JP6247249B2 - 眼障害のためのpde1阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、米国出願第61/155,384号(2009年2月25日出願)の利益を主張する。この内容は、言及することによって本明細書に組み込まれる。
本分野は、眼障害の処置、例えば緑内障または高眼圧の局所的または全身的処置のためのホスホジエステラーゼ1(PDE1)の阻害剤、およびPDE1阻害剤の眼用製剤に関する。
ホスホジエステラーゼ(PDE)の11種のファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDEであるCa2+−カルモジュリンによって活性化されるCa2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばcAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路を媒介することが示されている。3種の既知のCaM−PDE遺伝子であるPDE1A、PDE1BおよびPDE1Cは全て、中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは、脳全体で発現され、海馬のCA1〜CA3層および小脳で高発現レベルであり、線条体で低発現レベルである。PDE1Aはまた、肺および心臓で発現される。PDE1Bは、大部分は線条体、歯状回、嗅索および小脳で発現され、そしてその発現は、高レベルのドーパミン系神経支配を有する脳の領域と相関している。PDE1Bは、主に中枢神経系で発現されるが、心臓で検出されることもある。PDE1Cは、主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。PDE1Cはまた、心臓および血管平滑筋で発現される。
1. 房水のぶどう膜強膜流出を増加させるプロスタグランジンアナログ、例えばラタノプロスト(Xalatan)、ビマトプロスト(Lumigan)およびトラボプロスト(Travatan)。ビマトプロストはまた経線維柱帯房水流出を増加させる;
2. 毛様体による房水の産生を減少させる局所β−アドレナリン受容体拮抗薬、例えばチモロール、レボブノロール(Betagan)およびベタキソロール;
3. 二つのメカニズムによって、すなわち、房水の産生を減少させ、そしてぶどう膜強膜流出を増加させることによって作用するα2−アドレナリン作用薬、例えばブリモニジン(Alphagan);
4. 低選択性交感神経模倣薬、例えばエピネフリンおよびジピベフリン(Propine)は、おそらくβ2−アゴニスト作用によって、線維柱帯網からの、および恐らくぶどう膜強膜路からの房水流出を増加させる;
5. 縮瞳薬(副交感神経刺激薬)、例えばピロカルピンは、毛様体筋を収縮させ、線維柱帯網を締め、そして房水の流出を増加させることによって作用する;
6. 炭酸脱水酵素阻害剤、例えばドルゾラミド(Trusopt)、ブリンゾラミド(Azopt)、アセタゾラミド(Diamox)は、毛様体において炭酸脱水酵素を阻害することによって房水の分泌を減少させる;
7. フィゾスチグミンはまた、緑内障および胃排出遅延を処置するために用いられる。
本発明は、新規の緑内障またはI型ホスホジエステラーゼに特異的な阻害剤(PDE1阻害剤)の投与によって寛解され得る高眼圧の処置または予防方法を提供する。
遊離形、塩形またはプロドラッグ形のC2−9アルキルまたはC3−9シクロアルキルまたは所望により置換されたヘテロアリールアルキルまたは置換アリールアルキルにより1位または2位で置換された7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−α]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類あるいは7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類(以後、PDE1阻害剤と記載。例えば下記のPDE1阻害剤)、あるいは、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の1,3,5−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−i/]ピリミジン−7−オン類;あるいは
置換イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、例えば(6aR,9aS)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ−[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン、(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2,3−ビス(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン、5'−メチル−2',3'−ビス(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7'(8H)−[3H]イミダゾ[2,1−b]プリン]−4'(5'H)−オン、あるいは、5'−メチル−2'−(ビフェニル−4−イルメチル)−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7'(8'H)−[3H]イミダゾ[2,1−b]プリン]−4'(5'H)−オン;
あるいは、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)活性、とりわけPDE1B活性を選択的に阻害し、そして緑内障または高眼圧の処置に有用である他の化合物。
本発明の方法に使用するための化合物
記載された例および示された図は、例示的なものであり、請求項の範囲または請求項の構成を限定するものと読むべきではない。
(i) R1は、HまたはC1−4アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R4はHまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えばR2およびR3が共にメチルであるか、あるいは、R2がHであり、R3はイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルであるか;
あるいは
R2はHであり、R3およびR4が一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成する(好ましくはR3およびR4が共にcis配置を有し、例えばR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する);
あるいは
R5は、式Iのピラゾロ部分の一個の窒素に結合しており、式Q:
X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり、
R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10は、それぞれ、存在しない。}
の部分であり;
(iv) R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であり;
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、
ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルである。]
の7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類または7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]-ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類である。
遊離形または塩形の、
1.1 R1がメチルであり、n=0である式IのPDE1阻害剤;
1.2 R4がHまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3の少なくとも一方が低級アルキルであり、その結果、R3を有する炭素がキラルであるとき、それはR配置を有し、例えばR2およびR3の双方がメチルであるか、または一方が水素であり他方がイソプロピルである式Iまたは1.1のPDE1阻害剤;
1.3 R4がHであり、R2およびR3の少なくとも一方がアリールアルコキシである式Iまたは1.1のPDE1阻害剤;
1.4 R1がメチルであり、R2、R3およびR4がHであり、n=1であり、R13およびR14が独立してHまたはC1−4アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)である、式IのPDE1阻害剤;
1.5 R2がHであり、R3およびR4が一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し、cis配置を有し、好ましくはR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する式Iまたは1.1のPDE1阻害剤;
1.6 R5が、例えばハロアルキルでパラ置換されている置換ヘテロアリールメチルである式I、1.1または1.5のPDE1阻害剤;
1.7 R5が式Qの部分であり、ここでR8、R9、R11およびR12がHであり、R10がフェニルである式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5のPDE1阻害剤;
1.8 R5が式Qの部分であり、ここでR8、R9、R11およびR12がHであり、R10がピリジルまたはチアジアゾリルである式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5のPDE1阻害剤;
