CN117384156B - 骆驼宁碱a及其衍生物的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了骆驼宁碱A及其衍生物的制备方法和应用,属于化学技术领域。该制备方法具体为:在密闭且存在氧化剂的环境下,2‑甲基‑3‑炔丙基喹唑啉酮衍生物和取代苯胺以碘盐和路易斯酸为催化剂、以DMSO为溶剂、在100‑130℃下进行合成反应。本发明提供的制备方法反应条件温和,操作简单,安全性好,反应效率高,原料廉价易得,产物类型丰富,为研发更多有效的活性化合物提供了物质基础;经药理实验初步证明,其中一些衍生物对KBV、MKN‑45癌细胞系有较好的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一类生物碱的制备方法和应用,具体涉及骆驼宁碱A及其衍生物的制备方法和应用,属于化学技术领域。
背景技术
骆驼宁碱A是从中国西北药用植物骆驼蒿中分离出的一种天然喹唑啉类生物碱,与具有抗癌活性的喜树碱(Camptothecin)以及已上市的抗癌药伊立替康和拓扑替康有相似的五环结构,而且体外细胞实验证明它有类似喜树碱的抑制拓扑异构酶I的活性,有望成为新型DNA拓扑异构酶I抑制剂。此外,骆驼宁碱A骨架在新型农药的开发也有广泛的应用,有研究者在筛选骆驼宁碱A的药理活性时发现了骆驼宁碱A对桃蚜、槐蚜、山核桃蚜和苜蓿蚜四种蚜虫表现出较强的毒杀作用,以骆驼宁碱A为先导化合物进一步设计,有望合成出高效、低毒、无公害的绿色新型杀蚜活性分子。
由于骆驼宁碱A母核结构具有良好的药理活性,关于它的合成方法已经受到了有机化学家与药物化学家的广泛关注。
2007年,姚祝军等人通过将邻氨基苯甲酰胺与草酸二乙酯反应得到4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯,4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯经过水解得到4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-羧酸,4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-羧酸经过两步反应形成酰胺结构,得到N-苯基-3-炔丙基-4(3H)-喹唑啉-2-甲酰胺,在三氟甲磺酸酐的存在下,用三苯基氧化膦处理N-苯基-3-炔丙基-4(3H)-喹唑啉-2-甲酰胺,得到骆驼宁碱A,总收率为47%。整个反应过程如下所示:
2009年,李超忠等人采用连续氰化、N-加成,然后N-[(2-溴喹啉-3-基)甲基]-2-溴苯甲酰胺的N-芳基化,从而以两阶段一锅的方式一步合成骆驼宁碱A。整个反应过程如下所示:
2010年,Chu等人采用路易斯酸催化N-苯基亚胺氮杂二烯与富电子亲二烯体之间的逆电子氮杂狄尔斯-阿尔德[4+2]环加成反应得到五环体系,该体系又通过去氢芳构化生成骆驼宁碱A。整个反应过程如下所示:
可见,合成骆驼宁碱A母核的路线有很多,但基本都存在着步骤较长、产率过低或化合物结构多样性差的问题,即使有的路线步骤短,产率高,但起始原料不容易得到。因此,发展一种原料廉价易得,反应步骤较少的方法,以直接合成骆驼宁碱A母核结构显得尤为重要。建立简单实用的合成方法学后,合成一系列结构不同的骆驼宁碱A母核衍生物,作为后续药理活性筛选的重要物质基础。
发明内容
为解决现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种原料廉价易得、反应步骤较少、反应条件不苛刻且产率较高的制备骆驼宁碱A及其衍生物的方法,同时还提供其中一些骆驼宁碱A衍生物在抗肿瘤方面的应用。
为了实现上述目标,本发明采用如下的技术方案:
骆驼宁碱A及其衍生物的制备方法,在密闭且存在氧化剂的环境下,2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮衍生物和取代苯胺以碘盐和路易斯酸为催化剂、以DMSO为溶剂、在100-130℃下进行合成反应,反应式如下:
其中,R1为氢、卤素、烷基和烷氧基中的任意一种,R2为氢、烷基、烷氧基、卤素和芳基中的任意一种。
优选的,所述氧化剂为氧气、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化苯甲酰、二叔丁基过氧化物和叔丁基过氧化氢中的任意一种;所述碘盐为碘化钠、碘化钾、碘化铵、四丁基碘化铵、三甲基碘化亚砜和N-碘代丁二酰亚胺中的任意一种;所述路易斯酸为三氯化铁、乙酰丙酮化铁、十三羰基三铁、二壬羰基铁、三氯化铟和三氟甲烷磺酸钪中的任意一种。
优选的,所述2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮衍生物、取代苯胺、碘盐和路易斯酸的摩尔比为10:12:10:1。
由前述制备方法制备得到的骆驼宁碱A衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用,所述肿瘤为口腔表皮样癌或胃癌,所述骆驼宁碱A衍生物为:
骆驼宁碱A衍生物4:
、
骆驼宁碱A衍生物6:
骆驼宁碱A衍生物7:
、
骆驼宁碱A衍生物8:
、
骆驼宁碱A衍生物12:
、
骆驼宁碱A衍生物29:
。
本发明的有益之处在于:
(1)本发明的利用串联氧化环化反应策略,通过氯化铁和碘化钾协同催化,将多步反应集成于一锅中,原位产生中间体2-碘甲基-3-炔丙基喹唑啉酮和2-醛基-3-炔丙基喹唑啉酮,继而直接与芳胺类化合物发生后续环化反应,从而生成骆驼宁碱A类化合物,该方法为合成不同取代基修饰的骆驼宁碱A提供了新的制备思路。与现有的制备方法相比,本发明提供的制备方法反应条件温和,操作简单,安全性好(所用试剂均无毒,反应过程中无有害副产物产生),反应效率高(收率最高可达86%),原料廉价易得,产物类型丰富,为研发更多有效的活性化合物提供了物质基础;
(2)本发明对制备得到的骆驼宁碱A及其衍生物进行了细胞生物活性测试,经药理实验初步证明,其中一些衍生物(例如:衍生物4、衍生物6、衍生物7、衍生物8、衍生物12、衍生物29)对KBV、MKN-45癌细胞系有较好的抑制作用,尤其是衍生物6对两种肿瘤细胞的增殖均表现出较强的抑制作用,具有作为药物先导化合物用于后续抗肿瘤药物制备与研发潜在的应用价值。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
一、制备骆驼宁碱A及其衍生物
实施例1
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾(碘源)、0.01mmol三氯化铁(路易斯酸)和2mL二甲基亚砜(DMSO,溶剂),然后用氧气(氧化剂)置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为86%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.73(s,1H),8.46(d,J=7.2Hz,1H),8.26(d,J=9.6Hz,1H),8.08-8.03(m,2H),7.83-7.79(m,1H),7.69(dd,J=9.4Hz,2.6Hz,1H),7.34(d,J=2.8Hz,1H),5.58(s,2H),4.03(s,3H)。
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HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C19H14N3O2分子量的计算值:316.1081;理论值:316.1074。
