en la Tabla 8.
TABLA 8
29
30 
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Ejemplo 163
Este compuesto se sintetizó a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 6 y de 1-bencilpiperazina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
ESI/MS m/e: 529 ([M+H]^{+}, C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{4}S)
Tiempo de retención (min): 7,4.
Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención y los procedimientos para su preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Composición 1
Se prepararon 50.000 cápsulas que contenían cada una 100 mg de 3-metil-6-[5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona (principio activo) de acuerdo con la siguiente formulación:
31
Procedimiento
Los ingredientes anteriores se tamizaron a través de un tamiz de malla 60 y se cargaron en un mezclador apropiado y se llenaron con ellos 50.000 cápsulas de gelatina.
\newpage
Ejemplo de Composición 2
Se prepararon 50.000 comprimidos que contenían cada uno 50 mg de 6-[5-(4-etilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona (principio activo) a partir de la siguiente formulación:
32
Procedimiento
Todos los polvos se pasaron a través de un tamiz con una abertura de 0,6 mm, a continuación se mezclaron en un mezclador apropiado durante 20 minutos y se transformaron en comprimidos de 300 mg utilizando un disco de 9 mm y matrices biseladas planas. El tiempo de disgregación de los comprimidos fue aproximadamente 3 minutos.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula (I)
33
en la que
\quad
R^{1} y R^{2} representa cada uno independientemente:
\quad
un átomo de hidrógeno;
\quad
una cadena hidrocarbonada seleccionada de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, ciano, oxo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi o dialcoxifosforiloxi;
\quad
o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
\quad
en la que n es un número entero de 0 a 4 y R^{6} representa un grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente con un puente y/o condensado con otro grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
\quad
estando los grupos cíclicos del resto R^{6} opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R^{7} seleccionados de los grupos halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, oxo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi y dialcoxifosforiloxi;
\quad
estando las cadenas hidrocarbonadas y los restos cíclicos de estos sustituyentes R^{7} opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R^{8} seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi, dialcoxifosforiloxi, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
\quad
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo nitro, alcoxicarbonilo o alquilo; estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo o alquilcarbamoilo;
\quad
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes, representando cada uno independientemente:
\quad
hidrógeno;
\quad
un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, en la que n es un número entero de 0 a 4; y R^{6} es como se ha definido antes y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7}, en los que R^{7} es como se ha definido antes y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{8}, en los que R^{8} es como se ha definido antes;
\quad
o una cadena hidrocarbonada seleccionada de alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos -(CH_{2})_{n}-R^{6}, -O-(CH_{2})_{n}-R^{6}, -S-(CH_{2})_{n}-R^{6}, -NH-(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; estando las cadenas de alquilo de los sustituyentes alcoxi, alquiltio, monoalquilamino y dialquilamino opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de grupos -(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi, oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; y en el que cada n es independientemente un número entero de 0 a 4 y cada R^{6} es como se ha definido antes y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7}, en los que R^{7} es como se ha definido antes y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{8}, en los que R^{8} es como se ha definido antes;
\quad
o, alternativamente, R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente con un puente y/o condensado con otro grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; estando los grupos cíclicos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -(CH_{2})_{n}-R^{6} y R^{7}; estando las cadenas hidrocarbonadas y los restos cíclicos de los sustituyentes R^{7} opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -(CH_{2})_{n}-R^{6} y R^{8}; y estando las cadenas de alquilo de los sustituyentes R^{8} opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de grupos -(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; en donde cada uno de los sustituyentes R^{6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} y cada uno de estos sustituyentes R^{7} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{8}; y en donde cada n, R^{6}, R^{7} y R^{8} es como se ha definido antes;
\quad
o uno de sus N-óxidos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las cadenas hidrocarbonadas contienen de 1 a 10 átomos de carbono; los grupos o restos alquilo, alquenilo y alquinilo son grupos o restos de C_{1-}C_{10} lineales o ramificados; los grupos o restos alquileno son restos alquilo divalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; las cadenas de alquilo presentes en los grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, alquiltio, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbamoilo, alquilendioxi y dialcoxifosforiloxi son cadenas de alquilo lineales o ramificadas que contienen de 1 a 6 átomos de carbono; los grupos o restos acilo tienen de 2 a 7 átomos de carbono; los grupos o restos arilo son grupos o restos arilo de C_{6-}C_{10}; los grupos o restos heteroarilo son anillos aromáticos de 5 a 10 miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N; los grupos cicloalquilo tienen de 3 a 6 átomos de carbono; y los grupos heterociclilo son anillos carbocíclicos de C_{3-}C_{10} saturados o no saturados, no aromáticos, en los que uno o más átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo seleccionado de N, O y S.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} representa independientemente:
\quad
un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo;
\quad
o un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, en la que n es un número entero de 0 a 2 y R^{6} representa un grupo cíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R^{1} y R^{2} son ambos grupos alquilo de C_{1}-C_{6} no sustituidos.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} representa un átomo de hidrógeno o halógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} es como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2 y R^{5} es hidrógeno, un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6} o una cadena hidrocarbonada seleccionada de alquilo, alquenilo y alquinilo, que está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados de -(CH_{2})_{n}-R^{6} y -(CH_{2})_{n}-O-R^{6}; siendo cada R^{6} un grupo fenilo o piridilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi y alquiltio.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{5} es hidrógeno o un grupo alquilo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que R^{4} es:
-
hidrógeno;
-
un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6} donde n es 0, 1 ó 2 y R^{6} es un grupo heterociclilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente R^{7} seleccionado de alquilo, alcoxi, arilalquilo o heteroarilalquilo, estando los restos arilo y heteroarilo de estos sustituyentes R^{7} arilalquilo y heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes R^{8} seleccionados de halógeno, ciano, alquilo, trifluorometilo, alcoxi y alquilendioxi; o
-
un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de amino, monoalquilamino, dialquilamino, -OR^{6} y -SR^{6}, donde R^{6} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7}, seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, monoalquilamino, dialquilamino, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi y alquiltio; y donde las cadenas de alquilo de cada uno de dichos sustituyentes monoalquilamino y dialquilamino están opcionalmente sustituidas con 1 ó 2 sustituyentes adicionales seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, donde n es un número entero de 0 a 4 y R^{6} es un grupo arilo.
