ES2208063A1 - Nuevos derivados de la 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida. - Google Patents
Nuevos derivados de la 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida.Info
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Abstract
Esta invención se refiere a nuevos antagonistas de los receptores A{sub,2A} y/o A{sub,2B} de la adenosina potentes y selectivos que tienen la fórmula general (I) **FIGURA** a procedimientos para su preparación; a composiciones farmacéuticas que los comprenden; y a su utilización en terapia.
Description
Nuevos derivados de la
4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida.
La presente invención se refiere a nuevos
antagonistas de los receptores A_{2A}\} y A_{2B} de la
adenosina. Estos compuestos son útiles en el tratamiento,
prevención o supresión de enfermedades y alteraciones que se sabe
que son susceptibles de mejorar por antagonismo de los receptores
A_{2A} y/o A_{2B} de la adenosina, tales como la enfermedad de
Parkinson, asma, enfermedades alérgicas, inflamación,
ateroesclerosis, hipertensión, alteraciones del tracto
gastrointestinal, alteraciones de la proliferación celular y
enfermedades autoinmunes.
La adenosina regula diversas funciones
fisiológicas mediante receptores específicos de la membrana
celular, que son miembros de la familia de receptores acoplados a
la proteína G. Han sido identificados y clasificados cuatro
receptores distintos de la adenosina denominados A1, A_{2A},
A_{2B} y A_{3}.
Los receptores A_{2A} de la adenosina se
encuentran principalmente en el cerebro (cuerpo estriado,
accumbens del núcleo y bulbo olfativo), plaquetas, leucocitos, bazo
y timo (véase Fredholm et al. Pharmacol Rev. 2001, 53
(4), 527-552). Los receptores A_{2A} de la
adenosina modulan la liberación de GABA en el cuerpo estriado. Así,
los antagonistas del receptor A_{2A} son una alternativa útil
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (Mally, J. y
Stone, T.W., CNS Drugs, 1998, 10, 311-320) y
para otras enfermedades neurodegenerativas. La farmacología de los
receptores A_{2A} de la adenosina ha sido revisada por Ongini et
al. en Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17(10),
364-372.
El subtipo del receptor A_{2B} de la adenosina
(véase Feoktistov, I., Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 1997,
49, 381-402) ha sido identificado en
diversos tejidos humanos y de múridos y está implicado en la
regulación del tono vascular, el crecimiento del músculo liso, la
angiogénesis, la producción de glucosa hepática, el movimiento
intestinal, la secreción intestinal y la degranulación de
mastocitos.
Debido a los efectos fisiológicos mediados por la
activación de los receptores de la adenosina, se han descrito
recientemente diversos antagonistas del receptor A_{2A} y/o
A_{2B} para el tratamiento o prevención de la enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington,
enfermedad de Wilson, asma, broncoconstricción, enfermedades
alérgicas, hipertensión, ateroesclerosis, lesiones por reperfusión,
isquemia miocárdica, retinopatía, inflamación, alteraciones del
tracto gastrointestinal, enfermedades de proliferación celular y/o
diabetes mellitus. Véase por ejemplo los documentos WO 01/16134,
WO 01/02400, WO 01/80893 o WO 00/73307.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de
4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida
son nuevos antagonistas potentes y selectivos de los receptores
A_{2A} y A_{2B} de la adenosina y por consiguiente pueden
utilizarse en el tratamiento o prevención de estas
enfermedades.
Otros objetivos de la presente invención son
proporcionar un método para preparar dichos compuestos;
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos; el uso de los compuestos en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de estados o enfermedades
patológicos susceptibles de mejorar por antagonismo de los
receptores A_{2A} y/o A_{2B} de la adenosina; y métodos de
tratamiento de los estados o enfermedades patológicos susceptibles
de mejorar por antagonismo de los receptores A_{2A} y/o
A_{2B} de la adenosina que comprenden la administración de los
compuestos del invento a un sujeto que necesita dicho
tratamiento.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a nuevos derivados de
6-(4-aminosulfonilfenil)-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
de fórmula (I)
en la
que
R^{1} y R^{2} representan cada uno
independientemente:
un átomo de hidrógeno;
una cadena hidrocarbonada seleccionada de un
grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente
sustituida con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes
seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
amino, monoalquilamino, dialquilamino, ciano, oxo,
hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo,
alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi o dialcoxifosforiloxi;
o un grupo de fórmula
estando los grupos cíclicos en el resto R^{6}
opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4,
sustituyentes R^{7} seleccionados de los grupos halógeno,
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, hidroxi,
alquilenodioxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, nitro, ciano, oxo, hidroxicarbonilo,
alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo,
dihidroxifosforiloxi y dialcoxifosforiloxi;
estando las cadenas hidrocarbonadas y los restos
cíclicos de estos sustituyentes R^{7} opcionalmente sustituidos
con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes R^{8}
seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, oxo, ciano,
alquilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi, alquilenodioxi,
alquiltio, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo,
dihidroxifosforiloxi, dialcoxifosforiloxi, hidroxialcoxi, fenilo,
alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino e
hidroxicarbonilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o
halógeno, o un grupo nitro, alcoxicarbonilo o alquilo; estando el
grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo
1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi,
alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxicarbonilo,
alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo o alquilcarbamoilo;
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes,
representando cada uno independientemente:
hidrógeno;
un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}, en la que n es un número
entero de 0 a 4 y R^{6} es como se ha definido antes y está
opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4
sustituyentes R^{7}, en los que R^{7} es como se ha definido
antes y está opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo 1,
2, 3 ó 4, sustituyentes R^{8}, en los que R^{8} es como se ha
definido antes;
o una cadena hidrocarbonada seleccionada de
alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituida
con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes
seleccionados de grupos -(CH_{2})_{n}-R^{6}, -O-
(CH_{2})_{n}-R^{6},
-S-(CH_{2})_{n}-R^{6},
-NH-(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi, oxo, halógeno,
alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; estando
las cadenas alquilo en los sustituyentes alcoxi, alquiltio,
monoalquilamino y dialquilamino opcionalmente sustituidas con uno o
más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes adicionales
seleccionados de -(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi,
oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y
dialquilamino; y en el que cada n es independientemente un número
entero de 0 a 4 y cada R^{6} es como se ha definido antes y está
opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4
sustituyentes R^{7}, en los que R^{7} es como se ha definido
antes y está opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo 1,
2, 3 ó 4, sustituyentes R^{8}, en los que R^{8} es como se ha
definido antes;
o, alternativamente, R^{4} y R^{5}, junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico
aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente con un puente
y/o condensado con otro grupo cíclico aromático o no aromático de 3
a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de
N, O y S; estando los grupos cíclicos opcionalmente sustituidos
con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes
seleccionados de -(CH_{2})_{n}-R^{6} y R^{7};
estando las cadenas hidrocarbonadas y los restos cíclicos de los
sustituyentes R^{7} opcionalmente sustituidos por uno o más, por
ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de
-(CH_{2})_{n}-R^{6} y R^{8}; y estando las
cadenas alquílicas de los sustituyentes R^{8} opcionalmente
sustituidas por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes
adicionales seleccionados de grupos
-(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi, halógeno,
alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; en donde
cada uno de los sustituyentes R^{6} está opcionalmente
sustituido por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes
R^{7} y cada uno de estos sustituyentes R^{7} está
opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4,
sustituyentes R^{8}; y en donde cada n, R^{6}, R^{7} y
R^{8} es como se ha definido antes;
o uno de sus N-óxidos o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Como se utiliza en la presente memoria, una
cadena hidrocarbonada es una secuencia lineal o ramificada de
átomos de carbono no cíclicos unidos covalentemente por enlaces
sencillos, dobles o triples, y sustituidos por átomos de hidrógeno,
por ejemplo grupos, restos o cadenas alquilo, alquenilo o
alquinilo lineales o ramificados. Típicamente, las cadenas
hidrocarbonadas, contienen de 1 a 10 átomos de carbono. Como se
utiliza en la presente memoria. un grupo o resto alquilo,
alquenilo o alquinilo es un grupo o resto lineal o ramificado.
Típicamente es un grupo o resto C_{1}-C_{10},
por ejemplo un grupo o resto C_{1}-C_{6},
preferiblemente un grupo o resto C_{1}-C_{4},
por ejemplo metilo, etilo, i-propilo,
n-butilo, t-butilo, alilo,
2-propenilo, 3-butinilo o similares.
Cuando un grupo contiene dos o más restos alquilo, alquenilo o
alquinilo, estos restos pueden ser iguales o diferentes. Cuando
una cadena, grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo lleva 2 o
más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
o resto alquileno es un resto alquilo divalente que tiene
generalmente de 1 a 6, por ejemplo 1 a 4, átomos de carbono.
Ejemplos de grupos alquileno de C_{1}-C_{4}
incluyen grupos metileno, etileno, propileno y butileno. Cuando un
grupo alquileno o alquilenodioxi está presente como un
sustituyente de otro grupo debe considerarse como un sustituyente
único y no como un grupo formado por dos sustituyentes.
