JP5765239B2 - 置換縮合ピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
Yは、NまたはCRから選択され、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R1は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子、または-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-もしくは-C(O)から選択される基で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1または2から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Raまたは-S(O)pRaで独立に置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびRbは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Xは、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Raは、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。
本明細書においておよび本開示に亘って示す構造式において、下記の用語は、特に別の言及がなければ示した意味を有する。
あるいは2)酸素、硫黄およびNRdから独立に選択される1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の原子によって中断されている、上記定義のようなアルキル基またはアルキレン基(Rdは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、カルボニルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される。全ての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRcで任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である)、
あるいは3)上記定義のような1個、2個、3個、4個または5個の置換基を有し、かつ上記定義のような1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の原子によって中断されている上記定義のようなアルキルまたはアルキレン
を意味する。
Yは、NまたはCRから選択され、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R1は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子、または-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-もしくは-C(O)から選択される基で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1または2から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Raまたは-S(O)pRaで独立に置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびRbは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Xは、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Raは、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。
Yは、CRであり、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R1は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシまたはカルボキシアルキルで独立に置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシおよび-NRbRbからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびRbは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで独立に置換されており、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Xは、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。
R1は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、-NRbRb、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびRbは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで独立に置換されており、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Xは、任意選択で置換されているフェニルであり、
Aは、結合、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。
R1は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノまたはニトロで独立に置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシおよびRbは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R3は、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノまたはニトロで独立に置換されており、
Xは、任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノまたはニトロで独立に置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。
R1は、アルキルであり、アルキルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはニトロで独立に置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ、-NRbRb、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRbは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシで独立に置換されており、
R3は、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
アルキル、アリールおよびアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボキシまたはカルボキシアルキルで独立に置換されており、
Xは、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。
R1は、アルキルであり、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子、または-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-もしくは-C(O)などの基で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1または2から選択され、
アルキルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Raまたは-S(O)pRaで独立に置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびRbは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R3は、水素、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
Xは、任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、-SO3H、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
Bは、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Raは、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-モルホリン-4-イル-1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
N-(4-シアノ-フェニル)-2-[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-アセトアミド、
[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-酢酸、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(4-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェネチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
[8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ]-酢酸エチルエステル、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1,2-ジプロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-フルオロ-フェニル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジメチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸、
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ベンジル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸、
(S)-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸、
1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-メチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-シクロブチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-メトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
2-シクロペンチルオキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸アミド、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸エチルエステル、
2-モルホリン-4-イル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸、
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
(S)-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド、
1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピペリジン-3-カルボン酸、
1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸、
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸、
2-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-エタンスルホン酸、
2-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
(メチル-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-アミノ)-酢酸、
2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
(S)-3-メチル-2-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酪酸、
2-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(2-メトキシ-エトキシ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
7-メチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[6-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-シクロプロピル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-2-トリフルオロメチル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-イソブチルアミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-[8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
2-ベンジル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-フルオロ-フェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェネチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-シクロプロピルアミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-フルオロ-フェノキシ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
7-ベンジル-2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
9-ベンジル-2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-7-ベンジル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-8-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-7-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-9-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン、
7-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
9-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-8-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-フラン-2-イル-7-メチル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フラン-2-イル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-8-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-{1-[2-オキソ-2-(4-m-トリル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
3-フルオロ-N-メチル-N-[5-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド、
N-[5-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-[5-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-8-[3-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソオキサゾール-5-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-8-[3-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソオキサゾール-5-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-(1-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-エチル-8-(1-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