\global\parskip0.930000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico aromático o no aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente con un puente, que contiene hasta dos átomos de nitrógeno, y que está opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6} o con un sustituyente R^{7} seleccionado de cadenas de alquilo, alquenilo y alquinilo; estando las cadenas de alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidas con uno o más grupos de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, o sustituyentes R^{8} seleccionados de grupos hidroxi, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; estando las cadenas de alquilo en estos sustituyente R^{8} opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, y grupos hidroxi, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; en donde cada uno de los grupos R^{6} esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} y cada uno de estos sustituyentes R^{7} esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{8}; siendo cada n, R^{6}, R^{7} y R^{8} como se ha definido en la reivindicación 1 ó 2.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y que opcionalmente tiene un puente alquileno, estando dicho grupo cíclico opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, en el que n es 0, 1 ó 2 y R^{6} es un anillo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o con un sustituyente R^{7} seleccionado de grupos alquilo y alquenilo, estando el grupo R^{6} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de grupos haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquilendioxi, ciano y halógeno, y estando dicho sustituyente R^{7} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes fenilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(piridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2-(6-metoxipiridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo-[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1-Metil-3-propil-6-[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)bencenosulfonamida
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(2,4-dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-6-il)bencenosulfonamida, y
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida
o una de sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
\global\parskip1.000000\baselineskip
12. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende hacer reaccionar un cloruro de sulfonilo de fórmula II
35
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 u 11,
con la amina correspondiente (III):
36
en la que R^{4} y R^{5} son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 6 a 11.
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el cloruro de sulfonilo de fórmula II se obtiene a partir del correspondiente compuesto de fórmula IV:
37
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 u 11, por reacción con un exceso de ácido clorosulfónico.
14. Un compuesto de fórmula II
38
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 u 11.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para utilizar en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de los receptores A_{2A} y/o A_{2B} de la adenosina.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el estado patológico o enfermedad es la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Wilson, asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, hipertensión, ateroesclerosis, lesiones por reperfusión, isquemia miocárdica, retinopatía, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, enfermedades de proliferación celular, diabetes mellitus y/o enfermedades autoinmunes.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de los receptores A_{2A} y/o A_{2B} de la adenosina.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el estado patológico o enfermedad es la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Wilson, asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, hipertensión, ateroesclerosis, lesiones por reperfusión, isquemia miocárdica, retinopatía, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, enfermedades de proliferación celular, diabetes mellitus y/o enfermedades autoinmunes.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039385A1 (es) 2002-04-19 2005-02-16 Astrazeneca Ab Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa
GB0420424D0 (en) * 2004-09-14 2004-10-20 Ionix Pharmaceuticals Ltd Therapeutic compounds
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
AU2006326540A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
US20070208040A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-06 Elfatih Elzein A2a adenosine receptor antagonists
AU2007227021B2 (en) * 2006-03-17 2012-12-20 Gilead Sciences, Inc. Method of preventing and treating hepatic disease using A2B adenosine receptor antagonists
TW200804383A (en) 2006-06-05 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
US7470697B2 (en) 2006-09-01 2008-12-30 Adenosine Therapeutics, Llc Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines that are selective antagonists of A2B adenosine receptors
EP2268641B1 (en) 2008-03-26 2014-09-03 Advinus Therapeutics Pvt. Ltd. Heterocyclic compounds as adenosine receptor antagonist
US8859566B2 (en) 2009-03-13 2014-10-14 Advinus Therapeutics Private Limited Substituted fused pyrimidine compounds
WO2011055391A1 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Advinus Therapeutics Private Limited Substituted fused pyrimidine compounds, its preparation and uses thereof
JP5827998B2 (ja) 2010-09-13 2015-12-02 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド Ａ２ｂアデノシン受容体アンタゴニストのプロドラッグとしてのプリン化合物、これらの方法および薬剤の適用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452788A (en) * 1982-04-21 1984-06-05 Warner-Lambert Company Substituted 8-phenylxanthines
US4696932A (en) 1984-10-26 1987-09-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically-active xanthine derivatives
US5260322A (en) 1990-10-08 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia
EP1286997B1 (en) * 2000-06-07 2004-08-18 Almirall Prodesfarma, S.A. 6-phenylpyrrolopyrimidinedione derivatives
ES2193839B1 (es) * 2001-06-22 2005-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 6-fenildihidropirrolpirimidindiona.

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