KR20080047423A

KR20080047423A - 7-[2-[4-(6-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-1-피페라지닐]에틸]-2-(1-프로피닐)-7Ｈ-피라졸로-[4,3-ｅ]-[1,2,4]-트리아졸로-[1,5-ｃ]-피리미딘-5-아민

Info

Publication number: KR20080047423A
Application number: KR1020087007052A
Authority: KR
Inventors: 크레이그 디. 보일; 사무엘 차칼라마닐; 운메쉬 쥐. 샤아; 진 이. 라코윅츠
Original assignee: 쉐링 코포레이션
Priority date: 2005-09-23
Filing date: 2006-09-21
Publication date: 2008-05-28
Also published as: EP1937687A1; IL190275A0; CN102716131A; CN102716131B; WO2007038284A1; SI1937687T1; US20070072867A1; NO341760B1; CN101273045A; US8389532B2; RS51702B; BRPI0616264A2; DK1937687T3; US7572802B2; AU2006294633B2; NZ566737A; IL190275A; EP1937687B1; RU2417997C2; ATE503759T1

Abstract

본원에는 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 뿐만 아니라 중추신경계, 특히 파킨슨 병, 추체외로 증후군, 하지불편 증후군 및 주의력결핍 과다활동 장애의 치료 용도 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 다른 제제와의 조합물이 기재되어 있다.

아데노신 A2a 수용체 길항제, 중추신경계 질환, 파킨슨병

Description

7-[2-[4-(6-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-1-피페라지닐]에틸]-2-(1-프로피닐)-7Ｈ-피라졸로-[4,3-ｅ]-[1,2,4]-트리아졸로-[1,5-ｃ]-피리미딘-5-아민 {7-[2-[4-(6-fluoro-3-methyl-1,2-benzisoxazol-5-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-(1-propynyl)-7H-pyrazolo-[4,3-e]-[1,2,4]-triazolo-[1,5-c]-pyrimidin-5-amine}

본 발명은 7-[2-[4-(6-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-일)-1-피페라지닐]에틸]-2-(1-프로피닐)-7H-피라졸로-[4,3-e]-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-c]-피리미딘-5-아민, 아데노신 A_2a수용체 길항제; 운동장애 [예: 파킨슨병, 추체외로 증후군, 하지불편 증후군, 본태 떨림(essential tremor) 및 헌팅톤 병], 주의력 장애, [예: 주의력결핍 과다활동 장애, 인식 손상 및 정신분열증의 부정적인 증상] 및 우울증, 발작 및 정신병과 같은 다른 중추신경계 질병을 포함하는 중추신경계 질병의 치료에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

아데노신은 수 많은 생리학적 기능의 내인성 조정제(modulator)인 것으로 공지되어 있다. 심혈관계 수준에서는, 아데노신은 강력한 혈관 확장제(vasodilator)이자 심장 감압제(cardiac depressor)이다. 중추신경계에서는, 아데노신이 진정, 불안 제거 및 항 간질 효과를 유도시킨다. 호흡계에서는, 아데노신이 기관지 협착을 유도한다. 신장계에서는, 저농도에서는 혈관 수축을 유도시키고 고용량에서는 혈관 확장을 유도하는 이상(biphasic) 작용을 행사한다. 아데노신은 지방 세포에서 지방분해 억제제로서 작용하고, 혈소판에서는 항응집제로서 작용한다.

아데노신 작용은 G 단백질과 커플링된 수용체 계열에 속하는 상이한 막 특이적 수용체와의 상호작용에 의해 매개된다. 분자 생물학 분야의 발전과 더불어, 생화학적 및 약리학적 연구 결과, 다음의 4가지 이상 아유형의 아데노신 수용체를 동정하도록 하였다: A₁, A_2a, A_2b 및 A_3. A₁ 및 A₃ 수용체는 효소 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 억제시키지만, A_2a 및 A_2b 수용체는 당해 효소의 활성을 자극한다. A₁, A_2a, A_2b 및 A₃ 수용체와 함께 길항제로서 상호작용할 수 있는 아데노신의 동족체가 또한 동정되었다.

A_2a 수용체에 대해 선택적인 길항제가 약리학적으로 관심을 끌고 있는데, 이는 이의 잠재적인 부작용의 가능성이 감소되었기 때문이다. 중추 신경계에서, A_2a 길항제는 항우울제 특성을 지닐 수 있고, 인지적 기능을 자극할 수 있다. 더욱이, 데이터는 A_2a 수용체가 운동 제어에 있어 중요한 것으로 공지되어 있는 기저 신경절(basal ganglia)에 고밀도로 존재하는 것으로 나타났다. 따라서, A_2a 길항제는 신경변성질환, 예를 들면, 파킨슨병, 노인성 치매, 예를 들면, 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 및 정신병(psychoses)으로 인한 운동 손상을 개선시킬 수 있다.

아데노신 A_2a 수용체 길항제는 WO 05/044245에서 추체외로 증후군(EPS), 근 긴장 이상, 하지불편 증후군(RLS) 또는 수면 중 주기적인 사지 운동(PLMS)의 치료또는 예방에 유용한 것으로 기재되어있으며, WO 02/055083에서 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료에도 유용한 것으로 기재되어 왔다.