实施例2~实施例7
实施例2~实施例7与实施例1的具体反应步骤基本相同,区别仅在于:碘源种类不同,得到的产物收率不同,具体的碘源有碘单质(I2)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、碘化钠(NaI)、碘化铵(NH4I)、四丁基碘化铵(TBAI)和三甲基碘化亚砜,这些碘源各自对应的产物收率如表1所示:
表1 碘源种类及对应的产物收率
实施例8~实施例11
实施例8~实施例11与实施例1的具体反应步骤基本相同,区别仅在于:氧化剂种类不同,得到的产物收率不同,具体的氧化剂种类及对应的产物收率如表2所示:
表2 氧化剂种类及对应的产物收率
实施例12~实施例16
实施例12~实施例16与实施例1的具体反应步骤基本相同,区别仅在于:路易斯酸种类不同,得到的产物收率不同,具体的路易斯酸种类及对应的产物收率如表3所示:
表3 路易斯酸种类及对应的产物收率
实施例17~实施例18
实施例17~实施例18与实施例1的具体反应步骤基本相同,区别仅在于:对甲氧基苯胺的用量不同,对甲氧基苯胺具体的用量及对应的产物收率如表4所示:
表4 对甲氧基苯胺的用量及对应的产物收率
实施例19~实施例21
实施例19~实施例21与实施例1的具体反应步骤基本相同,区别仅在于:反应温度不同,具体的反应温度及对应的产物收率如表5所示:
表5 反应温度及对应的产物收率
实施例22~实施例24
实施例22~实施例24与实施例1的具体反应步骤基本相同,区别仅在于:碘化钾的用量不同,碘化钾具体的用量及对应的产物收率如表6所示:
表6 碘化钾的用量及对应的产物收率
实施例25
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为80%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.98(s,1H),8.49(d,J=8.0Hz,1H),8.42(d,J=8.8Hz,1H),8.20(d,J=6.8Hz,1H),8.12(t,J=8.4Hz,1H),8.08(d,J=3.6Hz,2H),7.97(t,J=8.0Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),5.66(s,2H)。
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HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C18H12N3O分子量的计算值:286.0975;理论值:286.0967。
实施例26
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为76%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.66(s,1H),8.42(d,J=7.6Hz,1H),8.20(d,J=9.6Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),7.81-7.74(m,3H),5.51(s,2H),2.61(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)160.2(q,J CF=41Hz,CO),158.4,152.5,145.3,143.4,142.6,141.3,136.9,136.3,134.3,130.6,130.2,130.0,127.6,127.5,127.2,123.6,119.5,114.8(q,J CF=285Hz,CF3),49.6,21.9。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C18H12N3O分子量的计算值:300.1131;理论值:300.1126。
实施例27
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对乙基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比300:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为81%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.35(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.81(t,J=8.4Hz,1H),7.63(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.52(t,J=7.2Hz,1H),5.22(s,2H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),1.32(t,J=7.6Hz,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)160.5,152.6,150.1,149.3,148.1,144.9,134.4,132.0,130.7,130.2,129.4,128.8,128.6,127.1,126.3,125.2,121.2,47.2,28.8,14.9。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C20H16N3O分子量的计算值:314.1288;理论值:314.1281。
实施例28
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对正丁基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比300:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为78%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.24(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.97(d,J=7.2Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.51(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.40(s,1H),5.05(s,2H),2.61(t,J=7.6Hz,2H),1.62-1.54(m,2H),1.37-1.28(m,2H),0.90(t,J=8.8Hz,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)160.3,152.4,149.9,149.2,147.9,143.5,134.3,132.2,130.6,130.0,129.3,128.6,128.5,127.0,126.2,125.8,121.1,47.1,35.5,32.8,22.3,13.8。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C22H20N3O分子量的计算值:342.1601;理论值:342.1594。
