ES2354875T3 - Uso de antagonistas del receptor a2a de la adenosina para el tratamiento o prevención del síndrome extrapiramidal. - Google Patents

Uso de antagonistas del receptor a2a de la adenosina para el tratamiento o prevención del síndrome extrapiramidal. Download PDF

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Abstract

El uso de un antagonista del receptor A2a de la adenosina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del Síndrome Extrapiramidal (SEP) en un paciente tratado con un agente antipsicótico que tiene el efecto secundario de inducir SEP en donde el antagonista del receptor A2a de la adenosina es un compuesto de la fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R es R 1 -furanilo, R 1 -tienilo, R 1 -piridilo, N-óxido de R 1 -piridilo, R 1 -oxazolilo, R 10 -fenilo, R 1 -pirrolilo o cicloalquenilo C4-C6; X es alquileno C2-C6 o -C(O)CH2-; Y es -N(R 2 )CH2CH2N(R 3 )-, -OCH2CH2N(R 2 )-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-NH-, o y Z es R 5 -fenilo, R 5 -fenil-alquilo (C1-C6), R 5 -heteroarilo, difenilmetilo, R 6 -C(O)-, R 6 -SO2-, R 6 -OC(O)-, R 7 -N(R 8 )-C(O)-, R 7 -N(R 8 )-C(S)-, fenil-CH(OH)-, o fenil-C(=NOR 2 )-, o cuando Q es Z también es fenilamino o piridilamino, o Z e Y juntos son o uno de sus N-óxidos, R 1 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, - CF3, halógeno, -NO2, -NR 12 R 13 , alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 y alquilsulfonilo C1- C6; R 2 y R 3 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C6; m y n son independientemente 2-3; Q es R 4 es de 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C6, o dos sustituyentes R 4 en el mismo carbono pueden formar =O; R 5 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -CN, di-(alquil (C1-C6))amino, -CF3, - OCF3, acetilo, NO2-, hidroxialcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), di-(alcoxi (C1-C6))-alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), carboxialcoxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6)- alcoxi (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)-alcoxi (C1-C6), di-(alquil (C1-C6))aminoalcoxi (C1-C6), morfolinilo, alquil (C1-C6)-SO2-, alquil (C1-C6)-SO-alcoxi (C1-C6), tetrahidropiraniloxi, alquilcarbonilo (C1-C6)- alcoxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), alquilcarboniloxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), -SO2NH2, fenoxi, o sustituyentes R 5 adyacentes juntos son -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- u -O-CF2CF2-O- y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos; R 6 es alquilo (C1-C6), R 5 -fenilo, R 5 -fenil-alquilo (C1-C6), tienilo, piridilo, cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6)-OC(O)-NH-alquilo (C1-C6), di-(alquil (C1-C6))aminometilo, o R 7 es alquilo (C1-C6), R 5 -fenilo o R 5 -fenilalquilo (C1-C6); R 8 es hidrógeno o alquilo C1-C8, o R 7 y R 8 juntos son -(CH2)p-A-(CH2)q, donde p y q son independientemente 2 ó 3 y A es un enlace, -CH2-, -S- u -O-, y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos; R 9 es de 1-2 grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, halógeno, -CF3 y alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6); R 10 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -CN, -NH2, alquilamino C1-C6, di-(alquil (C1-C6))amino, -CF3, -OCF3 y S(O)0-2-alquilo (C1-C6); R 11 es H, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, alquenilo C2-C6, alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), di-(alquil (C1- C7))amino-alquilo (C1-C6), pirrolidinilalquilo (C1-C6) o piperidinalquilo (C1-C6); R 12 es H o alquilo C1-C6, y R 13 es alquil (C1-C6)-C(O)- o alquil (C1-C6)-SO2-.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al uso de determinados antagonistas del receptor A2a de la adenosina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una variedad de síndromes neurológicos que afectan el sistema motor extrapiramidal (por ejemplo, el síndrome 5 extrapiramidal) que se producen tras el uso agudo y crónico de casi todos los fármacos antipsicóticos como se define en las reivindicaciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El síndrome extrapiramidal (SEP) es un término genérico para una serie de reacciones 10 neurológicas adversas asociadas al uso de fármacos antipsicóticos. Hay seis categorías diferentes de síndromes neurológicos relacionados con el SEP, de los cuales cuatro, la distonía, la acatisia, el pseudoparkinsonismo (síndrome de Parkinson), y la discinesia tardía, son particularmente frecuentes en pacientes que toman medicamentos antipsicóticos. La distonía es un espasmo doloroso de los grupos musculares de, en particular, el cuello, la mandíbula, la espalda, la faringe 15 y la laringe. Es más común en hombres jóvenes bajo tratamiento con fármacos antipsicóticos, pero también puede estar asociada al uso de cocaína, antidepresivos tricíclicos, litio y anticonvulsivos como la fenitoína y la carbamazepina. El pseudoparkinsonismo se manifiesta como acinesia (rigidez, agarrotamiento y lentitud del movimiento voluntario, encorvamiento, arrastre de los pies) y temblor y estos síntomas se desarrollan en las semanas o meses siguientes 20 al inicio de la terapia. La acatisia se manifiesta como sentimientos subjetivos intensos de angustia o desasosiego caracterizado por inquietud motora. A menudo confundido con agitación o ansiedad, este síndrome común es frecuentemente infradiagnosticado y es el menos sensible al tratamiento. La discinesia tardía es un síndrome de aparición tardía asociado al uso crónico de neurolépticos. Ocurre con más frecuencia en pacientes de edad avanzada y se caracteriza por 25 movimientos estereotipados, repetitivos, coreiformes rápidos e involuntarios, de la cara, párpados, boca, lengua, extremidades y tronco.
El SEP es más frecuente con el uso de los antipsicóticos típicos, pero también se ha informado de su aparición con el uso de agentes atípicos. Los antipsicóticos típicos incluyen loxapina, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina y tiotixeno. Los antipsicóticos atípicos 30 incluyen clozapina, olanzapina, loxapina, quetiapina, ziprasidona y risperidona.
La acatisia es también una característica del SPI y el MPE, así como el TMPP (trastorno del movimiento periódico de las piernas (o las extremidades)). El SPI es un trastorno común que provoca que los pacientes tengan un deseo irresistible y desagradable de mover las piernas; generalmente se manifiesta durante los períodos de inactividad y/o por la noche, y puede 35 perturbar el sueño. Los pacientes que no tienen los síntomas típicos del SPI, pero que presentan movimientos periódicos de las piernas que repercuten negativamente en el sueño, son diagnosticados con MPE. Los tratamientos para el SPI y el MPE han incluido levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, agonistas dopaminérgicos, como el pramipexol y el ropinerol, benzodiacepinas, opiáceos, anticonvulsivos y hierro (sulfato ferroso). El SPI y el MPE han sido 5 ampliamente descritos en la bibliografía, por ejemplo, Saletu y col., Neuropsychobiology, 41, 4 (2000), p. 190-9.
Se sabe que el nucleótido de purina, la adenosina, es un modulador endógeno de una serie de funciones fisiológicas del sistema nervioso central (SNC) y periférico.