Como se utiliza en la presente memoria, las
cadenas alquilo presentes en los grupos arilalquilo,
heteroarilalquilo, alcoxi, alquiltio, monoalquilamino,
dialquilamino, hidroxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbamoilo y
alquilenodioxi son cadenas alquilo generalmente lineales o
ramificadas que contienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
o resto acilo tiene generalmente de 2 a 7 átomos de carbono. Así,
es un grupo de fórmula-COR, en el que R es un grupo
de cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Preferiblemente, es un grupo de fórmula-COR en el
que R es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
o resto arilo es generalmente un grupo o resto arilo de
C_{6}-C_{10}, tal como fenilo o naftilo. Se
prefiere el fenilo. Cuando un grupo o resto arilo lleva 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
o resto heteroarilo es generalmente un anillo aromático de 5 a 10
miembros, tal como un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene al
menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Los ejemplos
incluyen los grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, furanilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirazolidinilo, pirrolilo y
pirazolilo. Se prefieren los grupos oxadiazolilo, oxazolilo,
piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
tienilo, furanilo, pirazinilo y pirimidinilo. Cuando un grupo o
resto heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
cicloalquilo tiene generalmente de 3 a 6 átomos de carbono. Los
ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo. Se prefiere el ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo. Cuando un grupo cicloalquilo lleva 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
heterociclilo es generalmente un anillo carbocíclico de
C_{3}-C_{10} saturado o no saturado, no
aromático, en el que uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, de los
átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo
seleccionado de N, O y S. Se prefieren los grupos heterociclilo
saturados. Ejemplos de grupos heterociclilo adecuados incluyen
grupos piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
4,5-dihidro-oxazolilo,
3-aza-tetrahidrofuranilo,
imidazolidinilo y pirrolidinilo. Cuando un grupo heterociclilo
lleva 2 o más sustituyentes, éstos pueden ser iguales o
diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un átomo
halógeno es típicamente un átomo de cloro, flúor o bromo.
Como se utiliza en la presente memoria, algunos
de los átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos presentes en las
estructuras generales de la invención están "opcionalmente
sustituidos". Esto significa que estos átomos, grupos, restos,
cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno
o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, en los que los
átomos de hidrógeno unidos a los átomos, grupos, restos, cadenas o
ciclos no sustituidos están sustituidos con átomos, grupos, restos,
cadenas o ciclos químicamente aceptables. Típicamente, cuando un
grupo cíclico tiene un puente alquilen, este puente está unido al
anillo por dos átomos no adyacentes.
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen
uno o más centros quirales pueden utilizarse en forma enantiómera
o diastereoisómeramente puras, o en forma de mezcla de
isómeros.
Como se utiliza en la presente memoria, una sal
farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o una base
farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico y
nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos cítrico,
fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico,
benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases
farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales
alcalinos (por ejemplo sodio o potasio) y metales
alcalino-térreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y
bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, aralquilaminas y aminas
heterocíclicas.
Como se utiliza en la presente memoria, un
N-óxido se forma a partir de aminas básicas terciarias o las
piridinas presentes en la molécula, utilizando un agente oxidante
conveniente.
Los compuestos preferidos de la invención son
aquellos en los que R^{1} y R^{2} son independientemente un
grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo
1, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de los grupos hidroxi,
halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo; o un grupo de
fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, en la que n es un
número entero de 0 a 2 y R^{6} representa un grupo cíclico
aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 2
heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno. Los compuestos
más preferidos son aquellos en los que en las cadenas, restos o
grupos alquilo los R^{1} y R^{2} presentes son cadenas, restos
o grupos alquilo de C_{1}-C_{6}. Más
preferiblemente, R^{1} y R^{2} son ambos grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} no sustituidos.
Otros compuestos más preferidos de la invención
son aquellos en los que R^{3} representa hidrógeno o un átomo
de halógeno, más preferiblemente hidrógeno o un átomo de
cloro.
Compuestos también preferidos son aquellos en los
que R^{4} es como se ha definido antes y R^{5} es hidrógeno,
un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6} o una
cadena hidrocarbonada seleccionada de alquilo, alquenilo y
alquinilo, que está opcionalmente sustituida con uno o más, por
ejemplo 1, 2, 3 ó 4, grupos seleccionados de -
(CH_{2})_{n}-R^{6} y
-(CH_{2})_{n}-O-R^{6}; siendo
cada R^{6} un grupo fenilo o piridilo, que está opcionalmente
sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes
seleccionados de grupos halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi y
alquiltio. Los compuestos más preferidos son aquellos en los que
R^{5} es hidrógeno o alquilo.
Típicamente R^{4} es:
- hidrógeno;
- un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}, en el que n es 0, 1 ó 2 y
R^{6} es un grupo cíclico aromático o no aromático de 5 a 7
miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y
S, que está opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo 1,
2, 3 ó 4, sustituyentes R^{7} seleccionados de halógeno,
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, hidroxi,
alquilenodioxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, nitro, ciano, oxo, hidroxicarbonilo,
alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo,
dihidroxifosforiloxi y dialcoxifosforiloxi; estando las cadenas
hidrocarbonadas y los restos cíclicos de estos sustituyentes
R^{7} opcionalmente sustituidos por uno o más, por ejemplo 1, 2,
3 ó 4, sustituyentes R^{8} seleccionados de halógeno, hidroxi,
oxo, ciano, alquilo, trifluorometilo, alcoxi, alquilenodioxi,
alquiltio, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo,
dihidroxifosforiloxi, dialcoxifosforiloxi, hidroxialcoxi, fenilo,
alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, e
hidroxicarbonilo;
- una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo que
está opcionalmente sustituida por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3
ó 4, sustituyentes seleccionados de grupos
-(CH_{2})_{n}-R^{6},
-O-(CH_{2})_{n}-R^{6}, -S-
(CH_{2})_{n}-R^{6},
-NH-(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi, oxo, halógeno,
alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; estando
las cadenas alquilo de los sustituyentes alcoxi, alquiltio,
monoalquilamino y dialquilamino opcionalmente sustituidas por uno
ó más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes adicionales
seleccionados de -(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi,
oxo, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y
dialquilamino; y en donde cada n es independientemente un número
entero de 0 a 4 y cada R^{6} es independientemente un grupo
cíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros con 0, 1 ó 2
heteroátomos seleccionados de N, O y S, y que está opcionalmente
sustituido por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes
R^{7}, donde R^{7} es como se ha definido anteriormente y
esta opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó
4, sustituyentes R^{8}, donde R^{8} es como se ha definido
anteriormente.
Más preferiblemente, R^{4} es:
- hidrógeno;
- un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6} donde n es 0, 1 ó 2 y
R^{6} es un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros
que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por
ejemplo un grupo piperidinilo, pirrolidinilo o piridilo, que está
opcionalmente sustituido por un sustituyente R^{7} seleccionado
de alquilo, alcoxi, arilalquilo o heteroarilalquilo, estando los
restos arilo y heteroarilo de estos sustituyentes R^{7}
arilalquilo y heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos por 1 ó 2
sustituyentes R^{8} seleccionados de halógeno, ciano, alquilo,
trifluorometilo, alcoxi y alquilenodioxi;
- o un grupo alquilo que está opcionalmente
sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de amino,
monoalquilamino, dialquilamino-OR^{6}
y-SR^{6} donde R^{6} es un grupo heteroarilo
de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heterátomos, por ejemplo un
grupo piridilo, y está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes R^{7}, seleccionados de hidroxi, halógeno, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, ciano, hidroxicarbonilo,
alkoxicarbonilo, alcoxi, alquilenodioxi y alquiltio y donde las
cadenas alquilo de cada uno de los mencionados sustituyentes
monoalquilamino y dialquilamino están opcionalmente sustituidas
por 1 ó 2 sustituyentes adicionales seleccionados de un grupo
hidroxi y un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}, donde n es un número
entero de 0 a 4 y R^{6} es un grupo arilo, por ejemplo, un grupo
benzilo.
En otras realizaciones preferidas de la invención
R^{4} y R^{5} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, un grupo cíclico aromático o no aromático de 5 a 7
miembros, opcionalmente con un puente, que contiene hasta 2 átomos
de nitrógeno, y que está opcionalmente sustituido con un grupo de
fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6} o con un
sustituyente R^{7} seleccionado de cadenas alquilo, alquenilo y
alquinilo; estando las cadenas alquilo, alquenilo y alquinilo
opcionalmente sustituidas con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4,
grupos de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, o
sustituyentes R^{8} seleccionados de hidroxi, halógeno, alcoxi,
alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; estando las
cadenas alquilo en estos sustituyente R^{8} opcionalmente
sustituidas con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes
seleccionados de un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}, y/o grupos hidroxi,
halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y
dialquilamino; en donde cada uno de los grupo R^{6} esta
opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4,
sustituyentes R^{7} y cada uno de estos sustituyente R^{7}
esta opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó
4, sustituyentes R^{8}; siendo cada n, R^{6}, R^{7} y
R^{8} como se han definido anteriormente.
Más preferiblemente R^{4} y R^{5} forman,
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
heterocíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1 ó 2
átomos de nitrógeno y que opcionalmente tiene un puente alquileno
(por ejemplo un grupo piperazinilo, homopiperazinilo o
2,5-metanopiperazinilo) estando dicho grupo
cíclico opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}, en el que n es 0, 1 ó 2 y
R^{6} es un anillo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que
contiene 0, 1 ó 2 heterátomos seleccionados de N, O y S (por
ejemplo un anillo fenilo, furanilo, tienilo, piridilo o
pirimidinilo) o con un sustituyente R^{7} seleccionado de grupos
alquilo y alquenilo; estando el grupo R^{6} opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de
haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquilenodioxi, ciano y halógeno, y
estando el mencionado sustituyente R^{7} opcionalmente
sustituido por 1 ó 2 grupos fenilo.