实施例29
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol3-甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为75%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.85(s,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),8.01-7.96(m,2H),7.76-7.72(m,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.52(dd,J=9.2Hz,2.4Hz,1H),5.52(s,2H),4.07(s,3H)。
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HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C19H14N3O2分子量的计算值:316.1081;理论值:316.1075。
实施例30
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol 2-甲基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为69%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.38-8.35(m,2H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.82(t,J=6.8Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.53(t,J=8.0Hz,2H),5.28(s,2H),3.01(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)160.5,152.8,150.0,149.2,148.5,138.8,134.3,131.5,130.6,129.2,128.7,128.2,127.2,126.2,125.8,121.1,47.0,18.3。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C18H12N3O分子量的计算值:300.1131;理论值:300.1127。
实施例31
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol 2-乙基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为71%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.81(t,J=8.4Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.58-7.50(m,2H),5.24(s,2H),3.55(q,J=7.2Hz,2H),1.46(t,J=7.6Hz,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)160.5,152.8,150.0,149.3,147.9,144.4,134.2,131.5,129.1,128.7,128.68,128.60,128.3,127.1,126.2,125.7,121.1,47.0,23.9,14.5。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C20H16N3O分子量的计算值:314.1288;理论值:314.1282。
实施例32
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol 2-异丙基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为72%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.67(s,1H),8.53(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),8.14-8.06(m,2H),7.93-7.84(m,4H),5.63(s,2H),4.37-4.30(m,1H),1.38(d,J=6.8Hz,6H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)160.8(q,J CF=42Hz,CO),157.9,155.8,149.8,147.9,142.4,138.0,137.6,133.1,131.8,130.6,130.5, 129.8,128.6,128.3,126.2,120.8,118.9,114.5(q,J CF=284Hz,CF3),50.4,27.5,23.0。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C21H18N3O分子量的计算值:328.1444;理论值:328.1438。
实施例33
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol邻氨基联苯、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为65%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.69(s,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.01(t,J=4.8Hz,1H),7.85-7.75(m,4H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.2Hz,2H),7.31(t,J=7.2Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),5.52(s,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)159.7(q,J CF=41Hz,CO),158.6,154.5,147.3,146.1,142.2,141.4,138.1,136.5,133.0,132.9,130.2,130.1,130.06,130.00,129.4,128.0,127.8,127.7,127.5,123.0,119.7,115.0(q,J CF=285Hz,CF3),49.3。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C24H16N3O分子量的计算值:362.1288;理论值:362.1279。
实施例34