1.9 R5が式Qの部分であり、ここでR8、R9、R11およびR12が独立してHまたはハロゲンであり、R10がハロアルキルである式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5のPDE1阻害剤;
1.11 R5がピラゾロ環の2位の窒素で結合している、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.12 R6がベンジルである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.13 R6がフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えばベンジルアミノ)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.14 R6がフェニルアミノである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.15 X、YおよびZが全てCである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.16 X、YおよびZが全てCであり、R10がフェニルまたは2−ピリジルである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;および/または
1.17 ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤。
(i) R1は、HまたはC1−4アルキル[例えばメチル]であり;
(ii) R4はHであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル[例えばR2およびR3は共にメチルであるか、あるいは、R2はHであり、R3はイソプロピルである。]、アリール、またはアリールアルキルであるか;
あるいは、R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し[好ましくは、R3およびR4はcis配置を有し、例えばR3およびR4を有する炭素はそれぞれR配置およびS配置を有する。];
(iii) R5は、式Iaのピラゾロ部分における1個の窒素に結合しており、式B:
R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;
R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)、または、チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである。}
の置換ベンジルであり;
(iv) R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル[例えばベンジル]、アリールアミノ[例えばフェニルアミノ]、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ[例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ]である。]
の7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類を含む。
遊離形または塩形の、
2.1: R1がメチルである式IaのPDE1阻害剤;
2.2: R3を有する炭素がキラルであるとき、それがR配置を有するように、R4がHであり、少なくとも1個のR2およびR3が低級アルキルである、例えばR2およびR3が共にメチルであるか、あるいは、一方が水素であり、他方がイソプロピルである、式Iaまたは2.1のPDE1阻害剤;
2.3: R2がHであり、R3およびR4が、一体となってcis配置を有するトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し、好ましくはR3およびR4を有する炭素がそれぞれR配置およびS配置を有する、式Iaまたは2.1のPDE1阻害剤;
2.4: R5が式Bの部分であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10がフェニルである式Ia、2.1、2.2または2.3のPDE1阻害剤;
2.5: R5が式Bの部分であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10がピリジルまたはチアジアゾリルである、式Ia、2.1、2.2または2.3のPDE1阻害剤;
2.6: R5がピラゾロ環の2位の窒素に結合している、式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4または2.5のPDE1阻害剤;
2.7: R6がベンジルである式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5または2.6のPDE1阻害剤;
2.8: R6がフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えばベンジルアミノ)である式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5または2.6のPDE1阻害剤;および/または
2.9: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7または2.8のPDE1阻害剤。
(i) R1がメチルであり;
(ii) R2、R3およびR4がHであり;
(iii) n=1であり、RaおよびRbが独立してHまたはメチルであり;
(iv) R5が式Qの部分であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10がフェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)、または、チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)であり;
(v) R6が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである;
式Iの化合物である。
(i) R1がメチルであり;
(ii) n=0であり;
(iii) R2がHであり、R3およびR4が、一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくはR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する。];あるいは、少なくとも1個のR2およびR3がメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4がHであるか;あるいは、R2およびR3がHであり、R4がC1−4アルキルであり;
(iv) R5が、例えばハロアルキルでパラ位で置換されている置換ヘテロアリールメチルであるか;あるいは、R5は式Qの部分であり、ここで、R8、R9、R11およびR12が、Hまたはハロゲンであり、R10が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)であり;
(v) R6が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである;
式Iの化合物である。
(i) R1がメチルであり;
(ii) R2がHであり、R3およびR4が一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくはR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する。];あるいは、R2およびR3がそれぞれメチルであり、R4がHであるか;あるいは、R2およびR4がHであり、R3がイソプロピルであり[好ましくはR3を有する炭素がR配置を有する。];
(iii) R5が式Bの部分であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)であり;
(iv) R6が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである;
式Iaの化合物である。
遊離形または塩形の、式II:
RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)、または、チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。]
の化合物;
R2はHであり、R3およびR4は一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくはR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する。];あるいは、少なくとも1個のR2およびR3は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;あるいは、R2およびR3はHであり、R4はC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)、または、チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。]
の化合物;
R2は、Hであり、R3およびR4は一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくはR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する。];あるいは、少なくとも1個のR2およびR3が、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;あるいは、R2およびR3はHであり、R4はC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)、または、チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。]
