CN117384157B - 骆驼宁碱b及其衍生物的制备方法和应用 - Google Patents
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract
本发明公开了骆驼宁碱B及其衍生物的制备方法和应用，属于化学技术领域。该制备方法具体为：在密闭且存在氧化剂的环境下，2‑甲基‑3‑炔丙基喹唑啉酮衍生物和取代苯胺以碘化钾和三氯化铁为催化剂、以二甲基亚砜为溶剂，在100～130℃下先反应合成骆驼宁碱A及其衍生物，之后又以碘单质为催化剂，加水后继续在100～130℃下反应合成骆驼宁碱B及其衍生物。本发明提供的制备方法反应条件温和，操作简单，步骤较短，绿色环保，反应效率高，原料廉价易得，产物类型丰富，为研发更多有效的活性化合物提供了物质基础。经药理实验初步证明，其中一些衍生物对MCF‑7和A549两种肿瘤细胞的增殖表现出了较强的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一类生物碱的制备方法和应用，具体涉及骆驼宁碱B及其衍生物的制备方法和应用，属于化学技术领域。
背景技术
从天然产物及其衍生物中获取抗肿瘤药物是目前国内外研发抗肿瘤药物的热门方向。天然产物骆驼宁碱类化合物是从中国药用植物骆驼蒿中分离得到的天然喹唑啉酮生物碱。
自从1997年Nomura等人从骆驼蒿中相继分离得到骆驼宁碱A和骆驼宁碱B以来，不断有新的骆驼宁生物碱得到分离和结构确证。研究人员在现代药理学活性研究中相继发现骆驼蒿提取物具有抑制肿瘤、消炎镇痛、驱虫杀菌、治疗糖尿病等作用，并且有研究表明骆驼宁碱B对小鼠白细胞P-388有细胞毒性，因此此类化合物有进一步研究的价值，这也极大促进了合成化学家们对骆驼宁碱B的合成研究。
2004年，Harayama团队在钨灯照射的条件下，利用N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）与偶氮二异丁腈（AIBN）对骆驼宁碱A进行溴化处理，随后将反应物浓缩后与硝酸银混合在50%的丙酮水溶液中回流，待反应完成过滤后使用二氯甲烷溶液重结晶得到了骆驼宁碱B。反应式如下：
同年，Argade团队报告了第一个区域选择性的喹唑啉酮导向的正向锂化反应，经多步反应获得了天然存在的骆驼宁碱B。反应式如下：
Wagh团队于2011年报道了一例一锅法合成骆驼宁碱B的实例，经过大量条件筛选，将制备得到的原料氰基喹啉类化合物和邻氨基苯甲酸甲酯在醋酸回流的条件下合成了骆驼宁碱B，收率为19%。后来又重新设计起始反应物，利用制备的2-氰基喹啉-3-甲醛直接与邻氨基苯甲酸甲酯在醋酸中回流，以54%的收率得到了骆驼宁碱B，但就报道的反应而言，原料需要经过多步的预先制备，过程繁琐。两个反应式分别如下：
综上所述，骆驼宁碱类化合物是一类具有潜在药用价值的天然产物，其合成和药理活性方面的研究一直是科研工作者关注的焦点，而关于骆驼宁碱B的研究相对较少，已报道的合成方法大多存在局限性，如反应条件苛刻，起始原料不易制备，所用试剂具有强腐蚀性或产生危害环境的副产物，更是鲜有对骆驼宁碱B类化合物药理活性方面的研究。因此开发一种新的制备方法对骆驼宁碱B类化合物并对其进行药理活性的研究具有十分重要的意义。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种简单、实用、绿色且高效的制备骆驼宁碱B及其衍生物的方法，同时还提供其中一些骆驼宁碱B衍生物在抗肿瘤方面的应用。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
骆驼宁碱B及其衍生物的制备方法，在密闭且存在氧化剂的环境下，2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮衍生物和取代苯胺以碘化钾和三氯化铁为催化剂、以二甲基亚砜为溶剂，在100～130℃下先反应合成骆驼宁碱A及其衍生物，之后骆驼宁碱A及其衍生物又以碘单质为催化剂，添加水后继续在100～130℃下反应合成骆驼宁碱B及其衍生物，反应式如下：
其中，R1为氢、卤素、烷基和烷氧基中的任意一种，R2为氢、烷基、烷氧基、卤素和芳基中的任意一种。
优选的，所述氧化剂为氧气、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化苯甲酰、二叔丁基过氧化物和叔丁基过氧化氢中的任意一种。
优选的，所述2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮衍生物、取代苯胺、碘化钾、三氯化铁、碘单质、水的摩尔比为10：10～15：10～15：1～5：15～22.5：50～125；更为优选的，所述2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮衍生物、取代苯胺、碘化钾、三氯化铁、碘单质、水的摩尔比为10：12：10：1：20：75。
由前述制备方法制备得到的骆驼宁碱B衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为乳腺癌或肺癌，所述骆驼宁碱B衍生物为：
。
本发明的有益之处在于：
（1）本发明利用串联氧化环化反应策略，通过氯化铁和碘化钾协同催化，将多步反应集成于一锅中，原位产生中间体2-碘甲基-3-炔丙基喹唑啉酮和2-醛基-3-炔丙基喹唑啉酮，继而直接与芳胺类化合物发生后续环化反应，从而生成骆驼宁碱A类化合物，骆驼宁碱A类化合物在添加碘单质和水的情况下，进一步生成骆驼宁碱B类化合物，该方法为合成不同取代基修饰的骆驼宁碱B提供了新的制备思路。与现有的制备方法相比，本发明提供的制备方法反应条件温和，操作简单（不需要分离中间体，可以通过一锅多步串联生成目标产物），步骤较短，绿色环保（所用试剂均无毒，反应过程中无有害副产物产生），反应效率高（收率最高可达80%），原料廉价易得，产物类型丰富，为研发更多有效的活性化合物提供了物质基础；
（2）本发明对制备得到的骆驼宁碱B及其衍生物进行了细胞生物活性测试，经药理实验初步证明，其中一些衍生物（例如：衍生物1、衍生物4、衍生物6、衍生物8、衍生物10、衍生物23、衍生物29）对KBV、MKN-45、MCF-7和A549四种癌细胞系均有较好的抑制作用，尤其是衍生物1、衍生物6、衍生物10对MCF-7和A549两种肿瘤细胞的增殖表现出了较强的抑制作用，具有作为药物先导化合物用于后续抗肿瘤（乳腺癌、肺癌）药物制备与研发潜在的应用价值。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
一、制备骆驼宁碱B及其衍生物
实施例1
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL二甲基亚砜（DMSO），然后用氧气（氧化剂）置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为80%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.97（s，1H），8.44（d，J=8.8Hz，1H），8.34（d，J=9.6Hz，1H），8.09-8.02（m，2H），7.85-7.82（m，2H），7.48（s，1H），7.43（s，1H），4.07（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）162.5，161.8（q，J CF=42Hz，CO），149.5，141.4，140.8，138.7，138.0，137.7，134.0，133.6，131.2，130.5，128.0，126.4，123.9，121.1，115.6，115.7（q，J CF=270Hz，CF3），106.6，83.9，56.4。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C19H14N3O3分子量的计算值：332.1030；理论值：332.1026。
