CN103130780A

CN103130780A - 一种手性n-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法

Info

Publication number: CN103130780A
Application number: CN2012105207076A
Authority: CN
Inventors: 陆军; 吴克贵; 邹增龙
Original assignee: Suzhou J & K Super Fine Materials Co Ltd
Current assignee: Suzhou J & K Super Fine Materials Co Ltd
Priority date: 2012-12-07
Filing date: 2012-12-07
Publication date: 2013-06-05

Abstract

本发明公开了一种手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法，本方法以手性环氧氯丙烷为起始原料，经三步反应制备得到产品。使用本合成方法原料便宜易得，产品光学纯度高、质量稳定，合成工艺简单，反应条件温和，产率优良，反应操作简便，适用范围广，能够满足产品工业化生产的需求。

Description

一种手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及了一种重要医药中间体手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的生产方法。

背景技术

手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺是生产手性药物利奈唑胺和利伐沙班的关键中间体，利奈唑胺在治疗耐多种药物的革兰阳性菌和结核杆菌感染方面显示出较好的前景，有望成为继磺胺类、喹诺酮类之后又一大类新型的合成抗菌药；而利伐沙班是临床上安全、有效的口服抗凝药物，市场前景广泛。手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的光学纯度对这两个药物的品质至关重要，因此如何生产高光学纯度的N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺愈来愈受到人们的高度重视，对此已经报道的合成路线主要有：

1.美国专利(US2004087802A1)报道了利用邻苯二甲酰亚胺钾和S-环氧氯丙烷为原料，在醇溶液中，季铵盐为催化剂，一步法合成S-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺。

2.欧洲专利(EP1403267A1)和Der Pharma Chemica，2011，3(5)：168-175报道了利用邻苯二甲酰亚胺和手性环氧氯丙烷为原料，在碳酸钠/碳酸钾作用下获得开环中间体，后者在叔丁醇钾作用下环化得到手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺。

使用方法(1)和(2)，均能够较高产率获得手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺，但由于反应过程中不可避免产生部分消旋化现象，产品的光学纯度一般为98％，不能够充分满足药物生产的需求。

鉴于高光学纯度手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺有着良好的药学价值和市场前景，寻找一种方便且易于控制成本的合成方法来实现手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺工业化生产，并且产品的光学纯度在99％以上，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于研究、解决目前现有生产技术中的不足之处，提供一种操作简便，成本较低，收率较高，污染较小，适于工业化生产的高光学纯度N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法。

在系统研究现有主要制备方法基础上，为解决存在的技术问题，本发明所采用的手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺合成路线如下：

本发明中，首先以手性环氧氯丙烷(1)为起始原料，制备得到手性1-氨基-3-氯-2-丙醇盐(化合物2)，所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃、DMF、DMSO；所使用的芳香醛是以下物质中的至少一种：苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、1-萘甲醛、2-萘甲醛；所使用的酸是以下物质中的至少一种：盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸。

将上述合成的化合物(2)，在合适的温度、溶剂和碱作用下，和邻苯二甲酸酐反应得到的化合物(3)，所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、四氢萘、十氢萘、DMF、DMSO；所使用的碱是以下物质中的一种或者多种：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、氧化锌、乙醇钠、甲醇钠。

将上述合成的化合物(3)，在0-80℃温度范围、合适溶剂和催化剂作用下环化得化合物(4)，所使用的碱是以下物质中的一种或者多种：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、氧化锌、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾；所采用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF、DMSO。

本发明的优点是：目标产物的光学纯度高(ee 99％以上)，操作简便，成本较低，收率高，污染较小，适于工业化生产，并能够适合多数相关企业进行生产。

具体实施方式

下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明：

实施例1

步骤1S-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的制备

在10升反应釜中加入1千克苯甲醛、850克S-环氧氯丙烷和2.5升乙醇，搅拌均匀后，慢慢滴加1千克浓氨水；滴加完毕，反应体系保温30℃搅拌约15小时。气相检测S-环氧氯丙烷反应完全，减压浓缩除去乙醇，加入3千克18％盐酸，升温40℃搅拌4小时，冷却至室温，乙酸乙酯萃取两次，减压浓缩除去约三分之二水，慢慢加入1升乙醇，慢速搅拌下逐步冷却至0℃，使析晶完全，抽滤，冰乙醇快速洗涤两次，干燥，得白色产品1.2千克，收率90％，熔点132-138℃。