の化合物を含む。
Raは、メチルまたはC2−C6アルキルであり;
R1は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ、HおよびC1−C4アルキルから独立して選択されるか、あるいは、R2はHまたはC1−C4アルキルであり、R3はOH、C2−C4アルカノイルオキシまたはフルオロであるか、あるいは、R2およびR3が一体となってC2−C6アルキレンを表すか、あるいは、R2およびR3がそれらが結合している炭素と一体となってカルボニル基を表す;
R4、R5およびR6はそれぞれ、
H、
C1−C4アルキル、
C1−C4アルコキシ、
C1−C4アルコキシ−Z−、
ハロ、
ハロ(C1−C4)アルキル、
所望によりハロ、C1−4アルキルおよびC1−C4アルコキシからそれぞれ独立して選択される、3個までの置換基によって置換されているフェノキシ、
ニトロ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Z−、
C2−C4アルカノイル、
アミノ、
アミノ−Z−、
(C1−C4アルキル)NH、
(C1−C4アルキル)2N−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−、
−COOH、
−Z−COOH、
−COO(C1−C4アルキル)、
−Z−COO(C1−C4アルキル)、
C1−C4アルカンスルホンアミド、
C1−C4アルカンスルホンアミド−Z−、
ハロ(C1−C4)アルカンスルホンアミド、
ハロ(C1−C4)アルカンスルホンアミド−Z−、
C1−C4アルカンアミド、
C1−C4アルカンアミド−Z−、
HOOC−Z−NH−、
HOOC−Z−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−NH−、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−NH−Z−、
C1−C4アルキル−NH−SO2−NH−、
C1−C4アルキル−NH−SO2−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2−N−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)2−N−SO2−NH−Z−、
C1−C4アルコキシ−CH=CH−Z−CONH−、
C1−C4アルコキシ−CH=CHCONH−、
C1−C4アルキル−SO2−N(C1−C4アルキル)−、
C1−C4アルキル−SO2−N(C1−C4アルキル)−Z−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−SO2−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−SO2−NH−Z−、
所望によりハロ、C1−4アルキルおよびC1−C4アルコキシからそれぞれ独立して選択される、3個までの置換基によって環が置換されているベンゼンスルホンアミド、
C1−C4アルカノイル−N(C1−C4アルキル)−、
C1−C4アルカノイル−N(C1−C4アルキル)−Z−、
C1−C4アルコキシカルボニル−CH(CH2OH)NHSO2−、
−SO3H、
−SO2NH2、
H2NOC−CH(CH2OH)−NHSO2−、
HOOC−Z−O−、ならびに、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−O−
から独立して選択されるか、
ZはC1−C4アルキレンであり、
Gは、直接結合、Z、O、−SO2NH−、SO2または−Z−N(C1−C4アルキル)SO2−であり、
Hetは、1、2、3もしくは4個の窒素ヘテロ原子;または、1もしくは2個の窒素ヘテロ原子および1個の硫黄ヘテロ原子または1個の酸素ヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ環基であるか;あるいは、ヘテロ環基はフラニルまたはチオフェニルであり;ここで、Het基は、飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和であり、所望により3個までの置換基によって置換されており、各置換基は、C1−C4アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ(C1−C4)アルキルから独立して選択される。}
であるか;
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル、
インドリル、
キナゾリニル、
イソキノリニル、
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または
フタラジニル
の何れか1つであり、
ここで、二環式Ar基は、ベンゾ環位を介して、隣接する−C(R2R3)−基に結合しており、
二環式Ar基のヘテロ環部分は、所望により部分的または完全に飽和であり、該基は、所望により、1個以上のC1−C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびC1−C4アルコキシによって置換されている。]
の1,3,5−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンまたは該化合物の薬学的に許容される塩、または該化合物もしくはその塩の薬学的に許容される溶媒和物である。
3.2 RaがC2−5アルキル基である式Vの化合物;
3.3 RaがC2−4アルキル基である式Vの化合物;
3.4 RaがC3アルキル基である式Vの化合物;
3.5 Raがメチルである式Vの化合物;
3.6 R1がC1−6アルキル基である式V、3.2、3.3、3.4または3.5の化合物;
3.7 R1がC1−3アルキル基である上記の何れかの式の化合物;
3.8 R1がメチル基である上記の何れかの式の化合物;
3.9 R2がHである上記の何れかの式の化合物;
3.11 R4、R5およびR6が独立してH、(C1−4アルキル)2N−、C1−4アルカンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから選択される上記の何れかの式の化合物;
3.12 R4、R5およびR6が独立してH、ジエチルアミノ、メタンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから選択される上記の何れかの式の化合物;
3.13 Arが4−ジエチルアミノフェニルである上記の何れかの式の化合物;
3.14 Arが2−メタンスルホンアミドフェニルである上記の何れかの式の化合物;
3.15 Arが4−ベンゼンスルホンアミドフェニルである上記の何れかの式の化合物;
3.16 R4、R5およびR6の1つが(C1−4アルキル)2N−であり、R4、R5およびR6の他の2つがHである上記の何れかの式の化合物;
3.17 R4、R5およびR6の1つがジエチルアミノであり、R4、R5およびR6の他の2つがHである上記の何れかの式の化合物;
3.18 Raがメチルである上記の何れかの式の化合物;
3.19 RaがC2−C6アルキルである上記の何れかの式の化合物;
3.21
3.22 ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の1,3,5−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンである化合物、例えば式Vまたは3.2〜3.21の何れかの化合物。
i) q=0、1または2であり;
ii) R1、Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、R1、Ra、Rb、RcおよびRdのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR3部分で置換されており、R3部分はそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され;
ここで、R1、Ra、Rb、RcおよびRdのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR4部分で置換されており、R4部分はそれぞれ、ハロ、所望により置換されたアリール(例えばフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、ピロリル)、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、モルホリン−4−イル、ピロール−1−イル)、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OCF3、アシルオキシ、−OR8、−C(O)R9、−C(O)OR8、−NR10C(O)R9、−NR10C(O)OR8,−NR10S(O)2R9、−S(O)0−2R9基、R1のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した2個の水素が置換されている場合はカルボニル、および、R1のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した2個の水素が置換されている場合は=CR8R9からなる群から独立して選択され、
ここで、上記のR3およびR4部分のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR12部分で置換されており、R12部分はそれぞれ、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−OCF3、アシルオキシ、−OR8、−C(O)R9、−C(O)OR8、−NR10C(O)R9、−NR10C(O)OR8、−NR10S(O)2R9、−S(O)0−2R9基、R3またはR4のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されている場合はカルボニル、および、R3またはR4のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されている場合は=CR8R9からなる群から独立して選択されるか;
