CN109608435A - 喹啉取代吲哚类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹啉取代吲哚类化合物、含有该喹啉取代吲哚类化合物的药物组合物及其制备方法,还公开了喹啉取代吲哚类化合物、含有该喹啉取代吲哚类化合物的药物组合物的制药用途,特别是在制备治疗肿瘤药物中的应用,以及制备通过抑制微管蛋白活性来治疗其他疾病或病症的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类具有抗肿瘤活性的喹啉吲哚类化合 物、其制备方法及用途。
背景技术
微管是细胞骨架的主要组成部分,在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等 过程中起着重要作用,因此,微管蛋白是一个非常有前景的新型化疗药物的靶标。 微管蛋白抑制剂能阻止肿瘤细胞的过度增殖,是一类重要的抗肿瘤治疗药物。目 前,临床上应用的微管抑制剂主要有以紫杉醇为代表的抑制微管蛋白解聚药物及 以长春碱类为代表的抑制微管蛋白聚集药物。
在已经发现的四个微管蛋白结合位点中,作用于紫杉醇、Laulimalide和长春 碱结合位点的微管蛋白抑制剂化学结构复杂,成药性较差,毒副作用大,容易产 生耐药,进一步临床开发受限。而秋水仙碱结合位点的结合口袋体积较小,更适 合开展结构简单的小分子抑制剂的研究。目前发现的作用于秋水仙碱结合位点的 抑制剂比如秋水仙碱、鬼臼毒素、查耳酮、Combretastatin A-4(CA-4)等结构都 较为简单,是开发结构简单的小分子微管蛋白药物的优良先导化合物。经典的靶 向微管蛋白的药物,包括长春碱、长春新碱等只有在高浓度(接近最大耐受剂量) 时才能够破坏肿瘤脉管系统,而作用于秋水仙碱结合位点的新型小分子抑制剂在 远低于其最大耐受剂量时即可破坏肿瘤微管骨架。此外,由于肿瘤转移与侵袭也 依赖于血管供给营养,因此,该类型的小分子抑制剂还具有抗瘤谱广,抑制肿瘤 扩散效果。此外,作用于秋水仙碱结合位点的抑制剂与作用于其它结合位点的抑制剂相比,不容易发生耐药。这些特性使得作用于秋水仙碱结合位点的抑制剂备 受关注,开发作用于该结合位点的抑制剂是寻找高效、低毒小分子抗微管蛋白药 物的有效策略。
发明内容
发明目的:本发明的一个目的在于提供一种通式I或II所示的喹啉取代吲哚 类化合物、其可药用的盐。本发明的另一个目的在于提供一种通式I或II所示的 喹啉取代吲哚类化合物的制备方法。本发明的再一个目的在于提供一种药用组合 物,其包含治疗有效量的选自通式I和/或II所示的喹啉取代吲哚类化合物、其 可药用的盐。
本发明还提供了一种微管蛋白抑制剂,其包含选自通式I和/或II所示的喹啉 取代吲哚类化合物、其可药用的盐。本发明还提供了通式I或II所示的喹啉取代 吲哚类化合物、其可药用的盐在制备治疗结肠癌、白血病、肝癌、乳腺癌、胃癌、 胰腺癌等疾病的药物中的应用。技术方案:本发明公开了一种通式I所示的喹啉 取代吲哚类化合物及其可药用的盐:
其中,R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、 羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基;
R2选自氢、低级烷烃、羟甲基、氟甲基、芳香或脂肪甲酰基;
X选自碳原子、氧原子或硫原子;
双键或还原双键,吲哚上取代的位置在吲哚3位、4位、5位、6位或7位。
其中,R2优选氢、甲基、羟甲基、氟甲基、苯甲酰基或乙酰基。
X优选碳原子或氧原子。
本发明公开的一种通式II所示的喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐:
其中,R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、 羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基;
R3、R4各自独立地选自氢、低级烷烃、羟基、C1-C4的烷氧基、卤素、氰基、 酯基、酰胺基、羧基、氨基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基;
Y为羰基,其中n=0或1。
其中,R3优选氢、甲基、甲氧基、N,N-二甲基、卤素、氰基、酯基或低级烷 烃。
R4优选自氢、羟基、甲氧基、氟、氰基、酰胺基、羧基、氨基或羟甲基。
优选的,本申请所述低级烷烃为C1-C4的烷烃。
进一步的,本发明通式I或II的化合物优选为如下1-26所示的具体化合物:
进一步的,本发明通式Ⅰ化合物可用下列方法制备得到:
反应式1合成步骤如下:
以不同取代的乙酰吲哚为起始原料,与对甲苯磺酰肼缩合反应得到不同吲哚 取代的磺酰腙,随后与不同取代的4-氯喹啉在叔丁醇锂/二乙腈二氯化钯/Xphos 条件下发生偶联反应得到含双键的目标产物,再在Pd-C/H2条件还原,得到双 键被还原的目标产物。
本发明通式II化合物可用下列方法制备得到:
反应式2合成步骤如下:
以不同的吲哚为起始原料,经钠氢拔氢后,加入4-氯喹啉或者喹啉-4-甲酰氯, 经室温或加热反应,可得目标产物。
本发明还公开了一种药物组合物,含有治疗有效量的通式I和/或II的化合物 及药学上可接受的载体。
本发明还公开了一种微管蛋白抑制剂,包含选自通式I和/或II所示的喹啉取 代吲哚类化合物、其可药用的盐。
上述通式I或II的化合物及药学上可接受的盐、含有其的药用组合物在制备 治疗肿瘤的药物中的应用也在本发明的保护范围内。
上述通式I或II的化合物及药学上可接受的盐、含有其的药用组合物还可以 用于制备治疗抑制微管蛋白活性的药物。所述药物可用于治疗相关疾病或病症。
有益效果:本发明所述的一种喹啉取代吲哚类化合物,所述化合物可应用于 制备治疗肿瘤的药物,还可以用于制备通过抑制微管蛋白活性来治疗其他疾病或 病症的药物。并且,本申请化合物显示出优异的抗肿瘤活性,其活性优于CA-4 和顺铂;抑制微管蛋白聚合作用显著好于阳性药CA-4;抑制肿瘤生长的活性高 于顺铂和CA-4,并且相比于顺铂组,本申请化合物毒性更小。
具体实施方式
以下通过实施例形式展示具体的实施方式,对本发明内容进行进一步的详细 说明,但不应当将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡是基 于本发明上述内容在本领域内所能实现的技术均应属于本发明的内容。