Los compuestos individuales particulares de la
invención incluyen:
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2,4-Difluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dimetil-6-{4-[4-(4-trifluorometilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-terc-Butilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-{4-[4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonil]piperazin-1-ilmetil}benzonitrilo
6-[4-(4-Furan-3-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dimetil-6-[4-(4-tiofen-2-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dimetil-6-[4-(4-piridin-4-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dimetil-6-{4-[4-(1-feniletil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Bencil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-4-[4-(4-Fluorobencil)[1,4]diazepan-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dimetil-6-{4-[4-((E)-3-fenilalil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-((1S,4S)-5-Bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzhidrilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-[2-(Bencilmetilamino)etil]-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
1,3-Dimetil-6-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Metoxipirimidin-4-il)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida
N-[1-(3,4-Dimetoxibencil)piperidin-4-il]-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(1-tiofen-2-ilmetilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilbencenosulfonamida
N-(1-Bencilpirrolidin-3-il)-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-(1-Bencilpirrolidin-3-il)-4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(5metilpiridin-2-il)bencenosulfonamida
1,3-Dimetil-6-[4-(4-fenilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin2,4-diona
1,3-Dimetil-6-{4-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-sulfonil]-fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-{4-[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-{4-[4-(3-fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2,4-Difluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil)-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-{4-[4-(4-trifluorometilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-terc-Butilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-{4-[4-(4-metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-{4-[4-(3-metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-{4-[4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonil]piperazin-1-ilmetil}benzonitrilo
1,3-Dietil-6-[4-(4-furan-2-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo
[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-[4-(4-tiofen-2-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-[4-(4-piridin-4-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-{4-[4-(1-feniletil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-{4-[4-(4-fluorobencil)-[1,4]diazepan-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dietil-6-[4-(4-fenetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-((1S,4S)-5-Bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-sulfonil)fenil]-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-[2-(Bencilmetilamino)etil]-4-(dietildioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-{2-[Bencil-(2-hidroxietil)amino]etil}-4-(dietildioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
1,3-Dietil-6-[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(1,3-dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[1-(4-fluorobencil)
piperidin-4-il]bencenosulfonamida
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[1-(3,4-dimetoxibencil)
piperidin-4-il]bencenosulfonamida
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(1-tiofen-2-ilmetilpiperidin-4-il)
bencenosulfonamida
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(1,3-dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilbencenosulfonamida
N-(1-Bencilpirrolidin-3-il)-4-(1,3-dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]
pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-(1-Bencilpirrolidin-3-il)-4-(1,3-dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin2-il-etil)
bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dipropil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2,4-Difluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dipropil-6-{4-[4-(4-trifluorometilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-terc-Butilbencil)piperazin-1-sulfonil}fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-{4-[4-(2,4-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonil]piperazin-1-ilmetil}benzonitrilo
1,3-Dipropil-6-[4-(4-tiofen-2-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dipropil-6-[4-(4-piridin-4-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(1-Feniletil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)-[1,4]diazepan-1-sulfonil]fenil}-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Fenetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dipropil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1,3-Dipropil-6-[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo
[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(2,4-dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(2,4-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[1-(4-fluorobencilpiperidin-4-il]bencenosulfonamida
N-[1-(3,4-Dimetoxibencil)piperidin-4-il]-4-(2,4-dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(2,4-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(1-tiofen-2-il-metilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(2,4-dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilbencenosulfonamida
N-(1-Bencilpirrolidin-3-il)-4-(2,4-dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(2,4-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)bencenosulfonamida
4-(2,4-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)bencenosulfonamida
4-(2,4-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilbencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2,4-Difluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1-Metil-3-propil-6-{4-[4-(4-trifluorometilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-terc-Butilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-{4-[4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonil]piperazin-1-ilmetil}benzonitrilo
6-[4-(4-Furan-3-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1-Metil-3-propil-6-[4-(4-tiofen-2-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmeti1)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1-Metil-3-propil-6-[4-(4-piridin-4-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-dpirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)-[1,4]diazepan-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-[2-(Bencilmetilamino)etil]-4-(metildioxopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
1-Metil-3-propil-6-[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(1-metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-[1-(4-Fluoro-bencil)piperidin-4-il]-4-(1-metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-[1-(3,4-Dimetoxibencil)piperidin-4-il]-4-(1-metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(1-tiofen-2-ilmetilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-N-metil-4-(1-metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Clorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(2-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]
pirimidin-2,4-diona
3-Metil-1-propil-6-{4-[4-(4-trifluorometilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-terc-Butilbencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Metoxibencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-{4-[4(3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonil]piperazin-1-ilmetil}benzonitrilo
3-Metil-1-propil-6-[4-(4-tiofen-2-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]-fenil}-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
3-Metil-1-propil-6-[4-(4-piridin-4-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
3-Metil-6-{4-[4-(1-feniletil)piperazin-1-sulfonil]-fenil}-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Bencil[1,4]diazepan-1-sulfonil)fenil]-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)[1,4]diazepan-1-sulfonil]-fenil)-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
3-Metil-6-[4-(4-fenetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-propil-1,5-dihidropirrolo
[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(5-Bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-sulfonil)-fenil]-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-[2-(Bencilmetilamino)etil]-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-{2-[Bencil-(2-hidroxietil)amino]etil}-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
3-Metil-1-propil-6-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-[1-(4-Fluorobencil)-piperidin-4-il]-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
N-[1-(3,4-Dimetoxibencil)piperidin-4-il]-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(1-tiofen-2-ilmetilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-N-metil-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida
4-(3-Metil-2,4-dioxo-1-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-7-cloro-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-[1,3-Bis-(3-metoxipropil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-N-piridin-3-ilmetilbencenosulfonamida
6-{4-[4-(4-Bromobencil)-piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-bis-(2-metoxietil)-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-[1,3-Bis-(2-metilsulfaniletil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin6-il]-N-piridin-4-ilmetilbencenosulfonamida
6-{4-[4-(4-Bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-bis-(2-metilsulfanil-etil)-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
{4-[4-(4-Bromobencil)-piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1-piridin-4-ilmetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-Metil-4-(3-metil-2,4-dioxo-1-piridin-4-ilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-1-fenetil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-(3-Metil-2,4-dioxo-1-fenetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilmetilbencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-bis-ciclopropilmetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-(1,3-Bis-ciclopropilmetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-3-il-etil)bencenosulfonamida
4-[2,4-Dioxo-1,3-bis-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-N-(6-metoxipiridin-3-ilmetil)bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-bis-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-(6-Metoxipiridin-3-ilmetil)-4-[3-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-1-(2-morfolin-4-iletil)-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1-Bencil-6-{4-[4-(4-bromobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-3-metil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-(1-Bencil-3-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[2(piridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
Éster metílico del ácido
3-{6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-2,4-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-1-il}propiónico
4-[1-(3-Hidroxipropil)-3-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il]-N-[2-(piridin-2-iloxi)etil]bencenosulfonamida
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-ciclopentil-3-metil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona,
y
4-(1-Ciclopentil-3-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)N-(2-piridin-4-il-etil)bencenosulfonamida
De interés principal son:
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1-Metil-3-propil-6-[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)bencenosulfonamida
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(2,4-dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida,
y
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, los derivados de
4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida
de fórmula general (I) se preparan por reacción del cloruro de
sulfonilo correspondiente de fórmula (II):
(en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
han definido anteriormente) con la amina correspondiente
(III):
(en la que R^{4} y R^{5} son como se han
definido anteriormente). La reacción se lleva a cabo en un
disolvente orgánico, preferiblemente un disolvente orgánico
aprótico polar, tal como dioxano, cloruro de metileno o
tetrahidrofurano, a una temperatura de 10°C a 40°C, y en
presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amínica,
tal como trietilamina o polímero sobre morfolina. El derivado de
4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida
así obtenido se aísla a continuación por métodos típicos
conocidos en la
técnica.
Cuando R^{3} es hidrógeno, el cloruro de
sulfonilo de fórmula (II) se obtiene a partir del compuesto de
fórmula (IV) correspondiente:
(en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
han definido anteriormente), por reacción con un exceso de ácido
clorosulfónico y opcionalmente cloruro de tionilo, preferiblemente
bajo una atmósfera de nitrógeno y a una temperatura
de-5°C a
10°C.
Cuando R^{3} es un átomo de cloro, el cloruro
de sulfonilo de fórmula (II) se obtiene a partir del compuesto
correspondiente de fórmula (IV) por reacción con una mezcla de
ácido clorosulfónico y cloruro de sulfurilo, preferiblemente bajo
una atmósfera de nitrógeno y a una temperatura
de-5°C a 10°C.
Cuando R^{3} es un átomo de bromo o yodo, el
cloruro de sulfonilo de fórmula (II) se obtiene a partir del
cloruro de sulfonilo correspondiente de fórmula (II), en la que
R^{3} es un átomo de hidrógeno por reacción con monocloruro de
bromo o yodo en ácido acético glacial a la temperatura
ambiente.
Otros sustituyentes en R^{3} pueden
introducirse por reacción de los compuestos correspondientes de
fórmula general (II) o (IV), o una versión protegida de estos, con
un agente electrófilo apropiado.
Los derivados de
6-fenil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
de fórmula (IV) pueden prepararse por reacción de los
6-metil-5-nitrouracilos
correspondientes (V):
(en la que R^{1} y R^{2} son como se han
definido anteriormente) con benzaldehído
(VI):
seguido por ciclación reductora de los
5-nitro-6-estiriluracilos
resultantes por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo C. E.
Müller et al., J. Med. Chem. 1994, 37,
1526-1534 y las referencias allí
citadas.