N-[5-(2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
N-{5-[2-シアノ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピリジン-2-イル}-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{4-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{4-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-[5-(3-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-{5-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-8-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-エチル-8-{6-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
1-エチル-8-{6-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
3-[4-(2-ジフルオロメチル-1-エチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イルメチル]-安息香酸、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-[1-(3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-3-エチル-6-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
N-[5-(2-シアノ-4-オキソ-3-プロピル-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロメチル-6-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
2-ジフルオロメチル-6-{5-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
3-エチル-6-{6-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボニトリル、
2-フルオロメチル-6-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-7-ヒドロキシ-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
2-ジフルオロメチル-3-エチル-6-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
N-[5-(2-シアノ-7-メチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-エチル-8-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
3-{3-[4-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロプ-1-イニル}-安息香酸、
3-(3-{4-[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-エチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-プロプ-1-イニル)-安息香酸、
3-{3-[4-(6-オキソ-1-プロピル-2-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロプ-1-イニル}-安息香酸、または
6-オキソ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル
から選択される。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニルの1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子、または-O-、-S(O)p-、NRaRaもしくは-C(O)-などの基で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1または2から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、-S(O)pRb、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびRbは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Xは、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Raは、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。
本発明は、決してさらに限定するものと解釈すべきでない下記の実施例によってさらに例示される。記載された特定の方法および結果は単に例示的なものであることを、当業者であれば容易に認識するであろう。中間体および最終化合物の構造は、プロトンについての核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)およびLCMSによって確認した。
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,4,5,7-テトラヒドロ-プリン-6-オン
メタノール(10ml)中の5,6-ジアミノ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(1.6g、8.55mmol)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1.75g、8.65mmol)の混合物を、0℃に冷却し、EDCI・HCl(2.32g、12.11mmol)を加えた。反応混合物を25℃で20時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。この残渣に、水(10ml)を加え、沈殿物を濾過し、冷水(20ml)およびDCM(25ml)で順次に洗浄し、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド(1.5g、47%)を淡黄色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.82 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.46〜1.51 (m, 2H); 3.64 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.36 (s, 2H); 6.01 (s, 2H); 7.26〜7.38 (m, 5H); 7.96 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 10.43 (s, 1H)。
1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド(0.5g、13.5mmol)、POCl3(10ml)およびDMF(0.1ml)の混合物を、125〜130℃で20時間加熱した。反応混合物を20〜25℃に冷却した。次いでそれを真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、乾燥させた。粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてDCM中の2〜4%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.04g、8%)を薄茶色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.93 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.67〜1.73 (m, 2H); 4.15 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.42 (s, 2H); 7.29〜7.39 (m, 5H); 8.14 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 13.68 (bs, 1H)。
エタノール(20ml)中の8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.035g、0.094mmol)、Pd/C(10%)(0.025g)の混合物を、水素雰囲気下にて20時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、メタノール(20ml)で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてDCM中の2〜4%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.012g、39%)をオフホワイトの固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.89 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.66〜1.72 (m, 2H); 3.94 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.41 (s, 2H); 7.302〜7.38 (m, 5H); 8.03 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.34 (s, 1H)。
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 1.05 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.83〜1.85 (m, 2H); 4.31 (t, J=5.6Hz, 2H); 5.57 (s, 2H); 7.26〜7.29 (m, 2H); 7.70〜7.74 (m, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.40 (s, 1H)。
8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.78〜1.84 (m, 2H); 4.06 (t, J=6.8Hz, 2H); 5.54 (s, 2H); 7.08〜7.11 (m, 1H); 7.15〜7.18 (m, 1H); 7.26〜7.29 (m, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)。
1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
DMF(10ml)中の8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.9g、2.44mmol)、K2CO3(1.01g、7.32mmol)の混合物を、0℃に冷却し、SEM-Cl(1.3ml、7.32mmol)を加えた。反応混合物を25℃で20時間撹拌した。この反応混合物に、水(100ml)を加え、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を蒸発乾固させ、粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてヘキサン中の10〜15%酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.3g、25%)をオフホワイトの固体として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ -0.01 (s, 9H); 0.94 (t, J=8.4Hz, 3H); 1.04 (t, J=7.6Hz, 2H); 1.79〜1.85 (m, 2H); 3.77 (t, J=8.0Hz, 2H); 4.28 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.40 (s, 2H); 5.86 (s, 2H); 7.31〜7.41 (m, 5H); 8.28 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)。
エタノール(4ml)およびシクロヘキセン中の8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.1g、0.201mmol)、Pd(OH)2(20%)(0.2g)の混合物を、窒素バルーン下で25時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、メタノール(20ml)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてDCM中の5〜6%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.018g、24%)を白色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 1.02 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.82〜1.88 (m, 2H); 4.10 (t, J=7.6Hz, 2H); 8.20 (bs, 1H); 8.29 (bs, 1H); 8.36 (bs, 1H)。
8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
メチル4-ヒドロキシ-ベンゾエート(10.0g、0.066mol)および炭酸カリウム(12g、0.086mol)の混合物を、アセトン(50ml)に溶解し、50℃で1時間加熱した。反応混合物に、臭化ベンジル(8.2ml、0.072mol)を加えた。混合物を80℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、焼結漏斗を通して濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を除去し、純粋な4-ベンジルオキシ-安息香酸メチルエステルを白色の固体(16g、100%)として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 3.85 (s, 3H); 5.17 (s, 2H); 6.99 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.38〜7.42 (m, 5H); 8.00 (d, J=8.8Hz, 2H)
4-ベンジルオキシ-安息香酸の調製
上記の生成物(19.0g、0.074mol)を溶媒の混合物(THF:メタノール:水(3:2:1、250ml))に溶解し、NaOH(5.9gm、0.15mol)を反応混合物に加え、50〜55℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水(20ml)で希釈し、ヘキサン(2×50ml)で洗浄し、希HClで酸性化し、白色の沈殿物である4-ベンジルオキシ-安息香酸(15g、89%)を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 5.14 (s, 2H); 7.02 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.4〜7.42 (m, 5H); 8.05 (d, J=8.8Hz, 2H)。
4-ベンジルオキシ-安息香酸(7.44g、0.033mol)、5,6-ジアミノ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(5.0g、0.027mol)、メタノール(60ml)、EDCI(10.0g、0.052mol)の混合物を溶解し、20〜25℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(50ml)を加え、固体沈殿物を得た。化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、N-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-4-ベンジルオキシ-ベンズアミドを淡黄色の固体(4.0g、38%)として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.82〜0.90 (m, 3H); 1.47〜1.49 (m, 2H); 3.65 (t, J=6.8Hz, 2H); 5.19 (s, 2H); 6.04 (s, 2H); 7.08 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.32〜7.48 (m, 5H); 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.75 (s, 1H); 10.44 (s, 1H)。