细胞来源:HepG2KB HCT-8,MDA-MB-231,K562南京凯基生物科技 发展有限公司
药物来源:顺铂,CA-4南京凯基生物科技发展有限公司
实施例1
(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)(2-甲基喹啉-4-基)甲酮
2-甲基喹啉-4-甲酸(100mg,0.54mmol)溶于5mL二氯甲烷中,滴入催化量 的DMF,冰浴条件下缓慢滴入草酰氯(100mL,1.07mmol),室温反应2h后 旋去溶剂,加入5mL无水DMF为A液;5-甲氧基吲哚(66mg,0.45mmol)溶 于5mL无水DMF中,氮气保护下于0度加入60%的钠氢(28mg,1.16mmol), 搅拌15min后加入A液,反应过夜,加水稀释,乙酸乙酯萃取(25mL×3), 合并有机相,水洗(25mL×3),饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层 析(PE/EA10:1)得灰色固体56mg,产率39.4%;1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ8.33(s,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.81(t,J=7.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(d, J=8.2Hz,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=2.5Hz,1H),7.12(d,J=3.7Hz, 1H),7.07–7.01(m,1H),6.65(d,J=3.8Hz,1H),3.83(s,3H),2.75(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.01,154.62,147.15,142.52,140.99,131.08,130.37, 129.25,128.41,127.12,125.70,124.69,122.59,120.14,119.56,110.02,106.57, 105.40,56.66,24.42;ESI-MS m/z:299.1calcd forC20H16N2O2[M+H]+316.1.
实施例2
(4-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)(2-甲基喹啉-4-基)甲酮
将4-硝基-5-甲氧基吲哚(86mg,0.45mmol)溶于5mL无水DMF中,氮气 保护下于0度加入60%的钠氢(28mg,1.16mmol),搅拌15min后加入实施例 1中的A液,反应过夜,加水稀释,乙酸乙酯萃取(25mL×3),合并有机相, 水洗(25mL×3),饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(PE/EA 10:1) 得灰色固体88mg,产率54.7%;将以上产物(88mg,0.24mmol)溶于5mL乙 醇与醋酸(1:1)的混合溶剂中,加入还原型铁粉(134mg,2.4mmol)与65度 下反应半小时后,旋去溶剂,滴加饱和碳酸氢钠溶液调至中性,乙酸乙酯萃取(25 mL×3),合并有机相,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析 (PE/EA 4:1)得黄色油状65mg,产率81.3%;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17 –8.07(m,1H),7.94(s,1H),7.74(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.44 (d,J=9.6Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.49(s,1H),4.12(s,2H), 3.95(s,3H),2.83(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.01,158.62,148.15, 143.52,140.99,131.08,130.37,129.25,128.41,127.12,125.70,124.69,122.59, 120.14,119.56,110.03,106.57,106.40,56.66,25.42;ESI-MSm/z:331.1calcd for C20H17N3O2[M+H]+332.1.
实施例3
4-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基喹啉
5-甲氧基吲哚(100mg,0.68mmol)溶于5mL无水DMF中,氮气保护下于 0度加入60%的钠氢(41mg,1.02mmol),搅拌15min后加入2-甲基-4-氯喹啉 (121mg,0.68mmol)于80度搅拌,反应结束后加水稀释,乙酸乙酯萃取(25 mL×3),合并有机相,水洗(25mL×3),饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥, 浓缩后柱层析(PE/EA 10:1)得灰色固体50mg,产率25.5%;1HNMR(300MHz, CDCl3)δ9.87(s,1H),8.18(dd,J=8.5,3.0Hz,2H),8.12(d,J=2.3Hz,1H),7.80(d, J=7.9Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.40(s,1H),7.12(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.94(s,3H),2.87(s,3H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ185.53,158.68,152.70,148.30,135.30,130.83,129.63,127.72,127.10, 124.13,123.49,122.84,122.23,120.29,119.01,115.23,100.63,55.81,29.69; ESI-MS m/z:288.1calcd for C19H16N2O[M+H]+289.1.