EPS는 항정신성 약물의 사용과 관련된 일련의 역 신경반응에 관한 종합적인 용어이다. 근 긴장 이상, 좌불안석증(akathisia), 가성파킨슨증(파킨슨병적 증후군) 및 지발성 안면마비 등 네가지 EPS-관련된 신경증후군의 상이한 여섯 가지 분류가 있는데, 특히 항정신성 약물 치료를 받고 있는 환자들에게 효과가 있다. 근 긴장 이상은 근육 그룹, 특히 목, 턱, 등, 인두 및 후두의 고통스러운 경련이다. 항정신성 약물로 치료를 받고 있는 젊은 남자에게 매우 흔하지만, 코카인, 트리사이클릭 항우울제, 리튬, 및 페니토인과 카바마제핀과 같은 항경련제의 사용 등과 연관될 수 있다. 가성파킨슨증은 무운동(경직, 뻣뻣함 및 느린 수의적인 운동, 웅크림, 질질 끌며 걷기) 및 떨림을 나타내고 이러한 증상들은 치료 시작 후 몇 주 내지 몇 개월 내에 발전 된다. 좌불안석증은 운동 불안정을 특징으로 하는 고통 또는 불안감의 강하고 주관적인 내면 감정을 나타낸다. 종종 흥분 또는 불안으로 오해되는 이러한 공통의 증후군은 흔히 진단하기 힘들고 치료에 거의 반응을 보이지 않는다. 지발성 안면마비는 신경이완제의 만성적 사용과 관련된 후기 발현 증후군이다. 이는 고령 환자에게 더 흔히 발생하며, 연판적(stereotypical)이고 반복 적이며 무의식적이고 얼굴, 쌍꺼풀, 입, 혀, 팔다리 및 몸통의 빠른 무도병 움직임을 특징으로 한다.

EPS는 전형적인 항정신병제의 사용으로 더욱 빈번하지만 또한 불규칙한 제제의 사용과 함께 보고되어 왔다. 전형적인 항정신병제는 록사핀, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로클로르페라진 및 티오틱센을 포함한다. 불규칙한 항정신병제은 클로자핀, 올란자핀, 록사핀, 퀘티아핀, 지프라시돈, 리스페리돈 및 아리피프라졸을 포함한다.

좌불안석증은 또한 RLS 및 PLMS 뿐만 아니라 PLMD(주기적인 다리(또는 사지)운동 장애) 의 특징을 갖는다. RLS는 환자에게 다리를 움직이는데 불가항적이고 불쾌한 감정을 일으키는 일반 장애이고, 이는 비활동 기간 동안 및/또는 밤에 나타나며 수면을 방해할 수 있다. 전형적인 RLS 증후군을 갖지 않지만, 수면에 부정적인 영향을 주는 주기적인 다리운동이 나타나는 환자는 PLMS로 진단된다. RLS와 PLMS의 치료는 레보도파/카르비도파, 레보토파/벤제라지드, 및 도파민 효능제 [예: 프라미펙솔 및 로피네롤], 벤조디아제핀, 아편유사제, 항경련제 및 철 (황산 제1철)을 포함한다. RLS 및 PLMS는 문헌 [참조: 예를 들어, 살레투 등 Neuropsychobiology, 41, 4(2000), P. 190-9]에 집중적으로 기술되어 있다.

몇 가지 크산틴-관련된 화합물이 A₁ 수용체 선택적 길항제인 것으로 밝혀졌으며, 크산틴 및 비-크산틴 화합물이 다양한 정도의 A_2a대 A₁ 선택도를 가지면서 A_2a 친화성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 트리아졸로-피리미딘 아데노신 A_2a 수용체 길항 제는 예를 들어, WO 95/01356; US 5,565,460; WO 97/05138; WO 98/52568, US 6,630,475, US 6,653,315, US 6,897,217, 및 2005년 4월 19일자로 출원된 PCT/US05/013454에 이미 기술되어 있다.

본 발명은 US 6,897,217에 대한 선택 발명이다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

본 발명의 또 다른 양태는 약제학적으로 허용되는 담체 중의 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 또 다른 양태는 치료가 필요한 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 운동장애, 예를 들면, 파킨슨병, 추체외로 증후군, 하지불편 증후군, 본태 떨림, 헌팅톤 병, 근 긴장 이상, 수면중 주적 사지 운동장애; 주의력 장애, 예를 들면, 주의력 결핍 과다활동 장애, 인식 손상 및 정신분열증의 부정적인 증상; 및 우울증, 발작 및 정신병과 같은 다른 중추신경계 질병을 포함하는 중추신경계 질병을 치료하는 방법이다.

특히, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 파킨슨병, 본태 떨림 또는 헌팅톤 병과 같은 운동장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 여전히 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물과, 파킨슨병의 치료에 유용한 하나 이상의 제제, 예를 들면, 도파민; L-DOPA; 도파민 작동성 효능제; 모노아민 옥시다제, 유형 B(MAO-B)의 억제제; DOPA 데카복실라제 억제제(DCI); 또는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제와의 조합물을 사용하여 파킨슨병을 치료하는 방법이다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체 중의, 화학식 I의 화합물과 파킨슨병의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있는 하나 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 청구하고 있다.

본 발명은 또한 치료가 필요한 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, EPS(예를 들어, 근 긴장 이상, 좌불안석증, 가성파킨슨병 및 지발성 안면마비)의 치료 또는 예방방법과 관련되어 있다. 특히, 이 방법은 EPS를 유도하는 부작용을 가진 항정신병제로 치료되는 환자에서, EPS의 치료 또는 예방을 위한 방법이다. 화학식 I의 화합물은 EPS 증상이 명백해 진 이후로 투여할 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물은 EPS 생성을 방지하기 위하여 항정신병제의 투여를 개시하는 시점에서 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 치료가 필요한 환자에게 항정신병제와 화학식 I의 화합물의 조합물을 투여하는 것을 포함하여, 항정신병제에 의해 유도된 EPS를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효 량을 투여함을 포함하는, 트리사이클릭 항우울제, 리튬 또는 항경련제의 치료의 결과로서 근 긴장 이상을 나타내는 환자나, 또는 코카인을 사용한 적이 있는 환자에게 1차 (원인 불명) 근육이상의 치료, 및 근 긴장 이상의 치료 또는 예방방법에 관한 것이다. 근 긴장 이상이 트리사이클릭 항우울제, 리튬 또는 항경련제를 사용한 치료에 의해 야기되는 경우, 화학식 I의 화합물은 근 긴장 이상의 증상이 명백히 나타난 후에 투여할 수 있거나, 또는 당해 화합물은 근 긴장 이상의 생성을 방지하기 위해 트리사이클릭 항우울제, 리튬 또는 항경련제를 투여하는 시점에서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물과 트리사이클릭 항우울제, 리튬 또는 항경련제를 투여하는 것을 포함하여, 트리사이클릭 항우울제, 리튬 또는 항경련제에 의해 유도된 근 긴장 이상을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