上記のN-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-4-ベンジルオキシ-ベンズアミド(1.0g、0.0025mol)および五塩化リン(0.64g、0.0025mol)をオキシ塩化リン(25ml)に溶解し、20時間還流させた。混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣を水(20ml)に溶解し、DCM(3×5ml)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3(30ml)、続いて飽和ブライン溶液(2×30ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.298g、30%)を黄色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.82〜0.90 (m, 3H); 1.47〜1.49 (m, 2H); 3.65 (t, J=6.8Hz, 2H); 5.19 (s, 2H); 6.04 (s, 2H); 7.08 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.32〜7.48 (m, 5H); 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.75 (s, 1H); 10.44 (s, 1H)。
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.298g、0.00075mol)および炭酸カリウム(0.311g、0.0023mol)の混合物を、DMF(2ml)に溶解し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.4ml、0.0023mol)を0℃にて滴下で添加し、混合物を20℃で4時間撹拌した。混合物を10℃に冷却し、水(10ml)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液(2×15ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-クロロ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.278g、70%)をオフホワイトの固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.01 (s, 9H); 0.84〜0.86 (m, 2H); 0.93 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.67〜1.71 (m, 2H); 3.67 (t, J=8Hz, 2H); 4.18 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.21 (s, 2H); 5.73 (s, 2H); 7.21 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.34〜7.42 (m, 5H); 7.92 (d, J=8.8Hz, 2H)
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-クロロ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.25g、0.00048mol)のDMF:水(2.5ml)溶液に、10%Pd/C(0.130g)およびギ酸アンモニウム(0.66g、0.010mol)を加え、80℃で2時間還流させた。混合物を冷却し、セライト床を通して濾過し、溶媒を除去し、残渣を水(10ml)で希釈し、クエン酸で酸性化し、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。有機層をブライン(2×15ml)で洗浄した。それをNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を除去し、8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.153g、80%)の淡黄色の固体を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.01 (s, 9H); 0.83〜0.90 (m, 5H); 1.68〜1.74 (m, 2H); 3.68 (t, J=7.6Hz, 2H); 3.99 (t, J=6.4Hz, 2H); 5.76 (s, 2H); 6.93 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.82 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.38 (s, 1H); 10.1 (s, 1H)。
工程5:8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.03g、0.075mmol)、2NのHCl(1ml)、エタノール(2ml)の混合物を、85℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をn-ペンタンで洗浄し、8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.019g、95%)を黄色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.91 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.70〜1.72 (m, 2H); 3.98 (t, J=7.2Hz, 2H); 6.91 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.01 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.33 (s, 1H); 10.1 (bs, 1H)。
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.100g、0.25mmol)、炭酸カリウム(0.086g、0.50mmol)、1-(3-ブロモ-プロパ-1-イニル)-4-フルオロ-ベンゼン(0.107g、0.50mmol)の混合物を、アセトン(10ml)に溶解した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、焼結漏斗を通して濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLCによって精製し、純粋な8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.033g、25%)を淡黄色の固体として得た。
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.03g、0.056mmol)、2NのHCl(1ml)、エタノール(2ml)の混合物を、85℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をn-ペンタンで洗浄し、8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.018g、78%)をオフホワイトの固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.69〜1.70 (m, 2H); 3.97 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.12 (s, 2H); 7.17〜7.25 (m, 4H); 7.50〜7.54 (m, 2H); 8.12 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.32 (s, 1H);
実施例17〜20を、適切な中間体から実施例16と同様に調製した。
N-(4-シアノ-フェニル)-2-[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-アセトアミド
4-アミノベンゾニトリル(1.0g、0.0084mol)およびトリエチルアミン(1ml、0.010mol)の混合物を、DCM(15ml)に溶解した。塩化クロロアセチル(0.67ml、0.0084mol)をゆっくり加え、25〜27℃で22時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(20ml)に溶解し、水(1×15ml)、続いてブライン(2×15ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を除去し、純粋な2-クロロ-N-(4-シアノ-フェニル)-アセトアミド(1.51g、92%)を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 4.22 (s, 2H); 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.71 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.38 (bs, 1H)。
アセトン(10ml)中の8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.100g、0.25mmol)、炭酸カリウム(0.052g、0.38mmol)、および2-クロロ-N-(4-シアノ-フェニル)-アセトアミド(0.053g、0.28mmol)の混合物を、80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、焼結漏斗を通して濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLCによって精製し、N-(4-シアノ-フェニル)-2-{4-[6-オキソ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-フェノキシ}-アセトアミド(0.110g、79%)の純粋な淡黄色の固体をオフホワイトの固体として得た。
上記の化合物であるN-(4-シアノ-フェニル)-2-{4-[6-オキソ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-フェノキシ}-アセトアミド(0.110g、0.20mmol)をDCM(6ml)およびTFA(3ml)に溶解し、27℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3、続いて水およびn-ペンタンで洗浄し、N-(4-シアノ-フェニル)-2-[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-アセトアミド(0.049g、58%)を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.89 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.68〜1.74 (m, 2H); 3.98 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.86 (s, 2H); 7.14 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.80〜7.86 (m, 4H); 8.15〜8.28 (m, 2H); 8.31 (s, 1H); 10.58 (s, 1H); 13.58 (bs, 1H)。
8-[4-[2-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]フェニル]-1-プロピル-7H-プリン-6-オン
1-プロピル-8-チオフェン-2-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
5-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン(3.0g、0.1018mol)およびアリルアミン(1.5ml、0.020mol)の混合物を、エタノール(30ml)に溶解し、80℃で16時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋なN*4*-アリル-6-クロロ-ピリミジン-4,5-ジアミンをオフホワイトの固体(2.30g、68%)として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 4.16〜4.18 (m, 2H); 5.19〜5.30 (m, 2H); 5.39 (s, 1H); 5.95〜6.02 (m, 1H); 8.10 (s, 1H)
N*4*-アリル-6-クロロ-ピリミジン-4,5-ジアミン(0.20g、0.0011mol)を、NMP(3ml)に溶解した。チオフェン-2-カルボニルクロリド(0.14ml、0.0013mol)を0℃でゆっくりと加え、同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、DCM(3×5ml)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液(10ml)、続いてブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、チオフェン-2-カルボン酸(4-アリルアミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-イル)-アミド(0.281g、88%)を淡黄色の固体として得た。
上記の化合物(0.281g、0.95mmol)をイソプロパノール(5ml)および硫酸(1ml)の混合物に溶解し、110℃で22時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を水(2ml)で希釈し、Na2CO3で塩基性化した。水層をCHCl3(3×5ml)で抽出した。有機層をブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取TLCによって精製し、9-アリル-8-チオフェン-2-イル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.100g、41%)を得た。
9-アリル-8-チオフェン-2-イル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.100g、0.39mmol)、n-ヨウ化プロピル(0.04ml、0.4mmol)およびCs2CO3(0.192g、0.59mmol)の混合物を、DMF(1ml)に溶解し、27℃で20時間撹拌した。反応混合物を水(5ml)で希釈し、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。有機層をブライン(2×15ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、9-アリル-1-プロピル-8-チオフェン-2-イル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.100g、86%)を得た。
上記の化合物である9-アリル-1-プロピル-8-チオフェン-2-イル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.100g、0.33mmol)およびウィルキンソン触媒をアセトニトリル:水(6:1、7ml)に溶解し、100℃で5時間還流させた。溶媒を除去し、分取TLCによってさらに精製し、純粋な1-プロピル-8-チオフェン-2-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(9mg、10%)を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.79〜0.86 (m, 3H); 1.63〜1.67 (m, 2H); 3.90〜3.94 (m, 2H); 7.16〜7.18 (m, 1H); 7.65〜7.71 (m, 1H); 7.92〜7.93 (m, 1H); 8.28〜8.31 (m, 1H); 13.23 (bs, 1H)