步骤22-((S)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备

反应瓶中加入500克S-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐、200克碳酸钾和3升甲苯，搅拌30分钟后，加入560克邻苯二甲酸酐；加入回流脱水4小时，减压浓缩除去有机溶剂，剩余物中加入1升水搅拌充分，抽滤，固体水洗3-4次，固体真空干燥，得白色产品700克，收率85％，熔点93-95度，

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：2.81-2.83(d，1H，-OH)，3.60-3.72(m，2H)，3.86-4.01(m，2H)，4.14-4.22(m，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.86-7.88(m，2H)。

步骤3S-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备

在10升反应釜中加入1千克2-((S)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮、500克碳酸钾和5升无水乙醇，30℃搅拌至反应完全。减压除去有机溶剂，反应釜中加入1升水搅拌充分，抽滤，固体水洗3-4次以除尽无机物，剩余物用乙醇重结晶，真空干燥，得白色产品745克，收率88％，熔点99-102度，

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：7.90-7.85(m，2H)，7.77-7.72(m，2H)，3.99-3.94(dd，1H)，3.84-3.79(dd，1H)，3.27-3.22(m，1H)，2.81(dd，1H)，2.68(dd，1H)；光学纯度99.21％(Chiral AD-H，n-Hex/IPA＝90/10，220nm)。

实施例2

步骤1R-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的制备

在10升反应釜中加入1.7千克4-氯苯甲醛、1千克R-环氧氯丙烷和4升乙醇，搅拌均匀后，慢慢滴加1.2千克浓氨水；滴加完毕，反应体系保温35℃搅拌约15小时。气相检测S-环氧氯丙烷反应完全，减压浓缩除去乙醇，加入3千克18％盐酸，升温40℃搅拌4小时，冷却至室温，乙酸乙酯萃取两次，水相减压浓缩除去约三分之二水，慢慢加入1.2升乙醇，慢速搅拌下逐步冷却至0℃，使析晶完全，抽滤，冰乙醇快速洗涤两次，干燥，得白色产品1.4千克，收率91％。

步骤22-((R)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备

反应瓶中加入500克R-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐、200克碳酸钾和3升氯苯，搅拌30分钟后，加入560克邻苯二甲酸酐；加入回流脱水4小时，减压浓缩除去有机溶剂，剩余物中加入1升水搅拌充分，抽滤，固体水洗3-4次，固体真空干燥，得白色产品710克，收率86％，熔点94-95℃，

步骤3R-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备

在10升反应釜中加入1千克2-((R)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮、500克碳酸钾和5升甲苯，加热回流至反应完全。减压除去有机溶剂，反应釜中加入1升水搅拌充分，抽滤，固体水洗3-4次以除尽无机物，剩余物用乙醇重结晶，真空干燥，得白色产品738克，收率87％，熔点99-101℃，

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：7.90-7.85(m，2H)，7.77-7.72(m，2H)，3.99-3.94(dd，1H)，3.84-3.79(dd，1H)，3.27-3.22(m，1H)，2.81(dd，1H)，2.68(dd，1H)；光学纯度99.02％(Chiral AD-H，n-Hex/IPA＝90/10，220nm)。

上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一类重要的医药中间体——手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备新方法，其特征包括以下步骤：

(1)以手性环氧氯丙烷为起始原料，制备得到化合物2为手性1-氨基-3-氯-2-丙醇盐；

(2)以步骤(1)中得到的手性1-氨基-3-氯-2-丙醇为原料，在合适的温度、溶剂和催化剂作用下，和邻苯二甲酸酐反应得化合物3；

(3)以步骤(2)中得到的化合物3为原料，在合适的温度、溶剂和催化剂作用下，环化得目标化合物4。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃、DMF、DMSO；所使用的芳香醛是以下物质中的至少一种：苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、1-萘甲醛、2-萘甲醛；所使用的酸是以下物质中的至少一种：盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、四氢萘、十氢萘、DMF、DMSO；所使用的碱是以下物质中的一种或者多种：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、氧化锌、乙醇钠、甲醇钠。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述的温度范围在0-80℃之间；所使用的碱是以下物质中的一种或者多种：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、氧化锌、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾；所采用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF、DMSO。