La adenosina ejerce su acción biológica a través de una clase de receptores de membrana 10 específicos que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. Estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con los avances en biología molecular, han permitido la identificación de al menos cuatro subtipos de receptores de adenosina: A1, A2a, A2b y A3. También han sido identificados análogos de la adenosina que pueden interactuar como antagonistas de los receptores A1, A2a, A2b y A3. 15
En el SNC, los datos han demostrado que en los ganglios basales están presentes receptores A2a en una densidad elevada, conocidos por su importancia en el control de los movimientos de motricidad fina. Por otra parte, los antagonistas selectivos del receptor A2a son de interés farmacológico debido a su eficacia demostrada en la reducción del deterioro motriz, lo que mejora la función en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y 20 trastornos motrices relacionados (por ejemplo, la enfermedad de Huntington). Los antagonistas del receptor A2a parecen presentar un riesgo reducido en cuanto a los efectos secundarios (por ejemplo, sin discinesia) en comparación con las terapias dopaminérgicas actuales, lo que da lugar a un índice terapéutico mejorado. Los antagonistas A2a también pueden tener propiedades antidepresivas y estimular las funciones cognitivas. Se ha encontrado que algunos compuestos 25 relacionados con la xantina son antagonistas selectivos de los receptores A1, y se ha encontrado que la xantina y compuestos no relacionados con la xantina tienen una afinidad elevada por A2a con diversos grados de selectividad de A2a frente a A1. Antagonistas del receptor A2a de la adenosina han sido descritos previamente, por ejemplo, en los documentos WO 95/01356, US 6.630.476 y WO 01/92264. 30
Hoffman D.C., Donovan H.: "Catalepsy as a rodent model for detecting drugs with extrapyramidal side effect liability"; Psychopharmacology, vol. 120, nº 2, páginas 128-133 describe pruebas sobre la catalepsia realizadas en ratas usando fármacos antipsicóticos y concluye que la catalepsia es un modelo de roedor adecuado para detectar compuestos con riesgo de SEP en los seres humanos. 35
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al uso de un antagonista del receptor A2a para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del síndrome extrapiramidal (por ejemplo, distonía, acatisia, pseudoparkinsonismo y discinesia tardía) en pacientes tratados con un agente antipsicótico que tiene el efecto secundario de inducir el SEP, en donde el 5 antagonista del receptor A2a de la adenosina es un compuesto de fórmula I como se define en las reivindicaciones. El antagonista del receptor A2a de la adenosina se puede administrar después de que los síntomas del SEP se hayan manifestado, o se puede administrar un antagonista del receptor A2a de la adenosina al comienzo de la administración de un agente antipsicótico con el fin de evitar que se produzca el SEP. La descripción, por tanto, también incluye el tratamiento o la 10 prevención de SEP inducido por un agente antipsicótico que comprende la administración de una combinación de un agente antipsicótico y un antagonista del receptor A2a de la adenosina a un paciente que lo necesite.
La descripción también se refiere al tratamiento de la distonía primaria (idiopática), y al tratamiento o la prevención de la distonía en pacientes que presentan distonía como resultado del 15 tratamiento con antidepresivos tricíclicos, litio o un anticonvulsivo, o que han consumido cocaína, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor A2a de la adenosina a un paciente que lo necesite. Cuando la distonía es causada por el tratamiento con antidepresivos tricíclicos, litio o un anticonvulsivo, el antagonista del receptor A2a de la adenosina se puede administrar después de que los síntomas de la distonía se hayan 20 manifestado, o se puede administrar un antagonista del receptor A2a de la adenosina al comienzo de la administración de un antidepresivo tricíclico, litio o un anticonvulsivo para prevenir que se produzca la distonía. La descripción, por tanto, también incluye el tratamiento o la prevención de la distonía inducida por antidepresivos tricíclicos, litio o un anticonvulsivo que comprende la administración de una combinación de un antagonista del receptor A2a de la adenosina y un 25 antidepresivo tricíclico, litio o un anticonvulsivo a un paciente que lo necesite.
La descripción también se refiere al tratamiento del SPI y el MPE, que comprende la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor A2a de la adenosina. La descripción también comprende el tratamiento del SPI y el MPE que comprende la administración de una combinación de un antagonista del 30 receptor A2a de la adenosina junto con otro agente útil en el tratamiento del SPI y el MPE, tales como la levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, un agonista dopaminérgico, una benzodiacepina, un opiáceo, un anticonvulsivo o hierro, a un paciente que lo necesite.
En una realización, la presente invención se refiere a un kit que comprende, en recipientes separados en un solo paquete, composiciones farmacéuticas para su uso en combinación para 35 tratar o prevenir el SEP causado por el tratamiento con un agente antipsicótico, en el que un recipiente incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un antagonista del receptor A2a de la adenosina, que es un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente aparte incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agente 5 antipsicótico.
En otro caso, esta descripción se refiere a un kit que comprende, en recipientes separados en un solo paquete, composiciones farmacéuticas para su uso en combinación para tratar o prevenir la distonía causada por el tratamiento con antidepresivos tricíclicos, litio o un anticonvulsivo, en el que un recipiente incluye una composición farmacéutica que comprende una 10 cantidad efectiva de un antagonista del receptor A2a de la adenosina en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente aparte incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un antidepresivo tricíclico, litio o un anticonvulsivo.
En otro caso, esta descripción se refiere a un kit que comprende, en recipientes separados 15 en un solo paquete, composiciones farmacéuticas para su uso en combinación para tratar el SPI y el MPE, en el que un recipiente incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un antagonista del receptor A2a de la adenosina en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente aparte incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, 20 un agonista dopaminérgico, una benzodiacepina, un opiáceo, un anticonvulsivo o hierro.
La descripción también se refiere al uso de un antagonista del receptor A2a de la adenosina para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el SEP, la distonía, la combinación de SPI o MPE, solos o en combinación con los demás agentes descritos más arriba.
25
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS DIBUJOS
Se puede obtener una comprensión más completa de la invención con la lectura de la siguiente descripción en relación con las figuras adjuntas relativas al SEP inducido por haloperidol en monos Cebus apella.
30
La Figura 1A ilustra el efecto del Compuesto A (1-30 mg/kg, po) sobre la puntuación máxima del SEP.
La Figura 1B representa el retraso medio en la aparición del SEP para cada grupo de tratamiento en comparación con un grupo control con vehículo.
35
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El antagonista del receptor A2a de la adenosina útil en la presente invención tiene la fórmula estructural I, tal como se define a continuación y en la reivindicación 1. Los antagonistas del receptor A2a de la adenosina se pueden identificar por el ensayo de unión descrito a continuación. Ejemplos específicos de antagonistas del receptor A2a de la adenosina incluyen los 5 compuestos descritos en varias patentes y solicitudes de patente, por ejemplo, los documentos WO 95/01356; US 5.565.460; US 6.630.475 B2; US 5.935.964; WO 03/032996; WO 03/048165; WO 03/048164; WO 03/048163, y WO 01/02409. En concreto, estas patentes y aplicaciones dan a conocer los siguientes compuestos.
