JP2009511588A - 錐体外路症候群および他の運動障害の処置のためのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト - Google Patents

錐体外路症候群および他の運動障害の処置のためのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト Download PDF

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Abstract

錐体外路症候群（ＥＰＳ）、失調症、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠時周期的四肢運動（ＰＬＭＳ）の処置または予防のための方法が開示され、この方法は、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを、単独でか、または、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳまたはＰＬＭＳを処置するのに有用な他の薬剤と組み合わせて投与することを包含する；また、抗精神病薬、抗痙攣薬、リチウムまたはオピオイドと組み合わせた、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストから構成される薬学的組成物が特許請求の範囲に含まれる。

Description

（発明の分野）
本発明は、錐体外路運動系に関与する種々の神経学的症候群（すなわち、錐体外路症候群）の処置のためのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの使用に関し、その神経学的症候群は、ほぼすべての抗精神病薬剤の急性使用および慢性使用によって生じる。本発明はまた、他の異常な運動障害（例えば、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）および睡眠時周期的四肢運動（ＰＬＭＳ））の処置のための、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの使用に関する。本発明はまた、ＥＰＳを処置するためのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストおよび抗精神病薬からなる薬学的組成物、ならびに他の異常な運動障害（例えば、ＲＬＳまたはＰＬＭＳ）の処置のために有用なＡ２ａレセプターアンタゴニストおよび他の薬剤からなる薬学的組成物に関する。
（発明の背景）
錐体外路症候群（ＥＰＳ）は、抗精神病薬剤の使用に関連する一連の有害な神経学的反応に対する集合的な用語である。６種の異なる種類の、ＥＰＳに関連する神経学的症候群が存在し、それらのうちの４種（失調症、静坐不能、偽性振戦麻痺（パーキンソン症候群）、および遅発性ジスキネジア）は、抗精神病薬を摂取している患者において特に広く認められる。失調症は、特に、頸、顎、背部、咽頭、および喉頭の筋肉群の有痛性攣縮である。それは、抗精神病薬剤で処置されている若年の男性において最も一般的であるが、コカイン、三環系抗うつ薬、リチウム、および抗痙攣薬（例えば、フェニトインおよびカルバマゼピン）の使用とも関連付けられ得る。偽性振戦麻痺は、静坐不能（固縮（ｒｉｇｉｄｉｔｙ）、硬直（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）、および遅い随意運動、前かがみの引きずり歩行（ｓｔｏｏｐｅｄ、ｓｈｕｆｆｌｉｎｇ ｗａｌｋ））ならびに振戦として表れ、これらの症状は、治療の開始後数週間または数ヶ月以内に発症する。静坐不能は、運動性不穏状態（ｍｏｔｏｒ ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）に特徴付けられる、苦痛または不快の、強力で自覚的な内面の感情として表れる。動揺または不安としばしば間違えられるものの、この一般的な症候群は、頻繁に過小診断され、処置に対して最も反応性がない。遅発性ジスキネジアは、神経抑制薬剤の慢性使用に関連する、遅発性の症候群である。それは、高齢の患者においてより頻繁に起こり、顔、瞼、口、舌、四肢および胴体の、定型的で、反復的な、無意識の、素早い舞踏病性運動により特徴付けられる。
ＥＰＳは、定型抗精神病薬の使用が原因でより広く認められるが、非定型薬の使用が原因で認められることも報告されている。定型抗精神病薬としては、ロクサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、およびチオチキセンが挙げられる。非定型抗精神病薬としては、クロザピン、オランザピン、ロクサピン、クエチアピン、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、リスペリドン、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、セルチンドール、およびゾテピンが挙げられる。
静坐不能はまた、ＲＬＳおよびＰＬＭＳ、ならびにＰＬＭＤ（周期的脚（または四肢）運動障害）の一つの特徴である。ＲＬＳは、脚を動かすという、抑えがたい、かつ不快な欲求を患者に引き起こさせる一般的な障害であり；それは、非活動期間および／または夜間に通常は表れ、そして睡眠を妨害し得る。代表的なＲＬＳ症状を有しないが、睡眠に悪影響を与える周期的脚運動を示す患者は、ＰＬＭＳを有すると診断される。ＲＬＳおよびＰＬＭＳに対する処置としては、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソールおよびロピネロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ））、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣薬、および鉄（硫酸鉄）が挙げられる。ＲＬＳおよびＰＬＭＳは、文献（例えば、非特許文献１）において広範に記載されている。
プリンヌクレオチドであるアデノシンは、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系において、数多くの生理学的機能の内因性調節因子であることが公知である。
アデノシンは、その生物学的作用を、Ｇタンパク質に結合するレセプターのスーパーファミリーに属する膜特異的レセプターのクラス全体に及ぼす。生化学的研究および薬理学的研究は、分子生物学における進歩を伴って、少なくとも四種のアデノシンレセプターのサブタイプ：Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、およびＡ３の同定を可能にしている。Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、およびＡ３レセプターと、アンタゴニストとして、互いに作用し合うことのできるアデノシンのアナログもまた同定されている。
ＣＮＳにおいて、データにより、Ａ２ａレセプターは、繊細な運動の調節において重要であることが公知である脳幹神経節において、高密度で存在することが示された。その上、Ａ２ａレセプターに対する選択的アンタゴニストは、それらが運動欠陥を低減する（その結果、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、および関連する運動障害（例えば、ハンティングトン病）における機能を改善する）効力が示されたために、薬理学的に興味深い。Ａ２ａアンタゴニストは、現在のドパミン作用性治療と比較して、副作用が低減する（例えば、ジスキネジアのない）可能性を示すようであり、その結果、改善された治療指数をもたらすようである。Ａ２ａアンタゴニストはまた、抗うつ特性を有し得、認知機能を刺激し得る。数種のキサンチン関連化合物は、Ａ１レセプター選択的アゴニストであることが見出されており、そしてキサンチンおよび非キサンチン化合物は、種々の程度のＡ２ａ対Ａ１選択性を伴う高いＡ２ａ親和性を有することが見出されている。アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、以前に、例えば、特許文献１；および特許文献２において、開示されている。
国際公開第９５／０１３５６号パンフレット 米国特許第６，６３０，４７５号明細書 Ｓａｌｅｔｕ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ．（２０００）４１，４，ｐ．１９０−９
（発明の要旨）
本発明は、錐体外路症候群（例えば、失調症、静坐不能、偽性振戦麻痺、および遅発性ジスキネジア）の処置または予防のための方法に関し、この方法は、その処置または予防を必要とする患者に、治療有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを投与する工程を包含する。特に、この方法は、ＥＰＳを誘発する副作用を有する抗精神病薬で処置される患者における、ＥＰＳの処置または予防のためのものである。このアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、ＥＰＳの症状が表れた後に投与され得るか、またはアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、ＥＰＳの発生を防ぐために、抗精神病薬の投与の開始時に、投与され得る。したがって、本発明はまた、抗精神病薬により誘発されるＥＰＳを処置または予防する方法を包含し、この方法は、その処置または予防を必要とする患者に、抗精神病薬とアデノシンＡ２ａアンタゴニストとの組み合わせを投与する工程を包含する。より詳細には、本発明は、単一療法または併用療法のための特定のアデノシンＡ２ａアンタゴニストを使用する方法に関する。
本発明はまた、異常な、特発性の、そして薬物誘発性の運動障害の処置に関する。より詳細には、本発明は、異常な、特発性の、そして薬物誘発性の運動障害の処置に関し、ここで、低運動および／または過剰運動は、その状態の主要な特徴である。例えば、本発明は、一次性（特発性）失調症の処置、および三環系抗うつ薬、リチウム、または抗痙攣薬を用いる処置の結果として失調症を発症するか、あるいは、コカインを使用した患者における、失調症の処置もしくは予防に関し、その処置または予防を必要とする患者に、治療有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを投与する工程を包含する。失調症が、三環系抗うつ薬、リチウム、または抗痙攣薬を用いる処置に起因する場合、そのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが、失調症の症状が表れた後に投与され得るか、あるいは、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが、失調症の発生を防ぐために、三環系抗うつ薬、リチウム、または抗痙攣薬の投与の開始時に、投与され得る。したがって、本発明はまた、三環系抗うつ薬、リチウム、または抗痙攣薬により誘発される失調症を処置または予防する方法を包含し、その処置または予防を必要とする患者に、アデノシンＡ２ａアンタゴニストと、三環系抗うつ薬、リチウム、または抗痙攣薬との組み合わせを投与する工程を包含する。
本発明はまた、ＲＬＳまたはＰＬＭＳの処置に関し、その処置を必要とする患者に、治療有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを投与する工程を包含する。本発明はまた、ＲＬＳまたはＰＬＭＳを処置する方法を包含し、その処置を必要とする患者にアデノシンＡ２ａアンタゴニストと、ＲＬＳまたはＰＬＭＳの処置に有用な別の薬剤（例えば、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣薬、または鉄）との組み合わせを投与する工程を包含する。
別の局面において、本発明は、単一の包装の別々の容器に、抗精神病薬を用いる処置に起因するＥＰＳを処置または予防するために組み合わせて用いるための薬学的組成物を含むキットに関し、ここで一つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中の、有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、有効量の抗精神病薬を含む薬学的組成物を含む。