实施例4
5-甲氧基-1-(2-甲基喹啉-4-基)-1H-吲哚-4-胺
4-硝基-5-甲氧基吲哚(100mg,0.52mmol)溶于5mL无水DMF中,氮气保 护下于0度加入60%的钠氢(42mg,1.04mmol),搅拌15min后加入2-甲基-4- 氯喹啉(92mg,0.52mmol)于80度搅拌,反应结束后加水稀释,乙酸乙酯萃取 (25mL×3),合并有机相,水洗(25mL×3),饱和食盐水洗,无水硫酸钠干 燥,浓缩后柱层析(PE/EA 10:1)得红色固体66mg,将产物(66mg,0.20mmol) 溶于5mL乙醇与醋酸(1:1)的混合溶剂中,加入还原型铁粉(112mg,2.0mmol) 与65度下反应半小时后,旋去溶剂,滴加饱和碳酸氢钠溶液调至中性,乙酸乙 酯萃取(25mL×3),合并有机相,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓 缩后柱层析(PE/EA4:1)得黄色油状32mg,两步产率20.4%;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.08–8.02(m,1H),7.69–7.62(m,2H),7.34(td,J=6.9,3.4Hz,1H), 7.26(s,1H),7.17(d,J=3.4Hz,1H),6.75(d,J=8.8Hz,1H),6.60(d,J=3.3Hz, 1H),6.48(d,J=8.8Hz,1H),4.01(s,2H),3.79(s,3H),2.70(s,3H).13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ159.50,149.58,144.72,140.32,133.61,130.17,129.06,128.46, 128.30,126.22,123.66,122.99,119.05,118.89,110.27,100.87,100.39,57.61,25.39; ESI-MS m/z:303.1calcd for C19H17N3O[M+H]+304.1.
实施例5
4-(1-(1H-吲哚-4-基)烯基)-2-甲基喹啉
(A)吲哚-4-甲醛(500mg,3.45mmol)溶于无水THF中,0度氮气保护下缓 慢注入3M的甲基溴化镁的乙醚溶液(2.87mL,8.6mmol),室温搅拌1h后滴入 饱和氯化铵水溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取(25mL×3),合并有机相,水洗(25 mL×3),饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(PE/EA2:1)得油状 产物240mg;将该产物(240mg,1.49mmol)溶于10mLDMSO中,加入IBX (500mg,1.79mmol)室温搅拌1h后,加水稀释,乙酸乙酯萃取(25mL×3),合并有机相,水洗(25mL×3),饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层 析(PE/EA2:1)得4-乙酰基吲哚193mg,两步产率35.2%;
(B)将4-乙酰基吲哚(130mg,0.82mmol)溶于10mL乙醇中,加入对甲苯 磺酰肼(183mg,0.98mmol),回流反应结束后,冷却有黄色固体析出,抽滤得 吲哚磺酰腙205mg,产率76.8%;将2-甲基-4-氯喹啉(40mg,0.23mmol),吲 哚磺酰腙(100mg,0.31mmol),Xphos(19mg,0.04mmol),二乙腈二氯化钯(6 mg,0.02mmol),叔丁醇锂(40mg,0.51mmol)分别加入到2mL二氧六环中, 于封管中100度反应2h,抽滤,滤液浓缩后柱层析(PE/EA 2:1)得产物40mg, 两步产率62.5%;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H), 7.86(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.59(ddd,J=8.3,6.8,1.4Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz, 1H),7.30(s,1H),7.25(s,1H),7.17(t,J=2.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.92–6.86(m, 1H),6.45(s,1H),6.12(d,J=1.6Hz,1H),5.66(d,J=1.6Hz,1H),2.75(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.19,149.38,145.70,129.39,128.73,128.12,127.32, 125.47,125.10,124.26,122.17,121.87,121.17,119.37,119.07,110.79,101.56, 100.63,100.11,55.10;ESI-MSm/z:284.1calcd for C20H16N2[M+H]+285.1.
实施例6
2-甲基-4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)烯基)喹啉
将实施例5的产物(260mg,0.92mmol)溶于无水THF中,加入60%的钠 氢(59mg,1.38mmol),搅拌15min后滴入碘甲烷(91μL,1.38mmol),室温 搅拌1h后加水稀释,乙酸乙酯萃取(25mL×3),合并有机相,水洗,饱和食 盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(PE/EA5:1)得产物200mg,产率73.5%; 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=8.5Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.63 -7.57(m,1H),7.30(s,1H),7.27(s,1H),7.26(s,1H),7.12(t,J=7.8Hz,1H),7.02 (d,J=3.1Hz,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=3.2Hz,1H),6.11(d,J=1.7 Hz,1H),5.65(d,J=1.7Hz,1H),3.80(s,3H),2.75(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.17,149.20,147.81,145.71,136.69,132.90,128.69,128.65,128.53,128.33,125.62,125.41,125.05,124.95,121.82,120.95,119.13,108.76,100.22, 32.52,24.89;ESI-MS m/z:298.1calcd for C21H18N2[M+H]+299.1.