본 발명은 추가로 치료를 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, RLS 또는 PLMS와 같은 비정상적 운동장애의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물과 레보도파/카르비도파, 레보토파/벤제라지드, 도파민 효능제, 벤조디아제핀, 아편유사제, 항경련제 또는 철과 같은 RLS 또는 PLMS를 치료하는데 유용한 다른 제제를 투여하는 것을 포함하는, RLS 또는 PLMS의 치료 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인식 손상, 정신 분열증의 부정적 증상뿐만 아니라 주의력 결핍 장애 (ADD)및 ADHD와 같은 주의력 관련 장애의 치료방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중의, 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 한 용기에 포함하고, 파킨슨병의 치료에 유용한 제제의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 별개의 용기에 포함하는, 파킨슨병을 치료하기 위한 조합물에 사용하기 위한 약제학적 조성물을, 단일 패키지(package) 내의 별개의 용기들에 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 한 용기에 포함하고, 항정신병제의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 별개의 용기에 포함하는, 항정신병제를 사용하는 치료에 의해 유발되는 EPS의 치료 또는 예방을 위한 조합물에 사용하기 위한 약제학적 조성물을, 단일 패키지 내의 별개의 용기들에 포함하는 키트에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 한 용기에 포함하고, 트리사이클릭 항우울제, 리튬 또는 항경련제의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 별개의 용기에 포함하는, 트리사이클릭 항우울제, 리튬 또는 항경련제를 사용하는 치료에 의해 유발되는 근 긴장 이상을 치료 또는 예방하기 위한 조합물에 사용하기 위한 약제학적 조성물을, 단일 패키지 내의 별개의 용기들에 포함하는 키트에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 한 용기에 포함하고, 레보도파/카 르비도파, 레보토파/벤제라지드, 도파민 효능제, 벤조디아제핀, 아편유사제, 항경련제 또는 철의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 별개의 용기에 포함하는, RLS또는 PLMS를 치료하기 위한 조합물에 사용하기 위한 약제학적 조성물을, 단일 패키지 내의 별개의 용기들에 포함하는 키트에 관한 것이다.

본 발명은 또한 파킨슨병, EPS, 근 긴장 이상, RLS, PLMS, 본태 떨림, 헌팅톤 병, 인식 손상 또한 정신 분열증의 부정적 증상을 치료 또는 예방하기 위해, 위에서 언급된 다른 약물과 단독으로 또는 조합하여 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본원에서 사용된, 용어 "조성물(composition)"은 명시된 양의 명시된 성분을 구성하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분의 조합물에서 직접적 또는 간접적으로 수득되는 생성물도 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물의 전구약물(prodrug)과 용매화물(solvate)은 또한 본원에서 고려된다. 본원에서 사용된 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여하는 경우, 대사적(metabolic) 또는 화학적 공정에 의한 화학적 전환을 경험하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 수득하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물에 대한 토의는 둘 다 본원에서 참고 문헌으로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems(1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B.roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공되어 진다.

"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 연합을 의미한다. 이 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 결합과 공유 결합을 포함한다. 특정한 경우에 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에서 통합되는 경우에 분리될 수 있다. 용매화물은 용매 상 및 분리될 수 있는 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물이다.

화학식 I의 화합물의 다형체 형태(polymorphic form), 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 전구 약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 아데노신 A_2a 수용체 길항제로서 효과적이어서, 한 환자에게 바람직한 치료학적 효과를 생성하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하는 것을 의미한다.

"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.

"포유류"는 사람 및 다른 포유 동물을 의미한다.

화학식 I의 화합물은 역시 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성한다. 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 달리 나타내지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용된 용어 "염"은 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염(acidic salts) 뿐만 아니라, 무기 및/또는 유기 염과 함 께 형성된 염기성 염(basic salts)도 나타낸다. 더욱이, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸에 제한되지 않는 염기성 잔기 및 카복실산에 제한되지 않은 산성 잔기를 둘 다 포함하는 경우, 양쪽성이온["내부 염(inner salts)"]이 형성될 수 있고, 본원에서 사용된 용어 "염" 안에 포함된다. 다른 염이 또한 유용할지라도, 약제학적으로 허용되는 (즉, 무독성, 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 배지(예를 들어, 염이 침전되는 것과 같은 배지), 또는 수성 배지에서 당량(equivalent amount)과 같은 양의 산 또는 염기와 사용하는 화학식 I의 화합물을 반응시킨 다음, 동결건조시 형성될 수 있다.

예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보르에이트, 부틸에이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄에프로피온에이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피온에이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(본원에서 언급된 것들과 같음), 타르트레이트, 티옥시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실에이트로 공지된), 운데카노에이트 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산이 공지되어 있다.

예시적인 염기성 염은 암모늄 염; 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 벤자틴, 디사이클로헥실아민, 하이드랍아민[N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 함께 형성됨], N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염; 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급(lower) 알킬 할라이드(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬설페이트(예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들어, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타의 것들과 함께 사급화 된다.

이러한 모든 산 염과 염기 염은 본 발명의 범위에서 약제학적으로 허용되는 염을 의미하고, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리형(free form)과 동등한 것으로 이해된다.