別の局面において、本発明は、単一の包装の別々の容器に、三環系抗うつ薬、リチウム、または抗痙攣薬を用いる処置に起因する失調症を処置または予防するために組み合わせて用いるための薬学的組成物を含むキットに関し、ここで一つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中の、有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、有効量の三環系抗うつ薬、リチウム、または抗痙攣薬を含む薬学的組成物を含む。
別の局面において、本発明は、単一の包装の別々の容器に、ＲＬＳまたはＰＬＭＳを処置するために組み合わせて用いるための薬学的組成物を含むキットに関し、ここで一つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中の、有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、有効量のレボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣薬、または鉄を含む薬学的組成物を含む。
なおも別の局面において、本発明は、ＥＰＳを処置または予防するための、固定用量の薬学的組成物に関し、それは治療有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストと抗精神病薬との組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアからなる。さらに、本発明はまた、リチウムまたは抗痙攣薬による処置に起因する失調症を処置または予防するための、固定用量の薬学的組成物に関し、それは治療有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとリチウムまたは抗痙攣薬との組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアからなる。本発明はまた、ＲＬＳまたはＰＬＭＳを処置するための、固定用量の薬学的組成物に関し、それは治療有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとオピオイド、抗痙攣薬、または鉄との組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアからなる。
本発明はまた、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳ、またはＰＬＭＳを処置または予防するための医薬の調製のためのアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの単独での使用、または上で考察された他の薬剤と組み合わせた使用に関する。
（発明の詳細な説明）
任意のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが、本発明の方法における使用のために意図される。本発明の方法において有用な適切なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、以下に記載される結合アッセイにより同定され得る。適切なアデノシンＡ２ａアンタゴニストの特定の例としては、いくつかの特許および特許出願（例えば、ＷＯ ９５／０１３５６；米国特許第５，５６５，４６０号；同第６，６３０，４７５号；同第５，９３５，９６４号；同第６，６５３，３１５号；同第６，９１６，８１１号；米国特許出願公開第２００３／０２１２０８０号；米国特許第６，８７５，７７２号；および米国特許第６，７８７，５４１号）に開示される化合物が挙げられる。詳細には、これらの特許および特許出願は、以下の化合物を開示する。
米国特許第６，６３０，４７５号は、構造式Ｉ
Figure 2009511588
 を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を開示し、ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジル Ｎ−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリル、またはＣ４〜Ｃ６シクロアルケニルであり；
Ｘは、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｙは、
Figure 2009511588
 であり、そして、
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、
Figure 2009511588
 フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−、またはフェニル−Ｃ（＝ＮＯＲ２）−であるか；あるいは、Ｑが、
Figure 2009511588
 である場合、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノであるか；あるいは、ＺおよびＹは一緒に、
Figure 2009511588
Figure 2009511588
 もしくはそのＮ−オキシド、
Figure 2009511588
 であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され；
ｍおよびｎは、独立して２〜３であり；
Ｑは、
Figure 2009511588
 であり、
Ｒ４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１個〜２個の置換基であるか、または同一の炭素上の２個のＲ４置換基は、＝Ｏを形成し得；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
Figure 2009511588
 からなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基であるか；あるいは、隣接するＲ５置換基は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、それらが結合する炭素原子とともに環を形成し；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチル、または
Figure 2009511588
 であり；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、またはＲ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒に、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり（ここで、ｐおよびｑは、独立して２または３であり、そしてＡは結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−、または−Ｏ−である）、そしてそれらが結合する窒素とともに環を形成し、；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１個〜２個の基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−である。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒが、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピロリル、またはＲ１０−フェニル、より好ましくはＲ１−フラニルである化合物である。Ｒ１は、好ましくは、水素またはハロゲンである。好ましい化合物の別の群は、Ｘが、アルキレン、好ましくはエチレンである化合物である。Ｙは、好ましくは、
Figure 2009511588
 であり、ここで、Ｑは、
Figure 2009511588
 であり、Ｑは好ましくは窒素である。好ましくは、ｍおよびｎは、各々２であり、Ｒ４は、Ｈである。Ｚに対する好ましい定義は、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ６−ＳＯ２−である。Ｒ５は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、またはアルコキシアルコキシである。Ｒ６は、好ましくは、Ｒ５−フェニルである。
式Ｉの好ましい特定の化合物は、式ＩＡ
Figure 2009511588
 の化合物であり、ここで、ＲおよびＹ−Ｚは、以下の表で定義される：
Figure 2009511588
Figure 2009511588
 他の有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとしては、構造式ＩＩ
Figure 2009511588
 を有する化合物のような、ＷＯ９５／０１３５６に開示される化合物が挙げられ、ここで：
Ａは、ピラゾール環、イミダゾール環、またはトリアゾール環であり；
Ｒは、水素；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ７アルケニル；Ｃ３〜Ｃ７アルキニル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；一つまたは一つより多いハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、式−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＮＲ１Ｒ２の基で置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミドで必要に応じて置換されたアリール、；Ｃ７〜Ｃ１０アラルキル（ここで、そのアリール部分は、アリール基に対して上で示された、置換基のうちの一つまたは一つより多くで置換され得る）；式−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔの基（ここで、Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される一つまたは一つより多いヘテロ原子を含む、５〜６員の芳香族または非芳香族の複素環であり、そしてｍは、１〜５の整数である）であり；
Ｒ１、Ｒ２（これらは、同じであるか、または異なる）は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ７〜Ｃ１０アラルキル、フェニルであるか、あるいは、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジン環、または一つまたは一つより多いヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を含む５〜６員の複素環を形成し、そしてｎは、２〜５の整数である。
好ましくは、式ＩＩの化合物は、Ｒが、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、または、好ましくはハロゲン原子で必要に応じて置換されたＣ７〜Ｃ１０アラルキルである化合物である。
米国特許第５，９３５，９６４号は、構造式ＩＩＩ
Figure 2009511588
 を有する、有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物を開示し、ここで、
Ａは、ピラゾール環、イミダゾール環、またはトリアゾール環であり；
Ｒは、
Figure 2009511588
 であり、
Ｒ１およびＲ２（これらは、同じであるか、または異なる）は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、カルボキシ、またはカルボキサミドであるか；あるいは、そのＯＨ基は、Ｒ１もしくはＲ２のうちの一つと一緒になって、またはＲ１およびＲ２が一緒になって、メチレンジオキシ基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し得；そして
ｎは、０〜４の整数である。
式ＩＩＩの好ましい化合物は、Ａが、ピラゾロ[４，３−ｅ］または１，２，３−トリアゾロ[５，４−ｅ]である化合物である。
米国特許第５，５６５，４６０号は、構造式ＩＶＡおよびＩＶＢを有する有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物を開示し、ここで、式ＩＶＡは、
Figure 2009511588
 であり、ここで、Ｒ１は、水素、置換または非置換の低級アルキル、あるいは置換または非置換の低級アルカノイルを表し、