实施例7
4-(1-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)烯基)-2-甲基喹啉
(A)6-甲氧基吲哚(300mg,2.04mmol)溶于5mL N,N-二甲基乙酰胺中,0 度条件下加入三氯氧磷(1.9mL,20.4mmol),室温搅拌2h,0度条件下加入10% 的NaOH水溶液调pH至碱性,有固体析出,抽滤得3-乙酰基吲哚346mg,产 率89.6%;
(B)将以上产物按实施例5(B)中的操作得产物55mg,两步收率50.2%;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.02(d,J=8.5Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz, 1H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.65–7.55(m,1H),7.30(s,1H),7.13-7.03(m,1H), 6.99-6.87(m,1H),6.86-6.84(m,1H),6.53(d,J=2.5Hz,1H),6.05(d,J=1.4Hz, 1H),5.30(d,J=1.5Hz,1H),3.84(s,3H),2.75(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3) δ158.26,156.13,152.03,149.51,147.50,139.73,137.29,128.80,127.94,125.78, 124.99,123.72,121.50,120.65,118.94,116.80,112.69,109.90,94.45,55.13,24.73; ESI-MS m/z:314.1calcd for C21H18N2O[M+H]+315.1.
实施例8
4-(1-(6-甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)烯基)-2-甲基喹啉
按照实施例6的类似操作,得产物40mg,产物82.3%;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.91(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.78(d,J=8.7Hz, 1H),7.66-7.61(m,1H),7.37-7.28(m,2H),6.88(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.76(d, J=2.3Hz,1H),6.40(s,1H),6.02(d,J=1.3Hz,1H),5.24(d,J=1.3Hz,1H),3.90 (s,3H),3.58(s,3H),2.78(s,3H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ158.23,156.07, 149.53,147.54,141.70,139.60,138.05,128.79,128.30,128.06,125.78,125.00, 121.45,120.88,119.40,115.38,112.04,109.47,92.68,55.21,32.31,24.82;ESI-MS m/z:328.1calcd for C22H20N2O[M+H]+329.2.
实施例9
5-(1-(1H-吲哚-4-基)烯基)-2-甲基喹啉
(A)将吲哚-5-甲酸(2.5g,15.5mmol)溶于无水20mL THF中,氮气保护下, 缓慢注入1.6M的甲基锂的乙醚溶液(30mL,51.2mmol),室温反应结束后缓 慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭,乙酸乙酯(50mL×3),合并有机相,水洗,饱 和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得1.8g 5-乙酰基吲哚;
(B)将以上产物按实施例5(B)中的类似操作得产物40mg,两步收率46.7%; 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.3, 1.4Hz,1H),7.64–7.59(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.35-7.27(m,3H),7.26-7.18 (m,2H),6.46(ddd,J=3.1,2.1,1.0Hz,1H),5.98(d,J=1.2Hz,1H),5.33(d,J=1.2 Hz,1H),2.78(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.30,149.24,147.65,146.57, 135.22,131.48,128.77,128.08,127.47,125.87,125.24,125.07,124.60,122.10, 120.31,118.86,114.47,110.66,102.43,24.80;ESI-MS m/z:284.1calcd for C20H16N2[M+H]+285.1.
实施例10
5-(1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)烯基)-2-甲基喹啉
按照实施例6的类似操作得产物55mg,产率83.4%;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.84–7.75(m,1H),7.65–7.57(m,1H),7.46(s, 1H),7.29(s,2H),7.27–7.25(m,1H),7.25(s,1H),7.02(d,J=3.1Hz,1H),6.38(d, J=3.1Hz,1H),5.98(s,1H),5.32(s,1H),3.77(s,3H),2.78(s,3H).13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ158.25,149.06,147.72,146.63,136.00,131.11,129.06,128.65, 128.26,127.94,125.79,125.18,124.97,122.03,119.94,119.11,114.35,108.73, 101.02,32.42,24.91;ESI-MS m/z:298.1calcdfor C21H18N2[M+H]+299.1.
实施例11
2-甲基-4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-4-yl)乙基)喹啉
将实施例6的产物(50mg,0.17mmol)溶于5mL乙醇中,加入5mg钯碳, 氢气条件下反应过夜,抽滤,滤液浓缩后柱层析(PE/EA 10:1)得白色产物30mg, 产率60%;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06-7.99(m,2H),7.63-7.58(m,1H), 7.40-7.34(m,1H),7.22(d,J=9.6Hz,2H),7.14(t,J=7.7Hz,1H),7.02(d,J=3.1 Hz,1H),6.85(d,J=7.1Hz,1H),6.42(dd,J=3.2,0.9Hz,1H),5.29(q,J=7.2Hz, 1H),3.79(s,3H),2.69(s,3H),1.82(d,J=7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 158.26,151.36,147.69,136.55,128.85,128.29,128.15,126.79,125.07,122.99, 121.28,119.60,116.72,107.37,98.55,36.90,32.49,25.14,20.50;ESI-MS m/z:300.2 calcd for C21H20N2[M+H]+301.2.
实施例12
2-甲基-5-(1-(1-甲基-1H-吲哚-4-yl)乙基)喹啉
按照类似实施例11的操作,得产物53mg,产率70.3%;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.06(dd,J=14.1,8.5Hz,2H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.39 (d,J=7.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(s,1H),7.12-7.02(m,2H),6.43(d,J=3.1Hz, 1H),5.01(d,J=7.3Hz,1H),3.77(s,3H),2.75(s,3H),1.81(d,J=7.0Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.24,151.79,147.76,135.51,135.00,128.79,128.71, 128.25,128.11,125.11,124.94,123.39,121.30,119.58,118.80,108.89,100.28, 39.66,32.36,25.16,22.03;ESI-MS m/z:300.2calcd for C21H20N2[M+H]+301.2.
