CN109575041B - 一种多环吡啶类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种多环吡啶类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多环吡啶类化合物及其制备方法，以硝酸银为催化剂，添加过硫酸钾，同时具有烯和醛结构的化合物和1,3‑二羰基化合物为反应物，二甲基亚砜作为溶剂，温度控制在40‑50℃，反应24‑30小时后，经萃取浓缩无需进一步提纯得到粗品；随后向粗品中加入乙酸铵和乙酸在120℃下回流3小时，经过柱层析分离得到含有多环吡啶结构的目标化合物。本反应的原料易得，价格廉价，操作简便，合成效率高，在生物、医药等领域具有广阔的应用价值。

Description

一种多环吡啶类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种多环吡啶类化合物及其制备方法。
背景技术
吡啶是天然产物和药物中最重要的杂环核心单元之一(J.Am.Chem.Soc.2000,122,3301-3313)。它们对于天然物质的生物活性起着至关重要的作用，例如维生素B6、尼古丁或氧化还NADP-NADPH辅酶。在药物方面，吡啶类化合物可用作抗癌、抗炎症、抗抑郁、乙酰胆碱酯酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂等。此外，5H-色满并[4,3-b]吡啶类化合物具有一定的抗癌活性(ACSComb.Sci.,2016,18,253-261)。
传统合成方法以1,5-二羰基化合物为前体，与乙酸铵发生缩合，合成5H-色满并[4,3-b]吡啶类化合物；而1,5-二羰基化合物的合成、分离较为繁琐，限制了该方法的应用(Org.Lett.,2013,15(18),4818-4821)。本发明中所公布的通过脱羧偶联，一锅两步合成多环吡啶类化合物的方法暂时没有相关文献及专利报道。
发明内容
本发明首次提供了一种合成多环吡啶类化合物的新方法：通过“一锅两步”的方法首先合成含有1,5-二羰基结构的中间体，不需要分离直接进行下一步反应构建多环吡啶类化合物。相对于传统方法，本方法原料易得，种类繁多。可通过“一锅煮”同时构建多个环系，具有操作简单、反应效率高、原料廉价易得等特点。反应底物适用范围好，可以合成多种多环吡啶类化合物。
为实现本发明目的，本发明以化合物(I)和1,3-二羰基化合物(II)为原料，在硝酸银和过硫酸钾条件下，合成多环吡啶类化合物。本发明所述的多环吡啶类化合物如下通式III：
Figure GDA0002906092860000021
其中R1为氟、氯、溴、甲基；R2为烷基；R3为烷基或烷氧基。
所述的多环吡啶类化合物的制备方法，其特征步骤如下：将化合物(I)和1,3-二羰基化合物(II)加入到圆底烧瓶中，再加入DMSO作为溶剂，随后加入硝酸银和过硫酸钾，温度控制在40-50℃，反应24-30小时后，经萃取浓缩，加入乙酸铵和乙酸在120℃下回流3小时，经过柱层析分离得到含有多环吡啶结构的目标化合物。
所述的化合物(I)：邻烯丙氧基苯甲醛，邻烯丙基苯甲醛和N-烯丙基-N-(2-乙酰基苯基)-4-甲基苯磺酰胺的结构式如下：
Figure GDA0002906092860000022
其中R1为氟、氯、溴、甲基。
所述的1,3-二羰基化合物(II)结构如下：
Figure GDA0002906092860000023
其中R2为烷基，R3为烷基或烷氧基；
所述化合物(I)、1,3-二羰基化合物(II)、硝酸银和过硫酸钾的摩尔比为1:(2-4)：0.2：3。
本发明所述制备方法的反应通式如下：
Figure GDA0002906092860000031
本发明的有益效果是：本发明首次提供了一种合成多环吡啶类化合物的新方法，通过自由基串联反应首先合成具有1,5-二羰基结构的中间体，无需分离情况下，一锅两步合成多环吡啶类化合物。相对于传统方法，本方法底物适用范围广，原料廉价易得且种类繁多，可通过“一锅煮”同时构建多个环系，具有操作简单、反应效率等特点。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
多环吡啶类化合物制备方法，步骤如下：
在25mL圆底烧瓶中，加入邻烯丙氧基苯甲醛(0.5mmol)，乙酰丙酮(1.0mmol)，DMSO(3mL)，再加入硝酸银(0.1mmol)和过硫酸钾(1.5mmol)，40℃下反应24小时，萃取浓缩后加入乙酸铵(4mmol)和乙酸(2.5mL)，在120℃下回流3小时，硅胶柱层析分离得到最终产物。
Figure GDA0002906092860000041
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.59(s,3H),2.81(s,3H),5.23(s,2H),6.96(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.10(td,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.32-7.37(m,1H),7.70(s,1H),8.27(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:25.2,29.3,67.4,117.1,122.4,122.5,122.7,125.3,130.9,132.2,133.2,149.9,156.9,158.6,199.4.HRMS Calcd.for C15H13NO2[M+H]+:240.1019,Found 240.1021。
实施例2
多环吡啶类化合物制备方法，步骤如下：
在25mL圆底烧瓶中，加入邻烯丙氧基苯甲醛(0.5mmol)，乙酰乙酸乙酯(2.0mmol)，DMSO(3mL)，再加入硝酸银(0.1mmol)和过硫酸钾(1.5mmol)，40℃下反应24小时，萃取浓缩后加入乙酸铵(4mmol)和乙酸(2.5mL)，在120℃下回流3小时，硅胶柱层析分离得到最终产物。
Figure GDA0002906092860000042
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(t,J＝7.2Hz,3H),2.88(s,3H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),5.21(s,2H),6.95(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.09(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.31-7.36(m,1H),7.94(s,1H),8.26(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:14.3,25.1,61.2,67.4,117.1,122.42,122.44,122.8,123.7,125.3,132.1,134.5,150.3,157.0,160.0,166.3.HRMS Calcd.for C16H15NO2[M+H]+:270.1125,Found 270.1129.