实施例2～实施例5
实施例2～实施例5与实施例1的具体反应步骤基本相同，区别仅在于：氧化剂种类不同，得到的产物收率不同，具体的氧化剂种类及对应的产物收率如表1所示：
表1氧化剂种类及对应的产物收率
实施例6～实施例9
实施例6～实施例9与实施例1的具体反应步骤基本相同，区别仅在于：碘单质的用量不同，得到的产物收率不同，碘单质具体的用量及对应的产物收率如表2所示：
表2 碘单质的用量及对应的产物收率
实施例10～实施例12
实施例10～实施例12与实施例1的具体反应步骤基本相同，区别仅在于：水的用量不同，得到的产物收率不同，水具体的用量及对应的产物收率如表3所示：
表3 水的用量及对应的产物收率
实施例13～实施例14
实施例13～实施例14与实施例1的具体反应步骤基本相同，区别仅在于：加入碘单质后的反应时间不同，具体的反应时间及对应的产物收率如表4所示：
表4 加入碘单质后的反应时间及对应的产物收率
实施例15
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为53%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）9.14（s，1H），8.49-8.46（m，2H），8.29（d，J=8.4Hz，1H），8.23（t，J=7.2Hz，1H），8.12-8.03（m，3H），7.88-7.84（m，1H），7.43（s，1H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）160.9（q，J CF=42Hz，CO），159.6，148.8，144.3，143.2，142.7，140.5，137.6，136.4，133.0，132.2，131.3，130.7，129.9，127.8，125.3，125.2，120.8，114.4（q，J CF=285Hz，CF3），85.5。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C18H12N3O2分子量的计算值：302.0924；理论值：302.0920。
实施例16
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为60%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.94（s，1H），8.41（d，J=7.6Hz，1H），8.33（d，J=9.6Hz，1H），8.02-7.98（m，4H），7.81-7.76（m，1H），7.34（s，1H），2.70（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）160.4（q，J CF=42Hz，CO），148.5，143.7，143.6，142.9，142.6，138.9，138.4，137.2，132.9，130.7，128.3，127.5，125.9，125.0，120.8，114.5（q，J CF=285Hz，CF3），83.1，22.0。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C19H14N3O2分子量的计算值：316.1081；理论值：316.1077。
实施例17
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对乙基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比200：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为74%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.79（s，1H），8.27（d，J=6.8Hz，1H），8.20（d，J=9.2Hz，1H），7.90-7.83（m，4H），7.66-7.62（m，1H），7.26（s，1H），2.92（q，J=7.6Hz，2H），1.38（t，J=7.6Hz，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）160.3（q，J CF=42Hz，CO），159.9，159.4，149.3，148.4，144.4，143.8，137.4，136.6，136.1，132.6，130.3，129.9，127.2，126.6，126.3，126.1，120.8，114.9（q，J CF=285Hz，CF3），82.8，29.0，14.6。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C20H16N3O2分子量的计算值：330.1237；理论值：330.1232。
实施例18
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对正丁基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比200：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为63%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.86（s，1H），8.30-8.23（m，2H），7.90（s，4H），7.69-7.65（m，1H），7.30（s，1H），2.90（t，J=8.0Hz，2H），1.77-1.70（m，2H），1.48-1.38（m，2H），0.90（t，J=7.2Hz，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）161.2，160.6（q，J CF=42Hz，CO），148.9，147.7，143.9，143.7，143.1，138.2，137.0，136.8，132.8，130.5，130.2，127.5，127.3，125.9，125.7，120.9，115.1（q，J CF=285Hz，CF3），83.0，35.8，32.8，22.3，13.7。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C22H20N3O2分子量的计算值：358.1550；理论值：358.1544。
实施例19