Ｒ２は、水素、置換または非置換の低級アルキル、置換または非置換の低級アルケニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、あるいは、置換または非置換の複素環基を表し；
Ｒ３は、置換または非置換の複素環基を表し；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか；あるいは、Ｒ２およびＮＲ４は、合わされて、置換または非置換の４〜６員の飽和された複素環基を形成する）を表し：そして
Ａは、ＮまたはＣＲ５（ここで、Ｒ５は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し；そして
式ＩＶＢは、
Figure 2009511588
 であり、ここで、
Ｒ６は、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換の複素環基を表し；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７（ここで、Ｒ７は、置換または非置換の低級アルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールを表す）を表し；
Ｒ８は、水素、置換または非置換の低級アルキル、置換または非置換の低級アルケニル、置換または非置換の低級アルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、あるいは、置換または非置換の複素環基を表し；そして
Ｂおよび隣接する二個の炭素原子は、合わされて、置換または非置換の、部分的に飽和されているかまたは不飽和の、単環式または二環式の、炭環素または複素環を形成する。
米国特許第６，６５３，３１５号は、構造式Ｖ
Figure 2009511588
 を有する、有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を開示し、ここで、
Ｒは、Ｒ１−ヘテロアリール、Ｒ１０−フェニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、
Figure 2009511588
 であり
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−二価ヘテロアリール、
Figure 2009511588
 であり、そして
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−二環式ヘテロアリール、Ｒ５−ベンゾ縮合ヘテロアリール、ジフェニルメチル、またはＲ６−Ｃ（Ｏ）−であるか；あるいは、
Ｙが、
Figure 2009511588
 である場合、Ｚはまた、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−、またはＲ６ＯＣ（Ｏ）−であるか；あるいは、
Ｑが、
Figure 2009511588
 である場合、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノであるか：あるいは、
ＺおよびＹは一緒に、
Figure 2009511588
 もしくはそのＮ−オキシド、
Figure 2009511588
 であるか；あるいは、
ＹおよびＺは一緒に、単環式もしくは二環式のアリール、または単環式もしくは二環のヘテロアリールと縮合したピペリジニル環またはピロリジニル環を形成し、ここで、Ｘは、そのピペリジニル環またはピロリジニル環のＮ原子に結合し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ７、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され；
ｍおよびｎは、独立して２〜３であり；
ｐおよびｑは、独立して０〜２であり；
ＱおよびＱ１は、
Figure 2009511588
 からなる群より独立して選択され、但し、ＱおよびＱ１のうちの少なくとも一つは、
Figure 2009511588
 であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１−アリール、およびＲ１−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個〜２個の置換基であるか、または同一の炭素上の２個のＲ４置換基は、＝Ｏを形成し得；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
Figure 2009511588
 からなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基であるか；あるいは、隣接するＲ５置換基は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、それらが結合する炭素原子とともに環を形成し；
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチル、または
Figure 2009511588
 であり；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、またはＲ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒に、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり（ここで、ｐおよびｑは、独立して２または３であり、そしてＡは結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−、または−Ｏ−である）、そしてそれらが結合する窒素とともに環を形成し、；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１個〜２個の置換基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＮＲ２Ｒ３−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして、
Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
式Ｖの好ましい化合物は、Ｒが、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピロリル、Ｒ１−ピリジル、またはＲ１０−フェニル、より好ましくはＲ１−フラニルまたはＲ１０−フェニルである化合物である。Ｒ１は、好ましくは、水素またはハロゲンである。Ｒ１０は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＣＦ３である。好ましい化合物の別の群は、Ｘがアルキレン、好ましくはエチレンである群である。Ｙは、好ましくは
Figure 2009511588
 であり、ここで、Ｑは、
Figure 2009511588
 であり、Ｑは好ましくは、窒素である。好ましくは、ｍおよびｎは、各々２であり、そしてＲ４は、Ｈである。Ｚに対する好ましい定義は、Ｒ５−フェニルまたはＲ５−ヘテロアリールである。Ｒ５は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、またはアルコキシアルコキシである。Ｒ６は、好ましくは、Ｒ５−フェニルである。
式Ｖの好ましい特定の化合物は、式ＶＡ
Figure 2009511588
 の化合物であり、ここで、ＲおよびＺ−Ｙは、以下の表で定義される：
Figure 2009511588
Figure 2009511588
 米国特許第６，９１６，８１１号は、構造式ＶＩ
Figure 2009511588
 を有する、有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで、
Ｒは、Ｒ１−フラニル−、Ｒ１−チエニル−、Ｒ１−ピリジル−、Ｒ１−オキサゾリル−、Ｒ１−ピロリル−、およびＲ２−アリール−からなる群より選択され；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｙは、Ｙ上の二個の隣接する炭素原子と縮合したアリール部分もしくはヘテロアリール部分を有するピペリジニル基、ピロリジニル基、またはアゼパニル基であり、ここで、Ｘは、そのピペリジニル基、ピロリジニル基、またはアゼパニル基のＮ原子に結合し；
Ｑは、１個〜４個の置換基であり（これらは、同じであっても、異なっていてもよい）、水素、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ＮＨ２ＳＯ２−、およびヒドロキシからなる群より独立して選択され；
ｎは、１〜４であり；
Ｒ１は、１個〜３個の置換基（これらは、同じであっても、異なっていてもよい）であり、水素、アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、およびＮＯ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、１個〜３個の置換基（これらは、同じであっても、異なっていてもよい）であり、水素、アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される。
式ＶＩの化合物の好ましい実施形態において、Ｙは、
Figure 2009511588
 であり、ここで、
Ａ１は、Ｎ−Ｘであり、そしてＡ２およびＡ３はそれぞれ、ＣＲ４Ｒ５であるか、または
Ａ１およびＡ３はそれぞれ、ＣＲ４Ｒ５であり、そしてＡ２はＮ−Ｘであるか、または
Ａ１およびＡ２はそれぞれ、ＣＲ４Ｒ５であり、そしてＡ３は、Ｎ−Ｘであり；
Ａ４は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４（これらは同じであっても、異なっていてもよい）は、ＮおよびＣＲ３からなる群よりそれぞれ独立して選択され、但しＺ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４のうちの０〜２個は、Ｎであり、そしてその残りはＣＲ３であり；
Ｚ５は、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＣＲ４Ｒ５であり；
Ｚ６は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｚ７は、ＮまたはＣＲ３であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｒ３は、水素、シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホンアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノスルホニル、ＮＨ２−ＳＯ２−、およびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＮＯ２からなる群より選択され；そして
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの化合物の好ましい特定の例としては、以下の式の化合物が挙げられる：
Figure 2009511588
 米国特許出願公開第２００３／０２１２０８０号は、構造式ＶＩＩ
Figure 2009511588
 を有する、有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで、
Ｒは、Ｒ４−ヘテロアリール、Ｒ５−フェニル、（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルケニル、
Figure 2009511588
 からなる群より選択され、