Cuando los grupos R^{1} a R^{5} definidos son
susceptibles de reacción química en las condiciones de los
procedimientos antes descritos o son incompatibles con dichos
procedimientos, pueden realizarse fácilmente procedimientos
alternativos utilizando métodos químicos de síntesis orgánica, por
ejemplo, para proteger los grupos funcionales y posteriormente
eliminar los grupos protectores.
Los derivados de
4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida
de fórmula (I) pueden convertirse por métodos conocidos per
se en sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables. Las sales
preferidas son sales de adición de ácido obtenidas por tratamiento
con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácido fumárico,
tartárico, succínico o clorhídrico. También los derivados de
4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida
de fórmula (I) que llevan un grupo ácido pueden convertirse en
sales farmacológicamente aceptables por reacción con un hidróxido
de metal alcalino o una base orgánica, tal como hidróxido de sodio
o potasio. Las sales de adición de ácidos o álcalis así formadas
pueden intercambiarse con iones farmacéuticamente aceptables
adecuados utilizando procedimientos conocidos per se.
Membranas humanas procedentes de los receptores
A_{2B} recombinantes se adquirieron de Receptor Biology, Inc.
(USA).
Los ensayos de competición se realizaron por
incubación de membranas de receptores hA_{2B} transfectados a
células HEK293, como radioligando [^{3}H]DPCPX, tampón
(Tris-HCl 50 mM (pH 6,5), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1
mM, benzamidina 0,1 mM, 2 unidades/ml de
adenosina-desaminasa) y ligando no marcado en un
volumen total de 0,1 ml durante 30 min a 25°C. Se utilizó NECA
para determinar la fijación no específica. Se filtró sobre
filtros Schleicher&Schuell GF/52 (previamente humedecidos con
polietilenimina al 0,5%) en un recolector Brandel de células. Se
retiraron los radioligandos no fijados con 4x2 ml de
Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 6,5).
Las membranas humanas de los receptores A_{2A}
recombinantes fueron adquiridas a Receptor Biology, Inc. (USA). Se
realizaron ensayos de competición por incubación de membranas de
receptores hA_{2A} transfectados a células HEK293, se utilizó
como radioligando [^{3}H]ZM241385, tampón
(Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1
mM, 2 unidades/ml de adenosina-desaminasa) y
ligando no marcado en un volumen total de 0,2 ml durante 90 min. a
25°C. Se utilizó NECA para determinar la fijación no específica.
Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (previamente
humedecidos con polietilenimina al 0,5%) en un recolector de
células Brandel. Se retiró el radioligando no fijado con 3x3 ml de
TrisHCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4), 0,9% de NaCl.
Los resultados se muestran en las Tablas 1 y
2.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|}\hline Ejemplo \+ CI _{50} de A _{2B} (nM) \\\hline 1 \+ 16 \\\hline 107 \+ 9 \\\hline 118 \+ 6 \\\hline 3 \+ 7 \\\hline 126 \+ 12 \\\hline 37 \+ 14 \\\hline 132 \+ 17 \\\hline 38 \+ 12 \\\hline 36 \+ 18 \\\hline 18 \+ 4 \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Puede observarse en la Tabla 1 que los compuestos
de fórmula (I) son potentes inhibidores del subtipo A_{2B} de
receptor de la adenosina. Los derivados de
4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida
preferidos de la invención poseen un índice CI_{50} para la
inhibición de A_{2B} (determinado como se ha definido
anteriormente) menor que 50 nM, preferiblemente menor que 20 nM y
más preferiblemente menor que 10 nM.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|}\hline Ejemplo \+ CI _{50} de A _{2A} (nM) \\\hline 18 \+ 85 \\\hline 59 \+ 28 \\\hline 38 \+ 75 \\\hline 97 \+ 60 \\\hline 69 \+ 84 \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Puede observarse en la Tabla 2 que los compuestos
de fórmula (I) son potentes inhibidores del subtipo del receptor
A_{2A} de la adenosina. Algunos derivados preferidos de
4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida
de la invención poseen un índice CI_{50} para la inhibición de
A_{2A} (determinada como se ha definido anteriormente) menor que
100 nM y más preferiblemente menor que 50 nM.
Los derivados de
4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida
de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de
enfermedades que se sabe que son susceptibles de mejorar por
tratamiento con un antagonista de los receptores A_{2A} y/o
A_{2B} de la adenosina. Por ejemplo (véase los documentos WO
01/16134, WO 01/02400, WO 01/80893 o WO 00/73307), enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington,
enfermedad de Wilson, asma, broncoconstricción, enfermedades
alérgicas, inflamación, lesión por reperfusión, isquemia
miocárdica, ateroesclerosis, hipertensión, retinopatía, diabetes
mellitus, inflamación, alteración del tracto gastrointestinal y/o
enfermedades autoinmunes. Ejemplos de enfermedades autoinmunes que
pueden ser tratadas o evitadas utilizando los compuestos de la
invención están la enfermedad de Addison, la anemia hemolítica
autoinmune, la enfermedad de Crohn, el síndrome de Goodpasture, la
enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, la púrpura
trombocitopénica idiopática, la diabetes mellitus dependiente de la
insulina, la esclerosis múltiple, miastenia grave, penfigo vulgar,
anemia perniciosa, glomerulonefritis poststreptocócica, psoriasis,
artritis reumatoide, escleroderma, síndrome de Sjogren,
infertilidad espontánea y lupus eritematoso sistémico.
Por consiguiente, los derivados de
4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida
de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, y las
composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o sus
sales, pueden utilizarse en un método de tratamiento de
alteraciones del ser humano, que comprende administrar a un sujeto
que requiera dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado
de
4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida
de la invención o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo,
al menos un derivado de
4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un
vehículo o diluyente. El principio activo puede comprender 0,001% a
99% en peso, preferiblemente 0,01% a 90% en peso de la
composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si
se ha realizado la dilución posterior antes de su aplicación.
Preferiblemente las composiciones se preparan en forma adecuada
para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o
inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el compuesto activo, o sales de dicho compuesto,
para formar las composiciones de esta invención son muy conocidos
per se y los excipientes dependerán entre otros del método
de administración de las composiciones a los que están
destinados.
Las composiciones de esta invención se adaptan
preferiblemente a la administración inyectable y oral. En este
caso, las composiciones para administración oral pueden tomar
forma de comprimidos, comprimidos de liberación prolongada,
comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación,
soluciones para inhalación, inhalación de polvos secos o
preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o
suspensiones, que contienen todas el compuesto de la invención;
dichas preparaciones pueden realizarse por métodos muy conocidos
en la técnica.
Los diluyentes que pueden utilizarse en la
preparación de las composiciones incluyen diluyentes líquidos y
sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con
agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o
cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de
principio activo o la cantidad equivalente de una de sus
sales.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones
pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado
del compuesto activo asociado con, por ejemplo, sacarosa para
formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto
activo insoluble de la invención o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables asociadas con agua, junto con agente
de puesta en suspensión o agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral
pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden estar o
no liofilizadas y que pueden disolverse en medios acuosos exentos
de pirógeno u otros fluidos de inyección parenteral apropiados.
Las dosis eficaces están normalmente en el
intervalo de 2-2000 mg de principio activo al
día. La dosificación diaria puede administrarse en uno o más
tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos al día.
La síntesis de los compuestos de la invención y
de los compuestos intermedios para uso en el presente invento se
ilustran con los siguientes Ejemplos (incluyendo Ejemplos de
Preparación (Preparaciones 1-12)) que no limiten de
ningún modo el alcance de la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear
^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian Gemini 300. Los
puntos de fusión se midieron utilizando un aparato Perkin Elmer
DSC-7. Las separaciones cromatográficas se
realizaron utilizando un sistema Waters 2690 equipado con una
columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 \muM). Como detectores se
utilizó un espectrómetro de masas Micromass ZMD que utiliza
ionización ES y un detector con un conjunto de diodos Waters 996.
La fase móvil era ácido fórmico (0,46 ml), amoníaco (0,115 ml) y
agua (1000 ml) (A) y ácido fórmico (0,4 ml), amoníaco (0,1 ml),
metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B): inicialmente desde
el 0 al 95% de B en 20 min. y a continuación 4 min. con 95% de B.
El tiempo de reequilibrado entre dos inyecciones fue 5 min. El
caudal 0,4 ml/min. El volumen de inyección 5 \mul. Los
cromatogramas con disposición de diodos se realizaron a
\hbox{210 nm.}
Preparación
1
a) Se llevó a reflujo durante 4 horas una mezcla
de
1,3,6-trimetil-5-nitro-1H-pirimidin-2,4-diona
(3,00 g, 15,06 mmol), benzaldehído (1,58 ml, 15,56 mmol),
piperidina (1,41 ml, 15,56 mmol) y un tamiz molecular de
3\ring{A} (6,00 g) en etanol (70 ml), se filtró y el sólido se
trató con una mezcla de cloroformo y metanol. La suspensión
resultante se filtró de nuevo y el filtrado se evaporó. El residuo
se trituró con éter dietílico y el precipitado filtrado y secado a
vacío proporcionó
1,3-dimetil-5-nitro-6-((E)-estiril)1H-pirimidin-2,4-diona
(2,61 g, 60%) en forma de un sólido amarillo.
b) A una solución agitada del compuesto anterior
(2,61 g, 9,08 mmol) en ácido fórmico (80 ml) se añadió ditionito
de sodio (9,30 g, 45,42 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo
durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura
ambiente y se vertió en agua. El precipitado se filtró, se lavó con
agua y diclorometano y a continuación se secó a vacío
proporcionando
1,3-dimetil-6-fenil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
(1,54 g, 66%) en forma de un sólido blanco.
c) El compuesto anterior (500 mg, 1,96 mmol) se
añadió en porciones a una mezcla de ácido clorosulfónico
(
\hbox{2,5 ml}) y cloruro de tionilo (0,25 ml) y se agitó a 0°C durante 1 hora y a continuación a la temperatura ambiente durante
\hbox{1 h}30 min. La mezcla de reacción se vertió con precaución sobre agua con hielo agitada y el precipitado resultante se filtró, lavó con agua y éter dietílico y a continuación se secó a vacío dando el producto del epígrafe (607 mg, 88%) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-NMR \delta (DMSO): 12,5
(s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,3
(s, 3H).