El documento US 6.630.475 B2 de a conocer compuestos que tienen la fórmula estructural 10 I
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R es R1-furanilo, R1-tienilo, R1-piridilo, N-óxido de R1-piridilo, R1-oxazolilo, R10-fenilo, R1-pirrolilo o cicloalquenilo C4-C6; 15
X es alquileno C2-C6 o -C(O)CH2-;
Y es -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-NH-, o
y
Z es R5-fenilo, R5-fenil-alquilo (C1-C6), R5-heteroarilo, difenilmetilo, R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, 20 R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-,
fenil-CH(OH)-, o fenil-C(=NOR2)-, o cuando Q es
Z también es fenilamino o piridilamino, o
Z e Y juntos son
o uno de sus N-óxidos, 5
R1 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, -CF3, halógeno, -NO2, -NR12R13, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 y alquilsulfonilo C1-C6;
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C6; 10
m y n son independientemente 2-3;
Q es
R4 es de 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C6, o dos sustituyentes R4 en el mismo carbono pueden formar =O; 15
R5 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquil C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -CN, di-(alquil (C1-C6))amino, -CF3, -OCF3, acetilo, NO2-, hidroxialcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), di-(alcoxi (C1-C6))-alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), carboxi (C1-C6)-alcoxi, alcoxi (C1-C6)-carbonilalcoxi (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)-alcoxi (C1-C6), di-(alquil (C1-C6))amino-alcoxi (C1-C6), morfolinilo, alquil (C1-20 C6)-SO2-, alquil (C1-C6)-SO-alcoxi (C1-C6), tetrahidropiraniloxi, alquilcarbonilo (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), alquilcarboniloxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), -SO2NH2, fenoxi,
o sustituyentes R5 adyacentes juntos son -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- u -O-CF2CF2-O- y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos;
R6 es alquilo (C1-C6), R5-fenilo, R5-fenil-alquilo (C1-C6), tienilo, piridilo, cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6)-OC(O)-NH-alquilo (C1-C6)-, di-(alquilo (C1-C6))aminometilo, o 5
R7 es alquilo (C1-C6), R5-fenilo o R5-fenil-alquilo (C1-C6);
R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R7 y R8 juntos son -(CH2)p-A-(CH2)q, donde p y q son independientemente 2 ó 3 y A es un enlace, -CH2-, -S- u -O-, y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos; 10
R9 es de 1-2 grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, halógeno, -CF3 y alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6);
R10 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -CN, -NH2, alquilamino C1-C6, di-(alquil (C1-C6))amino, -CF3, -OCF3 y S(O)0-2-alquilo (C1-C6); 15
R11 es H, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, alquenilo C2-C6, alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), di-(alquil (C1-C6))aminoalquilo (C1-C6), pirrolidinilalquilo (C1-C6) o piperidinalquilo (C1-C6);
R12 es H o alquilo C1-C6, y
R13 es alquil (C1-C6)-C(O)- o alquil (C1-C6)-SO2-.
Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R es R1-furanilo, R1-tienilo, 20 R1-pirrolilo o R10-fenilo, más preferiblemente R1-furanilo. R1 es preferiblemente hidrógeno o halógeno. Otro grupo de compuestos preferido es aquel en el que X es alquileno, preferiblemente etileno. Y es preferentemente
en donde Q es 25
siendo Q preferentemente nitrógeno. Preferiblemente, m y n son 2 cada uno, y R4 es H. Una definición preferida para Z es R5-fenilo, R5-heteroarilo, R6-C(O)- o R6-SO2-. R5 es preferentemente H, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi o alcoxialcoxi. R6 es preferiblemente R5-fenilo.
Los compuestos preferidos específicos de la fórmula I son aquellos de la fórmula IA
5
en la que R y Z-Y son como se define en la siguiente tabla:
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere al uso de un receptor A2a de la adenosina de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del SEP en un paciente tratado con un agente antipsicótico que tiene el efecto secundario de inducir el SEP. 5
Otros antagonistas del receptor A2a de la adenosina incluyen los descritos en el documento WO 95/01356 como compuestos que tienen la fórmula estructural II
en la que:
A es un anillo de pirazol, imidazol o triazol;
R es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C7, alquinilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C5 sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, grupos con la fórmula -NR1R2, -CONR1R2; arilo opcionalmente sustituido con átomos de halógeno, 5 grupos alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, nitro, amino, ciano, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, carboxi, carboxiamido; aralquilo C7-C10 en la que el resto arilo puede estar sustituido con uno o más de los sustituyentes indicados anteriormente para el grupo arilo, un grupo de fórmula -(CH2)m-Het, en la que Het es un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5-6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, S y m es un número entero de 1 a 5; 10
R1 y R2, que son iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C1-C5, aralquilo C7-C10, fenilo, o junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o más heteroátomos como N, O, S y n es un número entero de 2 a 5.
Ejemplos de compuestos de fórmula II son aquellos en donde R es hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo o aralquilo C7-C10 opcionalmente sustituidos, preferentemente con átomos de halógeno. 15
El documento US 5.935.964 da a conocer compuestos antagonistas del receptor A2a de la adenosina que tienen la fórmula estructural III
en la que A es un anillo de pirazol, imidazol o triazol;
R es 20
R1 y R2, que son iguales o diferentes, son H, OH, halógeno, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, nitro, amino, ciano, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, carboxi o carboxamido; o el grupo OH, junto con uno de R1 o R2, o R1 y R2, pueden formar un grupo metilendioxi -O-CH2-O-, y
n es un número entero de 0-4. 25
Ejemplos de compuestos de fórmula III son aquellos en donde A es pirazolo[4,3-e] o 1,2,3-triazolo[5,4-c].
El documento US 5.565.460 da a conocer compuestos antagonistas del receptor A2a de la adenosina que tienen las fórmulas estructurales IVA y IVB, en donde la fórmula IVA es
en la que R1 representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, o alcanoílo inferior sustituido o no sustituido.
R2 representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior 5 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido;
R3 representa un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido;
X representa un enlace sencillo, O, S, S(O), S(O)2, o NR4 (en la que R4 representa hidrógeno, o alquilo inferior sustituido o no sustituido, o R2 y NR4 se combinan para formar un grupo 10 heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, sustituido o no sustituido), y
A representa N o CR5 (en la que R5 representa hidrógeno o un alquilo inferior sustituido o no sustituido), y
en donde la fórmula IVB es
15
en la que R6 representa arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido;
Y representa O, S, o NR7 (en la que R7 representa un alquilo inferior sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, o un arilo sustituido o no sustituido);
R8 representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no 20 sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y
B y los dos átomos de carbono adyacentes se combinan para formar un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o bicíclico, sustituido o no sustituido, parcialmente saturado o 25 insaturado.