あるいは、
iii) RaおよびRbは、その両方が結合している炭素と一体となって、4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、RcおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であるか;
あるいは、
iv) RaおよびRcは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、RbおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であり、好ましくは、RaおよびRcは共にcis配置を有し、例えば、RaおよびRcを有する炭素が、それぞれR配置およびS配置を有し;
ここで、R2のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR13部分で置換されており、R13部分はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール(例えばフェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば1H−イミダゾール−2−イル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され、
ここで、R13のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR4部分で置換されており;
vi) Yは、Hであるか、あるいは、(i) アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、または、(ii) ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の部分で置換されているアリール基、で置換されているアルキル基であり;
vii) R8は、それぞれ独立して、H、アルキルまたはアリールであり;
viii) R9は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリールまたは−NR10R11であり;
ix) R10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
ここで、R10のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、独立して、1〜5個の同一であっても異なっていてもよいR14部分で置換されており、R14部分はそれぞれ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−CF3、−OCF3、−CN、−OR8、−CH2OR8、−C(O)OR8および−C(O)NR8R8からなる群から独立して選択され;
x) R11は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
ここで、R11のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、独立して、1〜5個の同一であっても異なっていてもよいRl4部分で置換されている。]
の置換イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オンである。
4.1: q=0、1または2である、式VIIaまたはVIIbのPDE1阻害剤;
4.2: q=0である、式VIIaまたはVIIbのPDE1阻害剤;
4.3: R1がアルキルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1または4.2のPDE1阻害剤;
4.4: R1がメチルである式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.2のPDE1阻害剤;
4.5: RaおよびRcが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、RbおよびRdが、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基である、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.4のPDE1阻害剤;
4.6: RaおよびRcが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、5員のヘテロシクロアルキル環を形成し、RbおよびRdがそれぞれ独立してHである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.4のPDE1阻害剤;
4.7: RaおよびRbが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、5員のヘテロシクロアルキル環を形成し、RcおよびRdがそれぞれ独立してHである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.4のPDE1阻害剤;
4.8: R2がアルキルまたはハロアルキルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.7のPDE1阻害剤;
4.9: R2がビフェニル−4−イルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.7のPDE1阻害剤;
4.11: R2がシクロペンチルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.7のPDE1阻害剤;
4.12: R2がシクロプロピルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.7のPDE1阻害剤;
4.13: Yがベンジルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.12のPDE1阻害剤;および/または
4.14: 下記:
4.15:
4.16: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の置換イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オンであるPDE1阻害剤、例えば式VIIaまたは4.1〜4.15の何れかのPDE1阻害剤。
・ Jは、酸素または硫黄であり;
・ R1は、水素、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヒドロキシで置換されたアルキルであり;
・ R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルであるか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであるか、あるいは、−(CH2)m−TCOR20 (ここで、mは1〜6の整数であり、Tは酸素または−NH−であり、R20は水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルであるか、あるいはアリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである。)であり;
・ R3は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであるか、あるいは、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり;
・ Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表すか;あるいは、(RaおよびRb)または(RcおよびRd)または(RbおよびRc)は、5〜7個の炭素原子の飽和環を成すか、あるいは、(RaおよびRb)が一体となって、および(RbおよびRc)が一体となって、それぞれ5〜7個の炭素原子の飽和環を成し、各環は所望により硫黄または酸素原子を含んでもよく、各環の炭素原子は、所望により1個以上のアルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、または、ヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されているアルキルで置換されていてもよく;あるいは、当該飽和環は、隣接アリール環と共有している隣り合った2個の炭素原子を有していてもよく;
・ nはゼロまたは1である。]
の化合物である。
5.1: J=Oである式VIIIaまたはVIIIbのPDE1阻害剤;
5.2: R1がアルキルである式VIIIaまたはVIIIbまたは5.1のPDE1阻害剤;
5.3: R2が水素、ベンジル、4−クロロベンジル、シクロヘキシルメチルまたはトリメチルアセトキシメチルである式VIIIaまたはVIIIb、5.1または5.2のPDE1阻害剤;
5.4: R3が水素またはアルキル、例えばメチルまたはエチルである、式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2または5.3のPDE1阻害剤;
5.5: nがゼロである、式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2、5.3または5.4のPDE1阻害剤;および
