CN106543095B - 一种基于2-羟基苯乙酮肟及其衍生物一锅制备苯并异噁唑的方法 - Google Patents

一种基于2-羟基苯乙酮肟及其衍生物一锅制备苯并异噁唑的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，具体公开了一种基于2‑羟基苯乙酮肟及其衍生物一锅制备苯并异噁唑的方法。本发明具体制备方法如下：微波或油浴的加热条件下，在有溶剂中，利用含氟促进剂和碱，将2‑羟基苯乙酮肟及其衍生物一锅转化为苯并异噁唑类化合物。本发明合成苯并异噁唑的方法原料来源丰富易得，合成步骤短，操作简便，产品收率高，最高收率93％。苯并异噁唑结构存在于多种药物分子中，因此本发明公开的新型一锅合成方法具有潜在实用价值。

Description

一种基于2-羟基苯乙酮肟及其衍生物一锅制备苯并异噁唑的 方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体公开了一种基于2-羟基苯乙酮肟及其衍生物一锅制备苯并异噁唑的方法。
背景技术
苯并异噁唑是一类含有相邻氧原子和氮原子的苯并杂环化合物，其具有很高的生物活性和药学特性。苯并异噁唑大量存在于带有安定(Journal of Medicinal Chemistry,1995,38,1119)、抗肿瘤(Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,373)、抗惊厥(DrugMetabolism&Disposition,1990,18,888)、抗微生物(Bioorganic&Medicinal Chemistry,2005,13,2623)、抗血栓形成(Cheminform,1994,25,75)以及抑制胆碱酯酶(Journal ofPhysical Organic Chemistry,2005,18,773)等特性的药品中。
苯并异噁唑传统的合成方法(European Journal of Medicinal Chemistry2014,84,42)需经历强酸性环境且大量使用有机碱，实验操作复杂，且后处理过程对环境的污染较大。2010年，Larock课题组以氯代肟及邻三甲基硅基三氟甲磺酸芳酯为原料，以氟化铯为诱导剂，现场生成苯炔和氰基氧化物，并发生[3+2]环加成反应制备得到苯并异噁唑类化合物(Organic Letters,2010,12,1180)。此方法虽能以较高收率获得苯并异噁唑类化合物，但反应所用原料复杂需多步合成获得，因而也限制了其实际应用价值。
综述所述，研究和开发低值简便的苯并异噁唑制备方法具有良好的应用前景。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的旨在提供一种基于2-羟基苯乙酮肟及其衍生物一锅制备苯并异噁唑的方法，按照下述步骤进行：
将2-羟基苯乙酮肟及其衍生物、含氟促进剂和碱加入有机溶剂中，加热至70～100℃反应20～240min，反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相蒸除溶剂，残留的粗产品经硅胶柱层析分离得到含取代基苯并异噁唑。
反应流程为：
其中：R1是苯环的取代基团，为H、卤素、甲氧基或C1～C6的烷基；R2为C1～C6的烷基或苯乙烯基。
所述2-羟基苯乙酮肟及其衍生物与促进剂及碱的摩尔配比为1:1～2:0.5～2，所述2-羟基苯乙酮肟及其衍生物在反应的有机溶剂中的浓度为0.5～2mol/L。
所述含氟促进剂为：二氟溴乙酸乙酯、二氟溴乙酸钾或二氟氯乙酸钠。
所述碱为：碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠。
所述有机溶剂为：N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
所述加热的方式为微波辐射或油浴加热，其中，微波辐射为200～400W。
本发明的有益效果是：
本发明合成苯并异噁唑的方法原料来源丰富易得，合成步骤短，操作简便，产品收率高，最高收率93％，具有潜在的应用价值。
具体实施方式
通过下述实例有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明。
实例1：3-甲基苯并异噁唑
分别称取0.304g(2mmol)2-羟基苯乙酮肟、0.457g(3mmol)二氟氯乙酸钠、0.417g(3mmol)碳酸钾50mL的三口烧瓶中，加入2mL N,N-二甲基乙酰胺为溶剂，磁力搅拌均匀后放入微波催化合成仪中，手动设置参数(微波功率300W、温度85℃、微波时间35min)，进行微波反应。反应结束后冷却至室温，向反应体系中加入10mL去离子水和10mL乙酸乙酯进行萃取，有机相分离并用10mL去离子水洗涤3次。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，真空蒸除溶剂得粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:20)，得到0.249g 3-甲基苯并异噁唑，产率93％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.44～7.45(m,2H),7.20～7.23(m,1H),2.49(s,3H)。
实例2：3,5-二甲基苯并异噁唑