Ｒ２は、−Ｗ−Ｘ、−ＮＲ１９（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−Ｘ、および−ＮＲ１９ＣＨ（ＣＨ３）−Ｗ−Ｘからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、および−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群より選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、または−ＮＲ１８Ｒ１９は、必要に応じて−Ｗ−Ｘで置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ４は、１個〜３個の置換基（これらは、同じであっても、異なっていてもよい）であり、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１５Ｒ１６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ１７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、１個〜５個の置換基（これらは、同じであっても、異なっていてもよい）であり、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７（これらは、同じであっても、異なっていてもよい）は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、１個〜５個の置換基（これらは、同じであっても、異なっていてもよい）であり、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、アミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
Figure 2009511588
 からなる群より独立して選択されるか；あるいは、隣接するＲ８置換基は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、それらが結合する炭素原子とともに環を形成し；
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−アリール−、Ｒ８−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチル、シクロヘテロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および
Figure 2009511588
 からなる群より選択され；
Ｒ１０は、１個〜２個の置換基（これらは、同じであっても、異なっていてもよい）であり、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−アリール、およびＲ４−ヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか、あるいは同一の炭素上の二個のＲ１０置換基は、＝Ｏを形成し得；
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−Ｃ（Ｏ）アルキルであるか、またはＲ１７およびＲ１１は一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり（ここで、ｐおよびｑは、それぞれ独立して２または３であり、そしてＡは結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−、および−Ｏ−からなる群より選択される）、それらが結合する窒素とともに環を形成し；
Ｒ１２は、１個〜２個の置換基（これらは、同じであっても、異なっていてもよい）であり、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１５は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−からなる群より選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリル、プロパルギル、Ｒ８−ヘテロアリール−、Ｒ８−アリール−、およびＲ８−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群より選択され；
Ｒ１８は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−、および−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
ＱおよびＱ１は、同じであっても、異なっていてもよく、
Figure 2009511588
 からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して１〜３であり；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して０〜２であり；
ｓは、０〜４であり；
Ｗは、１個〜３個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリールであり、これらは同じであっても、異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択され、ここで上記アリールまたはヘテロアリールは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され、その置換基は同じであっても、異なっていてもよく、アルキル、アリール、アルキルシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ２−Ｃ６）アルケン、および−ＣＮからなる群より独立して選択されるか、あるいは
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍ＋１−ＯＨ、および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択されるか、あるいは、
Ｘは、−Ｒ１８−Ｙ−Ｚであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎアリール、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ８−二価ヘテロアリール、
Figure 2009511588
 からなる群より選択され；そして、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ８−アリール−、Ｒ８−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ８−ヘテロアリール−、Ｒ８−二環式アルキル−、アミノアルキル、アルキルアミノ、ＮＨ２、−Ｎ−（Ｒ６）（ＣＨ２）ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、アルキルシクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルコキシシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール；Ｒ８−ベンゾ縮合ヘテロアリール−、ジフェニルメチル、およびＲ９−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択されるか；あるいは、Ｙが、
Figure 2009511588
 である場合、Ｚはまた、−ＯＨ、Ｒ９−ＳＯ２−、Ｒ１７−Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１７−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１７−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−、ベンゾ縮合ヘテロアリール（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−、ベンゾ縮合ヘテロアリール（ＣＨ２）ｎ−、またはＲ１７−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−であり得るか；あるいは、
Ｑが、
Figure 2009511588
 である場合、Ｚはまた、Ｒ１７Ｒ１１Ｎ−、フェニルアミノ、またはピリジルアミノであり得るか；あるいは、ＺおよびＹは一緒になって、
Figure 2009511588
 もしくはそのＮ−オキシド、
Figure 2009511588
 からなる群より選択される。
式ＶＩＩの好ましい化合物は、以下の構造を有する化合物である：
Figure 2009511588
Figure 2009511588
Figure 2009511588
 米国特許第６，８７５，７７２号は、構造式ＶＩＩＩ
Figure 2009511588
 を有する、有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を開示し、ここで、
Ａは、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ、ＣＮ、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｒ５−ヘテロアリールジイル、Ｒ５−アリーレン、または
Figure 2009511588
 であり、
ｐおよびｑは、独立して２〜３であり；
ＱおよびＱ１は、
Figure 2009511588
 からなる群より独立して選択され、但し、ＱおよびＱ１のうちの少なくとも一つは、
Figure 2009511588
 であり、
Ｒは、Ｒ５−アリール、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、またはＲ６−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；
Ｒ２は、Ｒ５−アリール、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＲ５−ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；あるいは、Ｒ２−Ｙは、
Figure 2009511588
 であり；
Ｕ、Ｖ、およびＷは、ＮおよびＣＲ１からなる群より独立して選択され、但し、Ｕ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも一つは、ＣＲ１であり；
ｎは、１、２、または３であり；そして、
（ａ）Ａは、Ｃ（Ｒ１）であり、そしてＸは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｒ４−アリーレン、Ｒ４−ヘテロアリールジイル、もしくは−Ｎ（Ｒ９）−であるか；または、Ａは、Ｃ（Ｒ１）であり、Ｙは結合であり、そしてＸは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｒ４−アリーレン、−Ｎ（Ｒ９）−、もしくはＲ４−ヘテロアリールジイルであり、但し、Ｘが、−Ｎ（Ｒ９）−もしくはＲ４−ヘテロアリールジイルである場合、Ｒ２は、フェニルでもフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでもなく；または、
（ｂ）Ａは、Ｎであり、Ｘは、−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｙは、Ｒ５−アリーレンであり、そして、Ｒ２は
Figure 2009511588
 であるか、
あるいは、ｎは２または３であり、そして
（ｃ）ＡはＮであり、そしてＸは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ４−アリーレン、もしくはＲ４−ヘテロアリールジイルであるか；または、ＡはＮであり、Ｙは結合であり、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ４−アリーレン、もしくはＲ４−ヘテロアリールジイルであるか；または、ＡはＮであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ９ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）−、もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ９ａ）−であり、そしてＸは−Ｎ（Ｒ９）−であるか；または、ＡはＮであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）−であり、そしてＹおよびＲ２は一緒に、
Figure 2009511588
 であるか、
あるいは、ｎは０であり；そして
（ｄ）ＡはＮであり、Ｙは結合であり、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）−であり、そしてＲ２は、
Figure 2009511588
 であるか；または
（ｅ）ＡはＮであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）−であり、そしてＹおよびＲ２は一緒に、
Figure 2009511588
 であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、もしくは−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群より選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ６−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、Ｒ６−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−アミノ、またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびハロからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ７およびＲ７ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ８−アリール、およびＲ８−ヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか、または同一の炭素上のＲ７およびＲ７ａ置換基は、＝Ｏを形成し得；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、およびＣＮからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ９およびＲ９ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ハロ−（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、ＣＦ３−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；そして、
Ｒ１０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ５−アリール）、またはＲ５−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
式ＶＩＩＩの好ましい化合物は、ＡがＮである化合物である。Ｒは、好ましくはフリルである。Ｒ１ａは、好ましくは水素である。好ましい化合物の別の群は、Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ９）−、またはＲ４−アリーレンである群であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ９）−である化合物がより好ましい。Ｒ９は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｙに対する好ましい定義は、結合またはピペラジニルである。Ｒ２は、好ましくは、Ｒ５−アリールである。Ｙおよび／またはＲ２が、
Figure 2009511588
 である場合、Ｑは好ましくはＮであり、Ｑ１は好ましくはＮであり、ｐおよびｑはそれぞれ、好ましくは２であり、Ｒ７およびＲ７ａはそれぞれ、好ましくは水素であり、そしてＲ１０は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ５−アリール）である。Ｒ５は、好ましくは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、および−ＣＦ３からなる群より選択される１個または２個の置換基である。Ｒ４は、好ましくは、Ｈ、ハロ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。Ｒ３およびＲ３ａは、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから、好ましくは独立して選択される。Ｒ９ａは、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。Ｒ６は、好ましくはハロゲンである。
式ＶＩＩＩの化合物の好ましい特定の例としては、式
Figure 2009511588
 の化合物が挙げられ、ここで、Ｒ２−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９）−は、以下の表に定義される通りである：
Figure 2009511588
Figure 2009511588
 米国特許第６，７８７，５４１号は、構造式ＩＸ
Figure 2009511588
 を有する、有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを開示し、ここで、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、
Figure 2009511588
 から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒に、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、オキシム基（Ｃ＝ＮＯＲ１１）、イミン基（Ｃ＝ＮＲ１１）、またはヒドラジン基（Ｃ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２）を形成するか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒に、５員、６員、もしくは７員の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ３は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、
Figure 2009511588
 から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は一緒に、５員、６員、もしくは７員の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、アルキル、およびアリールから独立して選択される。
米国特許第５，４８４，９２０号は、構造式Ｘ
Figure 2009511588
 を有する、有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を開示し、ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ４は、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５−、または
Figure 2009511588
 であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換された複素環であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、または低級アルキルであり；
Ｚは、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された複素環、または
Figure 2009511588
 であり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはアミノであり；
ｍは、１、２、または３であり；そして
Ｘ１およびＸ２は、独立してＯまたはＳである。
式Ｘの好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、メチルまたはエチルであり；Ｒ３が、Ｈまたは低級アルキルであり；Ｒ４が、
Figure 2009511588
 であり；Ｙ１およびＹ２が、それぞれＨであり；Ｘ１およびＸ２が、それぞれＯであり；そしてＺが、式
Figure 2009511588
 の必要に応じて置換されたアリールである化合物であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも一つは、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、その他はＨであり、そしてＲ１０は、Ｈまたは低級アルキルであるか、あるいは、Ｚは、
Figure 2009511588
 であり、ここで、Ｒ６およびｍは、上に定義される通りである。
式Ｘの好ましい化合物はまた、Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、プロピル、ブチル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；Ｒ４が、
Figure 2009511588
 であり；Ｘ１およびＸ２が、それぞれＯであり；Ｚが、必要に応じて置換されたナフチルまたは
Figure 2009511588
 である化合物であり、ここで、Ｒ６、ｍ、Ｒ３、Ｙ１およびＹ２は、上に定義される通りである。
本発明における使用のために意図される他のＡ２ａアンタゴニストとしては、
米国特許第６，５４５，０００号で開示される、ピペラジンで置換されたトリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
米国特許第６，２２２，０３５号で開示される、トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
米国特許第５，７０３，０８５号で開示される、キサンチン誘導体；
米国特許第５，７５６，７３５号で開示される、キサンチン誘導体；
式ＸＩ
Figure 2009511588
 を有する、ＷＯ ２００５／０６３７４３で開示される、チアゾール誘導体であって：
ここで、ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、脂環式複素環またはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、ハロゲン、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、脂環式複素環、ヘテロアリールおよび−ＣＯＲ８を含み；そして
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、および−ＣＯＲ１２を含む、チアゾール誘導体；
ＪＰ２００５１５４４３４で開示される、２−アミノキナゾリン誘導体；
ＥＰ１５４４２００で開示される、トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
ＪＰ２００５１３２８３４で開示される、２−アミノキノリン誘導体；
ＷＯ２００３／０６８７７６で開示される、トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
ＷＯ２００３／０２０７２３で開示される、トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
ＷＯ１９９９／４３６７８で開示される、トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
米国特許出願公開第２００４／００９２５３７号で開示される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
米国特許出願公開第２００４／００９７５２４号で開示される、チエノピリミジンおよびフラノピリミジン；
米国特許出願公開第２００４／００９７５２６号で開示される、トリアゾロピリミジン；
米国特許出願公開第２００４／０１０２４５９号で開示される、プリン誘導体；
米国特許出願公開第２００４／０１１６４４７号で開示される、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
式ＸＩＩ
Figure 2009511588
 を有する、ＷＯ２００５／０７９８００で開示される、ピリミジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ８、−ＳＲ９もしくはハロゲンであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換されたアリールまたは炭素原子を介して結合するヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ；必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル；ハロゲン；ＯＨ；または−ＯＲ１０であり；
Ｒ４は、Ｈ；必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであるか；あるいはＲ４とＲ５とが一緒になって、５員または６員の複素環式環を形成し；