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol 1-萘胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为59%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)9.02(d,J=6.4Hz,1H),8.47(s,2H),8.14-7.65(m,10H),5.37(s,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)161.3(q,J CF=41Hz,CO),157.6,155.2,149.0,141.0,138.0,137.3,133.8,133.3,132.7,131.8,130.8,130.6,130.2,130.0,128.7,128.4,128.3,124.8,124.6,120.6,118.8,114.5(q,J CF=284Hz,CF3),50.6。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C22H14N3O分子量的计算值:336.1131;理论值:336.1123。
实施例35
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol 3,5-二甲苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为65%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)9.00(s,1H),8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.94(s,3H),7.73-7.69(m,1H),7.45(s,1H),5.52(s,2H),2.76(s,3H),2.60(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)160.4(q,J CF=38Hz,CO),159.2,150.1,146.7,144.9,144.2,144.0,136.4,135.9,134.0,129.8,128.1,127.1,125.8,122.4,120.0,115.2(q,J CF=284Hz,CF3),49.1,22.2,18.6。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C20H16N3O分子量的计算值:314.1288;理论值:314.1281。
实施例36
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol 2,3-二甲苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为68%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.73(s,1H),8.52(d,J=8.0Hz,1H),8.14-8.07(m,2H),7.89-7.85(m,2H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),5.63(s,2H),2.81(s,3H),2.63(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)161.0(q,J CF=38Hz,CO),158.3,154.5,147.5,142.9,142.0,138.6,137.9,135.3,135.1,134.4,130.6,129.4,129.3,128.1,125.6,121.7,119.0,114.5(q,J CF=284Hz,CF3),50.3,20.8,13.0。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C20H16N3O分子量的计算值:314.1288;理论值:314.1281。
实施例37
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对氟苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为56%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.70(s,1H),8.50(d,J=7.6Hz,1H),8.37(dd,J=9.6Hz,5.2Hz,1H),8.09(d,J=2.4Hz,2H),7.87-7.76(m,2H),7.71(dd,J=8.4Hz,2.8Hz,1H),5.62(s,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)163.2(d,J CF=258Hz,1 J CF),160.5(q,J CF=38Hz,CO),157.5,154.4,146.0,143.3,138.1,137.7,133.0(d,J CF=6.3Hz,3 J CF),132.6(d,J CF=9.7Hz,3 J CF),131.5(d,J CF=11Hz,3 J CF)131.3,130.6,128.1,124.1(d,J CF=27Hz,2 J CF),121.4,119.1,114.5(q,J CF=284Hz,CF3),111.8(d,J CF=23Hz,2 J CF),50.2。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C18H11FN3O分子量的计算值:304.0881;理论值:304.0880。
实施例38
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol邻氟苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为45%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.80(s,1H),8.53(d,J=8.0Hz,1H),8.12(t,J=8.4Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.92-7.82(m,3H),7.67(t,J=8.8Hz,1H),5.69(s,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)、161.1(q,J CF=38Hz,CO),158.0(d,J CF=261Hz,1 J CF),156.4(d,J CF=271Hz,1 J CF),143.6,140.1(d,J CF=13.5Hz,3 J CF),138.1,137.3,133.6,131.8(d,J CF=8.1Hz,3 J CF),131.6(d,J CF=3.7Hz,4 J CF),131.5,131.0,128.4,124.3(d,J CF=4.8Hz,4 J CF),120.7,118.9(d,J CF=21Hz,2 J CF),116.7(d,J CF=19Hz,3 J CF),114.5(q,J CF=284Hz,CF3),110.2,50.7。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C18H11FN3O分子量的计算值:304.0881;理论值:304.0875。
实施例39
