CN107629052A - 一种吡咯并[3,4b]喹啉‑9‑胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种吡咯并[3,4b]喹啉‑9‑胺类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种吡咯[3,4b]喹啉‑9‑胺类化合物其制备方法，所述的吡咯[3,4b]喹啉‑9‑胺类化合物具有如下结构式中的一种：
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物及其制备方法。
背景技术
吡咯[3,4b]喹啉骨架化合物是一种天然存在的生物活性化合物，它具有广泛的生物活性，如抗肿瘤活性，抗病毒活性，抗菌活性等。目前，大家主要关注其抗癌活性的研究，作为一种高效抗癌药物，对治疗多种恶性肿瘤具有显著疗效，经常将吡咯[3,4b]喹啉骨架化合物当作新的抗肿瘤药物的先导化合物。本发明从结构水平对母核7号位进行改造，通过简单的方法合成一类具有抗癌活性的吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物，这类反应具有条件温和，能耗低，反应速度快且污染小等诸多优点。
本发明是通过Michael加成反应，光催化氧化，酸催化环合等多步反应得到吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物衍生物，制备方法简单，反应条件温和，能耗低，种类多，收率高，产品纯度高，实用性强。此外，本发明合成的吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物是一类小分子化合物，相对分子质量在500左右，且具有一定的体外抗癌活性，说明本发明得到的小分子化合物有望用于制备相关的癌症治疗药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物及其制备方法，所得化合物能够抑制A539细胞的生长，具有一定的药理活性，且制备方法简单，实验条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件，且反应收率高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物，其结构式为：。
该化合物的制备方法包括以下步骤：
1）以色胺、N,N-二甲基乙酰乙酰胺、衣康酸酐和1,4-二恶烷为原料，制得中间体1：；
2）以中间体1、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑和叔丁胺为原料，制得中间体2：；
3）以中间体2和Ru(bpy)3Cl2·6H2O为原料，制得中间体3：；
4）以中间体3、苯胺和三氟乙酸为原料，制得。
进一步具体的，步骤3）具体为：将88 mg中间体2溶于乙腈中，加入8 mg Ru(bpy)3Cl2·6H2O，将反应体系在O2条件下室温搅拌8小时；然后将反应体系用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水萃取2次，合并有机相，用饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶色谱柱纯化得到中间体3，纯化所用的洗脱剂为CH2Cl2和MeOH 按体积比 30:1混合的洗脱剂。
步骤4）具体为：将94 mg中间体3溶于二甲基亚砜中，加入38 mg苯胺和46 mg三氟乙酸，反应体系在65℃下搅拌30小时，然后将反应体系用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水萃取2次，合并有机相，用饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶色谱柱纯化得到，纯化所用的洗脱剂为CH2Cl2和MeOH 按体积比 30:1混合的洗脱剂。
一种吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物，其结构式为：。
该化合物的制备方法包括以下步骤：
1）以中间体1、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺和苯胺为原料，制得中间体5：；
2）以中间体5和Ru(bpy)3Cl2·6H2O为原料，制得中间体6：；
3）以中间体6、苯胺和三氟乙酸为原料，制得。
一种如上所述的吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物（两种结构）对A539细胞的生长有一定的抑制活性，可用于制备抗肺癌药物。
本发明的显著优点在于：
（1）本发明的合成方法简单，通过常用试剂简单反应即可得到目标产物，实验条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件，反应时间短且收率一般可达到70%以上；
（2）所设计合成的吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物的分子量适中，一般在500左右，且生物实验证实该类化合物具有一定得抗癌活性，因此所得的目标产物具有用于制备抗癌药物的前景。