Preparación
2
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (29%
total) a partir de
1,3-dietil-6-metil-5-nitro-1H-pirimidin-2,4-diona
siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 1.
^{1}H-NMR \delta (DMSO): 12,4
(s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 3,9 (m, 4H), 1,2
(dt, 6H).
Preparación
3
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (18%
total) a partir de
6-metil-5-nitro-1,3-dipropil-1H-pirimidin-2,4-diona
siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 1.
^{1}H-NMR \delta (DMSO): 12,2
(s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 3,9 (m,
4H), 1,6 (m, 4H), 0,9 (m, 6H).
Preparación
4
Se obtuvo como un sólido amarillo (50% total) a
partir de
1,6-dimetil-5-nitro-3-propil-1H-pirimidin-2,4-diona
siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 1.
^{1}H-NMR \delta (DMSO): 12,4
(s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,9 (t, 2H), 3,4
(s, 3H), 1,6 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
Preparación
5
Se obtuvo como un sólido amarillo (40% total) a
partir de
3,6-dimetil-5-nitro-1-propil-1H-pirimidin-2,4-diona
siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 1.
^{1}H-NMR \delta (DMSO): 12,4
(s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 5,8 (s, 1H), 3,85
(t, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
Preparación
6
El compuesto del epígrafe de la Preparación 1
(600 mg, 1,69 mmol) se puso en suspensión en ácido acético glacial
(6 ml), se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (205 µl, 2,54
mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla de reacción se filtró a continuación, se lavó con
éter dietílico y se secó proporcionando el producto del epígrafe
en forma de un sólido amarillo (384 mg, 58%).
^{1}H-NMR \delta (DMSO): 12,9
(s, 1H), 7,6 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 3,2 (s, 3H).
A una mezcla del compuesto del epígrafe de la
Preparación 1 (0,1 g, 0,28 mmol) y trietilamina (0,043 ml,
\hbox{0,31 mmol}) en diclorometano (5 ml) se añadió 1-bencilpiperazina (0,054 ml, 0,31 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio en agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo en bruto resultante se trituró con éter dietílico y el precipitado se filtró y secó bajo vacío obteniendo el compuesto del epígrafe (65 mg, 47%).
ESI/MS m/e: 494 ([M+H]^{+},
C_{25}H_{27}N_{5}O_{4}S)
Tiempo de retención (min.): 6,6.
Ejemplos
2-42
Estos compuestos se sintetizaron a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 1 siguiendo el
procedimiento del ejemplo 1 y utilizando el reaccionante
correspondiente. Los datos de ESI/MS, los tiempos de retención de
la HPLC y los rendimientos se recogen en la Tabla 4.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|l|}\hline \+ \+ ESI/MS \+ Tiempo de \+ Rendimiento, \\ Ejemplo \+ Fórmula molecular \+ m/e \+ retención \+ % \\ \+ \+ [M+H] ^{+} \+ (min.) \+ \\\hline 2 \+ C _{25} H _{26} FN _{5} O _{4} S \+ 512 \+ 6,5 \+ 52 \\\hline 3 \+ C _{25} H _{26} FN _{5} O _{4} S \+ 512 \+ 7,2 \+ 35 \\\hline 4 \+ C _{25} H _{25} F _{2} N _{5} O _{4} S \+ 530 \+ 7,5 \+ 44 \\\hline 5 \+ C _{25} H _{26} FN _{5} O _{4} S \+ 512 \+ 6,9 \+ 85 \\\hline 6 \+ C _{25} H _{26} ClN _{5} O _{4} S \+ 528 \+ 7,4 \+70 \\\hline 7 \+ C _{25} H _{26} ClN _{5} O _{4} S \+ 528 \+ 7,9 \+ 70 \\\hline 8 \+ C _{25} H _{26} BrN _{5} O _{4} S \+ 572 \+ 7,7 \+ 50 \\\hline 9 \+ C _{25} H _{26} BrN _{5} O _{4} S \+ 573 \+ 8,8 \+ 56 \\\hline 10 \+ C _{26} H _{26} F _{3} N _{5} O _{4} S \+ 562 \+ 8,6 \+ 74 \\\hline 11 \+ C _{29} H _{35} N _{5} O _{4} S \+ 550 \+ 8,0 \+ 35 \\\hline 12 \+ C _{26} H _{29} N _{5} O _{5} S \+ 524 \+ 5,9 \+ 65 \\\hline 13 \+ C _{26} H _{29} N _{5} O _{5} S \+ 524 \+ 6,3 \+ 62 \\\hline 14 \+ C _{26} H _{27} N _{5} O _{6} S \+ 538 \+ 6,5 \+ 58 \\\hline 15 \+ C _{26} H _{26} N _{6} O _{4} S \+ 519 \+ 7,2 \+ 58 \\\hline 16 \+ C _{23} H _{25} N _{5} O _{5} S \+ 484 \+ 5,5 \+ 29 \\\hline 17 \+ C _{23} H _{25} N _{5} O _{4} S _{2} \+ 500 \+ 6,6 \+ 80 \\\hline 18 \+ C _{23} H _{24} ClN _{5} O _{4} S _{2} \+ 535 \+ 8,9 \+ 84 \\\hline 19 \+ C _{24} H _{26} N6O _{4} S \+ 495 \+ 5,8 \+ 26 \\\hline 20 \+ C _{26} H _{29} N _{5} O _{4} S \+ 508 \+ 6,2 \+ 50 \\\hline 21 \+ C _{26} H _{29} N _{5} O _{4} S \+ 508 \+ 5,8 \+ 54 \\\hline 22 \+ C _{26} H _{28} FN _{5} O _{4} S \+ 526 \+ 6,3 \+ 59 \\\hline 23 \+ C _{27} H _{29} N _{5} O _{4} S \+ 520 \+ 6,5 \+ 58 \\\hline 24 \+ C _{26} H _{27} N _{5} O _{4} S \+ 506 \+ 5,6 \+ 64 \\\hline 25 \+ C _{31} H _{31} N _{5} O _{4} S \+ 570 \+ 10,7 \+ 66 \\\hline 26 \+ C _{24} H _{27} N _{5} O _{4} S \+ 482 \+ 5,9 \+ 62 \\\hline 27 \+ C _{23} H _{24} N _{6} O _{4} S \+ 481 \+ 7,1 \+ 58 \\\hline 28 \+ C _{23} H _{25} N _{7} O _{5} S \+ 512 \+ 6,6 \+ 63 \\\hline 29 \+ C _{26} H _{29} N _{5} O _{4} S \+ 508 \+ 5,8 \+ 44 \\\hline 30 \+ C _{26} H _{28} FN _{5} O _{4} S \+ 526 \+ 5,9 \+ 60 \\\hline 31 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{6} S \+ 566 \+ 5,4 \+ 49 \\\hline 32 \+ C _{24} H _{27} N _{5} O _{4} S _{2} \+ 514 \+ 5,3 \+ 54 \\\hline 33 \+ C _{27} H _{31} N _{5} O _{4} S \+ 522 \+ 6,0 \+ 47 \\\hline 34 \+ C _{25} H _{27} N _{5} O _{4} S \+ 494 \+ 5,5 \+ 72 \\\hline 35 \+ C _{26} H _{29} N _{5} O _{4} S \+ 508 \+ 5,7 \+ 74 \\\hline 36 \+ C _{27} H _{30} FN _{5} O _{4} S \+ 540 \+ 7,6 \+ 58 \\\hline 37 \+ C _{21} H _{21} N _{5} O _{4} S \+ 440 \+ 5,5 \+ 54 \\\hline 38 \+ C _{19} H _{17} N _{5} O _{4} S \+ 412 \+ 6,6 \+ 52 \\\hline 39 \+ C _{20} H _{19} N _{5} O _{4} S \+ 526 \+ 6,4 \+ 24 \\\hline 40 \+ C _{24} H _{25} N _{5} O _{4} S \+ 480 \+ 9,4 \+ 81 \\\hline 41 \+ C _{25} H _{24} F _{3} N _{5} O _{4} S \+ 548 \+ 10,2 \+ 26 \\\hline 42 \+ C _{23} H _{22} Cl _{2} N _{6} O _{4} S \+ 550 \+ 9,5 \+ 48 \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplos
43-75
Estos compuestos se sintetizaron a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 2 siguiendo el
procedimiento del ejemplo 1 y utilizando el reaccionante
correspondiente. Los datos de ESI/MS, los tiempos de retención de