El documento WO 03/032996 da a conocer compuestos antagonistas del receptor A2a de la adenosina que tienen la fórmula estructural V
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R es R1-heteroarilo, R10-fenilo, cicloalquenilo C4-C6, -C(=CH2)CH3, -C≡C-CH3, -C≡C-CH2-OR2, -CH=C(CH3)2,
5
X es alquileno C1-C6, -C(O)CH2- o -C(O)N(R2)CH2-;
Y es -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S, -(CH2)2-3-N(R2)-, R5-heteroarilo divalente,
y 10
Z es R5-fenilo, R5-fenil-alquilo (C1-C6), R5-heteroarilo, R5-heteroarilo bicíclico, R5-heteroarilo benzocondensado, difenilmetilo o R6-C(O)-;
o cuando Y es
Z es también R6-SO2-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)- o R6OC(O)-; 15
o cuando Q es
Z también es fenilamino o piridilamino;
o Z e Y juntos son
o uno de sus N-óxidos,
o Y y Z juntos forman un anillo piperidinilo de o pirrolidinilo condensado con un arilo monocíclico o bicíclico o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico en el que X está unido al átomo de N del 5 anillo de piperidinilo o pirrolidinilo;
R1 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, -CF3, halógeno, -NO2, -NR12R13, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -COOR7 o -C(O)NR2R3;
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C6; 10
m y n son independientemente 2-3;
p y q son independientemente 0-2;
Q y Q1 se seleccionan independientemente del grupo constituido por
a condición de que al menos uno de Q y Q1 sea 15
R4 es de 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, R1-arilo y R1-heteroarilo, o dos sustituyentes R4 en el mismo carbono pueden formar =O;
R5 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -CN, di-(alquil (C1-C6))amino, -CF3, -OCF3, acetilo, NO2-, hidroxi-alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), di-(alcoxi (C1-C6))-alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6) -alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), carboxialcoxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)-alcoxi (C1-C6), di-(alquil (C1-C6))aminoalcoxi (C1-C6), morfolinilo, 5 alquil (C1-C6)-SO2-, alquil (C1-C6)-SO2-alcoxi (C1-C6), tetrahidropiraniloxi, alquilcarbonilo (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), alquilcarboniloxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), -SO2NH2, fenoxi,
(R2O)2-P(O)-CH2-O- y (R2O)2-P(O)-, o sustituyentes R5 adyacentes juntos son -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- u -O-CF2CF2-O- y forman un anillo con los átomos de carbono a los que 10 están unidos;
R6 es alquilo (C1-C6), R5-fenilo, R5-fenil-alquilo (C1-C6), tienilo, piridilo, cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C1-C6)-OC(O)-NH-alquilo (C1-C6)-, di-(alquil (C1-C6))aminometilo, o
R7 es alquilo (C1-C6), R5-fenilo o R5-fenil-alquilo (C1-C6); 15
R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R7 y R8 juntos son -(CH2)p-A-(CH2)q, donde p y q son independientemente 2 ó 3 y A es un enlace, -CH2-, -S- u -O-, y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R9 es de 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, halógeno, -CF3 y alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6); 20
R10 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -CN, -NH2, alquilamino C1-C6, di-(alquil (C1-C6))amino, -CF3, -OCF3, -S(O)0-2-alquilo (C1-C6) y -CH2-SO2-fenilo;
R11 es H, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, alquenilo C2-C6, alcoxi (C1-C6) alquilo C1-C6, di-(alquil (C1-C6))aminoalquilo (C1-C6), pirrolidinilalquilo (C1-C6) o piperidinalquilo (C1-C6); 25
R12 es H o alquilo C1-C6;
R13 es H, alquilo (C1-C6)-C(O)- o alquilo (C1-C6)-SO2-;
R14 es H, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6)-alquilo (C1-C6) o NR2R3-alquilo (C1-C6), y
R15 es H, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. 30
Ejemplos de compuestos de fórmula V son aquellos en donde R es R1-furanilo, R1-tienilo, R1-pirrolilo, R1-piridilo o R10-fenilo, más preferiblemente R1-furanilo o R10-fenilo. R1 es preferiblemente hidrógeno o halógeno. R10 es preferiblemente hidrógeno, halógeno, alquilo o -CF3. Otro grupo de compuestos preferido es aquel en el que X es alquileno, preferiblemente etileno. Y es preferentemente 5
en donde Q es
siendo Q preferentemente nitrógeno. Preferiblemente, m y n son 2 cada uno, y R4 es H. Una definición preferida para Z es R5-fenilo o R5-heteroarilo. R5 es preferentemente H, halógeno, 10 alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi o alcoxialcoxi. R6 es preferiblemente R5-fenilo.
Ejemplos específicos de compuestos de fórmula V son aquellos de la fórmula VA
en la que R y Z-Y son como se define en la siguiente tabla:
El documento WO 03/048165 da a conocer compuestos antagonistas del receptor A2a de la adenosina que tienen la fórmula estructural VI
o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, en la que:
R se selecciona del grupo constituido por R1-furanilo, R1-tienilo, R1-piridilo, R1-oxazolilo, R1-pirrolilo y R2-arilo;
X es -(CH2)n-; 5
Y es un grupo piperidinilo, pirrolidinilo o azepanilo con un resto arilo o heteroarilo condensado a dos átomos de carbono adyacentes sobre Y, donde X está unido al átomo de N del grupo piperidinilo, pirrolidinilo o azepanilo;
Q es de 1-4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, amino, 10 arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo, -CF3, CN, halógeno, NO2, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalcoxi, aciloxi, alquilamino, acilamino, alquilsulfonamino, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, NH2SO2-, e hidroxi;
n es de 1 a 4;
R1 es de 1-3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan 15 independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, -CF3, halógeno y NO2, y
R2 es de 1-3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, -CF3, halógeno, NO2, alcoxi, aciloxi, alquilamino, acilamino, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, e hidroxilo. 20
En los compuestos a modo de ejemplo de fórmula VI, Y es
en donde A1 es N-X, y A2 y A3 son cada uno CR4R5, o
A1 y A3 son cada uno CR4R5, y A2 es N-X, o
A1 y A2 son cada uno CR4R5, y A3 es N-X; 25
A4 es CR4R5;
Z1, Z2, Z3 y Z4, que pueden iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por N y CR3, a condición de que 0-2 de Z1, Z2, Z3 y Z4 sean N y el resto sean CR3;
Z5 es NR5, O, S o CR4R5;
Z6 es N o CR3;
Z7 es N o CR3;
m es un número entero de 0 a 2; 5
R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, cicloalquilo, amino, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -CF3, CN, halógeno, NO2, alcoxi C1-C6, aciloxi C1-C6, alquilamino C1-C6, acilamino C1-C6, alquilsulfonamino C1-C6, alquilaminosulfonilo C1-C6, dialquilaminosulfonilo C1-C6, NH2-SO2-, e hidroxi;
R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, alquilo C1-C6, 10 alcoxi C1-C6, -CF3, CN, halógeno, hidroxi, y NO2, y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6.