实施例13
4-(1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-甲基喹啉
按照实施例11的类似操作,得产物49mg,产率72.3%;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.23(s,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.59(t,J= 7.7Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.15–7.00(m,2H),6.79(d,J=7.1Hz,2H), 6.60(d,J=8.9Hz,1H),5.04(d,J=7.2Hz,1H),3.73(s,3H),2.56(s,3H),1.72(d,J =7.0Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.44,156.05,151.86,147.67,147.52, 136.92,128.84,128.42,125.05,124.84,122.74,120.50,120.23,119.41,119.31, 108.83,94.19,55.11,31.27,24.96,20.84;ESI-MS m/z:316.2calcd for C21H20N2O [M+H]+317.2.
实施例14
2-甲氧基-4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烯基)喹啉
将2,4-二氯喹啉(100mg,0.5mmol)溶于10mL甲苯中,加入甲醇钠(100 mg,1.9mmol),120度搅拌过夜,乙酸乙酯萃取(25mL×3),合并有机相,水洗, 饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体2-甲氧基-4-氯喹啉80mg,产 率81.6%;将该中间体(50mg,0.26mmol)按类似实施例5(B)的操作可得产 物54mg,产率66.7;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90–7.83(m,1H),7.65(dd,J= 8.2,1.4Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),7.51–7.48(m,1H),7.27(dd,J=8.7,1.7Hz, 1H),7.21(d,J=0.9Hz,1H),7.19–7.11(m,1H),6.98(d,J=3.1Hz,1H),6.94(s, 1H),6.36(dd,J=3.1,0.8Hz,1H),5.93(d,J=1.3Hz,1H),5.31(d,J=1.3Hz,1H), 4.11(s,3H),3.71(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.86,151.67,146.59,146.48,136.05,130.81,129.03,128.74,127.99,126.91,126.00,124.05,123.31,119.90,119.03,114.21,112.78,108.75,101.06,52.89,32.40;ESI-MS m/z:314.1 calcdfor C21H18N2O[M+H]+337.1.
实施例15
2-三氟甲基-4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烯基)喹啉
将2-三氟甲基-4-氯喹啉(75mg,0.32mmol)按实施例5(B)的类似操作得产 物65mg,产率57.0%;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=8.5Hz,1H),7.92 (d,J=8.5Hz,1H),7.79-7.70(m,2H),7.52-7.40(m,2H),7.25(d,J=2.5Hz,1H), 7.05(d,J=3.1Hz,1H),6.41(d,J=3.1Hz,1H),6.06(s,1H),5.39(s,1H),5.30(s, 1H),3.79(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.58,147.48,147.09,145.99, 136.12,130.58,129.95,129.76,129.28,128.01,127.81,127.59,126.01,123.02, 119.84,119.16,116.81,116.80,115.50,108.95,101.09,32.43;ESI-MS m/z:352.1 calcd for C21H15F3N2[M+H]+353.1.
实施例16
4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烯基)喹啉-2-甲醛
将实施例10的产物(100mg,0.34mmol)溶于10mL二氧六环中,加入二 氧化硒(45mg,0.4mmol)于100度反应30min,乙酸乙酯萃取(25mL×3), 合并有机相,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(PE/EA 20:1) 得产物40mg,产率38.5%;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.27(d,J= 8.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.93–7.85(m,1H),7.79–7.70(m,1H),7.52-7.43(m, 1H),7.41(s,1H),7.26-7.21(m,2H),7.03(d,J=3.1Hz,1H),6.37(d,J=3.1Hz, 1H),6.03(d,J=1.0Hz,1H),5.37(d,J=1.1Hz,1H),3.78(s,3H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ193.51,151.88,150.64,147.82,146.23,136.08,130.77,130.08,129.64,129.19,128.78,128.44,127.99,126.25,119.89,119.13,117.46,115.35,108.88,101.04,32.43;ESI-MS m/z:312.1calcd for C21H16N2O[M+H]+313.1.
实施例17
4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烯基)喹啉-2-甲腈
2,4-二氯喹啉(444mg,2.24mmol)溶于无水15mL DMF中,分别加入氰化锌 (117mg,1.14mmol),四(三苯基磷)钯(259mg,0.22mmol),于氮气保护 120度条件下反应2h,乙酸乙酯萃取(25mL×3),合并有机相,水洗,饱和食 盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(PE/EA 80:1)得2-氰基-4-氯喹啉250 mg,产率58.8%;将上产物(75mg,0.4mmol)按实施例5(B)的操作得产物 50mg,产率40.7%;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=8.7Hz,1H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.69(s,1H),7.52–7.45(m,1H),7.39(d,J= 1.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.20(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.05(d,J=3.1Hz,1H), 6.39(dd,J=3.2,0.9Hz,1H),6.05(d,J=0.8Hz,1H),5.36(d,J=0.9Hz,1H),3.79 (s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.04,148.10,145.27,136.15,133.03,130.36, 129.68,129.40,128.99,128.65,128.02,127.55,126.05,123.33,119.79,119.18, 117.21,115.88,109.04,101.09,32.47;ESI-MS m/z:309.1calcd for C21H15N3 [M+H]+310.1.