화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 호변이성체 형태(tautomeric form)[예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르(imino ether)]로 존재한다. 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 일부로서 고려된다.

에난티오머 형태(비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있음), 로타머 형태(rotameric form), 아트로프이소머(atropisomer) 및 디아스테레오머릭 형태diastereomeric form)를 포함하여, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매 화물 및 전구약물뿐만 아니라 당해 전구약물의 염 및 용매화물)의 모든 입체이성질체(예: 기하 이성질체, 광학 이성질체 등)가 본 발명의 범위 안에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 각각의 입체이성질체는 예를 들어, 실질적으로 다른 이성질체가 존재하지 않거나 또는 예를 들면 라세메이트로서 혼합되거나, 또는 모든 다른 또는 기타의 선택된 이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심(chiral center)은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의하는 것처럼 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. "염", "용매화물", "전구약물"과 같은 용어의 사용은 본 발명의 화합물의 전구약물 또는 에난티오머, 입체이성질체, 로타머, 호변이성체, 라세메이트의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용된다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 파킨슨병의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 제제는 L-DOPA; 퀸피롤, 로피니롤, 프라미펙솔, 페르골라이드 및 브로모크립틴과 같은 도파민 작동성 효능제; 디프레닐 및 셀레길린과 같은 MAO-B 억제제; 카르비도파 및 벤제라지드와 같은 DOPA 데카복실라제 억제제; 및 톨카폰 및 엔타카폰과 같은 COMT 억제제를 포함한다.

아데노신 A_2a 수용체 길항제에 의해 치료되는 EPS를 일으키고 아데노신 A_2a 수용체 길항제와 조합하여 사용하기 위한 항정신병제는, 전형적인 및 비전형적인 항정신병제를 포함한다. 전형적인 항정신병제는 록사핀, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로클로르페라진 및 티오틱센을 포함한다. 비전형적인 항정신병제는 클로자핀, 올란자핀, 록사핀, 퀘티아핀, 지프라시돈, 리스페리돈 및 아리피프라졸을 포 함한다.

A_2a 수용체 길항제에 의해 치료되는 근 긴장이상을 일으키는 트리사이클릭 항우울제는 페르페나진, 아미트립틸린, 데시프라민, 독세핀, 트리미프라민 및 프로트립틸린을 포함한다. 근 긴장 이상을 일으킬 수 있지만 ERLS 또는 PLMS를 치료하는데 유용할 수 있는 항경련제는 페니토인, 카바마제핀 및 가바펜틴을 포함한다.

RLS 및 PLMS를 치료하는데 유용한 도파민 효능제는 페르골라이드, 프라미펙솔, 로피네롤, 페놀도팜 및 카베르골린을 포함한다.

PRLS 및 PLMS를 치료하는데 유용한 아편유사제는 코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 프로폭시펜 및 트라마돌을 포함한다.

ERLS 및 PLMS를 치료하는데 유용한 벤조디아제핀은 클론아제팜, 트리아졸람 및 테마제팜을 포함한다.

항정신병제, 트리사이클릭 항우울제, 항경련제, 도파민 효능제, 아편유사제 및 벤조디아제핀은 시판되고 있으며, 문헌[참조: 예를 들면, The Physician's Desk Reference (Montvale: Medical Economics Co., Inc., 2001)]에 기술되어 있다.

하나의 다른 제제와 조합하여 화학식 I의 화합물을 투여하는 것이 각각의 적응증에 바람직하지만 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 다른 제제(예를 들어, 항정신병제, 트리사이클릭 항우울제, 항경련제, 도파민 효능제, 아편유사제 또는 벤조디아제핀)와 조합하여 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 화학식 I의 화합물 및 다른 제제의 별개의 용량 형태를 투여하는 것이 바람직하지만, 다른 제제는 파킨슨 병, EPS, 근 긴장 이상, RLS 또는 PLMS의 치료 또는 예방을 위해 화학식 I의 화합물과 함께 단일 용량 형태로 결합될 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 화학식 I의 화합물은 또 다른 아데노신 A_2a 수용체 길항제와 조합하여 투여할 수 있는 것으로 고려된다.

화학식 I의 화합물은 당해 분야에서 공지된 출발 물질로부터 공지된 방법에 의해 제조되거나, 또는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다[참조: 예를 들어, US 6,897,217].

본 명세서에서 사용된 약자는 다음과 같다: Ac(아세틸); Me(메틸); Et(에틸); Ph(페닐); DMF(디메틸포름아미드); DIPEA(디소프로필에틸아민); RT(실온).

실시예 1

단계 1: 무수 MeOH(1L) 중의 4-플루오로-2-하이드록시아세토페논 1(50 g, 324 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(45g, 648 mmol), 및 아세트산나트륨(40g, 488 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음 위에 천천히 부어넣고, 30분 동안 교반 시켰다. 그 결과, 수득된 백색 침천물은 흡인을 통해 여과하고, CH₂Cl₂에 용해시키고, 건조(MgSo₄)시키며, 여과시킨 후, 농축시켜 백색 고체(50g, 91% 수득)로서 화합물2를 수득하고, 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 2: DMF(800ml) 중의 옥심 2 (50g, 26 mmol)의 용액에, 아세트산 나트륨(55g, 670mmol)을 가한 다음, 아세트산 무수물(65ml, 689mmol)을 가하였다. 반응 혼합물은 3 내지 4시간 동안 환류시키고, 이 단계에서 모든 출발 물질은 TLC(헥산 중 10 % EtOAc)에 의해 나타낸 만큼 소비되었다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 물 속으로 부어넣고, 에테르를 사용하여 수 회 추출하였다. 결합 된 유기 부분은 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키며, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체(42g, 94% 수득)로서 화합물3을 수득하였다.