la HPLC y los rendimientos se recogen en la Tabla 5.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|l|}\hline \+ \+ ESI/MS \+ Tiempo de \+ Rendimiento, \\ Ejemplo \+ Fórmula molecular \+ m/e \+ retención \+ % \\ \+ \+ [M+H] ^{+} \+ (min.) \+ \\\hline 43 \+ C _{27} H _{31} N _{5} O _{4} S \+ 522 \+ 7,1 \+ 20 \\\hline 44 \+ C _{27} H _{30} FN _{5} O _{4} S \+ 540 \+ 7,5 \+ 70 \\\hline 45 \+ C _{27} H _{30} FN _{5} O _{4} S \+ 540 \+ 8,3 \+ 62 \\\hline 46 \+ C _{27} H _{29} F _{2} N _{5} O _{4} S \+ 558 \+ 8,6 \+ 65 \\\hline 47 \+ C _{27} H _{30} ClN _{5} O _{4} S \+ 556 \+ 8,6 \+ 48 \\\hline 48 \+ C _{27} H _{30} ClN _{5} O _{4} S \+ 556 \+ 9,1 \+ 77 \\\hline 49 \+ C _{27} H _{30} BrN _{5} O _{4} S \+ 601 \+ 8,9 \+ 76 \\\hline 50 \+ C _{27} H _{30} BrN _{5} O _{4} S \+ 601 \+ 9,9 \+ 63 \\\hline 51 \+ C _{28} H _{30} F _{3} N _{5} O _{4} S \+ 590 \+ 9,6 \+ 60 \\\hline 52 \+ C _{31} H _{39} N _{5} O _{4} S \+ 578 \+ 8,9 \+ 58 \\\hline 53 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{5} S \+ 552 \+ 6,7 \+ 70 \\\hline 54 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{5} S \+ 552 \+ 7,2 \+ 36 \\\hline 55 \+ C _{28} H _{31} N _{5} O _{6} S \+ 566 \+ 6,9 \+ 44 \\\hline 56 \+ C _{28} H _{30} N6 O _{4} S \+ 547 \+ 8,3 \+ 50 \\\hline 57 \+ C _{25} H _{29} N _{5} O _{5} S \+ 512 \+ 6,3 \+ 50 \\\hline 58 \+ C _{25} H _{29} N _{5} O _{4} S _{2} \+ 528 \+ 7,7 \+ 66 \\\hline 59 \+ C _{25} H _{28} ClN _{5} O _{4} S _{2} \+ 562 \+ 9,8 \+ 74 \\\hline 60 \+ C _{26} H _{30} N _{6} O _{4} S \+ 523 \+ 6,7 \+ 39 \\\hline 61 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{4} S \+ 536 \+ 7,0 \+ 28 \\\hline 62 \+ C _{28} H _{32} FN _{5} O _{4} S \+ 554 \+ 6,6 \+ 80 \\\hline 63 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{4} S \+ 536 \+ 6,8 \+ 62 \\\hline 64 \+ C _{28} H _{31} N _{5} O _{4} S \+ 534 \+ 6,2 \+ 57 \\\hline 65 \+ C _{26} H _{31} N _{5} O _{4} S \+ 510 \+ 6,2 \+ 47 \\\hline 66 \+ C _{27} H _{33} N _{5} O _{5} S \+ 540 \+ 6,2 \+ 60 \\\hline 67 \+ C _{25} H _{28} N _{6} O _{4} S \+ 509 \+ 7,8 \+ 56 \\\hline 68 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{4} S \+ 536 \+ 6,1 \+ 70 \\\hline 69 \+ C _{28} H _{32} FN _{5} O _{4} S \+ 554 \+ 6,2 \+ 63 \\\hline 70 \+ C _{30} H _{37} N _{5} O _{6} S \+ 596 \+ 6,0 \+ 51 \\\hline 71 \+ C _{26} H _{31} N _{5} O _{4} S _{2} \+ 542 \+ 6,0 \+ 74 \\\hline 72 \+ C _{29} H _{35} N _{5} O _{4} S \+ 550 \+ 6,3 \+ 38 \\\hline 73 \+ C _{27} H _{31} N _{5} O _{4} S \+ 522 \+ 6,0 \+ 32 \\\hline 74 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{4} S \+ 536 \+ 6,3 \+ 87 \\\hline 75 \+ C _{23} H _{25} N _{5} O _{4} S \+ 468 \+ 6,5 \+ 36 \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplos
76-105
Estos compuestos se sintetizaron a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 3 siguiendo el
procedimiento del ejemplo 1 y utilizando el reaccionante
correspondiente. Los datos de EST/MS, los tiempos de retención de
la HPLC y los rendimientos se recogen en la Tabla 6.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|l|}\hline \+ \+ ESI/MS \+ Tiempo de \+ Rendimiento, \\ Ejemplo \+ Fórmula molecular \+ m/e \+ retención \+ % \\ \+ \+ [M+H] ^{+} \+ (min.) \+ \\\hline 76 \+ C _{29} H _{35} N _{5} O _{4} S \+ 550 \+ 8,4 \+ 60 \\\hline 77 \+ C _{29} H _{34} FN _{5} O _{4} S \+ 568 \+ 8,7 \+ 74 \\\hline 78 \+ C _{25} H _{29} N _{5} O _{4} S \+ 496 \+ 7,8 \+ 52 \\\hline 79 \+ C _{29} H _{33} F _{2} N _{5} O _{4} S \+ 586 \+ 9,7 \+ 58 \\\hline 80 \+ C _{29} H _{34} ClN _{5} O _{4} S \+ 586 \+ 9,9 \+ 57 \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
TABLA 6
(continuación)
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|l|}\hline \+ \+ ESI/MS \+ Tiempo de \+ Rendimiento, \\ Ejemplo \+ Fórmula molecular \+ m/e \+ retención \+ % \\ \+ \+ [M+H] ^{+} \+ (min.) \+ \\\hline 81 \+ C _{29} H _{34} ClN _{5} O _{4} S \+ 585 \+ 10,2 \+ 39 \\\hline 82 \+ C _{29} H _{34} BrN _{5} O _{4} S \+ 629 \+ 10,1 \+ 58 \\\hline 83 \+ C _{29} H _{34} BrN _{5} O _{4} S \+ 629 \+ 10,8 \+ 64 \\\hline 84 \+ C _{30} H _{34} F _{3} N _{5} O _{4} S \+ 618 \+ 10,5 \+ 68 \\\hline 85 \+ C _{33} H _{43} N _{5} O _{4} S \+ 606 \+ 10,1 \+ 75 \\\hline 86 \+ C _{30} H _{37} N _{5} O _{5} S \+ 580 \+ 7,7 \+ 49 \\\hline 87 \+ C _{30} H _{37} N _{5} O _{5} S \+ 580 \+ 8,4 \+ 31 \\\hline 88 \+ C _{30} H _{35} N _{5} O _{6} S \+ 594 \+ 7,9 \+ 54 \\\hline 89 \+ C _{30} H _{34} N _{6} O _{4} S \+ 575 \+ 9,4 \+ 52 \\\hline 90 \+ C _{27} H _{33} N _{5} O _{4} S _{2} \+ 556 \+ 9,0 \+ 61 \\\hline 91 \+ C _{27} H _{32} ClN _{5} O _{4} S _{2} \+ 592 \+ 10,6 \+ 25 \\\hline 92 \+ C _{28} H _{34} N _{6} O _{4} S \+ 551 \+ 7,9 \+ 74 \\\hline 93 \+ C _{30} H _{37} N _{5} O _{4} S \+ 564 \+ 8,2 \+ 52 \\\hline 94 \+ C _{30} H _{36} FN _{5} O _{4} S \+ 582 \+ 7,4 \+ 70 \\\hline 95 \+ C _{30} H _{37} N _{5} O _{4} S \+ 564 \+ 7,8 \+ 69 \\\hline 96 \+ C _{27} H _{32} N _{6} O _{4} S \+ 537 \+ 9,0 \+ 33 \\\hline 97 \+ C _{30} H _{37} N _{5} O _{4} S \+ 564 \+ 6,9 \+ 30 \\\hline 98 \+ C _{30} H _{36} FN _{5} O _{4} S \+ 582 \+ 6,9 \+ 55 \\\hline 99 \+ C _{32} H _{41} N _{5} O _{6} S \+ 624 \+ 6,8 \+ 80 \\\hline 100 \+ C _{28} H _{35} N _{5} O _{4} S _{2} \+ 570 \+ 6,7 \+ 77 \\\hline 101 \+ C _{31} H _{39} N _{5} O _{4} S \+ 578 \+ 7,1 \+ 29 \\\hline 102 \+ C _{29} H _{35} N _{5} O _{4} S \+ 550 \+ 6,8 \+ 38 \\\hline 103 \+ C _{24} H _{27} N _{5} O _{5} S \+ 498 \+ 9,2 \+ 49 \\\hline 104 \+ C _{25} H _{29} N _{5} O _{4} S \+ 496 \+ 7,8 \+ 54 \\\hline 105 \+ C _{23} H _{25} N _{5} O _{4} S \+ 468 \+ 8,1 \+ 66 \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplos
106-132
Estos compuestos se sintetizaron a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 4 siguiendo el
procedimiento del ejemplo 1 y utilizando el reaccionante
correspondiente. Los datos de ESI/MS, los tiempos de retención de la