具体实施方式
实施例1
的制备方法，具体步骤为：
（1）2 –((1S,3R,12bS)-1-(二甲基氨基甲)-12b甲基-4-氧-1,2,3,4,6,7,12,12b-
八氢吲哚[2,3-a]喹嗪-3-基)乙酸(中间体1的制备)
将160 mg色胺溶于5 mL氯仿中，加入129 mg N,N-二甲基乙酰乙酰胺和500 mg 4 Å分子筛，将反应体系在50℃下加热24小时，等反应体系温度降至室温，过滤去除分子筛，将滤液真空浓缩得到粗产物；在粗产物中加入112 mg衣康酸酐和3 mL 1，4-二恶烷。将反应混合物在40℃下加热7小时，然后滴加0.39 mL 4 M 盐酸/1，4-二氧六环溶液。在相同温度下继续反应3小时。然后将反应混合物用20 mL 乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水萃取2次。将有机相合并，用饱和食盐水盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱纯化，得到产物280 mg。洗脱剂为CH2Cl2/MeOH = 20:1（体积比）；反应收率为73%；产物室温下为白色固体，熔点115.3-115.6℃。1H NMR (400 MHz，CDCl3). 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6) δ 12.07 (s，1H)，10.30 (s，1H)，7.38 (t，J = 7.4 Hz，2H)，7.05 (t，J = 7.7 Hz，1H)，6.96 (t，J = 7.7 Hz，1H)，4.79 (d，J = 11.2 Hz，1H)， 3.56-3.48 (m，1H)，3.00-2.90 (m，2H)，2.87 (s，3H)，2.65 (s，3H)，2.65-2.58 (m，2H)， 2.57 (d，J =5.0 Hz，1H)，2.45 (d，J = 7.3 Hz，1H)，2.31- 2.22 (m，1H)，1.72 (s，3H)，1.58 (d，J =5.5 Hz，1H). 13C NMR (101 MHz，DMSO-d 6)δ 173.90，172.00，171.08，137.92，136.55，126.55，121.61，119.10，118.26，112.14，108.73，59.88，44.05，37.78，37.58，37.30，36.06，34.93，26.96，23.13，21.28.HRMS (ESI): calcd for C21H25N3O4 [M + H]+ m/z384.1918 found 384.1928.
（2）(1S， 3R， 12bS)-3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-N， N， 12b三甲基-4-氧1，2，3，4，6，7，12，12B八氢吲哚[2，3-a]喹嗪-1-甲酰胺 (中间体2的制备)
将153 mg中间体1溶解在3 mL THF/CHCl3 = 1:1（体积比）溶液里，依次加入115 mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，180 mg N,N-二异丙基乙胺，81 mg 1-羟基苯并三唑和88 mg 叔丁胺，反应体系物在室温下搅拌8小时，将粗反应体系用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水萃取两次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱柱纯化得到175mg产物,洗脱剂为CH2Cl2/MeOH = 30:1（体积比）。反应收率为97%；产物室温下为黄色油状物。1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ 8.84 (s，1H)，7.49 (d，J = 7.7 Hz，1H)，7.31 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.16 (t，J = 7.5 Hz，1H)，7.09(t，J = 7.4 Hz，1H)，6.15 (s，1H)，5.17-5.05 (m，1H)， 3.25- 3.14 (m，1H)，2.95 (s，3H)，2.93 (s，1H)，2.88 (s，3H)， 2.85 (d，J = 7.8 Hz，1H)，2.81 (d，J = 6.0 Hz，1H)，2.76 (d，J = 4.3 Hz，1H)，2.74-2.66 (m，1H)，2.50-2.37 (m，2H)，2.19-2.11 (m， 1H)，1.96 (s，3H)，1.28 (s，9H). 13C NMR (101 MHz， CDCl3) δ 173.81，170.84，170.77，136.55，135.86，126.08，122.06，119.43，118.31，111.31， 108.78，59.81，0.92，46.19，41.14，37.68，37.35，36.81，36.19，28.77，25.84，21.98，21.41.HRMS (ESI): calcd forC25H34N4O3 [M + H]+ m/z 439.2704 found 439.2716.