Ｒ６は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであるか；あるいはＲ６とＲ７とが一緒になって、５員または６員の複素環式環を形成する、ピリミジン化合物；
式ＸＩＩＩ
Figure 2009511588
 を有する、ＷＯ２００５／０７９８０１で開示される、ピリミジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、必要に応じて置換されたアリールまたは炭素を介して結合するヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ；必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル；ハロゲン；ＯＨ；または−ＯＲ１０であり；
Ｒ４は、Ｈ；必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルであるか；あるいはＲ４とＲ５とが一緒になって、５員または６員の複素環式環を形成し；
Ｒ１０は、必要に応じて置換されたアルキルである、ピリミジン化合物；
米国特許出願公開第２００５／００６５１５１号で開示される、チアゾロピリジン；
米国特許第６，８７２，８３３号で開示される、２−アシルアミノベンゾチアゾール誘導体；
米国特許出願公開第２００４／０１５２７０２号で開示される、ベンゾオキサゾール誘導体；
米国特許第６，７３４，１７９号で開示される、カルボキサミドベンゾチアゾール誘導体；
米国特許第６，７３０，６７０号で開示される、７−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェンアミド誘導体；
米国特許第６，７１３，４９９号で開示される、７−アミノ−カルボキサミドベンゾチアゾール誘導体；
米国特許第６，７２７，２４７号で開示される、７−複素環置換ベンゾチアゾールアミド誘導体；
米国特許第６，６２４，１６３号で開示される、２−（置換アロイルアミノ）−７−モルホリニル−ベンゾチアゾール誘導体；
米国特許第６，５９６，７１８号で開示される、２−アミノアシル−７−モルホリニル−ベンゾチアゾール誘導体；
米国特許第６，６２０，８１１号で開示される、ベンゾチアゾールのニコチンアミド誘導体およびイソニコチンアミド誘導体；
米国特許第６，５９９，９０１号で開示される、２−（ピリドン−アシルアミノ）−７−モルホリニル−ベンゾチアゾール誘導体；
米国特許第６，６９３，１１６号で開示される、５−メトキシ−８−アリール−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体；
米国特許第６，６８９，７９０号で開示される、８−アミノ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド；
米国特許第６，５１４，９８９号で開示される、５−フェニル−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体または５−チオフェニル−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体；
米国特許第６，５０６，７７２号で開示される、７−置換５−アミノトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体；
米国特許第６，５２１，７５４号で開示される、２−（置換アミノ）−ベンゾチアゾール誘導体；
米国特許第６，５８６，４４１号で開示される、ピリミジンアミンおよびピリジンアミン；
米国特許第６，３５５，６５３号で開示される、５−アミノ置換トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体；
ＷＯ２００５／０５８８８３で開示される、２，６−ビス−ヘテロアリール−４−アミノピリミジン；
ＷＯ２００３／０８２８７３で開示される、４−ピロロピリミジニル−ベンゼンスルホンアミド誘導体；
ＷＯ２００５／０７３２１０で開示される、ベンゾフラン誘導体；
ＪＰ２００５１２６３７４で開示される、ベンゾフラン誘導体；
ＷＯ２００５／０３９５７２で開示される、Ｎ−チアゾリルベンズアミド誘導体；
ＷＯ２００４／０９２１７７で開示される、トリアゾロピラジン誘導体；
ＷＯ２００４／０９２１７３で開示される、トリアゾロトリアジンおよびその誘導体；
ＷＯ２００４／０９２１７２で開示される、トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体およびピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体；
ＷＯ２００４／０９２１７１で開示される、トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体およびピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体；ならびに
ＷＯ２００４／０９２１７９で開示される、トリアゾロトリアジン誘導体およびピラゾロトリアジン誘導体
が挙げられる。
本明細書中で引用される米国特許および特許出願は、本明細書中に参考として援用される。アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストは、引用される特許および特許出願に記載されるような公知の方法により、調製される。
本明細書中で使用される場合、「患者」とは、哺乳動物、特に、ヒトを意味する。
１種より多く（例えば、２種または３種）のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳまたはＰＬＭＳを処置するために投与され得ることが企図される。好ましくは、１種のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが投与される。
アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストにより処置されるＥＳＰを引き起こし、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストと組み合わせて使用するための抗精神病薬としては、定型抗精神病薬および非定型抗精神病薬が挙げられる。定型抗精神病薬としては、ロクサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンが挙げられる。非定型抗精神病薬としては、クロザピン、オランザピン、ロクサピン、クエチアピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、セルチンドールおよびゾテピンが挙げられる。
アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストにより処置される失調症を引き起こす三環系抗うつ薬としては、パーフェナジン、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリンが挙げられる。失調症を引き起こし得るがＲＬＳまたはＰＬＭＳを処置する際に有用であり得る抗痙攣薬としては、フェニトイン、カルバマゼピンおよびガバペンチンが挙げられる。
ＲＬＳおよびＰＬＭＳを処置する際に有用なドパミンアゴニストとしては、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、フェノールドパムおよびカベルゴリンが挙げられる。
ＰＲＬＳおよびＰＬＭＳを処置する際に有用なオピオイドとしては、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェンおよびトラマドールが挙げられる。
ＰＲＬＳおよびＰＬＭＳを処置する際に有用なベンゾジアゼピンとしては、クロナゼパム、トリアゾラムおよびテマゼパムが挙げられる。
これらの抗精神病薬、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、ドパミンアゴニスト、オピオイドおよびベンゾジアゼピンは、市販されており、そして文献（例えば、Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ：Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，２００１））に記載されている。
２種以上のＡ２ａレセプターアンタゴニストが、１種以上の他の薬剤（例えば、抗精神病薬、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、ドパミンアゴニスト、オピオイドまたはベンゾジアゼピン）と組み合わせて投与され得ることが企図されるが、１種の他の薬剤と組み合わせた１種のＡ２ａアンタゴニストの投与が、上記適応症の各々について好ましい。
Ａ２ａアンタゴニストと他の薬剤との別々の投薬形態が、１つの好ましい実施形態である。別の好ましい実施形態は、固定用量の薬学的組成物（すなわち、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳまたはＰＬＭＳの処置または予防のための他の薬剤と組み合わせたＡ２ａレセプターアンタゴニスト、および薬学的に受容可能なキャリアからなる単回投薬形態）である。好ましい固定用量の組成物は、１種のＡ２ａレセプターアンタゴニストと、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳまたはＰＬＭＳを処置または予防するための１種の他の薬剤と、薬学的に受容可能なキャリアからなる。
好ましいアデノシンＡ２ａアンタゴニストは、米国特許第６，６３０，４７５号に記載されるアデノシンＡ２ａアンタゴニストである。
本発明の特に好ましい化合物は、式
Figure 2009511588
 の化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。この化合物は、米国特許第６，６３０，４７５号に開示されており、そして構造Ｉの化合物の表において、最初の化合物として列挙されている。
別の好ましい化合物は、式
Figure 2009511588
 の化合物Ｂ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。この化合物は、米国特許第５，４８４，９２０号に開示されており、そしてイストラデフィリン（ｉｓｔｒａｄｅｆｙｌｌｉｎｅ）として公知である。
本発明の方法において有用な化合物は、これらのアッセイにおいて、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとしての有用性を示す。
（ヒトアデノシンＡ２ａおよびＡ１レセプター競合結合アッセイプロトコル）
膜の供給源：Ａ２ａ：ヒトＡ２ａアデノシンレセプター膜、カタログ番号ＲＢ−ＨＡ２ａ，Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ。膜希釈緩衝液（以下を参照のこと）中で１７μｇ／１００μｌまで希釈する。
アッセイ緩衝液：膜希釈緩衝液：Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ２。
化合物希釈緩衝液：１．６ｍｇ／ｍｌのメチルセルロースおよび１６％のＤＭＳＯを補充した、Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ２。毎日新しく調製する。
リガンド：Ａ２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ ５８２６１，カスタム合成，ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ。ストックを、膜希釈緩衝液中１ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は０．５ｎＭである。
Ａ１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ，ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ。ストックを、膜希釈緩衝液中２ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は１ｎＭである。
非特異的結合：