단계 3: 진한 H₂SO₄(300ml) 중 화합물3의 빙-냉 용액에서, 첨가 깔때기를 통해 진한 HNO₃(70ml)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물은 실온에서 가온시키고, 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 TLC(헥산 중 10% EtOAc)에 의해 나타난 바와 같이 소비된 후에, 반응 혼합물을 일정하게 진탕시키면서 얼음 위에 천천히 붓는다. 수득된 고체를 여과하고, CH₂Cl₂에 용해시키며, 포화된 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하였다. 결합된 유기 분획은 MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과시킨 후, 농축시켜, 황색 고체로서 화합물4 47g(86% 수득)을 수득하였다.

단계 4: AcOH(800ml) 중의 화합물4(47g, 240 mmol)의 용액을, 40 ℃로 가온시키고, 이 용액에 진한 염산(400ml) 중의 SnCl₂ㆍ물(150g, 665mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. pH는 NaOH 수용액을 사용하여 5 내지 6으로 조심스럽게 조정하여 주석염의 대부분을 침전시킨 다음, 일정하게 교반하면서 혼합물에 에테르를 첨가하였다. 액체를 경사여 과(decanting)한 후, 유기 층은 분리시키고, 수용성 층은 에테르를 사용하여 수 회 다시 추출하였다. 결합된 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키며, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 10-20% EtOAc)로 정제하여 황색 고체로서 화합물5 22g(55% 수율)을 수득하였다.

단계 5: CH₂Cl₂(100 ml) 중의 화합물5(3.2 g, 19 mmol)의 용액을 2M 염산/에테르(9.6 ml, 19 mmol)로 처리하고, 용매는 감압(reduced pressure)하에 제거하였다. 백색 고체를 클로로벤젠(80 ml)에서 취하고, 비스(클로로에틸)아민(3.8 g, 21 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 48시간 동안 환류시키며, 이 단계에서 출발 물질의 대부분이 소비되었다. 용매의 대부분은 감압 하에 제거되었으며, 잔사는 가열MeOH(200ml)에 흡수되었다. 검은 불용성(insoluble) 잔사는 여과제거되며, 여액은 칼럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 2-5% 7N NH₃-MeOH)로 정제되어 화합물6 2.6g(57% 수득)을 수득하였다.

단계 6: DMF(30ml) 중의 화합물6(2.6g, 11mmol), 화합물7(3.2g, 12mmol), KI(2.0g, 12mmol) 및 DIPEA(2.3ml, 13.3mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 수득된 고체를 여과하였다. 고체 잔사를 10% MeOH-CH₂Cl₂에서 용해시키고, 실리카 겔 칼럼에 무수 로딩(dry loading)하고, 정제(CH₂Cl₂중 2% MeOH)시켜, 표제 화합물 2.7g(52% 수득)을 수득하였다. LCMS: 475(M+H), 순도=100%

아데노신 A_2a 수용체 길항제 활성으로 인하여, 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 추체외로 증후군, 하지불편 증후군, 본태 떨림, 헌팅톤 병, 주의력 결핍 과다활동 장애, 인식 손상, 정신분열증의 부정적인 증상, 우울증, 발작 또는 정신병과 같은 중추신경계 질병의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 파킨슨병과 같은 신경변성질환 질병으로 인한 운동장애를 개선시킬 수 있다.

본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 A_2a 수용체 활성을 측정하기 위한, 다음의 시험관내 및 생체내 검정으로 측정하였다.

사람 아데노신 A _2a 및 A ₁ 수용체 경쟁 결합 검정 프로토콜

막 공급원(membrane sources):

A_2a: 사람 A_2a 아데노신 수용체 막(Catalog #RBHA2AM, Perkin Elmer Life Sciences, Shelton CT). 막 희석용 완충액(membrane dilution buffer-아래 참조) 중에서 17㎍/100㎕으로 희석한다.

검정 완충액(Assay Buffers):

막 희석용 완충액: 둘벡코(Dulbecco) 인산염 완충 식염수(Gibco/BRL) + 10 mM MgCl₂.

화합물 희석용 완충액: 둘벡코(Dulbecco) 인산염 완충 식염수(Gibco/BRL) + 10 mM MgCl₂ (1.6 mg/ml 메틸 셀룰로오즈 및 16% DMSO가 보충됨). 매일 신선하게 제조함.

리간드(Ligands):

A2a: [3H]-SCH 58261(시판합성품, 공급원: Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). 원료(stock)는 막 희석용 완충액 중에서 1nM으로 제조한다. 최종 검정 농도는 0.5nM이다.

A₁: [3H]-DPCPX(공급원: Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). 원료는 막 희석용 완충액 중에서 2nM으로 제조한다. 최종 검정 농도는 1nM이다.

비-특이적 결합(Non-specific Binding):

A_2a: 비-특이적 결합(Non-specific Binding)을 측정하기 위해, 100μM CGS 15923 (RBI, Natick, MA)를 첨가한다. 가공 원료는 화합물 희석용 완충액(compound dilution buffer) 중에서 400μM으로 준비한다.

A₁: 비-특이적 결합을 측정하기 위해, 100nM NECA(RBI, Natick, MA)를 첨가한다. 가공 원액은 화합물 희석용 완충액(compound dilution buffer) 중 400nM으로 준비한다.

화합물 희석(compound dilution):

100% DMSO 중에서 화합물의 1mM 원료 용액을 제조한다. 화합물 희석용 완충액중에서 희석시킨다. 3μM 내지 30 pM의 범위의 10가지 농도에서 시험한다. 화합물 희석용 완충액중에서 4X 최종 농도로 가공 용액을 제조한다.