分别称取0.332g(2mmol)5-甲氧基-2-羟基苯乙酮肟、0.609g(2mmol)二氟溴乙酸钾、0.424g(4mmol)碳酸钠50mL的三口烧瓶中，加入4mL二甲亚砜为溶剂，加热至100℃反应240min。反应结束后冷却至室温，向反应体系中加入10mL去离子水和10mL乙酸乙酯进行萃取，有机相分离并用10mL去离子水洗涤3次。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，真空旋蒸除去有机相得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:20)得到0.133g 3,5-二甲基苯并异噁唑，收率45％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30～7.40(m,3H),2.53(s,3H),2.45(s,3H)。
实例3：5-氯-3-甲基苯并异噁唑
与实例1类似的方法合成，原料为0.373g(2mmol)5-氯-2-羟基苯乙酮肟，促进剂为0.812g(4mmol)溴二氟乙酸乙酯，碱为0.326g(1mmol)碳酸铯，溶剂为1mL N-甲基吡咯烷酮，在功率200W、温度70℃、微波反应60min，得到0.125g 5-氯-3-甲基苯并异噁唑，收率37％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.48(s,2H),2.57(s,3H)。
实例4：5-溴-3-甲基苯并异噁唑
与实例1类似的方法合成，原料为0.462g(2mmol)5-溴-2-羟基苯乙酮肟，溶剂为2mL N,N-二甲基甲酰胺，在功率300W、温度90℃、微波反应20min，得到0.378g 5-溴-3-甲基苯并异噁唑，收率82％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),2.56(s,3H)。
实例5：5,7-二溴-3-甲基苯并异噁唑
与实例1类似的方法合成，原料为0.618g(2mmol)3,5-二溴-2-羟基苯乙酮肟，在功率300W、温度85℃、微波反应35min，得到0.430g 3,5-二溴-3-甲基苯并异噁唑，收率74％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.74(s,1H),2.53(s,3H)。
实例6：
与实例1类似的方法合成，原料为0.338g(2mmol)4-氟-2-羟基苯乙酮肟，在功率400W、温度85℃、微波反应25min，得到0.193g 6-氟-3-甲基苯并异噁唑，收率64％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.09(s,1H),6.44(s,1H),2.38～2.36(m,3H)。
实例7：6-甲氧基-3-甲基苯并异噁唑
与实例1类似的方法合成，原料为0.364g(2mmol)4-甲氧基-2-羟基苯乙酮肟，在功率300W、温度85℃、微波反应35min，得到0.265g 6-甲氧基-3-甲基苯并异噁唑，收率81％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝4.0Hz,1H),6.85-6.88(m,1H),3.85(s,3H),2.50(s,3H)。
实例8：3-苯乙烯基-3a,7a-二氢苯并异噁唑
与实例1类似的方法合成，原料为0.478g 2’-羟基查尔酮肟，在功率300W、温度85℃、微波反应35min，得到0.278g(Z)-3-苯乙烯基-3a,7a-二氢苯并异噁唑，收率63％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝16.4Hz,1H),7.74～7.76(m,1H),7.63(d,J＝6.8Hz,2H),7.55～7.57(m,1H),7.41～7.47(m,3H),7.35～7.37(m,2H),7.11(d,J＝16.4Hz,1H)。0.111g(E)-3-苯乙烯基-3a,7a-二氢苯并异噁唑，收率25％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.0Hz,1H).7.60～7.72(m,5H),7.28～7.48(m,5H)。
本发明并不局限于实施例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种基于2-羟基苯乙酮肟及其衍生物一锅制备含取代基的苯并异噁唑的方法，其特征在于，按照下述步骤进行：
将2-羟基苯乙酮肟及其衍生物、二氟氯乙酸钠和碳酸钾加入有机溶剂中，微波辐射加热至85-90℃反应20～35min，反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相蒸除溶剂，残留的粗产品经硅胶柱层析分离得到含取代基的苯并异噁唑；
反应流程为：
其中，R1为H、卤素、甲氧基或C1～C6的烷基；R2为C1～C6的烷基或苯乙烯基。
2.根据权利要求1所述的一种基于2-羟基苯乙酮肟及其衍生物一锅制备含取代基的苯并异噁唑的方法，其特征在于，所述2-羟基苯乙酮肟及其衍生物与二氟氯乙酸钠及碳酸钾的摩尔配比为1:1～2:0.5～2，所述2-羟基苯乙酮肟及其衍生物在反应的有机溶剂中的浓度为0.5～2mol/L。
3.根据权利要求1所述的一种基于2-羟基苯乙酮肟及其衍生物一锅制备含取代基的苯并异噁唑的方法，其特征在于，所述有机溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
4.根据权利要求1所述的一种基于2-羟基苯乙酮肟及其衍生物一锅制备含取代基的苯并异噁唑的方法，其特征在于，所述微波辐射功率为200～400W。
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