HPLC y los rendimientos se recogen en la Tabla 7.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|l|}\hline \+ \+ ESI/MS \+ Tiempo de \+ Rendimiento, \\ Ejemplo \+ Fórmula molecular \+ m/e \+ retención \+ % \\ \+ \+ [M+H] ^{+} \+ (min.) \+ \\\hline 106 \+ C _{27} H _{31} N _{5} O _{4} S \+ 522 \+ 7,2 \+ 70 \\\hline 107 \+ C _{27} H _{30} FN _{5} O _{4} S \+ 540 \+ 7,6 \+ 66 \\\hline 108 \+ C _{27} H _{30} FN _{5} O _{4} S \+ 540 \+ 8,2 \+ 29 \\\hline 109 \+ C _{27} H _{29} F _{2} N _{5} O _{4} S \+ 558 \+ 8,5 \+ 27 \\\hline 110 \+ C _{27} H _{30} ClN _{5} O _{4} S \+ 557 \+ 8,6 \+ 35 \\\hline 111 \+ C _{27} H _{30} ClN _{5} O _{4} S \+ 556 \+ 9,2 \+ 57 \\\hline 112 \+ C _{27} H _{30} BrN _{5} O _{4} S \+ 601 \+ 8,9 \+ 84 \\\hline 113 \+ C _{27} H _{30} BrN _{5} O _{4} S \+ 601 \+ 9,9 \+ 48 \\\hline 114 \+ C _{28} H _{30} F _{3} N _{5} O _{4} S \+ 590 \+ 9,6 \+ 41 \\\hline 115 \+ C _{31} H _{39} N _{5} O _{4} S \+ 578 \+ 8,9 \+ 32 \\\hline 116 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{5} S \+ 552 \+ 6,7 \+ 58 \\\hline 117 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{5} S \+ 552 \+ 7,3 \+ 51 \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
TABLA 7
(continuación)
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|l|}\hline \+ \+ ESI/MS \+ Tiempo de \+ Rendimiento, \\ Ejemplo \+ Fórmula molecular \+ m/e \+ retención \+ % \\ \+ \+ [M+H] ^{+} \+ (min.) \+ \\\hline 118 \+ C _{28} H _{31} N _{5} O _{6} S \+ 566 \+ 6,9 \+ 55 \\\hline 119 \+ C _{28} H _{30} N _{6} O _{4} S \+ 547 \+ 8,3 \+ 64 \\\hline 120 \+ C _{25} H _{29} N _{5} O _{5} S \+ 512 \+ 6,3 \+ 35 \\\hline 121 \+ C _{25} H _{29} N _{5} O _{4} S _{2} \+ 528 \+ 7,7 \+ 48 \\\hline 122 \+ C _{25} H _{28} ClN _{5} O _{4} S _{2} \+ 563 \+ 9,8 \+ 54 \\\hline 123 \+ C _{26} H _{30} N _{6} O _{4} S \+ 523 \+ 6,7 \+ 59 \\\hline 124 \+ C _{28} H _{32} FN _{5} O _{4} S \+ 554 \+ 6,6 \+ 65 \\\hline 125 \+ C _{26} H _{31} N _{5} O _{4} S \+ 510 \+ 6,3 \+ 80 \\\hline 126 \+ C _{25} H _{28} N _{6} O _{4} S \+ 509 \+ 7,8 \+ 47 \\\hline 127 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{4} S \+ 536 \+ 6,1 \+ 81 \\\hline 128 \+ C _{28} H _{32} FN _{5} O _{4} S \+ 554 \+ 6,3 \+ 56 \\\hline 129 \+ C _{30} H _{37} N _{5} O _{6} S \+ 596 \+ 6,1 \+ 63 \\\hline 130 \+ C _{26} H _{31} N _{5} O _{4} S _{2} \+ 542 \+ 6,1 \+ 65 \\\hline 131 \+ C _{29} H _{35} N _{5} O _{4} S \+ 550 \+ 6,4 \+ 68 \\\hline 132 \+ C _{23} H _{25} N _{5} O _{4} S \+ 468 \+ 6,6 \+ 64 \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplos
133-162
Estos compuestos se sintetizaron a partir del
compuesto del epígrafe de la Preparación 5 siguiendo el
procedimiento del ejemplo 1 y utilizando el reaccionante
correspondiente. Los datos de ESI/MS, los tiempos de retención de la
HPLC y los rendimientos se recogen en la Tabla 8.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|l|}\hline \+ \+ ESI/MS \+ Tiempo de \+ Rendimiento, \\ Ejemplo \+ Fórmula molecular \+ m/e \+ retención \+ % \\ \+ \+ [M+H] ^{+} \+ (min.) \+ \\\hline 133 \+ C _{27} H _{31} N _{5} O _{4} S \+ 522 \+ 7,3 \+ 45 \\\hline 134 \+ C _{27} H _{30} FN _{5} O _{4} S \+ 540 \+ 7,5 \+ 49 \\\hline 135 \+ C _{27} H _{30} FN _{5} O _{4} S \+ 540 \+ 8,5 \+ 58 \\\hline 136 \+ C _{27} H _{30} ClN _{5} O _{4} S \+ 556 \+ 8,8 \+ 84 \\\hline 137 \+ C _{27} H _{30} ClN _{5} O _{4} S \+ 556 \+ 9,3 \+ 29 \\\hline 138 \+ C _{27} H _{30} BrN _{5} O _{4} S \+ 601 \+ 9,0 \+ 28 \\\hline 139 \+ C _{27} H _{30} BrN _{5} O _{4} S \+ 601 \+ 10,0 \+ 56 \\\hline 140 \+ C _{28} H _{30} F _{3} N _{5} O _{4} S \+ 590 \+ 9,7 \+ 45 \\\hline 141 \+ C _{31} H _{39} N _{5} O _{4} S \+ 578 \+ 9,1 \+ 54 \\\hline 142 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{5} S \+ 552 \+ 6,8 \+ 48 \\\hline 143 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{5} S \+ 552 \+ 7,4 \+ 50 \\\hline 144 \+ C _{28} H _{31} N _{5} O _{6} S \+ 566 \+ 7,1 \+ 72 \\\hline 145 \+ C _{28} H _{30} N _{6} O _{4} S \+ 547 \+ 8,4 \+ 77 \\\hline 146 \+ C _{25} H _{29} N _{5} O _{4} S _{2} \+ 528 \+ 7,8 \+ 66 \\\hline 147 \+ C _{25} H _{28} ClN _{5} O _{4} S _{2} \+ 562 \+ 9,8 \+ 36 \\\hline 148 \+ C _{26} H _{30} N _{6} O _{4} S \+ 523 \+ 6,8 \+ 39 \\\hline 149 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{4} S \+ 536 \+ 7,1 \+ 47 \\\hline 150 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{4} S \+ 536 \+ 6,5 \+ 78 \\\hline 151 \+ C _{28} H _{32} FN _{5} O _{4} S \+ 554 \+ 6,7 \+ 59 \\\hline 152 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{4} S \+ 536 \+ 6,9 \+ 66 \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
TABLA 8
(continuación)
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|l|}\hline \+ \+ ESI/MS \+ Tiempo de \+ Rendimiento, \\ Ejemplo \+ Fórmula molecular \+ m/e \+ retención \+ % \\ \+ \+ [M+H] ^{+} \+ (min.) \+ \\\hline 153 \+ C _{28} H _{31} N _{5} O _{4} S \+ 534 \+ 6,3 \+ 60 \\\hline 154 \+ C _{26} H _{31} N _{5} O _{4} S \+ 510 \+ 6,3 \+ 69 \\\hline 155 \+ C _{27} H _{33} N _{5} O _{5} S \+ 540 \+ 6,3 \+ 49 \\\hline 156 \+ C _{25} H _{28} N _{6} O _{4} S \+ 509 \+ 7,8 \+ 75 \\\hline 157 \+ C _{28} H _{33} N _{5} O _{4} S \+ 536 \+ 6,2 \+ 38 \\\hline 158 \+ C _{28} H _{32} FN _{5} O _{4} S \+ 554 \+ 6,2 \+ 24 \\\hline 159 \+ C _{30} H _{37} N _{5} O _{6} S \+ 596 \+ 6,0 \+ 62 \\\hline 160 \+ C _{26} H _{31} N _{5} O _{4} S _{2} \+ 542 \+ 6,0 \+ 50 \\\hline 161 \+ C _{29} H _{35} N _{5} O _{4} S \+ 550 \+ 6,4 \+ 47 \\\hline 162 \+ C _{23} H _{25} N _{5} O _{4} S \+ 468 \+ 6,6 \+ 58 \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Este compuesto se sintetizó a partir del
compuesto del epígrafe de la preparación 6 y de
1-bencilpiperazina siguiendo el procedimiento del
ejemplo 1.
ESI/MS m/e: 529 ([M+H]^{+},
C_{25}H_{26}ClN_{5}O_{4}S)
Tiempo de retención (min.): 7,4.
Los siguientes ejemplos ilustran las
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención
y los procedimientos para su preparación.
Ejemplo de composición
1
Se prepararon 50.000 cápsulas que contenían cada
una 100 mg de
3-metil-6-[5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
(principio activo) de acuerdo con la siguiente formulación:
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|r|}\hline Principio activo \+ 5 Kg. \\\hline Lactosa monohidrato \+ 10 Kg. \\\hline Dióxido de silicio coloidal \+ 0,1 Kg. \\\hline Almidón de maíz \+ 1 Kg. \\\hline Estearato de magnesio \+ 0,2 Kg. \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Procedimiento
Los ingredientes anteriores se tamizaron a través
de un tamiz de 60 mallas y se cargaron en un mezclador apropiado
y se llenó con ellos 50.000 cápsulas de gelatina.