实施例18
4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烯基)喹啉-2-甲酰胺
2-氰基-4-氯喹啉(80mg,0.34mmol),5-吲哚磺酰腙(118mg,0.34mmol), Xphos(17mg,0.03mmol),二乙腈二氯化钯(9mg,0.03mmol),叔丁醇锂(87mg, 1.09mmol)分别加入到2mL二氧六环中,于封管中100度反应2h,抽滤,滤 液浓缩后柱层析(PE/EA2:1)得产物34mg,产率30.0%;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.24(s,1H),8.11(d,J=5.0Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),7.37-7.25(m,2H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),6.93 (d,J=3.1Hz,1H),6.28(d,J=3.1Hz,1H),5.98(s,1H),5.96–5.89(m,1H),5.29(s, 1H),3.67(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.70,150.70,148.56,146.54,136.04,130.99,129.49,129.27,129.08,128.01,127.34,126.10,119.98,119.13,118.93,115.27,108.80,107.66,101.02,98.47,32.42;ESI-MS m/z:327.1calcd forC21H17N3O[M+H]+328.1.
实施例19
2-二甲氨基-4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烯基)喹啉
2,4-二氯喹啉(100mg,0.5mmol)溶于10mL THF中,加入2M的二甲胺 的THF溶液(1.2mL,1.0mmol),室温反应,浓缩后柱层析(PE/EA 20:1)得 2-二甲氨基-4-氯喹啉75mg,产率72.1%;将上产物(50mg,0.22mmol)按实施 例5(B)的操作得产物56mg,产率80%;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(d, J=8.2Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.31(dd,J=8.7,1.8Hz, 1H),7.21(s,1H),7.01(d,J=3.1Hz,1H),7.00–6.93(m,1H),6.90(s,1H),6.37(dd, J=3.2,0.9Hz,1H),5.93(d,J=1.4Hz,1H),5.31(d,J=1.4Hz,1H),3.76(s,3H), 3.25(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ157.10,149.94,148.05,147.49,136.03,131.02,128.99,128.71,127.99,126.01,125.79,121.43,121.03,119.91,119.07,113.49,109.07,108.71,101.06,37.63,32.41;ESI-MS m/z:327.1calcd for C21H21N3 [M+H]+328.1.
实施例20
2-甲氨基-4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烯基)喹啉
2,4-二氯喹啉(200mg,0.5mmol)溶于2mL乙醇中,加入甲胺的乙醇溶液 (1.2mL,1.0mmol),室温反应,浓缩后用乙酸乙酯洗,滤液浓缩后柱层析(PE/EA 5:1)得2-甲氨基-4-氯喹啉105mg,产率45.1%;将上产物(75mg,0.32mmol) 按实施例5(B)的操作得产物20mg,产率19.8%;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.56(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.51(d,J=1.7Hz,1H), 7.49–7.42(m,1H),7.30(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.25(s,1H),7.22(d,J=8.7Hz, 1H),7.06–6.94(m,2H),6.64(s,1H),6.38(d,J=3.0Hz,1H),5.92(d,J=1.4Hz, 1H),5.30(d,J=1.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.11(d,J=4.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ156.96,150.09,147.81,146.90,136.01,130.87,128.96,128.79, 127.94,125.88,125.66,122.31,121.36,119.88,119.01,113.64,110.91,108.66, 101.04,32.40,28.26;ESI-MS m/z:313.1calcd for C21H19N3[M+H]+314.1.
实施例21
4-(1-(11-甲基-1H-吲哚-5-基)烯基)喹啉
将4-溴喹啉(75mg,0.36mmol)按实施例5(B)的类似操作得产物66mg, 产率64.7%;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.85(d,J=4.4Hz,1H),8.05(dd,J=8.6, 1.3Hz,1H),7.75(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.55(ddd,J=8.4,6.8,1.5Hz,1H),7.35 (d,J=1.1Hz,1H),7.29(d,J=4.4Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,2H), 6.91(d,J=3.1Hz,1H),6.28(d,J=3.1Hz,1H),5.90(d,J=1.2Hz,1H),5.24(d,J =1.2Hz,1H),3.65(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ149.70,149.14,147.97, 146.52,136.04,131.04,129.12,129.05,128.72,127.98,126.91,126.06,125.88, 121.27,119.92,119.12,114.61,108.80,101.05,32.41;ESI-MS m/z:284.1calcd for C20H16N2[M+H]+285.1.
实施例22
2-羟甲基-4-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烯基)喹啉
将实施例16的产物(20mg,0.06mmol)溶于THF中,加入硼氢化钠(4.8mg,0.12mmol)室温反应2h,滴加饱和氯化铵溶液淬灭后,乙酸乙酯萃取(25 mL×3),合并有机相,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析 (PE/EA 2:1)得产物15mg,产率75%;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(d,J= 8.9Hz,1H),7.82(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.65(ddd,J=8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.43 (s,1H),7.34(ddd,J=8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.27(s,1H),7.26–7.23(m,2H),7.02(d, J=3.1Hz,1H),6.38(d,J=3.1Hz,1H),5.99(d,J=1.2Hz,1H),5.33(d,J=1.2Hz, 1H),4.95(s,2H),3.77(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.14,150.01,146.62, 145.55,136.70,132.66,129.01,128.79,128.30,126.08,125.72,125.65,125.60, 120.96,119.46,119.14,118.17,108.88,100.14,63.62,32.54;ESI-MSm/z:314.1 calcd for C21H18N2O[M+H]+315.1.