Ａ２ａ：非特異的結合を決定するために、１００ｎＭのＣＧＳ １５９２３（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を加える。実験に使用するストック（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｔｏｃｋ）を、化合物希釈緩衝液中４００ｎＭで調製する。
Ａ１：非特異的結合を決定するために、１００μＭのＮＥＣＡ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を加える。実験に使用するストックを、化合物希釈緩衝液中４００μＭで調製する。
化合物の希釈：
１００％ ＤＭＳＯ中に１ｍＭの化合物のストック溶液を調製する。化合物希釈緩衝液中で希釈する。３μＭ〜３０ｐＭの範囲の１０の濃度で試験する。化合物希釈緩衝液中、実験に使用する溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を最終濃度の４倍の濃度で調製する。
アッセイの手順：
深底の９６ウェルプレートにおいてアッセイを行う。総アッセイ容量は２００μｌである。５０μｌの化合物希釈緩衝液（総リガンド結合）、または５０μｌのＣＧＳ １５９２３の実験に使用する溶液（Ａ２ａの非特異的結合）、または５０μｌのＮＥＣＡの実験に使用する溶液（Ａ１の非特異的結合）、または５０μｌの薬物の実験に使用する溶液を加える。５０μｌのリガンドストック（Ａ２ａについて［３Ｈ］−ＳＣＨ ５８２６１、Ａ１について［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を加える。１００μｌの希釈した、適切なレセプターを含む膜を加える。混合する。室温で９０分間インキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌ細胞回収具を用いて、Ｐａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルタープレート上で回収する。４５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、そして、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて計数する。繰り返し曲線フィッティングプログラム（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ ｐｒｏｇｒａｍ）（Ｅｘｃｅｌ）を用いて、置換曲線（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｃｕｒｖｅ）にフィットさせることによって、ＩＣ５０値を決定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて、Ｋｉ値を決定する。
（ラットにおけるハロペリドール誘発性のカタレプシー）
体重１７５〜２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）を使用する。垂直方向のグリッド試験（ｖｅｒｔｉｃａｌ ｇｒｉｄ ｔｅｓｔ）において動物を試験する９０分前に、ドパミンレセプターアンタゴニストであるハロペリドールの皮下投与（１ｍｇ／ｋｇ、皮下）により、カタレプシーの状態を誘発する。この試験のために、卓上台に対して約７０°の角度で置いた２５×４３のプレキシガラス（ｐｌｅｘｉｇｌａｓ）ケージのワイヤーメッシュカバーの上に、ラットを置く。このラットを、４本全ての脚が外転し、そして、伸長された状態（「カエルの姿勢」）でグリッドの上に置く。このような不自然な姿勢を使用することは、カタレプシーについてのこの試験の特異性に必須である。足を置いてから一本の足を最初に完全に引っ込めるまでの時間間隔（急襲潜伏時間（ｄｅｓｃｅｎｔ ｌａｔｅｎｃｙ））を、最大１２０秒間測定する。
評価下の選択的Ａ２Ａアデノシンアンタゴニストを０．０３ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇとの間の範囲の用量で、動物をスコア付けする１時間前および４時間前に経口投与する。
別の実験において、参照化合物であるＬ−ドパ（２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）について、抗カタレプシー効果を決定する。
以下の実施例は、ドパミンＤ２レセプターアンタゴニストであるハロペリドールに対して感作されたＣｅｂｕｓ ａｐｅｌｌａザルにおいて示された、錐体外路症候群（ＥＰＳ）を弱めるためのアデノシンＡ２ａアンタゴニストの使用を示す。
ハロペリドールの慢性的な効果に対して予め感作した７匹のＣｅｂｕｓ ａｐｅｌｌａザルの集団は、ハロペリドールを急速投与（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）したとき、ＥＰＳを示す。０．３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ａを、ハロペリドールと組み合わせて経口投与（ｐ．ｏ．）した。３ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｂを、ハロペリドールと組み合わせて経口投与（ｐ．ｏ．）した。この研究を、交差・平衡化した計画において、各サルが６つ全ての処置（ビヒクルおよび５つの用量の化合物Ａ）を受けるような、被験体内計画を用いて行った。この全ての研究において、７匹のサルの群は、ハロペリドールを投薬されたときに、基線レベルのＥＰＳを示した。
化合物Ａは、最大ＥＰＳスコアにおいて用量依存性の減少を生じ（図１Ａ）、同様に、ＥＰＳの発症における用量依存性の遅れも生じた（図１Ｂ）。１ｍｇ／ｋｇの用量において、化合物Ａは、１匹のサルにおいてＥＳＰの発症を防止し、そして、ＥＰＳの発症を１時間遅延させた。化合物Ａは、３ｍｇ／ｋｇの用量において、２匹のサルにおいてＥＰＳの発症を防止し、そして、残りのサルにおいてＥＰＳの発症をほぼ２時間遅らせた。１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量において、化合物Ａは、３匹のサルにおいてＥＰＳの発症を防止し、そして、ＥＰＳの発症を平均２．３〜２．９時間遅らせた。
化合物Ｂは、最大ＥＰＳスコアにおいて用量依存性の減少を生じ（図２Ａ）、同様に、ＥＰＳの発症における用量依存性の遅延も生じた（図２Ｂ）。さらに、化合物Ｂは、１匹のサルでは３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇにおいて、そして、２匹のサルでは５７ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの用量において、ＥＰＳの発症を防止した。
ＲＬＳおよびＰＬＭＳの処置のための臨床上のガイドラインは確立されている：Ａ．Ｌ．Ｃｈｅｓｓｏｎら、Ｓｌｅｅｐ．２２，７（１９９９），ｐ．９６１〜８を参照のこと。ＲＬＳおよびＰＬＭＳの処置におけるアデノシンＡ２ａアンタゴニストの効能は、Ｗｅｉｍｅｒｓｋｉｒｃｈら（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，３５，５（２００１），ｐ．６２７〜３０）によりプラミペキソールおよびロピネロールについての文献に記載された臨床上の方法に類似する方法によって決定され得る。
本発明の方法において有用な化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、サシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約０．１％〜約９９％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、乳糖である。錠剤、散剤、サシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物のような低融点蝋をまず融解させ、そして、撹拌などによって活性成分がその中に均一に分散される。次いで、融解した均一な混合物を簡便なサイズの型に注ぎ、冷却させ、それによって、凝固させる。
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。一例としては、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。
液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、不活性な圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組合され得る、粉末形態の溶液および固体が挙げられ得る。
また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物へと変換されることが意図される固体形態の調製物も含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
本発明の方法において有用な化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとり得、そして、この目的について当該分野で従来どおりである、マトリクス型またはレザバ型の経皮パッチ内に含められ得る。
好ましくは、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストおよび抗精神病薬は経口投与される。
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、活性成分の適切な量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）を含む単位用量へと細分される。
調製物の単位用量におけるアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの量は、特定の用途に従って、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇで変化または調整され得る。
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況のために適切な投薬量の決定は、当業者の技術範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適用量よりも少ない投薬量で開始される。その後、投薬量は、その状況下で最適の効果に到達するまで、少量ずつ増加される。簡便さのために、毎日の投薬量の合計は、分割され、そして、所望される場合、１日の間に分けて投与され得る。
本発明の方法において有用なアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに、処置される症状の重篤度のような要因を考慮した、主治医の判断に従って調節される。アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストのための代表的な推奨される投薬レジメンは、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳまたはＰＬＭＳの作用からの軽減を提供する２〜４回に分割された用量での、１日あたり約１０ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは、１日あたり１０〜１０００ｍｇの経口投与である。化合物は、この投薬量範囲内で投与されるとき、非毒性である。
アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストと組み合わせて使用される他の薬剤（すなわち、抗精神病薬、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、リチウムまたは鉄）の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および状態、ならびに、疾患の重篤度を考慮し、包装の挿入物における認可された用量および投薬レジメンを考慮して、主治医によって決定される。組み合わせて投与される場合、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストおよび他の薬剤は、同時または連続して投与され得る。これは、組み合わせの成分が好ましくは異なる投薬スケジュールで投与されるとき（例えば、一方の成分が一日一回投与され、そしてもう一方の成分が６時間毎に投与されるとき）、または、好ましい薬学的組成物が異なるとき（例えば、一方が好ましくは錠剤であり、そして、もう一方はカプセルであるとき）に特に有用である。それゆえ、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳまたはＰＬＭＳを処置または防止するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を、単一包装内の別個の容器内に含むキットにおいて、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストおよび他の薬剤を提供することが有益である。このキットにおいて、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、そして、別の容器は、示される状態を処置するために適切な別の薬剤の有効量を含む薬学的組成物を含む。