5.6: RaおよびRbが飽和5員環を形成するか、あるいは(RbおよびRc)が飽和の5員環、6員環または7員環を形成するか、あるいは(RaおよびRb)および(RbおよびRc)がそれぞれ飽和環を成し、各環が5個または6個の炭素原子を含む、式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2、5.3、5.4または5.5のPDE1阻害剤。
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4−オン;
7,8−ジヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,7,8,9−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7,8−ジヒドロ−8−フェニル−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−5'−メチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8'−(8H)イミダゾ−[2,1−b]プリン]−4'(3'H)−オン;
cis−5,6a,11,11a−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[1',2':4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'ジメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ{シクロヘキサン−1,7'(8'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'−(3'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−5,6a,7,11b−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[2',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5'−メチル−3'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7'−(8'H)−(3'H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−7(R)−フェニル−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3,7(R)−ビス(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(±)−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(S)−7,8,9,10,10a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(R)−7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−イソプロピル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7(R)−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(2−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(メトキシカルボニル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(1−プロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,7,8,9−テトラヒドロ−2,5,7,9(R,S)−ペンタメチル−3−(フェニルメチル)−ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'−ジメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8−(8H)−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(3'H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロヘプタ−[6,7]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4−(5H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
2',5'−ジメチル−スピロ{シクロペンタン−1,7'−(8'H)−(3'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(R),7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'−ジメチルスピロ{シクロヘキサン−1,7−(8'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'(3'H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(4−クロロフェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(2−ナフチルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ブロモフェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R)−7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−メトキシフェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,3,5−トリメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−メチルチオ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸;
cis−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸メチルエステル;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−ブロモ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−1−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(1H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)シクロペンタ(4,5)イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
5'−メチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7−(8'H)−(3'H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5H)−オン;
2',5'−ジメチル−3'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7−(8'H)−(3H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5'H)−オン;
cis−5,6a,(R)7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
cis−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5'−メチル−2'−トリフルオロメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ{シクロペンタン−1,7'(8'H)−(3'H)イミダゾ[2,1−b]プリン}−4−(5'H)−オン;
(+/−)−cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−トリフルオロメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
(+/−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+/−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a,7,8,9,10,10a,11,12,13,13a−デカヒドロ−2,5−ジメチル−(3−フェニルメチル)−ナフタ[1,8a−d]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7(R)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−[3−(トリメチルアセトキシ)メチル]−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ピリジルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[2−(4−モルホリニル)−エチル]シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[アセトキシメチル]シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2.1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;または
cis−[6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン]。
q=0または1であり;
R1は、H、シクロアルキル、アルキル、R23−アルキル−またはR26であり;