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对氯苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为58%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.54(s,1H),8.47(d,J=7.6Hz,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.10-8.00(m,3H),7.89-7.78(m,2H),5.56(s,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)160.0(q,J CF=42Hz,CO),158.3,154.6,147.6,145.7,140.7,137.2,137.1,133.5,131.6,130.8,130.1,129.9,127.7,126.8,123.0,119.4,114.8(q,J CF=284Hz,CF3),49.6,29.6。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C18H11ClN3O分子量的计算值:320.0585;理论值:320.0580。
实施例40
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol邻氯苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为45%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.73(s,1H),8.54(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),8.12(t,J=8.8Hz,1H),8.08-8.05(m,2H),8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.88(t,J=7.2Hz,1H),7.78(t,J=7.6Hz,1H),5.67(s,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)161.3(q,J CF=43Hz,CO),157.7,155.2,146.2,144.3,138.0,137.5,135.4,133.4,132.5,131.4,131.2,131.0,130.7,128.3,127.4,120.9,119.0,114.4(q,J CF=284Hz,CF3),50.5。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C18H11ClN3O分子量的计算值:320.0585;理论值:320.0578。
实施例41
/>
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对溴苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为52%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.48(s,1H),8.43(d,J=6.8Hz,1H),8.16-8.13(m,2H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),8.02-7.94(m,2H),7.74(t,J=6.8Hz,1H),5.50(s,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)160.2(q,J CF=42Hz,CO),157.8,154.3,147.6,144.8,139.2,137.4,136.4,132.0,131.4,131.0,130.7,130.38,130.35,127.9,126.2,122.1,119.2,114.7(q,J CF=285Hz,CF3),50.0。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C18H11BrN3O分子量的计算值:364.0080;理论值:364.0072。
实施例42
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对三氟甲基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比300:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为59%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.60-8.56(m,2H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.01(d,J=9.6Hz,1H),7.87(t,J=7.6Hz,1H),7.60(t,J=7.2Hz,1H),5.39(s,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)160.2(q,J CF=41Hz,2 J CF),158.1,154.1,150.0,147.4,139.9,137.4,133.9,132.3(q,J CF=33Hz,2 J CF),131.6,130.9,130.3,128.6,128.0,127.9,126.2(q,J CF=4.8Hz,4 J CF),123.2(q,J CF=272Hz,1 J CF),122.6,119.4,114.7(q,J CF=285Hz,1 J CF),49.8。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C19H11F3N3O分子量的计算值:354.0849;理论值:354.0841。
实施例43
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对三氟甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为65%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.66(s,1H),8.48(d,J=8.0Hz,1H),8.37(d,J=9.6Hz,1H),8.10-8.04(m,2H),7.81(t,J=10.8Hz,3H),5.60(s,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)160.1(q,J CF=41Hz,CO),159.5,158.1,154.2,149.9,147.2,145.7,140.1,137.1,132.8,132.5,130.9,130.2,130.0,127.8,126.3,123.0(q,J CF=272Hz,1 J CF),122.6,119.3,117.0,114.8(q,J CF=285Hz,CF3),49.7。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C19H11F3N3O2分子量的计算值:370.0798;理论值:370.0791。
实施例44