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol邻甲基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为56%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.70（s，1H），8.44（d，J=8.0Hz，1H），8.06（d，J=3.6Hz，2H），7.92（d，J=6.4Hz，1H），7.85-7.75（m，3H），7.33（s，1H），2，84（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）160.6（q，J CF=42Hz，CO），158.9，153.5，148.9，142.2，139.4，139.2，137.8，137.2，135.2，133.5，131.6，131.5，130.6，130.4，128.0，127.0，122.4，120.1，114.5（q，J CF=285Hz，CF3），84.5，17.5。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C19H14N3O2分子量的计算值：316.1081；理论值：316.1077。
实施例20
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol邻乙基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为15%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.63（s，1H），8.40（d，J=7.2Hz，1H），8.07-8.00（m，2H），7.88（dd，J=8.0Hz，2.0Hz，1H），7.82-7.75（m，3H），7.29（s，1H），3.32（q，J=7.6Hz，2H），1.36（t，J=7.6Hz，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）160.3（q，J CF=42Hz，CO），158.8，154.0，148.8，145.2，142.6，139.7，137.6，134.5，131.4，131.3，131.2，130.3，130.2，127.9，126.7，122.4，120.1，114.7（q，J CF=285Hz，CF3），84.3，24.0，14.3。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C20H16N3O2分子量的计算值：330.1237；理论值：330.1232。
实施例21
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol 2-异丙基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为42%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.69（s，1H），8.46（d，J=7.6Hz，1H），8.12-8.06（m，2H），7.94-7.91（m，2H），7.88-7.82（m，2H），7.35（s，1H），4.36-4.29（m，1H），1.38（t，J=6.4Hz，6H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）160.9（q，J CF=42Hz，CO），158.8，154.3，149.9，148.3，141.6，138.3，138.1，134.9，131.9，131.3，130.8，130.5，129.2，128.2，126.7，121.7，119.9，114.5（q，J CF=285Hz，CF3），84.9，27.5，23.2，23.0。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C21H18N3O2分子量的计算值：344.1394；理论值：344.1388。
实施例22
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol 2-氨基联苯、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为33%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.83（s，1H），8.41（dd，J=8.0Hz，1.6Hz，1H），8.12（dd，J=7.6Hz，2.0Hz，1H），7.97-7.90（m，3H），7.83-7.73（m，2H），7.52-7.51（m，2H），7.42-7.39（m，3H），7.35（s，1H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）160.2（q，J CF=42Hz，CO），159.1，152.8，147.3，144.1，142.2，140.5，137.5，137.4，137.1，135.8，134.2，132.1，130.9，130.6，130.3，128.7，128.4，128.3，127.9，125.3，123.1，120.4，116.2，114.5（q，J CF=285Hz，CF3），83.9。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C24H16N3O2分子量的计算值：378.1237；理论值：378.1231。
实施例23
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol 1-萘胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为37%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）9.11-9.09（m，1H），8.60（s，1H），8.41（d，J=8.0Hz，1H），8.04-7.74（m，9H），7.27（s，1H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）161.2（q，J CF=42Hz，CO），158.6，154.2，150.0，140.3，138.1，137.8，134.3，133.9，133.8，133.3，131.0，130.9，130.4，130.1，129.0，128.5，128.3，124.9，121.2，119.7，114.6（q，J CF=285Hz，CF3），85.2。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C22H14N3O2分子量的计算值：352.1081；理论值：352.1074。
实施例24
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol 2，3-二甲基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mLDMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为40%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.69（s，1H），8.43（d，J=8.0Hz，1H），8.05（s，2H），7.86-7.79（m，2H），7.70（d，J=8.0Hz，1H），7.31（s，1H），2.78（s，3H），2.61（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）161.0（q，J CF=42Hz，CO），152.7，147.8，143.4，141.9，137.8，134.9，130.7，129.1，128.0，126.1，122.9，120.2，114.6（q，J CF=285Hz，CF3），84.3，42.6，21.0，13.1。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C20H16N3O2分子量的计算值：330.1237；理论值：330.1232。
