JP2009509959A - 7−[2−[4−(6−フルオロ−3−メチル−1,2−ベンズイソキサゾール−5−イル)−1−ピペラジニル]エチル]−2−(1−プロピニル)−7H−ピラゾロ−[4,3−e]−[1,2,4]−トリアゾロ−[1,5−c]−ピリミジン−5−アミン - Google Patents
7−[2−[4−(6−フルオロ−3−メチル−1,2−ベンズイソキサゾール−5−イル)−1−ピペラジニル]エチル]−2−(1−プロピニル)−7H−ピラゾロ−[4,3−e]−[1,2,4]−トリアゾロ−[1,5−c]−ピリミジン−5−アミン Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、アデノシンA2aレセプターアンタゴニストである、7−[2−[4−(6−フルオロ−3−メチル−1,2−ベンズイソキサゾール−5−イル)−1−ピペラジニル]エチル]−2−(1−プロピニル)−7H−ピラゾロ−[4,3−e]−[1,2,4]−トリアゾロ−[1,5−c]−ピリミジン−5−アミン、ならびに中枢神経系障害の処置における該化合物の使用に関し、この中枢神経系障害としては、行動障害(例えば、パーキンソン病、錐体外路症候群、不穏下肢症候群、本態性振せんおよびハンティングトン病)、注意障害(例えば、注意欠陥過活動性障害、認知障害および精神分裂病の陰性症状)および他の中神経系疾患(例えば、うつ病、脳卒中および精神病)が挙げられる。本発明はまた、該化合物を含有する薬学的組成物に関する。
アデノシンは、多くの生理学的機能の内因性のモジュレーターとして知られる。心臓血管系レベルにおいて、アデノシンは、強力な血管拡張薬でありかつ心臓減圧剤(cardiac depressor)である。中枢神経系において、アデノシンは、鎮静作用、抗不安作用および鎮痙作用を誘導する。呼吸器系において、アデノシンは、気管支収縮を誘導する。腎臓系において、アデノシンは、低濃度において血管収縮を誘導し、そして高用量において血管拡張を誘導する、二相作用を発揮する。アデノシンは、脂肪細胞において脂肪分解インヒビターとして作用し、そして血小板において抗凝集物質(antiaggregant)として作用する。
本発明は、構造式I:
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含有する生成物、ならびに、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが、意図される。
膜供給源:
A2a:ヒトA2aアデノシンレセプター膜、カタログ番号RBHA2AM、Perkin Elmer Life Sciences,Shelton CT。膜希釈緩衝液中で17μg/100μlに希釈する(下を参照)。
膜希釈緩衝液:Dulbeccoのリン酸緩衝化生理食塩水(Gibco/BRL)+10mM MgCl2。
化合物希釈緩衝液:Dulbeccoのリン酸緩衝化生理食塩水(Gibco/BRL)+10mM MgCl2、1.6mg/mlメチルセルロースおよび16% DMSOで補充。日毎に新鮮に調製する。
A2a:[3H]−SCH 58261、カスタム合成、AmershamPharmacia Biotech,Piscataway,NJ。ストックを、1nMで膜希釈緩衝液中で調製する。最終アッセイ濃度は、0.5nMである。
A1:[3H]−DPCPX,AmershamPharmacia Biotech,Piscataway,NJ。ストックを、2nMで膜希釈緩衝液中で調製する。最終アッセイ濃度は、1nMである。
A2a:非特異的結合を決定するために、100nM CGS 15923(RBI,Natick,MA)を加える。ワーキングストックを、400nMで、化合物希釈緩衝液中で調製する。
A1:非特異的結合を決定するために、100μM NECA(RBI,Natick,MA)を加える。ワーキングストックを、400μMで、化合物希釈緩衝液中で調製する。
100% DMSO中化合物の1mMストック溶液を、調製する。化合物希釈緩衝液中に希釈する。3μM〜30pMの10の濃度範囲で試験する。ワーキング溶液を、化合物希釈緩衝液中で4×終濃度で調製する。
深底96ウェルプレート中でアッセイを実施する。総アッセイ容量は、200μlである。50μlの化合物希釈緩衝液(総リガンド結合)または50μlのCGS 15923ワーキング溶液(A2a非特異的結合)または50μlのNECAワーキング溶液(A1非特異的結合)または50μlの薬物ワーキング溶液を、加える。50μlのリガンドストック(A2aについて[3H]−SCH 58261、A1について[3H]−DPCPX)を加える。適切なレセプター混合物を含む、100μlの希釈膜を加える。室温で90分間インキュベートする。Brandel cell harvesterを用い、Packard GF/Bフィルタープレート上で収集する。45μlのMicroscint 20(Packard)を加え、そしてPackard TopCount Microscintillation Counterを用いて計数する。反復曲線適合プログラム(iterative curve fitting program)(Excel)を用いて、変位曲線(displacement curve)を適合させることにより、IC50値を決定する。Cheng−Prusoff式を用いてKi値を決定する。