Ejemplos específicos de compuestos de fórmula VI incluyen los compuestos de la fórmula:
El documento WO 03/048164 da a conocer compuestos antagonistas del receptor A2a de 15 la adenosina que tienen la fórmula estructural VII
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:
R se selecciona del grupo constituido por R4-heteroarilo, R5-fenilo, cicloalquenilo (C4-C6), -C(=CH2)CH3, -C≡C-CH3, 5
-CH=C(CH3)2,
y -CH=CH-CH3;
R2 se selecciona del grupo constituido por -W-X, NR19-(CH2)m-W-X, y - NR19CH(CH3)-W-X, o 10
R2 se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo y -NR18R19, en donde dicho alquilo, alquenilo o -NR18R19 está opcionalmente sustituido por -W-X;
R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, trifluorometilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, y CN; 15
R4 es de 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C6), -CF3, halógeno, -NO2, -NR15R16, alcoxi (C1-C6), alquiltio (C1-C6), alquilsulfinilo (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6), -COOR17 y -C(O)NR6R7;
R5 es de 1 a 5 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan 20 independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), -CN, -NH2, alquilamino (C1-C6), di-((alquilo C1-C6))amino, -CF3, -OCF3, -S(O)0-2-alquilo (C1-C6) y -CH2-SO2-fenilo;
R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C1-C6); 25
R8 es de 1 a 5 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi C1-C6, -CN, amino, di-(alquil (C1-C6))amino, -CF3, -OCF3, acetilo, -NO2, hidroxialcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), di-(alcoxi (C1-C6))-alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), carboxialcoxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6)-alcoxi (C1-C6), di-(alquil (C1-C6))aminoalcoxi (C1-C6), morfolinilo, alquil (C1-C6)-SO2-, alquil (C1-C6)-SO2-alcoxi (C1-C6), tetrahidropiraniloxi, alquilcarbonilo (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), alquilcarboniloxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), -SO2NH2, fenoxi, 5
-O-CH2-P(O)(OR6)2, - y -P(O)(OR6)2, o
sustituyentes R8 adyacentes juntos son -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- o
-O-CF2CF2-O- y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos;
R9 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C1-C6), R8-arilo, R8-arilalquilo (C1-C6), tienilo, 10 piridilo, cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6)-OC(O)-NH-alquilo (C1-C6)-, di-(alquil (C1-C6))-aminometilo, cicloheteroalquilalquilo (C1-C6), ariloxialquilo (C1-C6), alcoxialquilo (C1-C6) y
R10 es de 1-2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C6), R5-arilo y R4-heteroarilo, 15 o dos sustituyentes R10 en el mismo carbono pueden formar =O;
R11 es hidrógeno o alquilo (C1-C6), -C(O)alquilo, o R17 y R11 tomados juntos son -(CH2)p-A-(CH2)q, donde p y q son cada uno independientemente 2 ó 3 y A se selecciona del grupo constituido por un enlace, -CH2-, -S- y -O-, y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R12 es de 1-2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan 20 independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), halógeno y -CF3;
R13 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo (C1-C6), fenilo, bencilo, alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), di-(alquilo (C1-C6))aminoalquilo (C1-C6), pirrolidinilalquilo (C1-C6) y piperidinalquilo (C1-C6); 25
R14 se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6);
R15 se selecciona del grupo constituido por H y alquilo (C1-C6);
R16 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo (C1-C6)-C(O)- y alquilo (C1-C6)-SO2-;
R17 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alilo, propargilo, R8-30 heteroarilo, R8-arilo y R8-arilalquilo (C1-C6);
R18 se selecciona del grupo constituido por un enlace, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)n-, -(CH2)n-, y -O(CH2)n-,
R19 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-cicloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C1-C6)-alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6); 5
Q y Q1 pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por
m y n son cada uno independientemente 1-3;
p y q son cada uno independientemente 0-2; 10
s es 0-4;
W es arilo o heteroarilo con 1-3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo constituido por N, O y S, y en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo, arilo, 15 alquilcicloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquilalcoxi, alcoxialcoxi, -NR6R7, alqueno (C2-C6), y -CN, o
X se selecciona del grupo constituido por H, NH2, -N(R6)(CH2)s-arilo, - N(R6)(CH2)s-heteroarilo, -N(R6)(CH2)m+1-OH, y -N(CH3)2, o
X es R18-Y-Z; 20
Y se selecciona del grupo constituido por -N(R6)CH2CH2N(R7)-, -N(R6)(CH2)n-arilo, -OCH2CH2N(R6)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-3-N(R6)-, R8-heteroarilo divalente,
y
Z se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alcoxialquilo, R8-arilo, R8-arilalquilo (C1-C6), 25 R8-heteroarilo, R8-bicicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, NH2, -N-(R6)(CH2)s-arilo, -N(R6)(CH2)s-heteroarilo, -N(R6)C(O)OR17, alquilcicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, alcoxicicloheteroalquilo, heteroarilo, -R8-heteroarilo benzocondensado, difenilmetilo y R9-C(O)-, o
cuando Y es
Z también puede ser -OH, R9-SO2-, R17-N(R11) (CH2)s-C(O)-, R17-OC(O)-, R17-O(CH2)n-C(O)-, heteroarilo benzocondensado-(CH2)n-C(O)-, heteroarilo benzocondensado-(CH2)n- o R17-N(R11)-C(S)-, o
cuando Q es 5
Z también puede ser R17R11N-, fenilamino o piridilamino, o
Z e Y tomados juntos se seleccionan del grupo constituido por
o uno de sus N-óxidos, 10
Ejemplos de compuestos de fórmula VII son aquellos que tienen las siguientes estructuras:
El documento WO 03/048163 da a conocer compuestos antagonistas del receptor A2a de la adenosina que tienen la fórmula estructural VIII
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
A es C(R1) o N;
R1 y R1a se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo (C1-C6), halo, CN y -CF3; 5
Y es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, R5-heteroarildiilo, R5-arileno o
p y q son independientemente 2-3;
Q y Q1 se seleccionan independientemente del grupo constituido por
10
a condición de que al menos uno de Q y Q1 sea
R es R5-arilo, R5-heteroarilo, R6-alquenilo (C2-C6) o R6-alquinilo (C2-C6);
R2 es R5-arilo, R5-heteroarilo, R5-arilalquilo (C1-C6) o R5-heteroarilalquilo (C1-C6), o R2-Y es
15
U, V y W se seleccionan independientemente del grupo constituido por N y CR1, a condición de que al menos uno de U, V y W sea CR1;
n es 1, 2 ó 3; y
(a) A es C(R1) y X es -C(R3)(R3a)-, -C(O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, R4-arileno, R4-heteroarildiilo, o -N(R9)-, o A es C(R1), Y es un enlace, y X es -C(R3)(R3a)-, -C(O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, R4-arileno, -20 N(R9)- o R4-heteroarildiilo, a condición de que cuando X sea -N(R9) o R4-heteroarildiilo, R2 no sea fenilo o fenil-alquilo (C1-C6), o
(b) A es N, X es -N(R9)-, Y es R5-arileno y R2 es
o n es de 2 ó 3, y
(c) A es N y X es -C(R3)(R3a)-, -C(O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R9)-, R4-arileno o R4-heteroarildiilo; 5 o A es N, Y es un enlace y X es -C(O)-, -N(R9)-, R4-arileno o R4-heteroarildiilo; o A es N, Y es -N(R9a)-, -C(O)N(R9a)- u -O-(CH2)2-N(R9a)-, y X es -N(R9)-, o A es N, X es -N(R9)-, e Y y R2 juntos son
o n es 0, y 10
(d) A es N, Y es un enlace, X es -N(R9)-, y R2 es
o
(e) A es N, X es -N(R9)- e Y y R2 juntos son
15
donde Z es -C(O)-CH2-, -C(O)-CH(alquilo C1-C6)-, -CH2-CH(alquilo C1-C6)-, o -CH(alquilo C1-C6)-CH2-;
R3 y R3a se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, -OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), alquilamino (C1-C6)-alquilo (C1-C6) y dialquilamino (C1-C8)-alquilo (C1-C6);
R4 es de 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por H, alquilo (C1-C6), -OH, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), halo, -CF3, y -CN;
R5 es de 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por H, alquilo (C1-C6), -OH, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), halo, -CF3, 5 -CN, -NH2, alquilamino (C1-C6), dialquilamino (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), alquilamino (C1-C6)-alquilo (C1-C6), dialquilamino (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alcanoilamino (C1-C6), alcanosulfonilamino (C1-C6), alquiltio (C1-C6), alquiltio (C1-C6)-alquilo (C1-C6), R6-alquenilo (C2-C6), R6-alquinilo (C2-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-C(O)-amino, o heterocicloalquilo (C1-C6);
R6 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por H, -OH, 10 alcoxi (C1-C6) y halo;
R7 y R7a se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), R8-arilo y R8-heteroarilo, o un sustituyente R7 y un sustituyente R7a sobre el mismo carbono pueden formar =O;
R8 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alquilo (C1-C6), -OH, 15 alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), halo, -CF3, y CN-;
R9 y R9a se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C2-C6), aminoalquilo (C2-C6), alquilamino (C1-C6)-alquilo (C2-C6), dialquilamino (C1-C6)-alquilo (C2-C6), halo-alquenilo (C3-C6), CF3-alquilo (C1-C6), alquenilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6) y cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C6), y 20
R10 es H, -C(O)-O-alquilo (C1-C6), R5-arilo, -C(O)-alquilo (C1-C6), -C(O)-(R5-arilo) o R5-aril-alquilo (C1-C6).