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-クロロ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(50.0mg、0.96mmol)、3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(31.0mg、1.4mmol)の混合物を、THF(5ml)に溶解し、10分間脱気した。上記の脱気した溶液に、水(1ml)中のNaHCO3(20.0mg、0.24mmol)およびPd(PPh3)4を加え、さらに20分間脱気した。反応混合物を80〜90℃で28時間撹拌した。混合物を25〜27℃に冷却し、水(5ml)で希釈した。水層をDCM(3×5ml)で抽出した。有機層をブライン(2×10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を分取TLC(ヘキサン中の35%酢酸エチル)によって精製し、純粋な8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(68mg、定量的)を黄色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): -0.01 (s, 9H); 0.71〜0.73 (m, 2H); 0.97〜0.99 (m, 3H); 1.57〜2.02 (m, 2H); 3.80 (t, J=7.6Hz, 2H); 3.88〜3.91 (m, 2H); 5.28 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 7.29 (d, J=8Hz, 2H); 7.41〜7.50 (m, 3H); 7.55 (d, J=8Hz, 2H); 7.86〜7.89 (m, 2H); 7.98〜8.01 (m, 3H); 8.11 (s, 1H)
工程2を、実施例16の工程2に記載されているように行った。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): 0.66 (t, J=6.8Hz, 3H); 1.51〜1.58 (m, 2H); 3.85 (t, J=6.8Hz, 2H); 5.2 (s, 2H); 7.19 (d, J=8.4Hz 2H); 7.36〜7.42 (m, 3H); 7.49 (d, J=6.8Hz, 2H); 7.81〜7.83 (m, 1H); 7.91〜7.98 (m, 2H); 8.06 (s, 1H); 8.12 (d, J=7.6Hz, 2H)
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.217g、0.24mmol)のDMF:水(2.5ml)溶液に、10%Pd/C(0.120g)およびギ酸アンモニウム(0.431g、6.8mmol)を加え、80℃で2時間還流させた。混合物を冷却し、セライト床を通して濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を水(10ml)で希釈し、クエン酸で酸性化し、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。有機層をブライン(2×15ml)で洗浄した。それをNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンのオフホワイトの固体(0.237g、定量的)を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.01〜(-0.015) (s, 9H); 0.64〜0.66 (m, 2H); 0.84〜0.90 (m, 3H); 1.50〜1.52 (m, 2H); 3.72 (t, J=7.6Hz, 2H); 3.81〜3.83 (m, 2H); 5.79 (s, 2H); 6.93 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.81〜7.83 (m, 3H); 7.94 (d, J=7.6Hz, 2H); 8.0. (s, 1H); 10.12 (s, 1H)。
8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.115g、0.21mmol)、炭酸カリウム(0.067g、0.48mmol)、1-(3-ブロモ-プロパ-1-イニル)-4-フルオロ-ベンゼン(0.67g、0.27mmol)およびアセトン(10ml)の混合物を、60℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、焼結漏斗を通して濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLCによって精製し、純粋な8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.061g、43%)を淡黄色の油として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.015 (s, 9H); 0.72 (t, J=6.8Hz, 2H); 0.91〜0.98 (m, 3H); 1.54〜1.60 (m, 2H); 3.80 (t, J=8.4Hz, 2H); 3.88〜3.91 (m, 3H); 5.22 (s, 2H); 5.90 (s, 2H); 7.30〜7.33 (m, 4H); 7.58〜7.61 (m, 2H); 7.86〜7.89 (m, 1H); 8.01〜8.05 (m, 4H); 8.11 (s, 1H)。
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.056g、0.083mmol)、2NのHCl(2ml)、エタノール(2ml)の混合物を、85℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をn-ペンタンで洗浄し、8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.021g、46%)をオフホワイトの固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.16〜(-0.96) (m, 3H); 0.72〜0.81 (m, 2H); 3.04〜3.06 (m, 2H); 4.37 (s, 2H); 6.43〜6.47 (m, 4H); 6.75〜6.77 (m, 2H); 7.02〜7.04 (m, 1H); 7.16〜7.18 (m, 2H); 7.27〜7.29 (m, 2H); 7.41〜7.43 (m, 1H); 12.9〜13 (bs, 1H)。
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
適切な中間体から開始して、実施例25の類似の手順に従って得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.67 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.51〜1.55 (m, 2H); 3.41 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 7.11 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.80〜7.83 (m, 1H); 7.94〜7.97 (m, 2H); 8.06 (s, 1H); 8.13 (d, J=8.4Hz, 2H)。
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(実施例1に示したように調製)(1.2g、3.2mmol)、ピロリジン(0.34g、4.8mmol)、ジ-イソプロピルエチルアミン(0.826g、6.4mmol)およびN-メチルピロリドン(12ml)の混合物を、80〜90℃で20時間加熱した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、水(20ml)を加え、固体を分離した。固体材料を濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンをオフホワイトの固体(0.83g、64%)として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.80〜0.86 (m, 3H); 1.66〜1.70 (m, 2H); 1.87〜1.94 (m, 4H); 3.29〜3.32 (m, 2H); 3.41〜3.44 (m, 2H); 4.01〜4.04 (m, 2H); 5.4 (s, 2H); 7.28〜7.39 (m, 5H); 8.02 (s, 1H); 8.3 (s, 1H); 13.03 (s, 1H)
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.83g、2.1mmol)および炭酸カリウム(0.857g、6.2mmol)の混合物を、DMF(5ml)に溶解し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.0ml、6.2mmol)を0℃にて滴下で添加し、混合物を20℃で4時間撹拌した。混合物を10℃に冷却し、水(10ml)で希釈した。水層を酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液(2×15ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、上記の生成物を淡黄色の半固体(0.325g、30%)として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.004〜(-0.01) (m, 9H); 0.9〜0.97 (m, 5H); 1.75〜1.80 (m, 2H); 1.96〜2.0 (m, 4H); 3.40〜3.44 (m, 2H); 3.50〜3.56 (m, 2H); 3.74 (t, J=8Hz, 2H); 4.12〜4.14 (m, 2H); 5.55 (s, 2H); 5.91 (s, 2H); 7.41〜7.48 (m, 5H); 8.12 (s, 1H); 8.52 (s, 1H)。
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.154g、0.29mmol)、およびDMSO(0.2ml、2.9mmol)の混合物を、THF(10ml)に溶解した。KOtBu(4ml、2.0mmol)のTHF溶液(0.5M)を0℃で加え、18時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を加えた後、化合物を酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機層をブライン(2×10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、分取TLCによって精製し、純粋な1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-2-ピロリジン-1-イル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンを白色の固体(89mg、70%)として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.004〜(-0.01) (m, 9H); 0.88〜0.97 (m, 5H); 1.74〜1.80 (m, 2H); 1.96〜2.0 (m, 4H); 3.40〜3.44 (m, 2H); 3.50〜3.52 (m, 2H); 3.74 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.12 (t, J=6.8Hz, 2H); 5.90 (s, 2H); 8.25 (s, 2H)
1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-2-ピロリジン-1-イル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.111g、0.25mmol)、炭酸カリウム(0.052g、0.38mmol)、1-(3-ブロモ-プロパ-1-イニル)-4-フルオロ-ベンゼン(0.69g、0.33mmol)の混合物を、アセトン(10ml)に溶解した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、焼結漏斗を通して濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLCによって精製し、純粋な8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.025g、22%)を無色の油として得た。
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.025g、0.043mmol)、2NのHCl(0.5ml)、エタノール(2ml)の混合物を、85℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をn-ペンタンで洗浄し、純粋な8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.021g、定量的)を黄色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.92 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.75〜1.80 (m, 2H); 1.99〜2.02 (m, 4H); 3.60〜3.64 (m, 4H); 4.18 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.38 (s, 2H); 7.11〜7.15 (m, 2H); 7.52〜7.55 (m, 2H); 8.19 (s, 1H); 8.65 (s, 1H)。
1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
メタノール(40ml)中の5,6-ジアミノ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(2.0g、11.0mmol)、6-クロロニコチン酸(1.86g、11.8mmol)の混合物を、0℃に冷却し、EDCI・HCl(4.2g、22mmol)を加えた。反応混合物を25℃で20時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。この残渣に、水(20ml)を加え、沈殿物を濾過し、冷水(20ml)およびメタノール(5ml)で順次に洗浄し、N-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-6-クロロ-ニコチンアミドをオフホワイトの固体(2.47g、70%)として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.81 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.45〜1.51 (m, 2H); 3.64 (t, J=7.2Hz, 2H); 6.24 (s, 2H); 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.29 (dd, J=8.4Hz, 2.4Hz, 1H); 8.90 (d, J=2Hz, 1H); 9.17 (s, 1H); 10.54 (s, 1H)
N-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-6-クロロ-ニコチンアミド(2.47g、7.6mmol)、P2O5の混合物を、DMF(20ml)に溶解し、100〜102℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷水(60ml)を加えた。沈殿した固体を濾過し、8-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを淡黄色の固体(1.8g、77%)として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.84〜0.90 (m, 3H); 1.53〜1.59 (m, 2H); 3.79〜3.09 (m, 2H); 7.69 (d, J=8Hz, 1H); 8.42 (dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H); 9.04 (d, J=2.4Hz, 1H); 11.99 (s, 1H); 14.01 (s, 1H)
8-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(0.5g、1.6mmol)および3-トリフルオロメチル-ベンジルアミン(3ml)の混合物を、密封した管中で200℃にて48時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンをオフホワイトの固体(0.61g、84%)として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ0.87 (t, J=7.4Hz, 3H); 1.53〜1.59 (m, 2H); 3.80 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.64 (d, J=6Hz, 2H); 6.65 (d, J=8.8Hz, 1H); 7.54〜7.68 (m, 4H); 7.79(m, 1H); 8.01〜8.04 (dd, J=8Hz, 2.3Hz, 1H); 8.68(d, J=2Hz, 1H); 11.8 (bs, 1H); 13.30 (bs, 1H)