实施例23
2-甲基-4-(1-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)烯基)喹啉
按照类似实施例6中的类似操作得产物95mg,产率72.0%;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.94(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.47(ddd,J= 8.4,6.8,1.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.15(d,J=4.5Hz,2H),7.12–7.10(m,2H),6.92 (d,J=3.1Hz,1H),6.25(d,J=3.2Hz,1H),5.85(d,J=1.3Hz,1H),5.18(d,J=1.2 Hz,1H),3.94(t,J=7.3Hz,2H),2.65(s,3H),1.27(t,J=7.3Hz,3H).13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ158.25,149.11,147.71,146.59,135.04,131.04,128.67,128.25, 128.11,127.28,125.83,125.22,125.00,122.03,119.79,119.21,114.28,108.80, 101.15,40.58,24.91,14.99;ESI-MS m/z:312.1calcdfor C22H20N2[M+H]+313.1.
实施例24
2-甲基-4-(1-(1-羟甲基-1H-吲哚-5-基)烯基)喹啉
将实施例9中的产物(70mg,0.25mmol)溶于2mL乙醇中,分别加入1mL 10%的氢氧化钠水溶液和1mL甲醛的水溶液,室温搅拌2h,产物析出。抽滤, 干燥,得粉色固体50mg,产率64.9%;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J =8.3Hz,1H),7.70-7.57(m,2H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.37(s,2H),7.32(s,1H), 7.25(s,1H),6.39(d,J=23.4Hz,2H),6.01(s,1H),5.49(d,J=6.8Hz,2H),5.31(s, 1H),3.35(s,1H),2.70(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ158.66,148.54, 147.62,146.63,135.22,131.26,129.26,129.07,128.62,125.71,125.47,124.84, 122.22,119.77,118.66,114.90,110.57,101.70,68.63,24.79;ESI-MSm/z:314.1 calcd for C21H18N2O[M+H]+315.1.
实施例25
2-甲基-4-(1-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)烯基)喹啉
将实施例9中的产物(50mg,0.18mmol)溶于5mL DCM中,分别加入醋 酐(22μL,0.21mmol)、三乙胺(36μL,0.54mmol)、催化量DMAP。加热回 流过夜,乙酸乙酯萃取(25mL×3),合并有机相,水洗,饱和食盐水洗,无水 硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(PE/EA5:1)得产物45mg,产率78.9%;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.37(d,J=8.7Hz,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz, 1H),7.62(ddd,J=8.4,6.9,1.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.37(d,J= 3.7Hz,1H),7.34(d,J=1.7Hz,1H),7.30(d,J=7.1Hz,1H),7.28(s,1H),6.51(d,J =4.0Hz,1H),6.03(d,J=1.1Hz,1H),5.41(d,J=1.1Hz,1H),2.78(s,3H),2.61(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.00,158.30,148.30,147.72,145.85,139.98, 135.16,134.75,130.11,128.78,128.35,125.56,125.37,125.11,124.91,123.17, 122.06,118.83,116.08,108.82,24.88,23.39;ESI-MS m/z:326.1calcd for C21H18N2O[M+H]+327.1.
实施例26
2-甲基-4-(1-(1-氟甲基-1H-吲哚-5-基)烯基)喹啉
冰盐浴条件下将氟利昂气体ClCH2F通入到盛有5mL DMF的封管中,持续 2分钟,加入钠氢(28mg,0.70mmol)与实施例9的产物(100mg,0.36mmol), 80度搅拌2h,乙酸乙酯萃取(25mL×3),合并有机相,水洗(25mL×3), 饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析(PE/EA 5:1)得产物20mg,产 率18.0%;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.75(dd,J=8.4, 1.4Hz,1H),7.62(ddd,J=8.5,6.9,1.4Hz,1H),7.45(d,J=1.6Hz,1H),7.40(d,J= 8.6Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.28(s,1H),7.16(d,J=3.4Hz,1H),6.52–6.46(m,1H),6.17(s,1H),5.99(s,2H),5.37(d,J=1.1Hz,1H),2.78(s,3H).13C NMR (75MHz,CDCl3)δ158.30,148.67,147.69,146.18,129.10,128.77,128.28,128.20, 128.15,125.67,125.10,122.08,121.30,119.36,115.30,108.95,104.77,104.74, 84.66,82.03,24.90;ESI-MS m/z:316.1calcd for C21H17FN2[M+H]+317.1.