Ejemplos de compuestos de fórmula VIII son aquellos en donde A es N. R es preferentemente furilo. R1a es preferiblemente hidrógeno. Otro grupo de compuestos preferido es aquel en el que X es -O-, -S-, -N(R9)- o R4-arileno, siendo más preferidos los compuestos en los 25 que X es -N(R9)-. R9 es preferiblemente alquilo C1-C6. Definiciones preferidas para Y son un enlace o piperazinilo. R2 es preferentemente R5-arilo. Cuando Y y/o R2 es
Q es preferentemente N, Q1 es preferentemente N, p y q son cada uno preferiblemente 2, cada uno de R7 y R7a es preferiblemente hidrógeno, y R10 es preferiblemente -C(O)-O-alquilo (C1-C6), -30 C(O)-alquilo (C1-C6) o -C(O)-(R5-arilo). R5 es preferentemente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por H, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), halo y -CF3. R4 es preferentemente H, halo o alquilo (C1-C6). R3 y R3a preferentemente se seleccionan de manera independiente entre H y alquilo (C1-C6). R9a es preferiblemente H o alquilo (C1-C6). R6 es preferentemente hidrógeno. Ejemplos específicos de compuestos de fórmula VIII incluyen los compuestos de la fórmula
5
en la que R2-Y-(CH2)n-N(R9)- es como se define en la tabla:
El documento WO 01/02409 da a conocer compuestos antagonistas del receptor A2a de la adenosina que tienen la fórmula estructural IX
en la que 5
X es O ó S;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, nitro, CO2R7, COR7, OCOR7, CONR7R8, CONR7NR8R9, OCONR7R8, NR7R8, NR7COR8, NR7CONR8R9, NR7CO2R8, NR7SO2R8, NR7CONR8NR9R10, NR7NR8CO2R9, NR7NR8CONR9R10, NR7SO2NR8R9, SO2R7, SOR7, SR7 y SO2NR7R8, o R1 y R2 juntos forman un grupo carbonilo 10 (C=O), un grupo oxima (C=NOR11), un grupo imina (C=NR11) o un grupo hidrazina (C=NNR11R12), o R1 y R2 juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros;
R3 es alquilo o arilo;
R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, CO2R7, COR7, OCOR7, SO2R7, SOR7, SR7, SO2NR7R8, CONR7R8, 15 CONR7NR8R9, OCONR7R8, NR7R8, NR7COR8, NR7CONR8R9, NR7CO2R8, NR7SO2R8, CR7=NOR8, NR7CONR8NR9R10, NR7NR8CO2R9, NR7NR8CONR9R10, SO2NR7NR8R9, NR7SO2NR8R9, NR7NR8SO2R9, NR7NR8CO2R9, NR7NR8R9 y NR7CSNR8R9, o R5 y R6 juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros;
R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilo, o una 20 de sus sales o de sus profármacos farmacéuticamente aceptables.
Los antagonistas del receptor A2a de la adenosina se preparan por procedimientos conocidos como se describe en las patentes y solicitudes citadas.
Como se utiliza en este documento, “paciente” significa un mamífero, especialmente un ser humano.
Se contempla que se pueda administrar más de un antagonista del receptor A2a de la 5 adenosina (por ejemplo, 2 ó 3) para tratar el SEP, la distonía, el SPI y el MPE; preferentemente, se administra un antagonista del receptor A2a de la adenosina.
Los agentes antipsicóticos que causan el SEP tratado con antagonistas del receptor A2a de la adenosina y para su uso en combinación con antagonistas del receptor A2a de la adenosina incluyen agentes antipsicóticos típicos y atípicos. Los antipsicóticos típicos incluyen loxapina, 10 haloperidol, clorpromazina, proclorperazina y tiotixeno. Los antipsicóticos atípicos incluyen clozapina, olanzapina, loxapina, quetiapina, ziprasidona y risperidona.
Los antidepresivos tricíclicos que causan la distonía tratada con antagonistas del receptor A2a de la adenosina incluyen perfenazina, amitriptilina, desipramina, doxepina, trimipramina y protriptilina. Los anticonvulsivos, que pueden causar distonía, pero que también pueden ser útiles 15 en el tratamiento del SPI y el MPE incluyen fenitoína, carbamazepina y gabapentina.
Agonistas dopaminérgicos útiles en el tratamiento del SPI y el MPE incluyen pergolida, pramipexol, ropinerol, fenoldopam y cabergolina.
Opiáceos útiles en el tratamiento del SPI y el MPE incluyen codeína, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno y tramadol. 20
Benzodiacepinas útiles en el tratamiento del SPI y el MPE incluyen donazepam, triazolam y temazepam.
Los antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos, agonistas dopaminérgicos, opiáceos y benzodiacepinas se encuentran disponibles comercialmente y se han descrito en la bibliografía, por ejemplo, en The Physicians' Desk Reference (Montvale: Medical Economics Co., 25 Inc., 2001).
Se contempla que dos o más antagonistas del receptor A2a se puedan administrar en combinación con uno o más agentes diferentes (por ejemplo, antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos, agonistas dopaminérgicos, opiáceos o benzodiacepinas), aunque se prefiere la administración de un antagonista de A2a en combinación con otro agente para cada una 30 de las indicaciones. Aunque se prefiere la administración de formas farmacéuticas separadas del antagonista(s) de A2a y el otro agente(s), también se contempla que el otro agente(s) se pueda combinar en una sola forma de dosificación con el antagonista(s) del receptor A2a para el tratamiento o la prevención del SEP, la distonía, el SPI y el MPE.
Los antagonistas del receptor A2a de la adenosina útiles en la presente invención se 35 describen en el documento US 6.630.475. Un compuesto particularmente preferido para su uso en la invención es el compuesto A de la fórmula
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, descrito en el documento US 6.630.475 y que aparece como el primer compuesto de la tabla de compuestos con la estructura I. 5
En estos ensayos se mostrarán compuestos útiles en la invención como antagonistas del receptor A2a de la adenosina.
Protocolo de ensayo de unión competitiva del receptor A2a y A1 humano de la adenosina
Fuentes de membrana: A2a: Membranas del receptor A2a humano de la adenosina, Catálogo nº RB-HA2a, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD. Diluir hasta 17 µg/100 µl de tampón 10 de dilución de la membrana (ver más abajo).
Tampones de ensayo: Un tampón de dilución de la membrana: Tampón fosfato salino de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl2 10 mM.
Tampón de dilución del compuesto: Tampón fosfato salino de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl2 10 mM suplementado con 1,6 mg/ml de metilcelulosa y DMSO al 16%. Preparado 15 diariamente.