Ra、RbおよびRcは、互いに独立して、それぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、R22−アリール−またはR24−アルキル−であるか;
あるいは、RaおよびRbは、その両方が結合している炭素と一体となって、4〜7員環を形成し、Rcは、Hまたはアルキルであるか;
あるいは、RaおよびRcは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、4〜7員環を形成し、Rbは、Hまたはアルキルであり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、モノハロアルキル、ポリハロアルキル(ただし、それはトリフルオロメチルではない。)、アジド、シアノ、オキシイミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−またはR27−アルキル−であり;
(ii) Xは結合であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、H、ハロ、−CONHR6、−CONR6R7、−CO2R6、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−C=N−OR6、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R26、アミノスルホニル、アルキルまたはR23−アルキル−であり;
(iii) Xは、−O−または−S−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR26−アルキル−であり;
(iv) Xは、−O−または−S−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であり;
(v) Xは、−SO−または−SO2−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であり;
(vi) Xは−NR8−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、(R29)p−アルキル−、シクロアルキル、(R30)p−シクロアルキル−、シクロアルケニル、(R30)p−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは(R30)p−ヘテロシクロアルキル−であり:
(vii) Xは−NR8−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR31−アルキル−であるか;
あるいは、
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはR23−アルキル−であり;
ここで、
R6は、HまたはR7であり;
R7は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R8は、ヘテロシクロアルキルまたはR6であり;
R21は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−C(O)OR34、カルボキサミド、−OCF3およびアシルオキシからなる群から選択される、1〜6個の置換基であり;
R22は、それぞれ独立してアルキルおよびR21からなる群から選択される、1〜6個の置換基であり;
R23は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはR28であり;
R24は、シクロアルキルまたはR26であり;
R25は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはR26であり;
R26は、アリール、R22−アリール−、ヘテロアリールまたはR22−ヘテロアリール−であり;
R27は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり;
R28は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR25であり;
R29は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR26であり;
R30は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり;
R31は、シクロアルキルまたはR28であり;
R34は、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり;
pは、1〜4である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1、R2およびR3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−ピロリル、−CF3、−OCF3、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか;あるいは、R1およびR2は、一体となってメチレンジオキシであるか;あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し;
Raは、水素であり、RbおよびRcは、それらが結合している炭素原子と一体となって、5個の炭素の飽和環を形成するか;あるいは、Raは低級アルキルであり、Rbは水素または低級アルキルであり、Rcは水素であるか;あるいは、Ra、Rbおよびそれらが結合している炭素原子が、5〜7個の炭素の飽和環を形成し、Rcは水素であるか;あるいは、Raは水素であり、Rb、Rcおよびそれらが結合している炭素原子が、テトラヒドロフラン環を形成するか;あるいはRaおよびRbがそれらが結合している炭素原子と一体となって、そしてRbおよびRcがそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ、5〜7個の炭素の飽和環を形成する。]
のPDE1阻害剤の使用を提供する。
7.1 R1、R2およびR3が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−ピロリル、−CF3、−OCF3、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか;あるいは、R1およびR2が一体となってメチレンジオキシであるか;あるいはR1およびR2がそれらが結合している炭素原子と一体となってベンゼン環を形成する、式XのPDE1阻害剤;
7.2 R1が、H、メトキシまたはトリフルオロメチルである、式Xまたは7.1のPDE1阻害剤;
7.3 R1がHである、式Xまたは7.1または7.2のPDE1阻害剤;
7.4 R2が、H、ハロ(例えばF、Cl)、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、フェニル、メトキシフェニル−、−OCF3、3,4−OCH2O−、ピロリジン−1−イル、ピロール−1−イルおよびモルホリン−4−イルからなる群から選択される、式Xまたは7.1〜7.3の何れかのPDE1阻害剤;
7.5 R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する、式Xまたは7.1〜7.4の何れかのPDE1阻害剤;
7.6 R3がHまたはメトキシである、式Xまたは7.1〜7.5の何れかのPDE1阻害剤;
7.7 R3がHである、式Xまたは7.1〜7.6の何れかのPDE1阻害剤;
7.8 Raが水素であり、RbおよびRcが、それらが結合している炭素原子と一体となって、5個の炭素の飽和環を形成するか;あるいは、Raが低級アルキルであり、Rbが水素または低級アルキルであり、Rcが水素であるか;あるいは、Ra、Rbおよびそれらが結合している炭素原子が、5〜7個の炭素の飽和環を形成し、Rcが水素であるか;あるいは、Raが水素であり、Rb、Rcおよびそれらが結合している炭素原子がテトラヒドロフラン環を形成するか;あるいは、RaおよびRbがそれらが結合している炭素原子と一体となって、そしてRbおよびRcがそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ、5〜7個の炭素の飽和環を形成する、式Xまたは7.1〜7.7の何れかのPDE1阻害剤;
2'−ベンジル−5'−メチル−スピロ[シクロペンタン−1',7'(8'H)−[3'H]−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4'−(5'H)−オン、
2'−ベンジル−5,7,7−トリメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(5H)−オン、
(+)−2−ベンジル−7,8−ジヒドロ−5−メチル−7−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[2,1−b]−プリン−4(5H)−オン、
(+,−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−5−メチル−2−(3,4−メチレン−ジオキシフェニルメチル)−3H−ペンタレン[6a,1:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン、および、
(+)−cis−6a,7,9,9a−テトラヒドロ−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル]−3H−フロ[3',4':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン
からなる群から選択される、式Xまたは7.1〜7.9のPDE1阻害剤;
7.12 ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、式Xまたは7.1〜7.11のPDE1阻害剤。