1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(0.2g、0.45mmol)、POCl3(5ml)およびNH4Cl(0.486g、9mmol)の混合物を、125〜130℃で20時間加熱した。反応混合物を20〜25℃に冷却した。次いでそれを真空下で濃縮した。残渣を水(50ml)に溶解し、沈殿した固体を濾過した。得られた固体をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な2-クロロ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンを淡黄色の固体(0.054g、26%)として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.91 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.65〜1.71 (m, 2H); 4.14 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.63 (d, J=5.2Hz, 2H); 6.65 (d, J=8.8Hz, 1H); 7.53〜7.67 (m, 4H); 7.78 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 13.61 (bs, 1H)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.94 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.68〜1.74 (m, 2H); 4.16 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.58 (d, J=6.0Hz, 2H); 6.65 (d, J=8.8Hz, 1H); 7.04〜7.19 (m, 3H); 7.34〜7.40 (m, 1H); 7.74 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 13.61 (bs, 1H)
2-クロロ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.094g、0.2mmol)、ギ酸アンモニウム(0.256g、0.4mmol)、Pd/C(0.094g)およびDMF(4ml)の混合物を、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。有機揮発性物質を蒸発させ、残渣をクエン酸で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、純粋な1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンをオフホワイトの固体(16mg、40%)として得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.84〜0.90 (m, 3H); 1.66〜1.73 (m, 2H); 3.94〜3.99 (m, 2H); 4.65 (d, J=5.6Hz, 2H); 6.66 (d, J=9.2Hz, 1H); 7.55〜7.79 (m, 4H); 8.13 (dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.78 (d, J=2.4Hz, 1H); 13.56 (s, 1H)
2-アミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 1.02 (t, J=7.4Hz, 3H); 1.72〜1.77 (m, 2H); 4.02 (t, J=7.8Hz, 2H); 5.54 (s, 2H); 7.60〜7.68 (m, 4H); 8.11 (s, 1H); 8.33 (s, 1H)。
2-フルオロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7ジヒドロ-プリン-6-オン
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.74〜1.78 (m, 2H); 4.06〜4.11 (m, 2H); 5.53 (s, 2H); 7.56〜7.63 (m, 4H); 8.11 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)
1-プロピル-2-トリフルオロメチル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
2-アミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(実施例13に示したように調製)(0.169g、0.41mmol)、亜硝酸イソアミル(0.2ml、1.5mmol)、ヨウ素(83mg、0.32mmol)の混合物を、THF(5ml)に溶解し、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Na2S2O3の飽和溶液を加え、酢酸エチル(3×5ml)で抽出した。有機層をブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、2-ヨード-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(93mg、44%)を得た。
2-ヨード-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(36mg、0.068mmol)、亜鉛末(10mg、0.136mmol)およびTHF(2ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。ヨウ化トリフルオロメチルガスを反応混合物に通過させ、HMPA(2ml)を加え、120℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、有機揮発性溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(2×10ml)で抽出した。有機層をブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCによって精製し、1-プロピル-2-トリフルオロメチル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンを淡黄色の固体(4.5mg、14%)として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.93 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.65〜1.69 (m, 2H); 3.98〜4.01 (m, 2H); 5.54 (s, 2H); 7.59〜7.63 (m, 2H); 7.68〜7.70 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 13.95 (S, 1H)
2-シクロプロピル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 1.05 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.11〜1.13 (m, 4H); 1.81〜1.86 (m, 2H); 2.21〜2.26 (m, 1H); 4.33 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.51 (s, 2H); 7.24〜7.42 (m, 2H); 7.49〜7.63 (m, 2H); 8.09 (s, 1H); 8.33 (s, 1H)
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
THF(5ml)中の2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.1g、0.239mmol)および4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.038g、0.239mmol)の混合物を、室温でアルゴン下にて撹拌し、1MのNaHCO3水溶液(0.04g、0.478mmol)およびPd(PPh3)4(0.013g、0.0119mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.05g、36%)を白色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.65 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.49〜1.51 (m, 2H); 3.83 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.54 (s, 2H); 7.61〜7.71 (m, 4H); 7.83〜7.93 (m, 4H); 8.19 (s, 1H); 8.61 (s, 1H); 13.62 (bs, 1H)。
2-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.1g、0.239mmol)のジオキサン(5ml)溶液に、アルゴン下で臭化エチルマグネシウム(0.05g、1.146mmol、1M溶液)および1Mの塩化亜鉛(0.031g、2.39mmol、1M)を加えた。この溶液に、Pd(PPh3)4(0.026g、0.0239mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.01g、10%)を白色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 1.03 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.38 (t, J=7.4Hz, 3H); 1.74〜1.75 (m, 2H); 2.94〜2.96 (m, 2H); 4.12 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.52 (s, 2H); 7.57〜7.63 (m, 4H); 8.12 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.05g、0.136mmol)のTHF(5ml)溶液に、アルゴン下でジイソプロピルエチルアミン(0.05g、0.407mmol)およびTHF中の1Mのメチルアミン(0.042g、1.36mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.025g、51%)を白色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.89 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.52〜1.54 (m, 2H); 2.83 (s, 3H); 3.89 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.39 (s, 2H); 7.28〜7.36 (m, 5H); 7.93〜8.33 (m, 2H); 12.70 (bs, 1H)。
2-ジメチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
適切な中間体から開始して、実施例41の類似の手順に従って得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.8 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.58〜1.64 (m, 2H); 2.74 (s, 6H); 4.02 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.55 (s, 2H); 7.58〜7.68 (m, 4H); 8.10〜8.44 (m, 2H)。
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.05g、0.136mmol)のTHF(5ml)溶液に、アルゴン下でジイソプロピルエチルアミン(0.05g、0.407mmol)およびメタノール中の1Mのジメチルアミン(0.061g、1.36mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.005g、10%)を白色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.86 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.57 (m, 2H); 3.89 (m, 2H); 3.93 (s, 3H); 5.39 (s, 2H); 7.27〜7.37 (m, 5H); 8.06 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 13.23 (bs, 1H)。
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.05g、0.136mmol)のNMP(1ml)溶液に、アルゴン下でジイソプロピルエチルアミン(0.035g、0.27mmol)および4-トリフルオロメチル-ベンジルアミン(0.035g、0.203mmol)を加えた。反応混合物を110℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、分取HPLCによって精製し、8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.022g、32%)を白色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.95 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.63 (m, 2H); 4.00 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.65 (s, 2H); 5.36 (s, 2H); 7.27〜7.69 (m, 9H); 8.03 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 12.6 (bs, 1H)。
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.1g、0.22mmol)のNMP(1.5ml)溶液に、アルゴン下でトリエチルアミン(0.113g、1.118mmol)およびエチルグリシン塩酸塩(0.096g、0.68mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物に酢酸エチルを加え、それを水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸エチルエステル(0.080g、69%)をオフホワイトの固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.91 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.2 (t, J=7.2 Hz, 3H); 1.52〜1.54 (m, 2H); 3.90〜4.04 (m, 2H); 4.00〜4.16 (m, 4H); 5.52 (s, 2H); 7.58〜7.74 (m, 4H); 7.98〜8.43 (m, 2H); 12.70 (bs, 1H)。
THF(2ml)、MeOH(1ml)および水(1ml)中の{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸エチルエステルの混合物に、水酸化リチウム(0.02g、0.476mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えた。それを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸(0.035g、46%)を黄色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.70〜1.80 (m, 2H); 4.05 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.12 (s, 2H); 5.48 (s, 2H); 7.54〜7.68 (m, 4H); 8.04 (s, 1H); 8.26 (s, 1H)。
2-(3-フルオロ-フェノキシ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7ジヒドロ-プリン-6-オンの調製
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.75〜1.77 (m, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.11〜4.12 (m, 2H); 7.20〜7.25 (m, 2H); 7.33〜7.37 (m, 1H); 7.50〜7.56 (m, 1H); 8.00 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 13.37 (bs, 1H)。
2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンの調製