实施例25
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol 3，5-二甲基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为44%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）9.34（s，1H），8.41（d，J=7.2Hz，1H），8.09（s，1H），8.04-7.98（m，2H），7.80-7.76（m，1H），7.71（s，1H），7.37（s，1H），2.89（s，3H），2，72（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3）：δ（ppm）160.45（q，J CF=42Hz，CO），160.5，150.6，146.0，142.5，142.1，139.1，137.8，137.0，135.0，132.0，130.8，129.1，127.6，127.3，121.2，119.6，114.5（q，J CF=285Hz，CF3），82.6，22.6，18.6。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C20H16N3O2分子量的计算值：330.1237；理论值：330.1234。
实施例26
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对氟苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为49%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.85（s，1H），8.49（d，J=8.0Hz，1H），8.42（q，J=4.8Hz，1H），8.14-8.07（m，2H），7.88（t，J=3.2Hz，2H），7.81（d，J=8.0Hz，1H），7.41（s，1H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）164.7，161.8（q，J CF=42Hz，CO），152.0，145.3，142.4，139.4，138.1，136.2，133.3，131.9，131.3，128.3，125.4（d，J CF=27Hz，2 J CF），122.7，120.3，114.6（q，J CF=285Hz，CF3），112.8（d，J CF=24Hz，2 J CF），84.5。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C18H11FN3O2分子量的计算值：320.0830；理论值：320.0825。
实施例27
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol邻氟苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为35%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.81（s，1H），8.46（d，J=8.0Hz，1H），8.08（t，J=8.0Hz，1H），8.00（d，J=8.0Hz，1H），7.92（d，J=8.4Hz，1H），7.87-7.81（m，2H），7.66（t，J=9.2Hz，1H），7.43（s，1H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）160.9（q，J CF=42Hz，CO），158.5，158.0（d，J CF=261Hz，1 J CF），153.4，143.2，140.3（d，J CF=13Hz，3 J CF），138.3，138.0，135.2，132.9，131.9（d，J CF=8Hz，3 J CF），131.5，131.2，128.4，125.0（d，J CF=5Hz，4 J CF），121.8，120.2，117.3（d，J CF=18Hz，3 J CF），114.5（q，J CF=285Hz，CF3），85.0。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C18H11FN3O2分子量的计算值：320.0830；理论值：320.0825。
实施例28
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对氯苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为56%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.69（s，1H），8.45（d，J=7.6Hz，1H），8.26（d，J=9.2Hz，1H），8.09-8.05（m，3H），7.95（d，J=8.8Hz，1H），7.82（t，J=7.2Hz，1H），7.34（s，1H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）161.2（q，J CF=42Hz，CO），152.0，146.5，143.1，139.4，138.8，138.0，135.9，135.6，133.4，131.3，131.0，129.8，128.2，128.0，122.8，120.3，114.6（q，J CF=280Hz，CF3），84.6。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C18H11ClN3O2分子量的计算值：336.0534；理论值：336.0529。
实施例29
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol邻氯苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为30%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.72（s，1H），8.43（d，J=8.0Hz，1H），8.04-7.95（m，5H），7.80（t，J=7.6Hz，1H），7.73（t，J=8.0Hz，1H），7.37（s，1H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）160.6（q，J CF=42Hz，CO），159.0，153.4，146.6，144.7，139.8，137.7，135.2，135.1，132.8，132.6，131.3，130.9，130.6，128.1，128.0，122.6，120.3，114.5（q，J CF=285Hz，CF3），84.4。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C18H11ClN3O2分子量的计算值：336.0534；理论值：336.0528。