实施例3
多环吡啶类化合物制备方法，步骤如下：
在25mL圆底烧瓶中，加入2-烯丙氧基-5-氟苯甲醛(0.5mmol)，乙酰丙酮(1.0mmol)，DMSO(3mL)，再加入硝酸银(0.1mmol)和过硫酸钾(1.5mmol)，50℃下反应24小时，萃取浓缩后加入乙酸铵(4mmol)和乙酸(2.5mL)，在120℃下回流3小时，硅胶柱层析分离得到最终产物。
Figure GDA0002906092860000051
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.60(s,3H),2.79(s,3H),5.21(s,2H),6.92(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.00-7.06(m,1H),7.71(s,1H),7.94(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:25.0,29.3,67.5,111.1,111.4,118.2,118.3,118.7,118.9,122.9,123.5,131.5,133.2,149.1,152.9,157.0,158.6,159.4,199.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:120.6.HRMSCalcd.for C15H12FNO2[M+H]+:258.0925,Found 258.0928.
实施例4
多环吡啶类化合物制备方法，步骤如下：
在25mL圆底烧瓶中，加入邻烯丙基苯甲醛(0.5mmol)，乙酰丙酮(1.0mmol)，DMSO(3mL)，再加入硝酸银(0.1mmol)和过硫酸钾(1.5mmol)，50℃下反应24小时，萃取浓缩后加入乙酸铵(4mmol)和乙酸(2.5mL)，在120℃下回流3小时，硅胶柱层析分离得到最终产物。
Figure GDA0002906092860000052
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.64(s,3H),2.87(s,3H),3.89(s,2H),7.45-7.48(m,2H),7.58-7.60(m,1H),8.10(s,1H),8.15-8.17(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:25.1,29.5,34.2,121.7,125.3,127.5,129.5,130.2,133.1,133.6,140.0,145.1,157.9,162.0,200.3.HRMS Calcd.for C15H13NO[M+H]+:224.1070,Found 224.1073.
实施例5
多环吡啶类化合物制备方法，步骤如下：
在25mL圆底烧瓶中，加入N-烯丙基-N-(2-乙酰基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(0.5mmol)，乙酰丙酮(1.0mmol)，DMSO(3mL)，再加入硝酸银(0.1mmol)和过硫酸钾(1.5mmol)，50℃下反应30小时，萃取浓缩后加入乙酸铵(4mmol)和乙酸(2.5mL)，在120℃下回流3小时，硅胶柱层析分离得到最终产物。
Figure GDA0002906092860000061
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.16(s,3H),2.57(s,3H),2.64(s,3H),4.92(s,2H),6.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.52(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.79(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),8.20(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:21.2,24.7,29.3,48.5,122.9,125.7,127.1,127.6,127.7,128.7,129.6,130.9,134.0,134.7,137.9,143.8,150.3,157.6,199.4.HRMS Calcd.forC22H20N2O3S[M+H]+:393.1267,Found 393.1267.
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种多环吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：
步骤如下：将化合物(I)、1,3-二羰基化合物(II)加入到圆底烧瓶中，再加入DMSO作为溶剂，随后加入硝酸银和过硫酸钾，40-50℃下反应24-30小时后，经萃取浓缩，加入乙酸铵和乙酸在120℃下回流3小时，经过柱层析分离得到含有多环吡啶结构的目标化合物(III)；
所述化合物(I)邻烯丙氧基苯甲醛的结构式如下：
Figure FDA0002906092850000011
其中R1为氟、氯、溴、甲基；
所述化合物(II)二羰基化合物的结构如下：
Figure FDA0002906092850000012
其中R2为烷基，R3为烷基或烷氧基；
所述多环吡啶类化合物(III)结构如下：
Figure FDA0002906092850000013
其中R1为氟、氯、溴、甲基；R2为烷基；R3为烷基或烷氧基。
2.根据权利要求1所述的多环吡啶类类化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物(I)、1，3-二羰基化合物(II)、硝酸银和过硫酸钾的摩尔比为1:(2-4)：0.2:3。
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