Ejemplo de composición
2
Se prepararon 50.000 comprimidos que contenían
cada uno 50 mg de
6-[5-(4-etilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-3-metil-1-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
(principio activo) a partir de la siguiente formulación:
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|r|}\hline Principio activo \+ 2,5 Kg. \\\hline Celulosa microcristalina \+ 1,95 Kg. \\\hline Lactosa secada por pulverización \+ 9,95 Kg. \\\hline Carboximetil - almidón \+ 0,4 Kg. \\\hline Estearilfumarato de sodio \+ 0,1 Kg. \\\hline Dióxido de silicio coloidal \+ 0,1 Kg. \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\newpage
Procedimiento
Todos los polvos se pasaron a través de un tamiz
con una abertura de 0,6 mm, a continuación se mezclaron en un
mezclador apropiado durante 20 minutos y se comprimieron en
comprimidos de 300 mg utilizando un disco de 9 mm y matrices
biseladas planas. El tiempo de desintegración de los comprimidos
fue aproximadamente 3 minutos.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} y R^{2} representan cada uno
independientemente:
un átomo de hidrógeno;
una cadena hidrocarbonada seleccionada de un
grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente
sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de los grupos
halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, ciano, oxo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo,
acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi o
dialcoxifosforiloxi;
o un grupo de fórmula
estando los grupos cíclicos en el resto R^{6}
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R^{7}
seleccionados de los grupos halógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterociclilo, hidroxi, alquilenodioxi, alcoxi,
alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano,
oxo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo,
alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi y dialcoxifosforiloxi;
estando las cadenas hidrocarbonadas y los restos
cíclicos de estos sustituyentes R^{7} opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes R^{8} seleccionados de los grupos
halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo, difluorometilo,
trifluorometilo, alcoxi, alquilenodioxi, alquiltio, acilamino,
carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi,
dialcoxifosforiloxi, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino e hidroxicarbonilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o
halógeno, o un grupo nitro, alcoxicarbonilo o alquilo; estando el
grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo,
acilamino, carbamoilo o alquilcarbamoilo;
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes,
representando cada uno independientemente:
hidrógeno;
un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}, en la que n es un número
entero de 0 a 4 y R^{6} es como se ha definido antes y está
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R^{7}, en
los que R^{7} es como se ha definido antes y está opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes R^{8}, en los que R^{8}
es como se ha definido antes;
o una cadena hidrocarbonada seleccionada de
alquilo, alquenilo o alquinilo, que está opcionalmente sustituida
con uno o más sustituyentes seleccionados de
-(CH_{2})_{n}-R^{6},
-O-(CH_{2})_{n}-R^{6}, -S-
(CH_{2})_{n}-R^{6},
-NH-(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi, oxo, halógeno,
alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; estando
las cadenas alquilo en los sustituyentes alcoxi, alquiltio,
monoalquilamino y dialquilamino opcionalmente sustituidas con uno
o más sustituyentes adicionales seleccionados de
-(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi, oxo, halógeno,
alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y dialquilamino; y en el
que cada n es independientemente un número entero de 0 a 4 y
R^{6} es como se ha definido antes y está opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes R^{7}, en los que R^{7}
es como se ha definido antes y está opcionalmente sustituido por
uno o más sustituyentes R^{8}, en los que R^{8} es como se ha
definido antes;
o, alternativamente, R^{4} y R^{5}, junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico
aromático o no aromático de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente con un puente
y/o condensado con otro grupo cíclico aromático o no aromático de 3
a 7 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de
N, O y S; estando los grupos cíclicos opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes seleccionados de
-(CH_{2})_{n}-R^{6} y R^{7}; estando las
cadenas hidrocarbonadas y los restos cíclicos de los sustituyentes
R^{7} opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes
seleccionados de -(CH_{2})_{n}-R^{6} y R^{8};
y estando las cadenas alquílicas de los sustituyentes R^{8}
opcionalmente sustituidas por uno o más sustituyentes adicionales
seleccionados de -(CH_{2})_{n}-R^{6}, hidroxi,
halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y
dialquilamino; en donde cada uno de los sustituyentes R^{6} está
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R^{7} y
cada uno de estos sustituyentes R^{7} está opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes R^{8}; y en donde cada
n, R^{6}, R^{7} y R^{8} es como se ha definido antes;
o uno de sus N-óxidos o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} representa
independientemente:
un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, halógeno,
alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino,
hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo;
o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}, en la que n es un número
entero de 0 a 2 y R^{6} representa un grupo cíclico aromático o
no aromático de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno y oxígeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{1} y R^{2} son ambos grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} no sustituidos.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} representa un
átomo de hidrógeno o halógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} es como se ha
definido en la reivindicación 1 y R^{5} es hidrógeno, un grupo
de fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6} o una cadena
hidrocarbonada seleccionada de alquilo, alquenilo y alquinilo, que
está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados
de -(CH_{2})_{n}-R^{6} y
-(CH_{2})_{n}-O-R^{6}; siendo
cada R^{6} un grupo fenilo o piridilo que está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos
halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi y alquiltio.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que R^{5} es hidrógeno o un grupo alquilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 6, en el que R^{4} es:
- hidrógeno;
- un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6} donde n es 0, 1 ó 2 y
R^{6} es un grupo heterociclilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros
que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y que
está opcionalmente sustituido por un sustituyente R^{7}
seleccionado de alquilo, alcoxi, arilalquilo o heteroarilalquilo,
estando los restos arilo y heteroarilo de estos sustituyentes
R^{7} arilalquilo y heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos
por 1 ó 2 sustituyentes R^{8} seleccionados de halógeno, ciano,
alquilo, trifluorometilio, alcoxi y alquilenodioxi;
- o un grupo alquilo que está opcionalmente
sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de amino,
monoalquilamino, dialquilamino-OR^{6}
y-SR^{6} donde R^{6} es un grupo heteroarilo
de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heterátomos y está
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R^{7},
seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi,
alquilenodioxi y alquiltio y donde las cadenas alquilo de cada uno
de los mencionados sustituyentes monoalquilamino y dialquilamino
están opcionalmente sustituidas por 1 ó 2 sustituyentes
adicionales seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo de
fórmula -(CH_{2})_{n}-R^{6}, donde n es un
número entero de 0 a 4 y R^{6} es un grupo arilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} y R^{5} forman,
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
cíclico aromático o no aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente
con un puente, que contiene hasta 2 átomos de nitrógeno, y que está
opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6} o con un sustituyente
R^{7} seleccionado de cadenas alquilo, alquenilo y alquinilo;
estando las cadenas alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente
sustituidas con uno o más grupos de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}, o sustituyentes R^{8}
seleccionados de hidroxi, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino,
monoalquilamino y dialquilamino; estando las cadenas alquilo en
estos sustituyente R^{8} opcionalmente sustituidas con uno o
más sustituyentes seleccionados de un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}, y/o grupos hidroxi,
halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, monoalquilamino y
dialquilamino; en donde cada uno de los grupo R^{6} esta
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R^{7} y
cada uno de estos sustituyente R^{7} esta opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes R^{8}; siendo cada n,
R^{6}, R^{7} y R^{8} como se han definido en la
reivindicación 1.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8 en el que R^{4} y R^{5} forman, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de
5, 6 ó 7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y que
opcionalmente tiene un puente alquileno, estando dicho grupo
cíclico opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}, en el que n es 0, 1 ó 2 y
R^{6} es un anillo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros
que contiene 0, 1 ó 2 heterátomos seleccionados de N, O y S, o con
un sustituyente R^{7} seleccionado de grupos alquilo y
alquenilo; y estando el grupo R^{6} opcionalmente sustituido con
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo, alquilo,
alcoxi, alquilenodioxi, ciano y halógeno, y estando el mencionado
sustituyente R^{7} opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos
fenilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es uno de
6-[4-(4-Bencilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(3-Fluorobencil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
1-Metil-3-propil-6-[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
4-(1-Metil-2,4-dioxo-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]
pirimidin-6-il)-N-(2-piridin-2-iletil)bencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-piridin-2-ilbencenosulfonamida
4-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)bencenosulfonamida
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dimetil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
6-{4-[4-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-1,3-dietil-1,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
N-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4-(2,4-dioxo-1,3-dipropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)bencenosulfonamida,
y
4-(1,3-Dietil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-[1-(4fluorobencil)piperidin-4-il]bencenosulfonamida
o uno de sus N-óxidos o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
11. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que comprende hacer reaccionar un cloruro
de sulfonilo de fórmula II
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó
10,
con la amina correspondiente (III):
en la que R^{4} y R^{5} son como se han
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 a
10.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el cloruro de sulfonilo de fórmula II
se obtiene a partir del correspondiente compuesto de fórmula
IV:
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó 10,
por reacción con un exceso de ácido
clorosulfónico.
13. Un compuesto de fórmula II
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó
10.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, para utilizar en el tratamiento de un
estado o enfermedad patológicos susceptibles de mejorar por
antagonismo de los receptores A_{2A} y/o A_{2B} de la
adenosina.
15. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 mezclado con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto como se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de estados o enfermedades
patológicos susceptibles de mejorar por antagonismo de los
receptores A_{2A} y/o A_{2B} de la adenosina.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16,
en la que el estado patológico o enfermedad es la enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington,
enfermedad de Wilson, asma, broncoconstricción, enfermedades
alérgicas, hipertensión, ateroesclerosis, lesiones por reperfusión,
isquemia miocárdica, retinopatía, inflamación, alteraciones del
tracto gastrointestinal, enfermedades de proliferación celular,
diabetes mellitus y/o enfermedades autoinmunes.
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