(i) R1は、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R2は、H、アルキル(例えばイソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、または、アルコキシアリールアルキル(例えば4−メトキシベンジル)であり;
R3は、式XIIのピラゾロ部分での窒素の一つに結合しており、式C:
X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり;
R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;
R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル))、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。
ただし、X、Y、またはZが、窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(iv) R4は、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリールであり;
(v) R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)である。
ここで、“アルカ”または“アルキル”はC1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
のピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン類である。
8.1 R1がメチルである式XIIの化合物;
8.2 R2がC1−6アルキルである式XIIまたは8.1の化合物;
8.3 R2がイソブチル、2,2−ジメチルプロピルまたは2−メチルブチルである8.2の化合物;
8.4 R2がヒドロキシC1−6アルキルである式XIIまたは8.1の化合物;
8.5 R2が3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである式XIIまたは8.1の化合物;
8.6 R2がC1−6アルコキシ−ベンジルである式XIIまたは8.1の化合物;
8.7 R2がp−メトキシベンジルである8.6の化合物;
8.8 R2がC3−6シクロアルキルである式XIIまたは8.1の化合物;
8.9 R2がシクロペンチルまたはシクロヘキシルである8.8の化合物;
8.10 R2がC1−6ハロアルキルである式XIIまたは8.1の化合物;
8.12 R3が、式Aの部分であって、R8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10がフェニルである、上記の何れかの式の化合物;
8.13 R3が式Aの部分であって、R8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10がピリジルまたはチアジアゾリルである、上記の式XII〜8.11の何れかの化合物;
8.14 R3が式Aの部分であって、R8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が2−ピリジルである、8.13の化合物;
8.15 R4がフェニルである、上記の何れかの式の化合物;
8.16 R5がHである、上記の何れかの式の化合物;
8.17 X、YおよびZが全てCである、上記の何れかの式の化合物;
8.18 R2がテトラヒドロフラン−2−イルメチルである、上記の何れかの式の化合物;
8.19 R10がピリミジニルである、上記の何れかの式の化合物;
8.20 該ピリミジニルが5−フルオロピリミジニルである、8.19の化合物;
8.22 R10が1,2,4−トリアゾール−1−イルである、上記の何れかの式の化合物;
8.23 R10がアミノカルボニルである、上記の何れかの式の化合物;
8.24 R10がメチルスルホニルである、上記の何れかの式の化合物;
8.25 R10が5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである、上記の何れかの式の化合物;
8.26 R10が5−フルオロピリミジン−2−イルである、上記の何れかの式の化合物;
8.26 R4が4−フルオロフェニルである、上記の何れかの式の化合物;
8.27 R10がトリフルオロメチルである、上記の何れかの式の化合物;
8.28 R3が式Cの部分であって、XおよびZがCであり、YがNである、上記の何れかの式の化合物;
8.29 下記の実施例1〜24の化合物から選択される化合物;および/または
8.30 ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物であって、該化合物が遊離形、塩形またはプロドラッグ形の化合物である、上記の何れかの式の化合物。
(i) R1がメチルであり;
(ii) R2がC1−6アルキルであり;
(iii) R3が、式Cの部分であって、X、YおよびZが全てCであり、R8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10がフェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)であり;
(iv) R4がフェニルであり;
(v) R5がHである、
遊離形または塩形の式XIIの化合物である。
R2は、H、アルキル(例えばイソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ヘテロアリール(例えばピリジル)、アリール(例えばフェニル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば4−メトキシベンジル)であり;
ここで、“アルカ”または“アルキル”はC1−6アルキルを言い;
R10は、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。]
の化合物による処置を含む。
R2が、H、アルキル(例えばイソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル)、ヘテロアリール(例えばピリジル)、アリール(例えばフェニル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば4−メトキシベンジル)であり;
R10が、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば5−フルオロピリミジン−2−イル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、チアジアゾリル(例えば、l,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、オキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、アミノカルボニル(例えば4−ベンズアミド構造を形成するように)、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)であり;
ここで、“アルカ”または“アルキル”が、C1−6アルキルを言う、
遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式XIIIの化合物である。
a. “アルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは1〜7個の炭素原子鎖長であり、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、一置換、二置換または三置換されている;
b. “シクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の非芳香族性炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは3〜9個の炭素原子を含み、その中の少なくとも幾つかは、非芳香族性単環式または二環式または架橋環状構造を形成し、それらは所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている;
c. “ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の非芳香族性炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは3〜9個の炭素原子を含み、少なくとも1個の原子がN、OまたはSからなる群から選択されるものであり、その中の少なくとも幾つかは、非芳香族性単環式または二環式または架橋環状構造を形成し、それらは所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル(例えばピロリジン−1−イル)、モルホリニル(例えばモルホリン−4−イル)を含む;
d. “アリール”は、本明細書で用いられるとき、単環式または二環式の芳香族性炭化水素(例えばフェニル、ナフチル)であり、好ましくはフェニルであり、所望により置換されていてもよく、例えばアルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されている;
e. “ヘテロアリール”は、本明細書で用いられるとき、芳香族性部分であって、芳香環を構成する原子の1個以上が、炭素ではなく硫黄または窒素であり、例えば ピリジル、チアジアゾリル、ピロリル(例えばピロール−2−イル)またはイミダゾリル(例えば1H−イミダゾール−2−イル)であり、それらは所望により置換されていてもよく、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。