검정 과정(Assay procedure):

깊은 웰 96 웰 판(plate)에서 검정을 수행한다. 총 검정 용적은 200㎕이다. 50㎕ 화합물 희석용 완충액(총 리간드 결합)를 첨가하거나, 50㎕ CGS 15923 가공 용액(A_2a 비-특이적 결합), 또는 50㎕ NECA 가공 용액 (A₁비-특이적 결합), 또는 50㎕의 약물 가공 용액을 첨가한다. 50㎕ 리간드 원료(A_2a를 위한 [3H]-SCH 58261, A₁을 위한[3H]-DPCPX)을 첨가한다. 적당한 수용체를 함유하는 희석된 막 100㎕를 첨가한다. 혼합한다. 90분 동안 실온에서 배양한다. 브란델 세포 수거기(Brandel cell harvester)를 사용하여 팩카드(Packard) GF/B 여과기 판에 수거한다. 45㎕ 마이크로신트(Microscint) 20 팩카드(Packard)를 가하고, 팩카드 탑카운트 마이크로신틸레이션 카운터(Packard TopCount Microscintillatin Counter)를 사용하여 계수한다. 반복 곡선 설정 프로그램(엑셀)을 사용하여 변위 곡선을 설정시킴으로써 IC₅₀ 값을 측정한다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 Ki 값을 측정한다.

랫트(rat)에서 할로페리돌 -유도된 강경증 ( catalepsy )

체중이 175 내지 200g인 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트(Charles River, Calco, Italy)를 사용한다. 수직 그리드 시험에서 해당 동물을 시험하기 90분 전에 도파민 수용체 길항제 할로페리돌(1mg/kg, 피하)을 피하 주사함으로써 강경증 상태를 유도시킨다. 본 시험을 위해, 랫트를 벤치 테이블과 약 70도 각도로 놓여진 25 x 43 플렉시유리(plexiglass) 케이지의 와이어 메쉬 커버 위에 놓아둔다. 이 랫트를 그리드 위에 놓아두고 4개의 다리 모두를 외전(abduct)시키고 연장시켰다("개구리 자세를 취함"). 이러한 부자연스러운 자세를 이용하는 것이 강 경증에 대한 본 시험의 특이성을 알아보는데 필수적이다. 발이 놓여진 시점부터 1개의 발이 처음으로 완전히 제거[하강 잠복기(decent latency)]될 때까지 소요되는 시간을 최대 120초 동안 측정한다.

평가 중인 선택적인 A_2a 아데노신 길항제를, 동물에게 점수를 매기기 1시간 및 4시간 전에 0.3 내지 3mg/kg 범위의 용량으로 경구 투여한다.

별도의 실험에서, 참조 화합물[L-DOPA (25, 50 및 100mg/kg, ip)]의 항-카탈렙틱 효과가 측정되었다.

랫트에서 중간 전뇌 번들의 6- OHDA 병변

체중이 275 내지 300g인 다 자란 수컷 스프라그-돌리 랫트(Charles River, Calco, Como, Italy)를 모든 실험에서 사용한다. 이 랫트를 케이지당 4마리씩의 그룹으로 사육하는데, 음식물과 물을 자유롭게 먹도록 하고, 12시간 낮/밤 주기로 조절된 온도하에 둔다. 수술하기 전날에는 랫트를 밤새 굶기고 물 만을 무제한 공급한다.

문헌[참조: Ungerstedt et al. Brain Research, 1971, 6-OHDA and Cathecolamine Neurons, North Holland, Amsterdam, 101-127]에 기재된 방법을 약간 변형시켜, 중간 전뇌 번들 한 쪽의 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 병변을 수행한다. 간략하게 언급하면, 클로랄 하이드레이트(400mg/kg, 복강내)를 이용하여 상기 동물을 마취시키고, 노르아드레날린 작동성 말단에 의한 독소의 흡수를 차단시키기 위해 6-OHDA를 주사하기 30분 전에 데시프라민(10mpk, 복강내)으로 처리한다. 이 어서, 상기 동물을 입체공간적 프레임에 놓아둔다. 두개골 전반에 걸친 피부를 반영시키고, 문헌[참조: Pellegrino L.J., Pellegrino A.S and Cushman A.J., A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, New york; Plenum Press]의 도해서(atlas)에 따라서, 입체공간적 좌표[정수리점으로부터 -2.2 후방(AP), 정수리점으로부터 +1.5 측부(ML), 경막으로부터 7.8 복측(DV)]를 취한다. 이어서, 해당 병변 부위에 걸쳐 있는 두개골 내에 천공기 구멍을 내고, 해밀튼(Hamilton) 주사기에 부착된 바늘을 좌측 MFB 내로 낮춘다. 이어서, 산화 방지제로서 0.05% 아스코르브산을 함유하는 식염수 4㎕에 8㎍ 6-OHDA-HCl을 용해시키고, 주입용 펌프를 사용하여 1㎕/1분의 일정 유속으로 주입시킨다. 추가로 5분 후, 상기 바늘을 꺼내고, 외과적 상처를 밀봉시키며, 동물이 회복되도록 2주 동안 둔다.

병변 후 2주째에, 랫트에게 L-DOPA(50mg/kg, 복강내) + 벤제라지드(25mg/kg, 복강내)을 투여하고, 자동화 회전식유량계(rotameter)에 의해 2시간 시험 기간동안 정량화된 완전한 대측성 회전 횟수를 기준으로 하여 선별하였다(프라이밍 시험). 2시간 당 200회 이상의 완전한 회전을 나타내지 않는 어떠한 랫트도 본 연구에 포함시키지 않는다.

상기 프라이밍 시험한지 3일 후에, 선별된 랫트에게 시험 약물을 투여하였다(최대 도파민 수용체 초과민증). 새로운 A_2a 수용체 길항제를 상이한 시점(즉, 1,6,12시간)에 0.1 내지 3mg/kg 범위의 용량 수준으로 경구 투여한 후, L-DOPA(4mpk, 복강내) + 벤제라지드(4mpk, 복강내)의 한계 이하 용량을 주사하고, 회 전 거동을 평가한다.