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 1.04 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.80〜1.82 (m, 2H); 4.21〜4.23 (m, 2H); 4.59 (s, 6H); 6.92 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.38 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.96 (s, 1H); 8.09 (s, 1H)。
2-メトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンの調製
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 0.87〜0.96 (m, 3H); 1.68〜1.71 (m, 2H); 4.02〜4.25 (m, 5H); 5.50 (s, 2H); 7.54〜7.61 (m, 4H); 8.07 (s, 1H); 8.30 (s, 1H)
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸アミドの調製
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(4.0g、9.16mmol)、NaCN(0.67g、13.74mmol)、NaI(2.0g、9.16mmol)およびDMF(30ml)の混合物を、60℃で48時間撹拌した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、水を加え、固体を濾過した。粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてDCM中の2〜4%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(2.6g、67%)をオフホワイトの固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.71〜1.77 (m, 2H); 4.12 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.51 (s, 2H); 7.57〜7.67 (m, 4H); 8.14 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 14.01 (bs, 1H)
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(40mg、0.0934mmol)、NaOH(6mg、0.140mmol)およびエタノール:水(3:1)(2ml)の混合物を、50℃で18時間濾過した。反応混合物を冷却し、有機揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をDCM(10ml)に溶解し、ブライン(10ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、純粋な6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸アミド(32mg、78%)をオフホワイトの固体として得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 0.96 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.78〜1.84 (m, 2H); 4.22 (t, J=8Hz, 2H); 5.51 (s, 2H); 7.55〜7.61 (m, 4H); 8.13 (s, 1H); 8.34 (s, 1H)。
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル
適切な中間体から開始して、実施例94の類似の手順に従って得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD): 1.03 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.85〜1.87 (m, 2H); 4.28 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.52 (s, 2H); 7.22〜7.24 (m, 2H); 7.65〜7.69 (m, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.39 (s, 1H)。
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 0.98 (t, J=9.2Hz, 3H); 1.68〜1.74 (m, 2H); 3.99 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.50 (s, 2H); 7.54〜7.61 (m, 4H); 8.07 (s, 1H); 8.28 (s, 1H)。
7-メチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(200mg、0.46mmol)、K2CO3(95mg、0.69mmol)、MeI(85mg、0.60mmol)およびDMF(2ml)の混合物を、60℃で2時間濾過した。反応混合物を冷却し、水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(2×5ml)で抽出した。有機層をブライン(2×10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、2-クロロ-7-メチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(120mg、58%)を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.91〜0.95 (m, 3H); 1.66〜1.71 (m, 2H); 4.12 (s, 3H); 4.15〜4.18 (m, 2H); 5.55 (s, 2H); 7.62〜7.63 (m, 2H); 7.69〜7.72 (m, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.68 (s, 1H)
工程2を、実施例28の工程5に記載されているように行った。
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 0.87 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.66〜1.71 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.97 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.56 (s, 2H); 7.61〜7.63 (m, 2H); 7.69〜7.71 (m, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.66 (s, 1H)
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
適切な中間体から開始して、実施例97の類似の手順に従って得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.94 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.71〜1.74 (m, 2H); 4.14〜4.20 (m, 5H); 5.59 (s, 2H); 7.31 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.45 (d, J=12Hz, 1H); 7.82 (dd, J=7.6Hz, 1H); 8.15 (d, J=6Hz, 1H); 8.69 (d, J=13.6Hz, 1H);
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸の調製
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 0.99 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.77〜1.82 (m, 2H); 4.13 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.03 (s, 2H); 5.54 (s, 2H); 7.59〜7.67 (m, 4H); 8.12 (s, 1H); 8.36 (s, 1H)
2-ジフルオロメトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンの調製
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.86 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.53〜1.58 (m, 2H); 3.79 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.56 (s, 2H); 7.60〜7.61 (m, 2H); 7.68〜7.70 (m, 2H); 7.99 (s, 1H); 8.16 (t, J=55.8Hz, 1H); 8.6 (s, 1H); 12.22 (bs, 1H)
3-ジフルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.87 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.53〜1.58 (m, 2H); 3.79〜3.83 (m, 2H); 5.55 (s, 2H); 7.60〜7.71 (m, 4H); 7.80 (t, J=55.6.8Hz, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 12.44 (bs, 1H)
1-プロピル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンの調製
工程1を、実施例28の工程5に記載されているように行った。
工程2を、実施例27の工程3に記載されているように行った。
1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(100mg、0.2mmol)、3-ブロモメチルピリジン(55mg、0.3mmol)、K2CO3(50mg、0.3mmol)およびDMFの混合物を、60℃で2時間濾過した。有機揮発性物質を蒸発させ、精製し、純粋な1-プロピル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(8mg、6%)を無色の油として得た。
工程4を、実施例15の工程5に記載されているように行った。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.99 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.80〜1.86 (m, 2H); 4.10 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.81 (s, 2H); 8.11〜8.14 (dd, J=8.8Hz, 4.2Hz, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.63 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.73 (s, 1H); 8.88 (d, J=4.8Hz, 1H); 8.98 (s, 1H)
1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
適切な中間体から開始して、実施例101の類似の手順に従って得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.87 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.66〜1.71 (m, 2H); 3.96 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.63 (s, 2H); 7.91〜7.94 (m, 2H); 8.20 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.75 (S, 1H)
8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンの調製
1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(0.100g、0.713mmol)、炭酸カリウム(0.019g、1.42mmol)、メタンスルホン酸1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチルエステル(0.32g、1.07mmol)の混合物を、DMF(2ml)に溶解した。反応混合物を55〜60℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでこの反応混合物に水(20ml)を加え、酢酸エチル(3×25ml)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させ、1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(0.22g、91%)を茶色がかった粘着性の塊として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, J=6.8Hz, 3H); 2.39 (dd, J=6.0,17.2Hz, 1H); 2.78 (dd, J=8.8, 17.2Hz, 1H); 3.17〜3.22 (m, 1H); 3.62 (dd, J=4.8, 10.0Hz, 1H); 3.86 (dd, J=7.6, 10.0Hz, 1H); 4.27〜4.34 (m, 4H); 6.90〜6.94 (m, 2H); 7.32〜7.38 (m, 1H); 7.94 (s, 1H); 8.04 (s, 1H)。
1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(0.222g、0.62mmol)を溶媒の混合物(メタノール:水(3:1、5ml))に溶解し、KOH(0.07g、125mmol)を反応混合物に加え、次いで50〜55℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水(3ml)で希釈し、DCM(3×10ml)で洗浄し、希HClで酸性化した。それを酢酸エチル(3×15ml)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させ、1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.18g、90%)を茶色がかった粘着性の塊として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 2.42 (dd, J=4.4,17.6Hz, 1H);2.80 (dd, J=8.8, 17.6Hz, 1H); 3.17〜3.25 (m, 1H); 3.63〜3.67 (m, 1H); 3.87〜3.91 (m, 1H); 4.32〜4.34 (m, 2H); 6.91〜6.96 (m, 2H); 7.34〜7.38 (m, 1H); 8.01 (s, 1H); 8.04 (s, 1H)。
メタノール(6ml)中の5,6-ジアミノ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(0.12g、0.67mmol)および1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.18g、0.56mmol)の混合物を、0℃に冷却し、EDCI・HCl(0.15g、0.78mmol)を加え、25℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この反応混合物に水(10ml)を加えた。得られた固体を濾過し、冷水(20ml)、続いてジエチルエーテル(25ml)で洗浄した。次いでそれを乾燥させ、粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてDCM中の6%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド(0.165g、60%)をオフホワイトの固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.82 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.46〜1.51 (m, 2H); 2.31 (dd, J=6.4,16.8Hz, 1H); 2.58 (dd, J=8.8, 16.8Hz, 1H); 3.02〜3.04 (m, 1H); 3.55 (dd, J=5.6, 9.6Hz, 1H); 3.64 (t, J=8.0Hz, 2H); 3.78 (t, J=8.0Hz, 1H); 4.31 (d, J=7.2Hz, 2H); 5.99 (s, 2H); 7.12〜7.17 (m, 1H); 7.33〜7.39 (m, 1H); 7.44〜7.48 (m, 1H); 7.98 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 10.42 (s, 1H)。