Ligandos: A2a: [3H]-SCH 58261, síntesis por encargo, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. La disolución madre se prepara a 1 nM en tampón de dilución de la membrana. La concentración final del ensayo es de 0,5 nM.
A1: [3H]-DPCPX, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. La disolución madre se 20 prepara a 2 nM en tampón de dilución de la membrana. La concentración final del ensayo es de 1 nM.
Unión no específica:
A2a: Para determinar la unión no específica, se añade CGS 15923 100 nM (RBI, Natick, 25 MA). La disolución madre de trabajo se prepara a 400 nM en tampón de dilución del compuesto.
A1: Para determinar la unión no específica, se añade NECA 100 µM (RBI, Natick, MA). La disolución madre de trabajo se prepara a 400 nM en tampón de dilución del compuesto
Dilución del compuesto: 30
Preparar una solución madre 1 mM de compuestos en DMSO al 100%. Diluir en tampón de dilución del compuesto. Someter a ensayo 10 concentraciones que varían entre 3 µM y 30 pM. Preparar disoluciones de trabajo a una concentración final de 4X en tampón de dilución del compuesto.
Procedimiento de ensayo:
Llevar a cabo los ensayos en placas de 96 pocillos profundos. El volumen total de ensayo 5 es de 200 µl. Añadir 50 µl de tampón de dilución del compuesto (unión total de ligando) o 50 µl de disolución de trabajo CGS 15923 (unión inespecífica de A2a) o 50 µl de disolución de trabajo NECA (unión inespecífica de A1) o 50 µl de disolución de trabajo del fármaco. Añadir 50 µl de disolución madre de ligando ([3H]-SCH 58261 para A2a, [3H]- DPCPX para A1). Añadir 100 µl de membranas diluidas que contienen el receptor adecuado. Mezclar. Incubar a temperatura 10 ambiente durante 90 minutos. Recoger usando un recolector de células Brandel sobre placas de filtro Packard GF/B. Añadir 45 µl de Microscint 20 (Packard), y contar usando el contador Packard TopCount Microscintillation Counter. Determinar los valores de CI50 ajustando las curvas de desplazamiento usando un programa de ajuste de curvas iterativo (Excel). Determinar los valores de Ki usando la ecuación de Cheng-Prusoff. 15
Catalepsia inducida por haloperidol en rata
Se usaron ratas Sprague-Dawley macho (Charles River, Calco, Italia) de 175-200 g de peso. El estado cataléptico se indujo con la administración subcutánea del antagonista del receptor de la dopamina, haloperidol (1 mg/kg, sc), 90 minutos antes de someter a los animales a 20 la prueba de la rejilla vertical. Para esta prueba, las ratas se colocan en una malla de alambre cubierta de una jaula de plexiglás de 25x43 colocada en un ángulo de 70 grados con la mesa del banco. La rata se coloca en la rejilla con las cuatro patas sujetas y extendidas ("postura de la rana"). El uso de este tipo de posturas no naturales es esencial para la especificidad de esta prueba de catalepsia. El lapso de tiempo desde la colocación de las patas hasta la primera 25 retirada completa de una pata (latencia de descenso) se mide durante un máximo de 120 s.
Los antagonistas A2a selectivos de la adenosina en evaluación se administran por vía oral en dosis que oscilan entre 0,03 y 3 mg/kg, 1 y 4 horas antes de puntuar a los animales.
En experimentos separados, se determinaron los efectos anti-catalépticos para el compuesto de referencia, la L-DOPA (25, 50 y 100 mg/kg, ip), 30
Para la preparación de composiciones farmacéuticas de los compuestos útiles en esta invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden contener entre el 0,1 aproximadamente y el 99 por ciento del principio activo aproximadamente. Los vehículos sólidos adecuados son 35 conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Se pueden utilizar comprimidos, polvos, sellos y cápsulas como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración por vía oral.
Para la preparación de supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el principio activo se 5 dispersa homogéneamente en ella por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, y se deja enfriar y solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se puede mencionar el agua o disoluciones de agua y propilenglicol para la inyección por vía parenteral. 10
Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir disoluciones para la administración por vía intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir disoluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, como un gas inerte comprimido. 15
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se convertirán, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para su administración por vía oral o parenteral. Esas formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos útiles en la invención también se pueden administrar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o 20 emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de tipo matriz o de tipo depósito como es habitual en la materia para este fin.
Preferiblemente, el antagonista del receptor A2a de la adenosina y los antipsicóticos se administran por vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitarias. En dicha 25 forma, la preparación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de antagonista del receptor A2a de la adenosina en una dosis unitaria de la preparación se puede variar o ajustar entre 0,1 mg y 1000 mg, más preferiblemente entre 1 mg y 300 mg, según la aplicación particular. 30
La dosis efectiva empleada puede variar dependiendo de las necesidades del paciente y la gravedad de la enfermedad a tratar. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular está dentro de los conocimientos de la materia. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más bajas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en esas 35 circunstancias. Para mayor comodidad, si se desea, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día.
La cantidad y frecuencia de la administración del antagonista del receptor A2a de la adenosina útil en el procedimiento de la invención se regulará según la valoración del facultativo que atiende teniendo en cuenta factores como la edad, condición y tamaño del paciente, así como 5 la gravedad de los síntomas tratados. Una pauta de dosificación típica recomendada para un antagonista del receptor A2a de la adenosina es la administración oral de 10 mg a 2000 mg/día aproximadamente, preferiblemente de 10 a 1000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas para aliviar los efectos del SEP, la distonía, el SPI y el MPE. Los compuestos no son tóxicos cuando se administran dentro de este intervalo de dosificación. 10
La dosis y la pauta de dosificación de los agentes utilizados en combinación con los antagonistas del receptor A2a de la adenosina, es decir, los antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos, agonistas dopaminérgicos, benzodiacepinas, opiáceos, litio o hierro, serán determinados por el facultativo que atiende en vista de las dosis aprobadas y la pauta de dosificación en el prospecto, teniendo en cuenta la edad, el sexo y el estado del paciente y la 15 gravedad de la enfermedad. Cuando se administra en combinación, el antagonista del receptor A2a de la adenosina y el otro agente se pueden administrar simultánea o secuencialmente. Esto es particularmente útil cuando los componentes de la combinación se administran preferentemente en regímenes de dosificación diferentes, por ejemplo, uno de los componentes se administra diariamente y el otro cada seis horas, o cuando las composiciones farmacéuticas preferidas son 20 diferentes, por ejemplo, una es preferentemente un comprimido y la otra es una cápsula. Por tanto, es ventajoso proporcionar el antagonista del receptor A2a de la adenosina y el otro agente en un kit que comprende, en recipientes separados en un solo paquete, las composiciones farmacéuticas para su uso en combinación para tratar o prevenir el SEP, la distonía, el SPI y el MPE, en el que un recipiente incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad 25 efectiva de un antagonista del receptor A2a de la adenosina en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que un recipiente aparte incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de otro agente apropiado para el tratamiento de la dolencia indicada.
Los expertos en la materia apreciarán que una forma farmacéutica de uno de los componentes de la combinación se puede modificar para contener un antagonista del receptor A2a 30 de la adenosina y otro agente, por ejemplo, un antagonista del receptor A2a de la adenosina y un antipsicótico o un antagonista del receptor A2a de la adenosina y un agonista dopaminérgico.