实施例30
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对溴苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为46%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.73（s，1H），8.47（d，J=8.0Hz，1H），8.31（d，J=2.4Hz，1H），8.22（d，J=9.2Hz，1H），8.14-8.09（m，3H），7.88-7.84（m，1H），7.36（s，1H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）161.0（q，J CF=42Hz，CO），159.1，154.7，147.2，143.9，140.4，137.8，137.7，135.0，133.0，131.2，131.0，130.9，130.3，128.0，126.7，123.4，120.3，114.3（q，J CF=285Hz，CF3），84.1。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C18H11BrN3O2分子量的计算值：380.0029；理论值：380.0025。
实施例31
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol邻溴苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为14%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.70（s，1H），8.42（d，J=8.4Hz，1H），8.24（dd，J=7.2Hz，1.2Hz，1H），8.04-7.95（m，3H），7.78（t，J=7.6Hz，1H），7.66（t，J=7.6Hz，1H），7.36（s，1H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）160.3（q，J CF=42Hz，CO），159.1，153.2，147.4，145.3，140.4，137.5，136.4，135.2，132.6，131.3，131.1，130.5，128.8，128.0，126.0，122.9，120.4，114.5（q，J CF=285Hz，CF3），84.1。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C18H11BrN3O2分子量的计算值：380.0029；理论值：380.0026。
实施例32
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对三氟甲基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比200：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为20%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.77（s，1H），8.37-8.33（m，3H），8.08（d，J=6.8Hz，1H），8.00-7.97（m，2H），7.76-7.73（m，1H），7.31（s，1H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：160.4（q，J CF=36Hz，CO），151.5，150.2，148.2，143.4，137.1，135.8，132.7，131.9（d，J CF=27Hz，2 J CF），131.1，130.1，128.6，128.4（d，J CF=2.1Hz，4 J CF），127.5，126.7，125.2，124.2，122.1，120.7，115.4（q，J CF=227Hz，CF3），83.0。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C19H11F3N3O2分子量的计算值：370.0798；理论值：370.0794。
实施例33
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对三氟甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌10h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为35%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.80（s，1H），8.45（d，J=8.0Hz，1H），8.38（d，J=9.6Hz，1H），8.11-8.04（m，2H），7.91（s，1H），7.88-7.83（m，2H），7.38（s，1H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）160.9（q，J CF=42Hz，CO），158.8，152.5，150.5，146.9，143.8，139.5，137.9，135.7，133.1，131.8，131.0，128.1，127.6，122.7，121.6，120.3，117.7，114.7（q，J CF=285Hz，CF3），84.4。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C19H11F3N3O3分子量的计算值：386.0747；理论值：386.0741。
实施例34
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2，5-二甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.25mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌20h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为67%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.95（s，1H），8.35（d，J=8.0Hz，1H），7.97-7.89（m，2H），7.84（dd，J=9.6Hz，2.8Hz，1H），7.65（d，J=7.6Hz，1H），7.48（d，J=2.8Hz，1H），7.40（s，1H），4.09（s，3H），2.94（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）162.8，161.7（q，J CF=43Hz，CO），158.7，150.7，144.6，142.4，140.3，137.7，137.1（d，J CF=3.4Hz，4 J CF），134.4，134.2，133.9，130.4，127.2，120.3，118.4，114.8（q，J CF=283Hz，CF3），106.6，84.3，56.4，22.3。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C20H16N3O3分子量的计算值：346.1186；理论值：346.1181。