1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド(0.165g、0.338mmol)、フェニルリン酸ジクロリド(5ml)の混合物を、125〜130℃で30時間加熱した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてDCM中の4〜5%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-クロロ-8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.04g、24%)を黄色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.69〜1.73 (m, 2H); 2.39〜2.45 (m, 1H); 2.62〜2.68 (m, 1H); 3.10〜3.14 (m, 1H); 3.60〜3.65 (m, 1H); 3.80〜3.85 (m, 1H); 4.34 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.46〜4.48 (m, 2H); 6.89〜6.83 (m, 1H); 6.96〜7.01 (m, 1H); 7.29〜7.33 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.36 (s, 1H)。
2-クロロ-8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(25.0mg、0.051mmol)、Pd/C(10%)(5.0mg)、DMF(1ml)およびH2O(0.25ml)およびギ酸アンモニウム(64mg、1.02mmol)の混合物を、85〜90℃で1時間加熱した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、次いでセライト床を通して濾過し、メタノール(10ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、この残渣に水(1ml)を加え、クエン酸で酸性化し、pH(1〜2)とした。得られた固体を濾過し、冷水、続いてジエチルエーテルで洗浄した。固体粗生成物を、分取TLCを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(5.5mg、33%)を淡黄色の固体として得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 1.00 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.80〜1.86 (m, 2H); 2.52 (dd, J=6.4, 17.2Hz, 1H); 2.76 (dd, J=8.8, 17.2Hz, 1H); 3.18〜3.23 (m, 1H); 3.72 (dd, J=5.6, 10.0Hz, 1H); 3.93 (dd, J=8.0, 10.0Hz, 1H); 4.08 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.44 (d, J=7.2Hz, 2H); 7.00〜7.04 (m, 1H); 7.07〜7.13 (m, 1H); 7.40〜7.46 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.34 (s, 1H)。
A2Bアデノシン受容体についての放射性リガンド結合
ヒトA2Bアデノシン受容体cDNAを、HEK-293細胞に安定的にトランスフェクトした。HEK-A2B細胞を、0.25%トリプシン-EDTA(Sigma)によるトリプシン処理によって収集し、1×PBS中で1500rpmで室温にて5分間洗浄した。細胞を、150mMのNaCl、1mMのEDTA、50mMのトリス(pH7.4)を含有する洗浄緩衝液中で、1500rpmで室温にて10分間2度洗浄し、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する超音波処理緩衝液中で4℃にて10分間インキュベートした。細胞を、各々9秒の6回の断続的なパルスで氷上にて6分間超音波処理し、1000×gで4℃にて10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を49,000×gで4℃にて45分間遠心分離した。タンパク質ペレットを、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)、1単位/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA)を含有する緩衝液中で再懸濁させ、室温で30分間インキュベートした。ライセートを、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する緩衝液で49,000×gで4℃にて45分間2度洗浄し、タンパク質ペレットを、1単位/mlのADAおよび10%スクロースを補充した50mMのトリス(pH7.4)に再懸濁させた。冷凍した一定分量を、-80℃で保存した。
ヒトA1アデノシン受容体cDNAを、HEK-293細胞に安定的にトランスフェクトした。HEK-A1細胞を、0.25%トリプシン-EDTA(Sigma)によるトリプシン処理によって収集し、1×PBS中で1500rpmで室温にて5分間洗浄した。細胞を、150mMのNaCl、1mMのEDTA、50mMのトリス(pH7.4)を含有する洗浄緩衝液中で、1500rpmで室温にて10分間2度洗浄し、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する超音波処理緩衝液中で4℃にて10分間インキュベートした。細胞を、各々9秒の6回の断続的なパルスで氷上にて6分間超音波処理し、1000×gで4℃にて10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を49,000×gで4℃にて45分間遠心分離した。タンパク質ペレットを、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)、1単位/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA)を含有する緩衝液中で再懸濁させ、室温で30分間インキュベートした。ライセートを、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する緩衝液で49,000×gで4℃にて45分間2度洗浄し、タンパク質ペレットを、1単位/mlのADAおよび10%スクロースを補充した50mMのトリス(pH7.4)に再懸濁させた。冷凍した一定分量を、-80℃で保存した。
ヒトA2Aアデノシン受容体cDNAを、HEK-293細胞に安定的にトランスフェクトした。HEK-A2A細胞を、0.25%トリプシン-EDTA(Sigma)によるトリプシン処理によって収集し、1×PBS中で1500rpmで室温にて5分間洗浄した。細胞を、150mMのNaCl、1mMのEDTA、50mMのトリス(pH7.4)を含有する洗浄緩衝液中で、1500rpmで室温にて10分間2度洗浄し、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する超音波処理緩衝液中で4℃10分間インキュベートした。細胞を、各々9秒の6回の断続的なパルスで氷上にて6分間超音波処理し、1000×gで4℃にて10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を49,000×gで4℃にて45分間遠心分離した。タンパク質ペレットを、1単位/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA)を補充した、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する緩衝液中で再懸濁させ、室温で30分間インキュベートした。ライセートを、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する緩衝液で49,000×gで4℃にて45分間2度洗浄し、タンパク質ペレットを、1単位/mlのADAおよび10%スクロースを補充した50mMのトリス(pH7.4)に再懸濁させた。冷凍した一定分量を、-80℃で保存した。
ヒトA3アデノシン受容体cDNAを、HEK-293細胞に安定的にトランスフェクトした。HEK-A3細胞を、0.25%トリプシン-EDTA(Sigma)によるトリプシン処理によって収集し、1×PBS中で1500rpmで室温にて5分間洗浄した。細胞を、10mMのEDTA、10mMのHEPES(pH7.4)を含有する洗浄緩衝液中で、1500rpmで室温にて10分間2度洗浄し、1mMのEDTA、10mMのHEPES(pH7.4)を含有する超音波処理緩衝液中で4℃にて10分間インキュベートした。細胞を、各々9秒の6回の断続的なパルスで氷上にて6分間超音波処理し、1000×gで4℃にて10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を49,000×gで4℃にて45分間遠心分離した。タンパク質ペレットを、1単位/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA)を補充した、1mMのEDTA、10mMのHEPES(pH7.4)を含有する緩衝液中で再懸濁させ、室温で30分間インキュベートした。ライセートを、1mMのEDTA、10mMのHEPES(pH7.4)を含有する緩衝液で49,000×gで4℃にて45分間2度洗浄し、タンパク質ペレットを、1単位/mlのADAおよび10%スクロースを補充した、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する緩衝液中で再懸濁させた。冷凍した一定分量を、-80℃で保存した。
Claims (12)
- 式Iの化合物
[式中、
Yは、NまたはCRから選択され、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R1は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子、または-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-もしくは-C(O)から選択される基で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1または2から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Raまたは-S(O)pRaで独立に置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびRbは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Xは、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Bは、
Raは、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である]。 - Yが、Nであり、
R1が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシまたはカルボキシアルキルで独立に置換されており、
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびRbが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基が、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R3が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基が、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Xが、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aが、結合、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基が、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基が、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Raが、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
Rbが、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rcが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pが、0、1または2である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。 - Yが、CRであり、Rが、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R1が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシまたはカルボキシアルキルで独立に置換されており、
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシおよび-NRbRbからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびRbが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで独立に置換されており、
R3が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Xが、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aが、結合、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基が、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
Rbが、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rdが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pが、0、1または2である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。 - Yが、NまたはCRであり、Rが、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R1が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、-NRbRb、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびRbが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで独立に置換されており、
R3が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Xが、任意選択で置換されているフェニルであり、
Aが、結合、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基が、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
Rbが、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rdが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pが、0、1または2である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。 - Yが、NまたはCRから選択され、Rが、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R1が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノまたはニトロで独立に置換されており、
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシおよびRbが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基が、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R3が、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノまたはニトロで独立に置換されており、
