CN115974785A - 一种3,5-二取代吡唑类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3,5‑二取代吡唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将二羰基化合物I溶于有机溶剂中得到溶液A；将肼类化合物II溶于水或有机溶剂中，得到溶液B；(2)将所得溶液A和溶液B同时泵入微反应装置中进行反应；(3)将流出的反应液后处理，得到3,5‑二取代吡唑类化合物III；本发明提供的方法优化了传统制备3,5‑二取代吡唑类化合物的方法，缩短了反应时间，提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明属于吡唑类化合物技术领域，具体涉及一种3,5-二取代吡唑类化合物的制备方法。
背景技术
吡唑类化合物是一种典型的五元氮杂环结构有机物，其广泛存在自然界中，并表现出许多特有的生物活性以及配位功能。在医药行业中，它是一些知名药物，如减肥药利莫那班，镇痛抗炎药西乐葆以及“伟哥”万艾可的核心结构。此外，还有很多吡唑类的化合物应用于临床治疗领域，如：广谱杀菌药物磺胺苯吡唑，凝血因子抑制剂雷扎沙班。此外，还有很多吡唑类化合物具有临床应用潜力，正处于临床治疗的研究阶段，如下图所示。由于吡唑类化合物良好的生物活性以及广泛的应用价值，使得其有着非常广阔的研究和开发前景，因而倍受人们的关注。
目前制备3,5-二取代吡唑类化合物的方法主要是通过1,3-二羰基化合物与肼反应，如下所示：
传统的生产制备方式，大多采用间歇生产过程，其主要存在以下问题：(1)混合及反应的传热传质效率低，生产时间长，副产物较多，导致纯化收率偏低，有时候需柱层析纯化；如Hongwei Wang等发表在Organic Letters,2020,vol.22,#5,p.2012-2016的文章，相关吡唑化合物合成收率只有70％左右，且需要柱层析纯化，专利CN104974091A中，一系列的吡唑化合物都需要柱层析才得到纯度较高的产物，且收率最低只有10％左右，因此不适合工业化大生产；(2)肼类化合物多为剧毒和易爆炸物质，例如二甲基肼、甲基肼就位列《剧毒化学品名录》之中，水合肼位列《易制爆危险化学品名录》之中，传统的间歇釜式工艺撤换热效率低可能造成安全隐患。
发明内容
发明目的：本发明提供了一种3,5-二取代吡唑类化合物的制备方法，以解决釜式反应存在的反应时间长，收率低，安全性差，传质传热差等一系列问题，高产率、高效率、更安全地实现3,5-二取代吡唑类医药中间体的合成。
技术方案：一种3,5-二取代吡唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将二羰基化合物I溶于有机溶剂中得到溶液A；将肼类化合物II溶于水或有机溶剂中，得到溶液B；
(2)将所得溶液A和溶液B同时泵入微反应装置中进行反应；
(3)将流出的反应液后处理，得到3,5-二取代吡唑类化合物III；
其中：
R1选自氢、C1-C5烷基、非取代或取代的C6-12芳基、3-6元环烷基、或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基；
R2选自氢、-OH、C1-C5烷基、C1-C3卤代烷基、非取代或取代的C6-12芳基、或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基；
R3选自氢、C1-C5烷基、C2-C5酰基、非取代或取代的C6-12芳基、或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基；
上述取代的C6-12芳基是被C1-C5烷基、卤素或C1-C3卤代烷基取代的C6-12芳基。
优选的：
R1选自氢、C1-C5烷基、非取代或取代的苯基、3-6元环烷基、或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-6元杂芳基；
R2选自氢、-OH、C1-C5烷基、C1-C3卤代烷基、非取代或取代的苯基、或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-6元杂芳基；
R3选自氢、C1-C5烷基、C2-C5酰基、非取代或取代的苯基、或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-6元杂芳基；
上述取代的苯基是被C1-C5烷基、卤素或C1-C3卤代烷基取代的苯基。
优选的：
R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、非取代或取代的苯基、环丙烷基或呋喃基；
R2选自氢、醇羟基、甲基、乙基、丙基、非取代或取代的苯基、或三卤甲基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、非取代或取代的苯基、或乙酰基；
上述取代的苯基是被甲基或卤素取代的苯基。
优选的，步骤(1)中，所述的有机溶剂为C2-8的酯、C1-3直链或支链烷醇、脂族醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、甲苯、氯苯中的一种或几种。更优选的，所述的C2-8的酯为乙酸乙酯；所述的C1-3直链或支链烷醇为甲醇；所述的脂族醚为四甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或几种。
优选的，步骤(2)中，二羰基化合物I和肼类化合物II的摩尔比为1：1～1：10，更优选为1：2～1：3。
优选的，步骤(2)中，反应的温度为25～100℃，更优选为30～80℃，反应停留时间为1min～30min，更优选为1min～10min，溶液A和溶液B泵入微反应装置中的流速为1～20mL/min，更优选为1.0～10mL/min。
优选的，步骤(2)中，所述微通道反应装置包括通过管道依次顺序连接的微结构混合器、微换热器、微结构反应器和产品收集器，通过微换热器控制所述微结构反应器中的温度。
优选的，步骤(3)中，所述的后处理为将反应液萃取、减压蒸馏溶剂，过滤，烘干，纯化得到式(II)化合物。更优选地，所述的纯化方法为以乙醇、水、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种为溶剂对所述粗品进行重结晶。
本文所使用的术语“杂环基”指含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或稠和的脂杂环或杂芳环。杂环基可以是非取代的，也可以被一个或多个取代基取代。
本文所使用的术语“杂芳基”指5至12个环原子的单环或稠和环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的Π电子系统。未取代的杂芳基非限制性的实例有呋喃、吡咯、喹啉、噻吩、吡啶、噻吩并吡啶等。杂芳基可以是非取代的，也可以被一个或多个取代基取代。
本发明通过使用微通道反应器装置使得产率大幅提高，副产物减少，使得反应液的粘度大幅降低，易于进行后处理，并且微通道反应器装置中的反应液处理完可以直接重结晶得到纯产品，适于工业化生产，而不使用微通道反应器装置的反应液则需要柱层析分离得到纯产品，不适于工业化生产。
有益效果：与现有技术相比，本发明提供了一种新的合成3,5-二取代吡唑类化合物的方法，以1,3-二羰基化合物为底物，通过使用微反应技术制备吡唑类医药中间体，如西乐葆中间体3-三氟甲基-5-对甲苯基吡唑，嘧比唑中间体3-甲基-5-羟基吡唑等医药中间体，实现了其连续过程。该方法缩短了反应时间，降低了副产物的含量，易于进行后处理，避免使用柱层析，适于工业化生产。微反应技术的应用具有生产装置简单，易拆装，便于移动，占地面积小的特点，大大提高了反应的安全性，具有环境友好，节能减排等特点。
附图说明
图1为本发明微流场反应装置示意图。
图2为本发明实施例1所得化合物的1H-NMR谱图。
图3为本发明实施例2所得化合物的1H-NMR谱图。
图4为本发明实施例3所得化合物的1H-NMR谱图。
图5为本发明实施例4所得化合物的1H-NMR谱图。
图6为本发明实施例5所得化合物的1H-NMR谱图。
图7为本发明实施例6所得化合物的1H-NMR谱图。
图8为本发明实施例7所得化合物的1H-NMR谱图。