EPS 검정( EPS Assay )

다음의 과정은, 도파민 D₂ 수용체 길항제인 할로페리돌에 감작화시킨 세부스 아펠라(cebus apella) 원숭이에서 나타난, 추체외로 증후군(EPS)을 감쇠시키는 아데노신 A_2a 길항제의 용도를 설명한다.

할로페리돌의 만성적 효과에 대해 미리 감작화시킨 세부스 아펠라 원숭이 집단은 할로페리돌(0.3mg/kg, p.o.)이 정확하게 투여될 때, EPS를 나타낸다. 시험 화합물은 할로페리돌과의 결합에서, 0.3 내지 30mg/kg의 범위 투여량에서 경구(p.o.) 투여된다. 연구는 대상체 내의 설계를 사용하여 수행하여 각각의 원숭이가 교배, 균형 설계에서 모든 치료(시험 화합물의 운반 및 투여)를 받도록 한다. 최대 EPS 스코어의 감소 뿐만 아니라 EPS의 개시시의 투여량-의존성 지연(dose-dependent delay)도 측정된다.

RLS 및 PLMS의 치료를 위한 임상적 지침이 확립되었다[참조: A. L. Chesson 등, Sleep, 22, 7(1999), p. 961-8]. RLS 및 PLMS의 치료에 있어서 아데노신 A_2a 길항제의 효능은 프라미펙솔 및 로피네롤에 대한 문헌[참조: Weimerskirch 등, Annals of Pharmacotherapy, 35, 5(2001), p. 627-30]에 기술된 임상적 방법과 유사한 방법으로 측정할 수 있다.

위의 시험 절차를 이용하여, 다음의 결과가 본 발명의 화합물에 대하여 수득되었다.

본 발명 화합물에 대한 결합 검정 결과는 0.43 nM의 A_2a K_i 값을 나타냈다.

선택성은 A₁ 수용체의 K_i를 A_2a 수용체의 K_i로 나누어서 측정한다. 본 발명의 화합물은 2500 배보다 더 큰 선택성을 가진다.

6-OHDA 병변 시험에서, 화학식 I의 화합물과 한계량 이하의 L-DOPA의 조합물을 투여한 시험동물은, 상당히 더 높은 반대측 회전을 입증하였다:

L-DOPA: 171 ± 47 회전

0.1 mpk: 218 ± 142 회전

0.3 mpk: 406 ± 167 회전

1 mpk: 360 ± 178 회전

3 mpk: 403 ± 125 회전

4시간에서 랫트의 할로페리돌(haloperidol)-유도된 강경증(catalepsy) 검정에서, 억제율(%)은 다음과 같았다:

0.3 mpk: 강경증 28% 억제

1 mpk: 강경증 47% 억제

3 mpk: 강경증 53% 억제

EPS 검정에서, 네 마리 할로페리돌-민감화된 원숭이는 바나나 중에서 화학식 I의 화합물(30mg/kg) 및 할로페리돌(0.3mg/kg)을 공동 투여하였다. 각 증상의 중증도를 측정하는 점수 시스템은 6시간 관찰 기간으로 사용하였다. 화학식 I의 화합물은 6시간 관찰 기간 동안 세 개의 대상체에 걸쳐서 할로페리돌-유도된 EPS를 완벽하게 차단했으며, 네번째 대상체에서는 개시 시점을 지연시켰고, 할로페리돌을 단독으로 투여한 원숭이에서 관찰된 것과 비교하여, EPS의 중증도를 감소시켰다.

수용체 점유의 지속을 입증하기 위한 생체 외 연구:

랫트에게 뇌의 제거 및 사망(sacrifice) 이전에 4,8,12 및 16시간 동안 화학식 I의 화합물 1mg/kg 및 화학식 Ⅱ의 화합물을 투여하였다(미국 특허 제 6,897,217호에 일반적으로 기술된 바와 같음):

A_2a 수용체-풍부한 선 핵(striatal nucleus)은 해부되고, 완충 용해액에서 균질화(homogenized)되었다. 선 균등질(striatal homogenate)은 여과에 의한 자유 방사활성(free radioactivity)의 결합 및 유리 이전에, A_2a길항제 방사능리간드(radioligand) ³H-SCH 58261(참조: WO 96/38728)를 사용하여 배양했다. 필터 위의 결합 방사능리간드는 건조되고, 섬광(scintillation) 유체로 침지시키고(soaked), 계수(count)하였다. 동일한 실험조건으로 비히클-처리된 랫트의 선(striata)으로부터 균등질은 시험 화합물의 부재하의, 결합 방사능리간드의 양을 정의했다.

두 화합물에서, 수용체는 4시간에서 시험 화합물에 의해 점유되고, ³H-SCH 58261 결합에서 감소(42 내지 47%)하는 것으로 나타났다. 그러나, 화학식 Ⅱ의 화합물을 투여한 랫트로부터 선 균등질에서, 방사리간드 결합은 8시간에서 비히클-처리된 수준에 근접하게 회복되었고, 시험 화합물은 이 시점에서 더 이상 A_2a 길항제에 대해 경쟁적이지 않음을 나타내었다. 화학식 I의 화합물은 12시간 동안(방사라벨의 40% 변환)의 방사 리간드의 지속적인 변환을 나타낸다.

본 발명의 조성물에서 약제학적 조성물을 제조하는데, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체이거나 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 분말과 정제는 약 5 내지 약 70퍼센트 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 기술분야에 이미 공지되어 있다(예: 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘 , 활석(talc), 당, 락토오스). 정제, 분말, 카쉐제 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 용량형으 로서 사용될 수 있다.

좌제 제조시, 저 융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드(fatty acid glyceride) 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반시킴으로써, 내부에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물은 편리한 크기의 주형에 부어넣고, 냉각시키며, 이에 의해 응고된다.