Xが、任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aが、結合、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基が、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノまたはニトロで独立に置換されており、
Rbが、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rcが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pが、0、1または2である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。 - Yが、NまたはCRから選択され、Rが、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R1が、アルキルであり、アルキルが、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはニトロで独立に置換されており、
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ、-NRbRb、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRbが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシで独立に置換されており、
R3が、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
アルキル、アリールおよびアリールアルキルが、非置換であるか、あるいはアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボキシまたはカルボキシアルキルで独立に置換されており、
Xが、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aが、結合、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基が、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
Rcが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pが、0、1または2である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。 - Yが、Nであり、
R1が、アルキルであり、1個または複数のメチレン基が、ヘテロ原子、または-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-もしくは-C(O)などの基で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子が、環中のNに隣接しておらず、pが、0、1または2から選択され、
アルキルが、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Raまたは-S(O)pRaで独立に置換されており、
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびRbが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
各置換基が、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R3が、水素、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
Xが、任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aが、(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基が、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、-SO3H、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
Raが、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
Rbが、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rcが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pが、0、1または2である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。 - 8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-モルホリン-4-イル-1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
N-(4-シアノ-フェニル)-2-[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-アセトアミド、
[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-酢酸、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(4-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェネチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
[8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ]-酢酸エチルエステル、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1,2-ジプロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-フルオロ-フェニル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジメチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸、
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ベンジル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸、
(S)-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸、
1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-メチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-シクロブチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-メトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
2-シクロペンチルオキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸アミド、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸エチルエステル、
2-モルホリン-4-イル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸、
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
(S)-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド、
1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピペリジン-3-カルボン酸、
1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸、
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸、
2-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-エタンスルホン酸、
2-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
(メチル-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-アミノ)-酢酸、
2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
(S)-3-メチル-2-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酪酸、
2-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(2-メトキシ-エトキシ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
7-メチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[6-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-シクロプロピル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-2-トリフルオロメチル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-イソブチルアミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-[8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
2-ベンジル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-フルオロ-フェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェネチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-シクロプロピルアミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-フルオロ-フェノキシ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
7-ベンジル-2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-7-ベンジル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-8-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-7-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
7-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-8-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-フラン-2-イル-7-メチル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フラン-2-イル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-8-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-{1-[2-オキソ-2-(4-m-トリル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
3-フルオロ-N-メチル-N-[5-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド、
N-[5-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-[5-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-8-[3-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソオキサゾール-5-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-8-[3-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソオキサゾール-5-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-(1-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-エチル-8-(1-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
N-[5-(2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
N-{5-[2-シアノ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピリジン-2-イル}-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{4-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{4-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-[5-(3-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-{5-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-8-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-エチル-8-{6-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
1-エチル-8-{6-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
3-[4-(2-ジフルオロメチル-1-エチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イルメチル]-安息香酸、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-[1-(3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-3-エチル-6-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
N-[5-(2-シアノ-4-オキソ-3-プロピル-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロメチル-6-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
2-ジフルオロメチル-6-{5-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
3-エチル-6-{6-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボニトリル、
2-フルオロメチル-6-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-7-ヒドロキシ-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
2-ジフルオロメチル-3-エチル-6-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
N-[5-(2-シアノ-7-メチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-エチル-8-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
3-{3-[4-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロプ-1-イニル}-安息香酸、
3-(3-{4-[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-エチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-プロプ-1-イニル)-安息香酸、
3-{3-[4-(6-オキソ-1-プロピル-2-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロプ-1-イニル}-安息香酸、または
6-オキソ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル
である、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。
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