实施例35
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2，6-二甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌20h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为54%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.98（s，1H），8.34（d，J=9.6Hz，1H），8.24（s，1H），7.95-7.89（m，2H），7.85（dd，J=9.6Hz，2.8Hz，1H），7.48（d，J=2.8Hz，1H），7.40（s，1H），4.08（s，3H），2.62（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）162.6，161.1（q，J CF=42Hz，CO），159.2，148.8，143.2，140.8，139.2，138.8，138.5，138.1，133.9，133.6，130.6，127.7，126.3，123.4，120.3，114.4（q，J CF=285Hz，CF3），106.6，83.8，56.4，21.4。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C20H16N3O3分子量的计算值：346.1186；理论值：346.1180。
实施例36
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2，6，8-三甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.25mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌20h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为20%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.98（s，1H），8.36（d，J=9.6Hz，1H），8.00（s，1H），7.81（dd，J=9.6Hz，2.8Hz，1H），7.66（s，1H），7.44（d，J=2.4Hz，1H），7.27（s，1H），4.07（s，3H），2.66（s，3H），2.54（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）161.8，160.5（q，J CF=42Hz，CO），143.6，143.5，141.6，141.3，139.5，139.3，137.5，137.4，133.4，132.5，130.4，124.6，124.4，120.9，114.5（q，J CF=285Hz，CF3），106.7，81.9，56.4，21.5，16.9。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C21H18N3O3分子量的计算值：360.1343；理论值：360.1338。
实施例37
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2，7，8-三甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.25mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌20h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为22%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）9.04（s，1H），8.41（d，J=9.6Hz，1H），8.16（d，J=8.0Hz，1H），7.88（dd，J=9.2Hz，2.4Hz，1H），7.59（d，J=8.0Hz，1H），7.49（d，J=2.4Hz，1H），7.31（s，1H），4.10（s，3H），2.65（s，3H），2.55（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）162.0，161.0（q，J CF=42Hz，CO），147.5，145.6，143.8，141.4，140.0，136.9，136.3，133.5，132.70，132.69，130.9，124.2，124.1，118.9，114.4（q，J CF=285Hz，CF3），106.8，81.8，56.5，21.1，13.0。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C21H18N3O3分子量的计算值：360.1343；理论值：360.1338。
实施例38
向25mL耐压管中加入0.10mmol 6-甲氧基-2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌20h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为10%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.95（s，1H），8.33（d，J=9.2Hz，1H），7.95（d，J=8.8Hz，1H），7.81（t，J=8.8Hz，2H），7.61（d，J=9.2Hz，1H），7.45（s，1H），7.39（s，1H），4.08（s，3H），4.02（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）162.2，161.7，160.8（q，J CF=41Hz，CO），146.2，139.8，139.4，138.2，136.5，133.6，133.0，130.2，127.1，126.4，126.0，114.6（q，J CF=285Hz，CF3），108.0，106.7，83.4，56.4（d，J CF=10Hz，3 J CF），29.7。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C20H16N3O4分子量的计算值：362.1135；理论值：362.1127。
实施例39