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2,5-二甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为48%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.73(s,1H),8.25(d,J=9.6Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),7.70(dd,J=9.6Hz,2.8Hz,1H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.35(d,J=2.8Hz,1H),5.55(s,2H),4.03(s,3H),2.94(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)162.1,160.8(q,J CF=42Hz,CO),157.3,153.0,144.0,143.5,139.1,138.9,136.6,133.7,133.3,133.2,132.4,128.8,128.7,118.9,117.2,114.9(q,J CF=285Hz,CF3),105.4,56.2,50.4,22.4。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C20H16N3O2分子量的计算值:330.1237;理论值:330.1232。
实施例45
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2,6-二甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为47%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.86(s,1H),8.34-8.28(m,2H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.91(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.79(dd,J=9.6Hz,2.8Hz,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),5.65(s,2H),4.06(s,3H),2.62(s,3H)。
13C-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)162.1,160.4(q,J CF=42Hz,CO),157.8,151.9,142.5,142.2,139.4,138.9,137.1,134.3,133.1,132.1,128.9,128.1,127.5,121.8,118.9,114.6(q,J CF=285Hz,CF3),105.6,56.2,50.1,21.4。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C20H16N3O2分子量的计算值: 330.1237;理论值:330.1233。
实施例46
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2,6,8-三甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为56%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.90(s,1H),8.38(d,J=9.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.80(d,J=9.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.42(s,1H),5.59(s,2H),4.07(s,3H),2.70(s,3H),2.55(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)161.8,160.6(q,J CF=42Hz,CO),146.8,141.6,141.4,141.2,139.3,138.1,137.0,135.7,132.5,131.7,129.8,125.3,124.5,116.1,114.7(q,J CF=285Hz,CF3),113.3,105.9,56.3,49.0,21.4,16.9。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C21H18N3O2分子量的计算值:344.1394;理论值:344.1389。
实施例47
向25mL耐压管中加入0.10mmol 2,7,8-三甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为61%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.92(s,1H),8.39(d,J=9.6Hz,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.81(dd,J=9.6Hz,2.8Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=2.4Hz,1H),5.58(s,2H),4.07(s,3H),2.64(s,3H),2.53(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)161.8,160.4(q,J CF=43Hz,CO),147.0,146.8,144.0,141.5,137.6,137.4,134.5,132.5,132.3,131.7,130.0,125.0,124.0,117.9,114.7(q,J CF=285Hz,CF3),105.9,56.3,48.7,21.0,13.0。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C21H18N3O2分子量的计算值:344.1394;理论值:344.1389。
实施例48
向25mL耐压管中加入0.10mmol 6-甲氧基-2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为54%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.84(s,1H),8.32(d,J=9.6Hz,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.83(d,J=2.8Hz,1H),7.77(dd,J=9.6Hz,2.8Hz,1H),7.64(dd,J=8.8Hz,2.8Hz,1H),7.40(d,J=2.8Hz,1H),5.63(s,2H),4.06(s,3H),4.02(s,3H)。
13C-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)161.9,161.4,160.6(q,J CF=43Hz,CO),158.0,149.4,141.3,139.7,135.1,134.5,132.7,131.8,129.2,127.1,124.6,120.9,114.6(q,J CF=285Hz,CF3),107.8,105.6,56.3,49.9。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C20H16N3O3分子量的计算值:346.1186;理论值:346.1181。
实施例49