实施例27
片剂
取上述配方,用常规方法制备成片剂。
下面是本发明部分化合物的药理实验结果:
抗增殖实验
1.实验方法
(1)细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液,96孔板中每 孔加入100μl细胞悬液(每孔5×103个细胞);
(2)96孔板置于37℃,5%CO2培养箱中培养24小时;
(3)用完全培养基稀释药物至所需浓度,每孔加入100μL相应的含药培养 基;
(4)96孔板置于37℃,5%CO2培养箱中培养72小时;
(5)MTT法:
1)将96孔板进行MTT染色,λ=490nm,测定OD值。
2)每孔加入20μL MTT(5mg/mL),在培养箱继续培养4小时;
3)弃去培养基,每孔加入150μL DMSO溶解,摇床10分钟轻轻混匀;λ= 490nm,酶标仪读出每孔的OD值。
(6)计算抑制率。
2.实验结果
表1本发明化合物对5种人类癌细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
结论:从表中可以发现,实施例24对于五种细胞株都显示出最优的抗肿瘤 活性,其活性优于阳性对照CA-4和顺铂实施例。
体外抗微管蛋白聚集的实验
1.实验方法
化合物按照相应要求配置成母液,按照倍数稀释成终浓度后用于后续试验。 浓度设置为5个,每个浓度重复3次。将2mg/mL微管蛋白(细胞骨架)的量 重新悬浮于PEM缓冲液[80mM PIPES(pH6.9),0.5mM EGTA,2mM MgCl2和15%甘油]中,然后在冰上与化合物或溶剂DMSO预孵育5分钟。在检测微管 蛋白聚合反应之前,加入含有GTP的PEG至终浓度为3mg/mL。通过Berthold LB941微孔板式多功能酶标仪,30分钟后在340nm检测吸光度。通过设置空白对照组,Graphpad计算得出不同化合物的IC50,结果以μM为单位。
2.实验结果
表2本发明部分化合物的体外微管蛋白聚集的药理实验结果:
实施例 | 抑制微管蛋白聚集IC<sub>50</sub> |
2 | 2.32 |
4 | 2.54 |
7 | 2.33 |
10 | 1.87 |
12 | 2.56 |
14 | 1.87 |
16 | 2.02 |
17 | 1.92 |
20 | 2.32 |
23 | 2.45 |
24 | 1.88 |
25 | 2.29 |
CA-4 | 2.69 |
结论:从表中可以看出所测化合物都具有较好的抑制微管蛋白聚合作用,其 中实施例10,14和24的化合物小于2μM,显著好于阳性药CA-4。
体内抗肿瘤实验
1.实验方法
由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供,周龄为3周,体重12-16g的雌 性Balb/c裸鼠70只。收集培养的肝癌H22细胞,计数、调整使细胞悬液浓度为 1.5×107个/ml,于裸小鼠右侧腋窝皮下每只接种0.1ml。用游标卡尺测量裸鼠移 植瘤的直径,接种肿瘤细胞7天后,肿瘤长至50-75mm3时,每组10只将裸鼠 随机分为6组。衍生物溶于DMSO,再滴入poloxamer母液,最后加生理盐水至 所需剂量。DMSO终浓度为1%,poloxamer终浓度为2%。各组裸鼠给药,模 型组腹腔注射等量溶媒,每天注射1次,持续21天;阳性对照组尾静脉注射20 mg/kg顺铂,每天注射1次,持续21天;实验组静脉注射20mg/kg实施例10,17, 20,24。每天注射1次,持续21天;给药21天结束后处死裸鼠,通过手术剥取 瘤块,称重。计算肿瘤生长抑制率(%),用SPSS 17.0对结果进行分析,组间用 t检验进行统计学分析处理,其计算公式如下:
2.实验结果
表3部分实施例的体内抗肿瘤活性
结论:从表中可以看出实施例10、17、20、24表现出较好的抑制肿瘤生长 的活性,且其抑制率均高于阳性对照顺铂组和CA-4组,并且相比于顺铂组,实 施例对小鼠的体重影响较好,说明相比于顺铂,实施例中的化合物毒性更小。
Claims (10)
1.一种通式I所示的喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐:
其中,R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基;
R2选自氢、低级烷烃、羟甲基、氟甲基、芳香或脂肪甲酰基;
X选自碳原子、氧原子或硫原子;
双键或还原双键,吲哚上取代的位置在吲哚3位、4位、5位、6位或7位。
2.根据权利要求1所述的喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐,其特征在于,R2选自氢、甲基、羟甲基、氟甲基、苯甲酰基或乙酰基。
3.根据权利要求1所述的喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐,其特征在于,X选自碳原子或氧原子。
4.一种通式II所示的喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐:
其中,R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基;
R3、R4各自独立地选自氢、低级烷烃、羟基、C1-C4的烷氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、氨基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基;
Y为羰基,其中n=0或1。
5.根据权利要求4所述的喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐,其特征在于,R3选自氢、甲基、甲氧基、N,N-二甲基、卤素、氰基、酯基或低级烷烃。
6.根据权利要求4所述的喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐,其特征在于,R4选自氢、羟基、甲氧基、氟、氰基、酰胺基、羧基、氨基或羟甲基。
7.一种喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐,其特征在于,所述化合物选自1-26:
8.一种药物组合物,其特征在于,其中含有治疗有效量的通式I或II的化合物及药学上可接受的载体。
9.一种微管蛋白抑制剂,其特征在于,包含选自权利要求1或4所示的喹啉取代吲哚类化合物、其可药用的盐。
10.权利要求1或4所示的喹啉取代吲哚类化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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