向25mL耐压管中加入0.10mmol 7-甲氧基-2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌20h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为38%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.94（s，1H），8.33（dd，J=9.6Hz，3.6Hz，2H），7.83（dd，J=9.6Hz，2.8Hz，1H），7.46（d，J=2.8Hz，1H），7.39-7.34（m，3H），4.08（s，3H），4.04（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）167.2，162.5，161.1（q，J CF=42Hz，CO），158.8，150.2，143.6，141.1，138.6，137.6，134.0，133.5，130.3，129.7，126.7，120.3，114.4（q，J CF=285Hz，CF3），113.3，116.5，105.5，83.8，56.4，56.3。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C20H16N3O4分子量的计算值：362.1135；理论值：362.1128。
实施例40
向25mL耐压管中加入0.10mmol 8-甲氧基-2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.25mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌20h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为35%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）8.74（s，1H），8.15（d，J=9.6Hz，1H），7.88（dd，J=8.4Hz，1.2Hz，1H），7.68-7.63（m，2H），7.40（dd，J=8.0Hz，1.2Hz，1H），7.32-7.30（m，2H），4.04（d，J=11.2Hz，6H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）161.8，160.1（q，J CF=42Hz，CO），158.9，152.3，149.7，142.3，140.0，135.7，133.5，132.6，131.6，131.2，128.4（d，J CF=24Hz，2 J CF），121.4，118.6，117.1，114.8（q，J CF=285Hz，CF3），106.3，83.6，56.6，56.2。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C20H16N3O4分子量的计算值：362.1135；理论值：362.1128。
实施例41
向25mL耐压管中加入0.10mmol 6-氯-2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换耐压管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.25mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌20h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为39%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）9.00（s，1H），8.37（d，J=10.0Hz，2H），7.94（s，2H），7.86（dd，J=7.2Hz，2.0Hz，1H），7.44（d，J=2.0Hz，1H），7.33（s，1H），4.09（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）162.2，160.8（q，J CF=34Hz，CO），147.1，143.5，140.0，139.0，138.7，137.4，137.2，133.6，133.0，130.7，128.2，126.9，125.3，122.1，114.5（q，J CF=226Hz，CF3），106.6，82.9，56.5。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C19H13ClN3O3分子量的计算值：366.0640；理论值：366.0637。
实施例42
向25mL耐压管中加入0.10mmol 7-氯-2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌20h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为34%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）9.03（s，1H），8.37（t，J=9.2Hz，2H），7.95（s，1H），7.87（dd，J=9.2Hz，2.4Hz，1H），7.74（dd，J=8.4Hz，1.6Hz，1H），7.49（d，J=2.8Hz，1H），7.35（s，1H），4.10（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）162.4，161.0（q，J CF=42Hz，CO），148.2，145.8，144.1，139.7，139.2，138.6，133.9，133.3，132.8，131.3，131.0，128.8，126.1，125.2，119.4，114.4（q，J CF=285Hz，CF3），106.6，82.9，56.5。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C19H13ClN3O3分子量的计算值：366.0640；理论值：366.0638。
实施例43
向25mL耐压管中加入0.10mmol 7-氟-2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.20mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌20h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为28%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）9.03（s，1H），8.47-8.43（m，1H），8.38（d，J=12Hz，1H），7.87（dd，J=8.0Hz，4.0Hz，1H），7.63（dd，J=8.0Hz，4.0Hz，1H），7.52-7.47（m，2H），7.35（s，1H），4.09（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）169.1，166.5，162.4，161.1（q，J CF=42Hz，CO），159.5，148.4，147.0（d，J CF=13Hz，3 J CF），139.6，139.2，138.6，133.9，133.3，131.0，130.4（d，J CF=11Hz，3 J CF），125.2，119.4（d，J CF=24Hz，2 J CF），117.6，114.6（q，J CF=284Hz，CF3），112.5（d，J CF=24Hz，2 J CF），106.6，83.0，56.5。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C19H13FN3O3分子量的计算值：350.0935；理论值：350.0931。