向25mL耐压管中加入0.10mmol 7-甲氧基-2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为65%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.81(s,1H),8.36(d,J=8.8Hz,1H),8.31(d,J=9.6Hz,1H),7.76(dd,J=9.6Hz,2.8Hz,1H),7.40(dd,J=6.4Hz,2.4Hz,2H),7.35(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),5.61(d,2H),4.06(s,3H),4.04(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)167.0,162.1,160.6(q,J CF=43Hz,CO),157.5,152.9,142.5,141.8,139.3,134.2,133.1,132.2,129.6,129.0,128.2,119.9,114.6(q,J CF=285Hz,CF3),112.1,105.5,103.7,56.3,56.2,50.1。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C20H16N3O3分子量的计算值:346.1186;理论值:346.1182。
实施例50
向25mL耐压管中加入0.10mmol 8-甲氧基-2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为59%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.62(s,1H),8.18(d,J=9.6Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.69(t,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=9.2Hz,2.4Hz,1H),7.45(d,J=9.2Hz,1H),7.28(d,J=2.8Hz,1H),5.54(s,2H),4.08(s,3H),4.01(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)161.7,159.8(q,J CF=43Hz,CO),157.6,152.5,151.2,143.5,140.5,132.7,132.5,131.8,130.8,129.9,129.5,127.7,119.9,118.5,116.9,114.8(q,J CF=285Hz,CF3),105.3,56.6,56.1,49.9。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C20H16N3O3分子量的计算值:346.1186;理论值:346.1181。
实施例51
向25mL耐压管中加入0.10mmol 6-氯-2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换耐压管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为74%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.72(s,1H),8.35(d,J=2.0Hz,1H),8.25(d,J=9.2Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.69(dd,J=9.2Hz,2.8Hz,1H),7.32(d,J=2.8Hz,1H),5.54(s,2H),4.04(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)161.6,160.3(q,J CF=43Hz,CO),157.9,151.2,141.4,141.2,137.0,136.1,134.2,132.3,131.5,128.4,128.0,126.8,126.2,120.8,114.9(q,J CF=285Hz,CF3),105.5,56.2,49.4。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C19H13ClN3O2分子量的计算值:350.0691;理论值:350.0688。
实施例52
向25mL耐压管中加入0.10mmol 7-氯-2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为72%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)9.00(s,1H),8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.37(d,J=9.6Hz,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.87(dd,J=9.6Hz,2.8Hz,1H),7.78(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.4Hz,1H),5.65(s,2H),4.08(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)162.6,161.3(q,J CF=43Hz,CO),151.0,144.4,143.3,139.2,138.9,137.5,133.5,132.6,131.4,131.0,129.0,125.4,123.8,118.0,114.4(q,J CF=285Hz,CF3),105.8,56.4,49.9。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C19H13ClN3O2分子量的计算值:350.0691;理论值:350.0685。
实施例53
/>
向25mL耐压管中加入0.10mmol 7-氟-2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为65%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.89(s,1H),8.52(dd,J=8.8Hz,5.6,1H),8.35(d,J=9.6Hz,1H),7.82(dd,J=9.6Hz,2.8Hz,1H),7.69(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.52(t,J=9.2Hz,1H),7.43(d,J=2.8Hz,1H),5.63(s,2H),4.08(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)167.6(d,J CF=260Hz,1 J CF),162.1,160.6(q,J CF=43Hz,CO),158.2,151.9,144.6(d,J CF=13Hz,3 J CF),140.6,140.1,135.6,133.0,132.1,130.6(d,J CF=11Hz,3 J CF),129.5,127.1,118.9,116.3,114.6(q,J CF=285Hz,CF3),110.7,105.6,56.4,49.8。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C19H13FN3O2分子量的计算值:334.0986;理论值:334.0981。