图9为本发明实施例8所得化合物的1H-NMR谱图。
图10为本发明实施例9所得化合物的1H-NMR谱图。
图11为本发明实施例10所得化合物的1H-NMR谱图。
图12为本发明实施例11所得化合物的1H-NMR谱图。
图13为本发明实施例12所得化合物的1H-NMR谱图。
图14为本发明实施例13所得化合物的1H-NMR谱图。
图15为本发明实施例14所得化合物的1H-NMR谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
如图1所示，本发明以下实施例所用微通道模块化反应装置包括通过管道依次顺序连接的微结构混合器、微换热器、微结构反应器和产品收集器，通过微换热器控制所述微结构反应器中的温度。
所述微结构混合器型号为silt plate mixer LH25(Hastelloy C)；微结构反应器型号可以为meander reactor HC、sandwich reactor HC或fixed bed meander reactorHC，以下实施例选用sandwich reactor HC；微换热器型号为coaxial heat exchanger(Hastelloy C)。
反应原料和产物通过精确且低脉动的泵(如HPLC泵或注射泵)实现输入或输出。
下述实施例反应式如下：
实施例1
将乙酰乙酸乙酯(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液A，水合肼(2mol，2eq)用水定容至200mL作为溶液B。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，A:B流速比为1:1。将反应液在30℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率91％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:5.24(s,1H),2.09(s,3H)
对比例1
将乙酰乙酸乙酯(1mol，1eq)用四氢呋喃200mL溶解后，加入水合肼(2mol，2eq)水溶液并加入茄形瓶中。将该茄形瓶置于30℃条件下反应12h后将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率78％。
实施例2
将乙酰丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液A，水合肼(2mol，2eq)用水定容至200mL作为溶液B。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，A:B流速比为1:1。将反应液在50℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率90％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.09(s,1H),5.76(s,1H),2.15(s.6H)
对比例2
将乙酰丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃200mL溶解后，加入水合肼(2mol，2eq)水溶液并加入500mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于50℃条件下反应16h后将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率80％。
实施例3
将二苯甲酰甲烷(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液A，水合肼(2mol，2eq)用水定容至200mL作为溶液B。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，A:B流速比为1:1。将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率89％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:13.44(s,1H),8.20-7.70(m,4H),7.70-7.30(m,6H),7.19(s,1H)
对比例3
将二苯甲酰甲烷(1mol，1eq)用四氢呋喃200mL溶解后，加入水合肼(2mol，2eq)水溶液并加入500mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于70℃条件下反应18h后将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率82％。
实施例4
将3-氧代戊酸甲酯(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液A，水合肼(2mol，2eq)用水定容至200mL作为溶液B。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，A:B流速比为1:1。将反应液在50℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率91％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.45(s,2H),5.24(s,1H),2.50-2.40(m,2H),1.40-1.00(m,3H)
对比例4
将3-氧代戊酸甲酯(1mol，1eq)用四氢呋喃200mL溶解后，加入水合肼(2mol，2eq)水溶液并加入500mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于50℃条件下反应8h后将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率79％。
实施例5
将3-环丙基-3-羰基丙酸乙酯(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液A，水合肼(2mol，2eq)用水定容至200mL作为溶液B。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，A:B流速比为1:1。将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率88％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.46(s,2H),5.12(s,1H),1.85-1.65(m,1H),0.95-0.55
(m,4H)
对比例5
将3-环丙基-3-羰基丙酸乙酯(1mol，1eq)用四氢呋喃200mL溶解后，加入水合肼(2mol，2eq)水溶液并加入500mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于70℃条件下反应10h后将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率75％。
实施例6
将异丁酰醋酸甲酯(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液A，水合肼(2mol，2eq)用水定容至200mL作为溶液B。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，A:B流速比为1:1。将反应液在50℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率89％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:5.23(s,1H),2.82-2.70(m,1H),1.20-1.10(d,6H),
对比例6
将异丁酰醋酸甲酯(1mol，1eq)用四氢呋喃200mL溶解后，加入水合肼(2mol，2eq)水溶液并加入500mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于50℃条件下反应12h后将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率79％。