体重175〜200gの雄のSprague−Dawleyラット(Charles River,Calco,Italy)を用いる。垂直グリッド試験(vertical grid test)で動物を試験する90分間前に、カタレプシー状態を、ドパミンレセプターアンタゴニストハロペリドール(1mg/kg,sc)の皮下投与によって誘導する。この試験のために、ラットを、25×43プレキシグラスケージの金網カバー上に、ベンチテーブルを用いて約70度の角度で置く。ラットを、グリッド上に置き、四肢を全て外転させて伸ばす(「カエル姿勢」)。このような不自然な姿勢の使用は、カタレプシーについてのこの試験の特異性のために不可欠である。足の配置から、最初の1つの足の完全な移動までの時間(降下潜伏期)を、最大120秒間測定する。
体重275〜300gの雄成体Sprague−Dowleyラット(Charles River,Calco,Como,Italy)を、全ての実験において使用する。このラットを、ケージ毎に4匹ずつの群で収容し、食物および水に自由に接近させて、制御温度および12時間の明/暗周期の下に置く。手術の前日に、ラットを、水を随意に与えて一晩絶食させる。
以下の手順は、ドパミンD2レセプターアンタゴニストであるハロペリドールで感作したフサオマキザル(Cebus apella monkey)において示された、錐体外路症候群(EPS)を弱めるためのアデノシンA2aアンタゴニストの使用を記載する。
L−DOPA:171±47回転
0.1mpk:218±142回転
0.3mpk:406±167回転
1mpk:360±178回転
3mpk:403±125回転
ハロペリドール誘導型カタレプシーアッセイにおいて、4時間目のラットにおける%阻害は、以下の通りであった:
0.3mpk:カタレプシーの28%阻害
1mpk:カタレプシーの47%阻害
3mpk:カタレプシーの53%阻害
EPSアッセイにおいて、ハロペリドールで感作した4匹のサルに、式Iの化合物(30mg/kg)とハロペリドール(0.3mg/kg)とをバナナ中で同時投与した。各症状の重症度を段階付けするスコアリングシステムを、6時間の観察期間にわたって用いた。式Iの化合物は、6時間の観察期間の間、3匹の被験体においてハロペリドール誘導型EPSを完全に遮断し、そして4匹目の被験体については、ハロペリドールのみを投薬したサルにおいて観察した場合と比較して、EPSの発症を遅らせ、そして重症度を低減した。
屠殺および脳の摘出の4、8、12および16時間前に、ラットに、1mg/kgの式Iの化合物および式IIの化合物(米国特許第6,897,217号において一般に開示される):
Claims (8)
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に含有する、薬学的組成物。
- 中枢神経系疾患を処置する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- パーキンソン病、錐体外路症候群、不穏下肢症候群、本態性振せん、ハンティングトン病、注意欠陥過活動性障害、認知障害、精神分裂病の陰性症状、うつ病、脳卒中または精神病を処置するための、請求項3に記載の方法。
- パーキンソン病、錐体外路症候群、不穏下肢症候群または注意欠陥過活動性障害を処置するための、請求項4に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物とパーキンソン病の処置に有用な1〜3種の他の薬剤との組み合わせを、薬学的に受容可能なキャリア中に含有する、薬学的組成物。
- パーキンソン病を処置する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物とパーキンソン病の処置に有用な1〜3種の他の薬剤との組み合わせを、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 前記他の薬剤は、L−DOPA、ドパミン作動性アゴニスト類、MAO−Bインヒビター類、DOPAデカルボキシラーゼインヒビター類、およびCOMTインヒビター類からなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
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