액상 형 제제는 액제, 현탁제 및 에멀젼(emulsion)을 포함한다. 예로서, 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글라이콜 용액이 언급될 수 있다.

액상 형 제제는 또한 비강내(intranasal) 투여용 액제를 포함한다.

흡입에 적합한 에어로졸(aerosol) 제제는 분말 형태의 액제 및 고체를 포함할 수 있는데, 이는 불활성 압축 가스와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다.

또한 고체 형 제제가 사용 직전에, 경구투여하거나 또는 비경구 투여를 위해서 액상 형 제제로 변환하는 것을 의도하는 것을 포함한다. 이러한 액상 형은 용매, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 피부를 통해 전달가능하다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 이러한 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 것으로서 매트릭스(matrix) 또는 저장소(reservoir) 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.

바람직하게는, 본 화합물은 경구 투여된다.

바람직하게는, 당해 약제학적 제제는 단위(unit) 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 활성 성분의 적절한 양(예: 바람직한 목적 성취를 위한 유효량)을 포함하는 단위 용량으로 작게 나누어진다.

제제의 단위 용량에서 화학식 I의 활성 화합물의 양은 다양할 수 있으며 또는 특정 적용에 따라서, 약 0.1mg 내지 1000mg, 보다 더 바람직하게는 약 1mg 내지 300mg으로 조정될 수 있다.

이용된 실제 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 상태의 중증도에 따라서 변할 수 있다. 특정 상황에 따른 적절한 투여량에 대한 결정은 당해 분 야의 기술 내에 있다. 일반적으로, 당해 화합물의 최적 용량보다 더 적은 투여량으로 치료를 시작한다. 이후에, 이러한 상황 하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가시키면서 투여량을 증가시킨다. 편리성을 위해, 총 1일 투여량은 분리될 수 있고, 목적하는 경우 하루 동안에 일정부분으로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 이의 약제학적 허용되는 염의 투여량 및 투여 회수는 환자의 나이, 상태 및 체격과 같은 요소뿐만 아니라 치료받는 증상의 중증도와 같은 요소들을 고려해서 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 파킨슨병 또는 다른 질병 또는 위에서 나열된 상태와 같은 중추 신경계 질환을 경감시키기 위해 전형적으로 권장되는 화학식 I의 화합물에 대한 1일 투여량 섭생(regimen)은 10mg 내지 2000mg/일이며, 바람직하게는 10mg 내지 1000mg/일을 2회 내지 4회분으로 나누어 경구투여하는 것이다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 사용되는 다른 제제[즉, 파킨슨병 제제, 항정신병제, 트리사이클릭 항우울제, 항경련제, 도파민 효능제, 벤조디아제핀, 아편유사제, 리튬 또는 철]의 용량 및 투약량 섭생은 나이, 성별, 환자의 상태 및 질병의 중증도를 고려하여, 패키지 삽입물(package insert)에서 허가된 용량과 투여량 섭생의 관점에서, 담당 임상의에 의해 결정될 것이다. 조합물을 투여할 때, 화학식 I의 화합물 및 다른 제제는 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 이것은 조합물의 성분이 다른 투약 일정(schedule)에 바람직하게 제공되는 경우[예: 하나의 성분이 매일, 및 매 다른 6 시간마다 투여되는 경우], 또는 바람직한 약제학적 조성물이 상이한 경우(예: 하나는 바람직하게는 정제이고 하나는 캡슐인 경우), 특히 유용하다. 따라서, 단일 패키지 내의 별개의 용기들에, 파킨슨병, EPS, 근 긴장 이상, RLS 또는 PLMS(여기서, 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고, 별개의 용기는 나타낸 상태를 치료하기 위해 적절한 다른 제제의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다)을 치료 또는 예방하기 위한 조합물에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 포함하는 키트 안에 화학식 I의 화합물 및 다른 제제를 제공하는 것이 유리하다.

당해 분야의 숙련가는 조합물의 성분들 중의 하나를 위한 용량형을 변형시켜 화학식 I의 화합물 및 다른 제제(예: 화학식 I의 화합물 및 항정신병제 또는 화학식 I의 화합물 및 도파민 효능제) 둘 다를 포함시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다.

본 발명은 위에서 나타낸 특정 양태들과 관련지어 설명하였지만, 본 발명에 대한 많은 다른 대안, 변형 및 변화는 당해 기술 분야의 일반적으로 숙련가들에게 명백해 질 것이다. 이러한 모든 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 정신 및 범위 내에서 포함시키고자 하는 것이다.

Claims

다음 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

화학식
약제학적으로 허용되는 담체 중의 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
중추신경계 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제1항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하여, 중추신경계 질환을 치료하는 방법,
제3항에 있어서, 파킨슨병, 추체외로 증후군, 하지불편 증후군, 본태 떨림, 헌팅톤 병, 주의력결핍 과다활동 장애, 인식 손상, 정신분열증의 부정적인 증상, 우울증, 발작 또는 정신병을 치료하는 방법.
제4항에 있어서, 파킨슨병, 추체외로 증후군, 하지불편 증후군 또는 주의력결핍 과다활동 장애를 치료하는 방법.
제1항의 화합물과, 파킨슨병을 치료하는데 유용한 기타 제제 1 내지 3개의 조합물의 치료학적 유효량을, 약제학적으로 허용되는 담체 중에 포함하는 약제학적 조성물.
제1항의 화합물과, 파킨슨병을 치료하는데 유용한 기타 제제 1 내지 3개의 조합물의 유효량을, 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 파킨슨병을 치료하는 방법.
제7항에 있어서, 기타 제제가 L-DOPA, 도파민작용성 길항제, MAO-B 억제제, DOPA 데카복실라제 억제제 및 COMT 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.