El siguiente ejemplo muestra el uso de antagonistas del receptor A2a de la adenosina para atenuar el síndrome extrapiramidal (SEP) que aparece en monos Cebus apella sensibilizados al antagonista del receptor D2 de la dopamina, el haloperidol. 35
Ejemplo
Una colonia de siete monos Cebus apella que habían sido previamente sensibilizados a los efectos crónicos del haloperidol, presentan SEP cuando se les administra haloperidol de forma aguda (0,3 mg/kg, po). El compuesto A se administró por vía oral (po) a dosis de 0,3 a 30 mg/kg, 5 junto con el haloperidol. Los estudios se realizaron utilizando un diseño relativo a los sujetos tal que cada mono recibió los 6 tratamientos (vehículo y 5 dosis del compuesto A) en un diseño cruzado y equilibrado. En todos los estudios, el grupo de siete monos mostró los niveles basales de SEP cuando se les administró haloperidol.
El compuesto A produjo una reducción en la puntuación máxima del SEP dependiente de 10 la dosis (Fig. 1A), así como un retraso en el inicio del SEP dependiente de la dosis (Figura 1B). A una dosis de 1 mg/kg, el compuesto A previno la aparición del SEP en un mono, y retrasó la aparición del SEP durante una hora. El compuesto A, en dosis de 3 mg/kg, previno la aparición del SEP en dos monos, y retrasó la aparición del SEP en casi 2 horas en el resto de monos. A 10 y 30 mg/kg, el Compuesto A previno la aparición del SEP en tres monos y retrasó la aparición del SEP 15 una media de 2,3-2,9 horas.
Las directrices clínicas para el tratamiento del SPI y el MPE han sido establecidas: véase A.L. Chesson y col., Sleep, 22, 7 (1999), p. 961-8. La eficacia de los antagonistas del receptor A2a de la adenosina en el tratamiento del SPI y el MPE se puede determinar mediante un procedimiento análogo al procedimiento clínico descrito en la bibliografía para el pramipexol y el 20 ropinerol por Weimerskirch y col., Annals of Pharmacotherapy, 35, 5 (2001), p. 627-30.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
  2. 1. El uso de un antagonista del receptor A2a de la adenosina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del Síndrome Extrapiramidal (SEP) en un paciente tratado con un agente antipsicótico que tiene el efecto secundario de inducir SEP 5
    en donde el antagonista del receptor A2a de la adenosina es un compuesto de la fórmula
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
    R es R1-furanilo, R1-tienilo, R1-piridilo, N-óxido de R1-piridilo, R1-oxazolilo, R10-fenilo, R1-pirrolilo o cicloalquenilo C4-C6; 10
    X es alquileno C2-C6 o -C(O)CH2-;
    Y es -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-NH-, o
    y
    Z es R5-fenilo, R5-fenil-alquilo (C1-C6), R5-heteroarilo, difenilmetilo, R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, 15 R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-,
    fenil-CH(OH)-, o fenil-C(=NOR2)-, o cuando Q es
    Z también es fenilamino o piridilamino, o 20
    Z e Y juntos son
    o uno de sus N-óxidos,
    R1 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, -CF3, halógeno, -NO2, -NR12R13, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 y alquilsulfonilo C1-5 C6;
    R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C6;
    m y n son independientemente 2-3;
    Q es
    10
    R4 es de 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C6, o dos sustituyentes R4 en el mismo carbono pueden formar =O;
    R5 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -CN, di-(alquil (C1-C6))amino, -CF3, -OCF3, acetilo, NO2-, hidroxialcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), di-(alcoxi (C1-C6))-alcoxi 15 (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), carboxialcoxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)-alcoxi (C1-C6), di-(alquil (C1-C6))aminoalcoxi (C1-C6), morfolinilo, alquil (C1-C6)-SO2-, alquil (C1-C6)-SO-alcoxi (C1-C6), tetrahidropiraniloxi, alquilcarbonilo (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), alquilcarboniloxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), -SO2NH2, fenoxi,
    o sustituyentes R5 adyacentes juntos son -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- u -O-CF2CF2-O- y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos;
    R6 es alquilo (C1-C6), R5-fenilo, R5-fenil-alquilo (C1-C6), tienilo, piridilo, cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6)-OC(O)-NH-alquilo (C1-C6), di-(alquil (C1-C6))aminometilo, o 5
    R7 es alquilo (C1-C6), R5-fenilo o R5-fenilalquilo (C1-C6);
    R8 es hidrógeno o alquilo C1-C8, o R7 y R8 juntos son -(CH2)p-A-(CH2)q, donde p y q son independientemente 2 ó 3 y A es un enlace, -CH2-, -S- u -O-, y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos; 10
    R9 es de 1-2 grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, halógeno, -CF3 y alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6);
    R10 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -CN, -NH2, alquilamino C1-C6, di-(alquil (C1-C6))amino, -CF3, -OCF3 y S(O)0-2-alquilo (C1-C6); 15
    R11 es H, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, alquenilo C2-C6, alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), di-(alquil (C1-C7))amino-alquilo (C1-C6), pirrolidinilalquilo (C1-C6) o piperidinalquilo (C1-C6);
    R12 es H o alquilo C1-C6, y
    R13 es alquil (C1-C6)-C(O)- o alquil (C1-C6)-SO2-.
  3. 2. El uso de la reivindicación 1 en donde el antagonista del receptor A2a de la adenosina se 20 selecciona del grupo constituido por compuestos de la fórmula
    en la que R y Z-Y son como se define en la siguiente tabla:
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  4. 3. El uso de la reivindicación 2 en donde el antagonista del receptor A2a de la adenosina es
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  5. 4. El uso de la reivindicación 1 en donde el síndrome extrapiramidal ha sido causado por el tratamiento con un agente antipsicótico típico o un agente antipsicótico atípico. 5
  6. 5. El uso de la reivindicación 4 en donde el agente antipsicótico típico se selecciona del grupo constituido por loxapina, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina y tiotixeno, y el agente antipsicótico atípico se selecciona del grupo constituido por clozapina, olanzapina, loxapina, quetiapina, ziprasidona y risperidona
  7. 6. El uso de la reivindicación 4 que comprende adicionalmente el uso de un agente 10 antipsicótico para la preparación de un medicamento para su uso en combinación con el medicamento antagonista del receptor A2a de la adenosina.
  8. 7. El uso de la reivindicación 6 en donde el agente antipsicótico es un agente antipsicótico típico seleccionado del grupo constituido por loxapina, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina y tiotixeno, o un agente antipsicótico atípico seleccionado del grupo constituido por clozapina, 15 olanzapina, loxapina, quetiapina, ziprasidona y risperidona.
  9. 8. Un kit que comprende, en recipientes separados en un solo paquete, composiciones farmacéuticas para su uso en combinación para tratar o prevenir el SEP causado por el tratamiento con un agente antipsicótico, en el que un recipiente incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un antagonista del receptor A2a de la 20 adenosina, que es un compuesto de fórmula 1, según la reivindicación 1, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que, un recipiente aparte incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agente antipsicótico.
  10. 9. El uso de la reivindicación 1 en el que el antagonista del receptor A2a de la adenosina se selecciona del grupo constituido por compuestos de la fórmula 25
    en la que R y Z-Y son como se define en la tabla siguiente:
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