实施例54
向25mL耐压管中加入0.10mmol 6,7-二氟-2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮、0.12mmol对甲氧基苯胺、0.10mmol碘化钾、0.01mmol三氯化铁和2mL DMSO,然后用氧气置换管中的空气,在110℃下密闭并磁力搅拌反应6h,通过TLC监测反应完成后,向混合物中加入50mL水,然后用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液用无水硫酸钠干燥。减压旋转蒸发浓缩后得到粗产品,粗产品用二氯甲烷和甲醇的混合液(按体积比200:1混合)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品,产品为黄色固体,收率为72%。
所得产品的鉴定数据结果:
1H-NMR(400MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)8.94(s,1H),8.38(d,J=9.2Hz,1H),8.22(t,J=8.0Hz,1H),7.86-7.77(m,1H),7.44(d,J=2.8Hz,1H),5.59(s,2H),4.08(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3/TFA=20:1(v:v)):δ(ppm)162.0,160.4(q,J CF=43Hz,CO),158.4,156.0(dd,J CF=264Hz,14Hz),151.4(dd,J CF=257Hz,16Hz),149.3,143.3(d,J CF=14Hz,3 J CF),140.7,138.2,137.2,132.8,131.8,130.2,125.4(d,J CF=20Hz,3 J CF),117.5,116.0,115.0,114.8,114.6(q,J CF=285Hz,CF3),113.2,105.8,56.8,49.1。
HR-MS(ESI):m/z [M+H]+ C19H12F2N3O2分子量的计算值:352.0892;理论值:352.0888。
二、药理实验
1、细胞株与试剂
口腔表皮样癌细胞KBV、人胃癌细胞MKN-45、完全培养基、胰酶消化液(0.25%胰蛋白酶+0.02%EDTA)、PBS缓冲液、二甲基亚砜(DMSO)、四甲基偶氮唑蓝(MTT)、MTT溶液(取250mg MTT加入到50mL去离子水中,避光超声溶解终浓度为5mg/mL,分装后4℃避光保存)。
2、实验方法
将对数生长期的不同肿瘤细胞用胰酶消化液消化后,配制成一定浓度的单细胞悬液,根据细胞生长速度的差异按3000个/孔接种于96孔板,每孔加入细胞悬液100μL。24h后,实验组每孔加入终浓度为10μM的喜树碱、骆驼宁碱A或骆驼宁碱A衍生物(DMSO终浓度0.1%)100μL,对照组加入相同体积的完全培养基。每组设3个平行孔,于37℃继续培养72h。然后每孔加入20μL浓度为5mg/mL的MTT溶液,继续培养2-4h,弃上清后每孔加入150μL DMSO溶解甲瓒结晶,微型振荡器振荡混匀后用酶标仪在参考波长450nm、检测波长570nm条件下测定光密度值(OD),以培养基对照处理的肿瘤细胞为对照组,用以下公式计算各化合物作用下不同肿瘤细胞的抑制率:
细胞抑制率(%)=(1-给药组平均OD值/对照组平均OD值)×100%
3、实验结果
喜树碱、骆驼宁碱A及其衍生物对人口腔表皮样癌细胞KBV和人胃癌细胞MKN-45的抑制率的计算结果见表7:
表7 喜树碱、骆驼宁碱A及其衍生物对KBV和MKN-45肿瘤细胞的抑制率
由表7可以看出,骆驼宁碱A及其衍生物对KBV和MKN-45肿瘤细胞的增殖均表现出一定的抑制作用。其中,骆驼宁碱A衍生物6对两种肿瘤细胞具有较强的抑制作用,骆驼宁碱A衍生物4、衍生物7、衍生物8、衍生物12和衍生物29对人口腔表皮样癌细胞KBV的抑制作用高于对人胃癌细胞MKN-45的抑制作用。
综上,骆驼宁碱A衍生物6对KBV和MKN-45两种肿瘤细胞的增殖表现出较强的抑制作用,可以作为药物先导化合物用于后续抗肿瘤药物的制备与研发;除骆驼宁碱A衍生物4、衍生物6、衍生物7、衍生物8、衍生物12和衍生物29六种化合物外,其余化合物对KBV和MKN-45两种癌细胞抑制活性并不强,但也表现出一定的抑制活性,可以为以后的新药研发提供给化合物数量上的作用。
需要说明的是,上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例,而并非是对本发明实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明技术方案所引申出的显而易见变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (3)
1.骆驼宁碱A及其衍生物的制备方法,其特征在于,在密闭且存在氧化剂的环境下,2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮衍生物和取代苯胺以碘盐和路易斯酸为催化剂、以DMSO为溶剂、在100-130℃下进行合成反应,反应式如下:
;
其中,所述氧化剂为氧气、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化苯甲酰、二叔丁基过氧化物和叔丁基过氧化氢中的任意一种,所述碘盐为碘化钠、碘化钾、碘化铵、四丁基碘化铵、三甲基碘化亚砜和N-碘代丁二酰亚胺中的任意一种,所述路易斯酸为三氯化铁、乙酰丙酮化铁、二壬羰基铁、三氯化铟和三氟甲烷磺酸钪中的任意一种,R1为氢和卤素中的任意一种,R2为氢和卤素中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的骆驼宁碱A及其衍生物的制备方法,其特征在于,所述2-甲基-3-炔丙基喹唑啉酮衍生物、取代苯胺、碘盐和路易斯酸的摩尔比为10:12:10:1。
3.骆驼宁碱A衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于,所述肿瘤为口腔表皮样癌或胃癌,所述骆驼宁碱A衍生物为:
骆驼宁碱A衍生物4:
;
骆驼宁碱A衍生物6:
;
骆驼宁碱A衍生物7:
;
骆驼宁碱A衍生物8:
;
骆驼宁碱A衍生物12:
;
骆驼宁碱A衍生物29:
。
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-
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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A-ring and E-ring modifications of the cytotoxic alkaloid Luotonin A:Synthesis, computational and biological studies;Amra Ibric et al;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;第28卷;第115443页 * |
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