本発明は、当該増強によって寛解され得る緑内障または高眼圧または高眼圧症に罹患しているヒトまたは動物の対象の処置方法であって、有効量のPDE1阻害剤、例えば前記のPDE1阻害剤、例えば式I、Ia、II、III、IV、V、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、または1.2〜1.17、2.1〜2.9、3.2〜3.22、4.1〜4.16、5.1〜5.6の何れかの化合物を、処置を必要とするヒトまたは動物の対象に、好ましくはヒトに投与することを含む方法を提供する。当該方法のPDE1阻害剤はまた、式XまたはXIまたは6.1または7.1〜7.12の何れかの化合物を含む。
(i) PDE1阻害剤、例えば式I、Ia、II、III、IV、V、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXaまたはIXb、または1.2〜1.17、2.1〜2.9、または3.2〜3.22、4.1〜4.16、5.1〜5.6の何れかのPDE1阻害剤;
(ii) 眼圧低下剤
を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
(i) PDE1阻害剤、例えば式XまたはXIまたは6.1または7.1〜7.12の何れかのPDE1阻害剤;
(ii) 眼圧低下剤
を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
(i) PDE1阻害剤、例えば式XII〜XIIIまたは8.1〜8.30の何れかのPDE1阻害剤
(ii) 眼圧低下剤
を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
(i) 前記の緑内障または緑内障様状態の処置または前記の処置方法に使用するためのPDE1阻害剤;
(ii) 緑内障または緑内障様状態を処置する医薬の製造における、または前記の処置方法に使用する医薬の製造における、PDE1阻害剤の使用;および
(iii) 前記の緑内障または高眼圧の処置に使用するための、または前記の処置方法に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせたPDE1阻害剤を含む医薬組成物
を提供する。
1. IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを用いたin vitroでのPDE1B阻害測定
ホスホジエステラーゼ1B(PDE1B)は、環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)を5'−グアノシンモノホスフェート(5'−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた、修飾cGMP基質、例えば蛍光分子cGMP−フルオレセインを、対応するGMP−フルオレセインに変換し得る。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの形成は、例えばIMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)、すなわち固定化金属アフィニティー粒子試薬を用いて定量され得る。
材料:IMAP試薬以外の全ての化学品は、Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)から入手可能であり、IMAP試薬(反応緩衝液, 結合緩衝液, FL−GMPおよびIMAPビーズ)は、Molecular Devices (Sunnyvale, CA)から入手可能である。
Claims (25)
- 緑内障または高眼圧を処置または予防するための医薬であって、PDE1阻害剤を含み、有効量のPDE1阻害剤、またはPDE1阻害剤および眼圧低下剤の組み合わせを、処置を必要とする患者に投与するためのものであり、
PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の、式IV:
R 2 はHであり、R 3 およびR 4 は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し;
R 6 は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R 10 は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルであり;
ここで、フェニルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されており;
ピリジルおよびチアジアゾリルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。]
の化合物である、医薬。 - 化合物が、cGMPまたはcAMPのホスホジエステラーゼ介在加水分解を阻害するものである、請求項1に記載された医薬。
- PDE1阻害剤がPDE1B阻害剤である、請求項1または2に記載された医薬。
- 有効量のPDE1阻害剤と眼圧低下剤との組合せを投与するためのものであり、有効量がPDE1阻害剤の閾値下の量である、請求項1〜3の何れか1項に記載された医薬。
- PDE1阻害剤と眼圧低下剤との組合せを投与するためのものである、請求項1〜3の何れか1項に記載された医薬。
- 閾値下の量の眼圧低下剤を投与するためのものである、請求項5に記載された医薬。
- 眼圧低下剤が、アドレナリン作用薬、プロスタグランジンもしくはプロスタグランジンアナログ、ムスカリン作用薬、プロスタノイド、ビマトプロスト溶液、ブリモニジン酒石酸塩溶液、ブリモニジン酒石酸塩/チモロールマレイン酸塩溶液、ならびにこれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項5に記載された医薬。
- 緑内障または高眼圧を処置または予防するための、請求項1〜3の何れか1項に記載されたPDE1阻害剤を含む医薬組成物。
- 緑内障または寛解され得る緑内障様状態を処置または予防するための、請求項1〜3の何れか1項に記載されたPDE1阻害剤を含む眼用組成物。
- 請求項1〜3の何れか1項に記載されたPDE1阻害剤を含む、局所的に眼に使用するための医薬組成物。
- 眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項1〜3の何れか1項に記載されたPDE1阻害剤を含む、眼用溶液、懸濁液、クリーム剤または軟膏。
- さらに眼圧低下剤を含む、請求項8〜11の何れか1項に記載された組成物。
- 閾値下の量の眼圧低下剤が含まれている、請求項12に記載された組成物。
- 眼圧低下剤が、α−アドレナリン作用薬、β−アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジンもしくはプロスタグランジンアナログ、またはムスカリン作用薬から選択される、請求項12または13に記載された眼用組成物。
- 眼圧低下剤が、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、トラボプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストンおよびウノプロストン イソプロピル、ならびにこれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項14に記載された眼用組成物。
- 緑内障または高眼圧を処置または予防する医薬の製造における、請求項1〜3の何れか1項に記載されたPDE1阻害剤の使用。
- α−アドレナリン作用薬が選択され、かつ、それが1つのα−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のα−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項14に記載された組成物。
- β−アドレナリン拮抗薬が選択され、かつ、それが1つのβ−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のβ−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項14に記載された組成物。
- 緑内障または高眼圧を処置または予防するための、請求項1〜3の何れか1項に記載されたPDE1阻害剤を含む、全身使用のための医薬組成物。
- さらに眼圧低下剤を含む、請求項19に記載された組成物。
- 閾値下の量の眼圧低下剤が含まれている、請求項20に記載された組成物。
- 眼圧低下剤が、α−アドレナリン作用薬、β−アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジンもしくはプロスタグランジンアナログ、またはムスカリン作用薬から選択される、請求項20または21に記載された組成物。
- 眼圧低下剤が、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、トラボプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストンおよびウノプロストン イソプロピル、ならびにこれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項22に記載された組成物。
- α−アドレナリン作用薬が選択され、かつ、それが1つのα−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のα−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項23に記載された組成物。
- β−アドレナリン拮抗薬が選択され、かつ、それが1つのβ−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のβ−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項23に記載された組成物。
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