实施例7
将乙酰丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液A，苯肼(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液B。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，A:B流速比为1:1。将反应液在60℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率91％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.50-7.40(m,4H),7.38-7.30(m,1H),5.99(s,1H),2.30(s,6H)
对比例7
将乙酰丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃200mL溶解后，加入苯肼(1mol，1eq)并加入500mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于60℃条件下反应10h后将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率81％。
实施例8
将乙酰丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液A，甲基肼(1mol，1eq)用水定容至200mL作为溶液B。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，A:B流速比为1:1。将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率88％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:5.78(s,1H),3.69(s,3H),2.24-2.18(d,6H),
对比例8
将乙酰丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃200mL溶解后，加入甲基肼水溶液(1mol，1eq)并加入500mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于70℃条件下反应16h后将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率79％。
实施例9
将乙酰乙酸乙酯(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液A，苯肼(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液B。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，A:B流速比为1:1。将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为5min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率89％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:5.78(s,1H),3.69(s,3H),2.24-2.18(d,6H),
对比例9
将乙酰乙酸乙酯(1mol，1eq)用四氢呋喃200mL溶解后，加入苯肼(1mol，1eq)并加入500mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于70℃条件下反应12h后将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率75％。
实施例10
将三氟乙酰丙酮(1mol，1eq)用乙醇定容至200mL作为溶液A，乙酰肼(1mol，1eq)用乙醇定容至200mL作为溶液B。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，A:B流速比为1:1。将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为10min。将微通道模块化反应装置流出的反应液浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率83％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.31(s,1H),2.32(s,3H),2.05(s,3H),
对比例10
将三氟乙酰丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃200mL溶解后，乙酰肼(1mol，1eq)并加入500mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于70℃条件下反应12h后将反应液浓缩，加入20mL水后，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率74％。
实施例11
将苯甲酰三氟丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液A，水合肼(1mol，1eq)用水定容至200mL作为溶液B。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，A:B流速比为1:1。将反应液在50℃条件下进行反应，反应时间为10min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率87％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.92(s,1H),7.66-7.64(m,2H),7.43-7.36(m,3H),
对比例11
将苯甲酰三氟丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃200mL溶解后，水合肼水溶液(1mol，1eq)并加入500mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于50℃条件下反应8h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率75％。
实施例12
将对苯甲酰三氟丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液A，水合肼(1mol，1eq)用水定容至200mL作为溶液B。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，A:B流速比为1:1。将反应液在50℃条件下进行反应，反应时间为10min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率88％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.79(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.26-7.19
(m,sH),2.32(s,3H)
对比例12
将对苯甲酰三氟丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃200mL溶解后，水合肼水溶液(1mol，1eq)并加入500mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于50℃条件下反应8h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率74％。
实施例13
