CN111484455A - 一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法 - Google Patents

一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法 Download PDF

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王小波
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals

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Abstract

本发明涉及一种2‑氯‑5‑氟‑6‑甲基嘧啶的合成方法：将甲醇钠溶于甲醇中后，加入尿素搅拌，滴加2‑氟乙酰乙酸乙酯，回流反应2‑3小时得中间体A。中间体A，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5‑10:0.3‑2混合反应，将混合物冷却后除去多余的三氯氧磷，加水淬灭萃取，干燥，浓缩后得到产物B。将产物B加入乙醇，锌粉，醋酸，加热回流反应10‑16小时，降温，过滤，蒸去乙醇，有机溶剂萃取，蒸干得粗品，减压精馏得纯品产物C，即为2‑氯‑5‑氟‑6‑甲基嘧啶。本方法具有提高了收率，缩短了时间，操作简单，简化了后处理工序的效果。

Description

一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法。
背景技术
近年来，杂环化合物因其在药物化学研究中的广泛应用而受到广泛关注。杂环化合物是至少含有两种不同元素作为环成员原子的环状化合物，最常见的原子包括氮、氧和硫。杂环化合物在自然界中大量存在，由于其存在于激素、抗生素、咖啡因等多种天然分子中，在我们的生活中具有重要意义。嘧啶类杂环化合物作为合成此类药物的中间体，在医药领域有重要应用，广泛的应用于抗癌药物，抗艾滋病药物等等的研发和临床上。因此，开发及优化此类化合物的制备工艺，有着重要的意义。
现有技术中，2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，存在合成路线长，收率低，原料毒性大，环境污染的缺点的问题。
发明内容
1、所要解决的技术问题：
为解决上述问题，本发明公开了一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，解决现有技术中的合成路线长，收率低，原料毒性大，环境污染的缺点的问题。
2、技术方案：
一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：将甲醇钠溶于甲醇中，降温到室温，加入尿素，加完后室温下搅拌，滴加2-氟乙酰乙酸乙酯，加完升温到回流反应2-3小时，纯化后得中间体A。
步骤二：将中间体A，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:0.3-2混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物B。
步骤三：将中间产物B加入乙醇，锌粉，醋酸，加热回流反应10-16小时，降温，过滤，蒸去乙醇，有机溶剂萃取，蒸干得粗品，减压精馏得纯品产物C，即为2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶。
反应式为：
Figure BDA0002511009740000021
进一步的，步骤一中，纯化的过程具体为：蒸去溶剂，加入水溶解，稀盐酸酸化，调节PH值到2-3，过滤，水洗。
进一步的，步骤二中，所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一.碳烯-7，二环(4.3.0)-1，5-二氮-5-十一烯中的一种或多种的混合物。
进一步的，步骤二中，中间体A悬浮与三氯氧磷中，在40摄氏度以下滴加有机碱，加完有机碱后室温搅拌半小时，然后在25-100摄氏度下反应。
进一步的，步骤二中，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷的其中一种。
进一步的，步骤三中，有机溶剂萃取选取的有机溶剂为二氯甲烷；具体的萃取过程为：二氯甲烷提取，合并有机相，蒸干得粗品。
3、有益效果：
本发明以市售2-氟-乙酰乙酸乙酯为原料，经过环合，氯化和还原反应生成2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶，本方法具有(1)提高了收率，缩短了时间，操作简单，简化了后处理工序；(2)反应的起始原料有大量商业化供应，廉价易得，辅料可以回收套用，可明显降低成本；(3)由于本发明选用了合适的原料和辅料，避免了生产过程中有毒物质对环境的污染，也提高了操作过程中的安全性。
具体实施方式
一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：将甲醇钠溶于甲醇中，降温到室温，加入尿素，加完后室温下搅拌，滴加2-氟乙酰乙酸乙酯，加完升温至回流反应2-3小时，纯化后得中间体A。
步骤二：将中间体A，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:0.3-2混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物B。
步骤三：将中间产物B加入乙醇，锌粉，醋酸，加热回流反应10-16小时，降温，过滤，蒸去乙醇，有机溶剂萃取，蒸干得粗品，减压精馏得纯品产物C，即为2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶。
反应式为：
Figure BDA0002511009740000031
进一步的，步骤一中，纯化的过程为：蒸去溶剂，加入水溶解，稀盐酸酸化，调节PH值到2-3，过滤，水洗。
进一步的，步骤二中，所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一.碳烯-7，二环(4.3.0)-1，5-二氮-5-十一烯中的一种或多种的混合物。
进一步的，步骤二中，中间体A悬浮与三氯氧磷中，在40摄氏度以下滴加有机碱，加完有机碱后室温搅拌半小时，然后在25-100摄氏度下反应。
进一步的，步骤二中，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷的其中一种。
进一步的，步骤三中，有机溶剂萃取选取的有机溶剂为二氯甲烷；具体的萃取过程为：二氯甲烷提取，合并有机相，蒸干得粗品。
具体实施例：
(1)取100g的甲醇钠溶于甲醇中，降温到室温，加入尿素，加完后室温下搅拌，滴加2-氟乙酰乙酸乙酯，加完升温至回流反应2-3小时，纯化，得中间体A。
(2)取得到的100g中间体A，300g三氯氧磷、100g三乙胺与二异丙基乙基胺的混合物，混合并在40℃下进行氯化反应3小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物B。
(3)将得到的中间体B加入乙醇，锌粉，醋酸，加热回流反应12小时，降温，过滤，蒸去乙醇，有机溶剂萃取，蒸干得粗品，减压精馏得纯品产物C，2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但它们并不是用来限定本发明的，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明之精神和范围内，自当可作各种变化或润饰，因此本发明的保护范围应当以本申请的权利要求保护范围所界定的为准。

Claims (6)

1.一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：将甲醇钠溶于甲醇中，降温到室温，加入尿素，加完后室温下搅拌，滴加2-氟乙酰乙酸乙酯，加完升温至回流反应2-3小时，纯化后得中间体A；
步骤二：将中间体A，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:0.3-2混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物B；
步骤三：将中间产物B加入乙醇，锌粉，醋酸，加热回流反应10-16小时，降温，过滤，蒸去乙醇，有机溶剂萃取，蒸干得粗品，减压精馏得纯品产物C，即为2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶；
反应式为：
Figure FDA0002511009730000011
2.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤一中，纯化的过程为：蒸去溶剂，加入水溶解，稀盐酸酸化，调节PH值到2-3，过滤，水洗。
3.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一.碳烯-7，二环(4.3.0)-1，5-二氮-5-十一烯中的一种或多种的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤二中，中间体A悬浮与三氯氧磷中，在40摄氏度以下滴加有机碱，加完有机碱后室温搅拌半小时，然后在25-100摄氏度下反应。
5.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤二中，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷的其中一种。
6.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤三中，有机溶剂萃取选取的有机溶剂为二氯甲烷；具体的萃取过程为：二氯甲烷提取，合并有机相，蒸干得粗品。
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CN112898273A (zh) * 2021-03-30 2021-06-04 海南锦瑞制药有限公司 伏立康唑的合成方法及应用

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CN110372603A (zh) * 2019-06-24 2019-10-25 南京普锐达医药科技有限公司 一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法

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