当業者は、組み合わせの成分の一方についての投薬形態が、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストと別の薬剤（例えば、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストと抗精神病薬、または、アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとドパミンアゴニスト）の両方を含むように改変され得ることを認識する。
本発明は、上に示される特定の実施形態と組み合わせて説明されてきたが、その多くの変更、修正および改変が、当業者に明らかである。全てのこのような変更、修正および改変は、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
Ｃｅｂｕｓ ａｐｅｌｌａザルにおけるハロペリドール誘発性のＥＰＳに関する添付の図面と組み合わせて、上記の明細書を読むことによって、本発明のより完全な理解が得られ得る。
図１Ａは、最大ＥＰＳスコアに対する化合物Ａ（１〜３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の効果を示す。 図１Ｂは、ビヒクルコントロール群と比較した、化合物Ａを用いる処置群の各々についてのＥＰＳの発症の平均遅れを表す。 図２Ａは、最大ＥＰＳスコアに対する化合物Ｂ（３〜１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の効果を示す。 図２Ｂは、ビヒクルコントロール群と比較した、化合物Ｂを用いる処置群の各々についてのＥＰＳの発症の平均遅れを表す。

Claims (15)

  1. 治療有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストと抗精神病薬との組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアからなる薬学的組成物。
  2. 前記抗精神病薬が、ロクサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、およびチオチキセンからなる群より選択される定型抗精神病薬であるか、または、クロザピン、オランザピン、ロクサピン、クエチアピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、セルチンドール、もしくはゾテピンからなる群より選択される非定型抗精神病薬である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが、式Ｉ
    Figure 2009511588
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
    Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジル Ｎ−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリル、またはＣ４〜Ｃ６シクロアルケニルであり；
    Ｘは、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
    Ｙは、
    Figure 2009511588
     であり、そして、
    Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、
    Figure 2009511588
     フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−、またはフェニル−Ｃ（＝ＮＯＲ２）−であるか；あるいは、Ｑが、
    Figure 2009511588
     である場合、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノであるか；あるいは、ＺおよびＹは一緒に、
    Figure 2009511588
     もしくはそのＮ−オキシド、
    Figure 2009511588
     であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
    Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され；
    ｍおよびｎは、独立して２〜３であり；
    Ｑは、
    Figure 2009511588
     であり、
    Ｒ４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１個〜２個の置換基であるか、または同一の炭素上の２個のＲ４置換基は、＝Ｏを形成し得；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
    Figure 2009511588
     からなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基であるか；あるいは、隣接するＲ５置換基は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、それらが結合する炭素原子とともに環を形成し；
    Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノメチル、または
    Figure 2009511588
     であり；
    Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、またはＲ５−フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒に、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑであり、そしてそれらが結合する窒素とともに環を形成し、ここで、ｐおよびｑは、独立して２または３であり、そしてＡは結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり；
    Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１個〜２個の基であり；
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基であり；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはピペリジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
    Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＳＯ２−である、化合物；
    ならびに、式Ｘ
    Figure 2009511588
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
    Ｒ４は、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５−、または
    Figure 2009511588
     であり、
    ｎは０、１、２、３、または４であり；
    Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換された複素環であり；
    Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、または低級アルキルであり；
    Ｚは、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された複素環、または
    Figure 2009511588
     であり、
    Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはアミノであり、
    ｍは、１、２、または３であり；そして
    Ｘ１およびＸ２は、独立してＯまたはＳである、化合物；
    からなる群より選択される化合物、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが、
    Figure 2009511588
     またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが、
    Figure 2009511588
     またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項２に記載の組成物。
  6. 前記アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが、
    Figure 2009511588
     またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項２に記載の組成物。
  7. 治療有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストと抗痙攣薬との組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアからなる薬学的組成物。
  8. 前記抗痙攣薬が、フェニトイン、カルバマゼピン、およびガバペンチンからなる群より選択される、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが、
    Figure 2009511588
     またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項８に記載の組成物。
  10. 治療有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとリチウムとの組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアからなる薬学的組成物。
  11. 前記アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが、
    Figure 2009511588
     またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項１０に記載の組成物。
  12. 治療有効量のアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストとオピオイドとの組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアからなる薬学的組成物。
  13. 前記オピオイドが、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、およびトラマドールからなる群より選択される、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストが、
    Figure 2009511588
     またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項１３に記載の組成物。
  15. 錐体外路症候群を処置または予防する方法であって、該錐体外路症候群は、セルチンドールまたはゾテピンを用いる処置に起因し、該方法は、該処置または予防を必要とする患者に、治療有効量の、
    Figure 2009511588
     またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
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