实施例44
向25mL耐压管中加入0.10mmol 6，7-二氟-2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO，然后用氧气置换管中的空气，在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h，冷却反应液后加入0.25mmol碘单质和13.5μL（0.75mmol）水继续在110℃下搅拌20h。通过TLC监测反应完成后，向混合物中加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品，粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液（按体积比100：1混合）为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为黄色固体，收率为30%。
所得产品的鉴定数据结果：
1H-NMR（400MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）9.06（s，1H），8.39（d，J=9.6Hz，1H），8.17（t，J=8.0Hz，1H），7.89（dd，J=9.2Hz，2.4Hz，1H），7.74（q，J=6.8Hz，1H），7.50（d，J=2.8Hz，1H），7.31（s，1H），4.10（s，3H）。
13C-NMR（100MHz，CDCl3/TFA=20：1（v：v））：δ（ppm）162.3，161.2（q，J CF=42Hz，CO），153.0，150.6，146.5，140.1（d，J CF=14Hz，3 J CF），137.3，133.6，133.1，131.3，124.3，118.8，115.0（d，J CF=20Hz，2 J CF），114.9（q，J CF=285Hz，CF3），106.7，82.4，56.5。
HR-MS（ESI）：m/z [M+H]+ C19H12F2N3O3分子量的计算值：368.0841；理论值：368.0835。
二、药理实验
1、细胞株与试剂
口腔表皮样癌细胞KBV、人胃癌细胞MKN-45、人乳腺癌细胞MCF-7、人非小细胞肺癌A549、完全培养基、胰酶消化液（0.25%胰蛋白酶+0.02%EDTA）、PBS缓冲液、二甲基亚砜（DMSO）、四甲基偶氮唑蓝（MTT）、MTT溶液（取250mg MTT加入到50mL去离子水中，避光超声溶解终浓度为5mg/mL，分装后4℃避光保存）。
2、实验方法
将对数生长期的不同肿瘤细胞用胰酶消化液消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液，根据细胞生长速度的差异按3000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，实验组每孔加入终浓度为10μM或60μM的喜树碱、骆驼宁碱B或骆驼宁碱B衍生物（DMSO终浓度0.1％）100μL，对照组加入相同体积的完全培养基。每组设3个平行孔，于37℃继续培养72h。然后每孔加入20μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续培养4h，弃上清后每孔加入150μLDMSO溶解甲瓒结晶，微型振荡器振荡混匀后用酶标仪在参考波长450nm、检测波长570nm条件下测定光密度值（OD），以培养基对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算各化合物作用下不同肿瘤细胞的抑制率：
细胞抑制率（%）＝（1-给药组平均OD值/对照组平均OD值）×100％
3、实验结果
喜树碱、骆驼宁碱B及其衍生物（终浓度为10μM）对人口腔表皮样癌细胞KBV和人胃癌细胞MKN-45的抑制率的计算结果见表5：
表5 喜树碱、骆驼宁碱B及其衍生物对KBV和MKN-45肿瘤细胞的抑制率
喜树碱、骆驼宁碱B及其衍生物（终浓度为60μM）对人乳腺癌细胞MCF-7和人非小细胞肺癌A549的抑制率的计算结果见表6：
表6 喜树碱、骆驼宁碱B及其衍生物对MCF-7和A549肿瘤细胞的抑制率
由表5和表6可以看出，多数化合物对KBV、MKN-45、MCF-7和A549四种肿瘤细胞的增殖均表现出一定的抑制作用。其中，衍生物1、衍生物4、衍生物6、衍生物8、衍生物10、衍生物23和衍生物29对KBV、MKN-45、MCF-7和A549四种肿瘤细胞的增殖均表现出较好的抑制作用，尤其是衍生物1、6、衍生物10对MCF-7和A549这两种肿瘤细胞表现出了较强的抑制作用。
综上，骆驼宁碱B衍生物1、衍生物6、衍生物10可以作为药物先导化合物用于后续抗肿瘤（乳腺癌、肺癌）药物的制备；其余化合物可以为以后的新药研发提供给化合物数量上的作用。
需要说明的是，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明技术方案所引申出的显而易见变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (5)
1.骆驼宁碱B及其衍生物的制备方法，其特征在于，在密闭且存在氧化剂的环境下，2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮衍生物和取代苯胺以碘化钾和三氯化铁为催化剂、以二甲基亚砜为溶剂，在100～130℃下先反应合成骆驼宁碱A及其衍生物，之后骆驼宁碱A及其衍生物又以碘单质为催化剂，添加水后继续在100～130℃下反应合成骆驼宁碱B及其衍生物，反应式如下：
；
其中，R1为氢、卤素、烷基和烷氧基中的任意一种，R2为氢、烷基、烷氧基、卤素和芳基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的骆驼宁碱B及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为氧气、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化苯甲酰、二叔丁基过氧化物和叔丁基过氧化氢中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的骆驼宁碱B及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮衍生物、取代苯胺、碘化钾、三氯化铁、碘单质、水的摩尔比为10：10～15：10～15：1～5：15～22.5：50～125。
4.根据权利要求3所述的骆驼宁碱B及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮衍生物、取代苯胺、碘化钾、三氯化铁、碘单质、水的摩尔比为10：12：10：1：20：75。
5.由权利要求1至4任意一项所述制备方法制备得到的骆驼宁碱B衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌或肺癌，所述骆驼宁碱B衍生物为：
骆驼宁碱B衍生物1：
；
骆驼宁碱B衍生物6：
；
骆驼宁碱B衍生物10：
。
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