将呋喃基甲酰三氟丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液A，水合肼(1mol，1eq)用水定容至200mL作为溶液B。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，A:B流速比为1:1。将反应液在70℃条件下进行反应，反应时间为10min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率85％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.48-7.41(m,1H),6.80(s,1H),6.58-6.54
(m,1H),6.46-6.42(m,1H),
对比例13
将呋喃基甲酰三氟丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃200mL溶解后，水合肼水溶液(1mol，1eq)并加入500mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于70℃条件下反应8h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率73％。
实施例14
将三氟乙酰丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃定容至200mL作为溶液A，水合肼(1mol，1eq)用水定容至200mL作为溶液B。将上述溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，A:B流速比为1:1。将反应液在30℃条件下进行反应，反应时间为10min。将微通道模块化反应装置流出的反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率82％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.30(s,1H),2.31(s,3H)
对比例14
将三氟乙酰丙酮(1mol，1eq)用四氢呋喃200mL溶解后，水合肼水溶液(1mol，1eq)并加入500mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于30℃条件下反应8h后，将反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率73％。
各实施例所得产物结构式、产率和相应对比例产率如下表所示：
本发明提供了一种思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (8)
1.一种3,5-二取代吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将二羰基化合物I溶于有机溶剂中得到溶液A；将肼类化合物II溶于水或有机溶剂中，得到溶液B；
(2)将所得溶液A和溶液B同时泵入微反应装置中进行反应；
(3)将流出的反应液后处理，得到3,5-二取代吡唑类化合物III；
其中：
R1选自氢、C1-C5烷基、非取代或取代的C6-12芳基、3-6元环烷基、或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基；
R2选自氢、-OH、C1-C5烷基、C1-C3卤代烷基、非取代或取代的C6-12芳基、或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基；
R3选自氢、C1-C5烷基、C2-C5酰基、非取代或取代的C6-12芳基、或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基；
上述取代的C6-12芳基是被C1-C5烷基、卤素或C1-C3卤代烷基取代的C6-12芳基。
2.根据权利要求1所述的3,5-二取代吡唑类化合物的制备方法，其特征在于：
R1选自氢、C1-C5烷基、非取代或取代的苯基、3-6元环烷基、或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-6元杂芳基；
R2选自氢、-OH、C1-C5烷基、C1-C3卤代烷基、非取代或取代的苯基、或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-6元杂芳基；
R3选自氢、C1-C5烷基、C2-C5酰基、非取代或取代的苯基、或含1个或多个N、O或S的杂原子的3-6元杂芳基；
上述取代的苯基是被C1-C5烷基、卤素或C1-C3卤代烷基取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的3,5-二取代吡唑类化合物的制备方法，其特征在于：
R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、非取代或取代的苯基、环丙烷基或呋喃基；
R2选自氢、醇羟基、甲基、乙基、丙基、非取代或取代的苯基、或三卤甲基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、非取代或取代的苯基、或乙酰基；
上述取代的苯基是被甲基或卤素取代的苯基。
4.根据权利要求1所述的3,5-二取代吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为C2-8的酯、C1-3直链或支链烷醇、脂族醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、甲苯、氯苯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的3,5-二取代吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，二羰基化合物I和肼类化合物II的摩尔比为1：1～1：10。
6.根据权利要求1所述的3,5-二取代吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应的温度为25～100℃，反应停留时间为1min～30min，溶液A和溶液B泵入微反应装置中的流速为1～20mL/min。
7.根据权利要求1所述的3,5-二取代吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述微通道反应装置包括通过管道依次顺序连接的微结构混合器、微换热器、微结构反应器和产品收集器，通过微换热器控制所述微结构反应器中的温度。
8.根据权利要求1所述的3,5-二取代吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的后处理为将反应液萃取、减压蒸馏溶剂，过滤，烘干，纯化得到式(II)化合物。
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|---|---|---|---|---|
| CN116655535A (zh) * | 2023-05-30 | 2023-08-29 | 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 | 一种采用微流场反应技术制备吡唑类医药中间体的方法 |
-
2022
- 2022-12-09 CN CN202211580852.3A patent/CN115974785A/zh active Pending
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| CN116655535A (zh) * | 2023-05-30 | 2023-08-29 | 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 | 一种采用微流场反应技术制备吡唑类医药中间体的方法 |
| CN116655535B (zh) * | 2023-05-30 | 2024-04-16 | 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 | 一种采用微流场反应技术制备吡唑类医药中间体的方法 |
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