（3）(6a，7S，9R)-9-(2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-N，N，6a-二甲基-6，10，14-三氧-5，6，6a，7，8，9，10，12，13，14-十氢苯并[e]吡啶并[1，2-a][1，4] -7-甲酰胺 (中间体3的制备)
将88 mg 中间体2溶液5 mL 乙腈中，加入8 mg Ru(bpy)3Cl2·6H2O，将反应体系在O2条件下室温搅拌8小时。然后将反应体系用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水萃取2次。合并有机相，用饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱柱纯化得到87 mg产物，洗脱剂为CH2Cl2/MeOH = 30:1（体积比）。反应收率为89%；产物室温下为黄色油状物。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 10.73 (s，1H) ，7.56 (d，J = 7.6Hz，1H) ，7.51 (t，J = 7.6 Hz，1H) ，7.37 (t，J = 7.5 Hz，1H) ，7.15 (d，J = 7.7 Hz，1H) ，6.14 (s， 1H) ，4.50 (t，J = 12.1 Hz，1H) ，3.88-3.77 (m，1H) ，3.19 (d，J = 6.0Hz，1H) ，3.15 (s，3H)， 3.08-2.98 (m，2H) ，2.91 (s，3H) ，2.88 (s，1H) ，2.80 (t，J =11.5 Hz，1H) ，2.37-2.28 (m，1H)，2.20-2.13 (m，1H)，2.08-2.01 (m，1H)，1.39 (s，3H)，1.20 (s，9H). 13C NMR (101 MHz， CDCl3) δ 204.62，174.50，172.04，170.87，170.46，140.27，136.67，132.28，128.73，127.91， 127.85，67.05，51.85，43.88，40.69，39.69，38.83，37.60，36.21，34.79，28.67，27.54，19.23. HRMS (ESI): calcd for C25H34N4O5 [M+ H]+ m/z 471.2602 found 471.2614.
（4）(5bS，6S，8R)-8-(2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-N，N，5b三甲基-9-氧-12-(苯基氨基)-5b，6，7，8，9，11-六氢吲哚嗪[1，2-b]喹啉-6-甲酰胺 (化合物4的制备)；
将94 mg 中间体3溶解在 1 mL 二甲基亚砜中，加入38 mg苯胺和46 mg三氟乙酸。反应体系在65℃下搅拌30小时。然后将反应体系用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水萃取2次。合并有机相，用饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱柱纯化得到86 mg产物，洗脱剂为CH2Cl2/MeOH = 30:1（体积比）。反应收率为82%；产物室温下为淡黄色油状物。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.04-7.87 (m，2H)，7.66(t，J = 7.5 Hz， 1H)，7.48 (t，J = 7.5 Hz，1H)，7.34 (t，J = 7.6 Hz，2H)，7.14 (t，J =7.3 Hz，1H)，7.01 (d，J = 7.7 Hz，2H)，6.73 (s，1H)，5.92 (s，1H)，4.57 (d，J = 16.7Hz，1H)，4.12 (d，J = 16.7 Hz，1H)， 3.31-3.24 (m，1H)，3.10 (s，3H)，3.04-2.99 (m，1H)，2.82-2.73 (m，1H)，2.70 (s，3H)，2.64-2.58 (m，1H)，2.41-2.34 (m，1H)，1.88-1.83(m，1H)，1.70 (s，3H)，1.21 (s，9H). 13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 172.11，170.75，170.53，166.29，149.28，142.01，140.64，129.86，129.43，129.34，125.52，124.22，121.62，121.49，120.84，111.07，67.61，50.85，47.75，41.96，40.91，40.11，38.11，36.26，35.70，29.68，28.70，28.34，22.14. HRMS (ESI): calcd for C31H37N5O3 [M + H]+ m/z 528.2969found 528.2983.
实施例2
的制备方法，具体步骤为：
（1）(1S，3R，12bS)-N，N，12b三甲基-4-氧-3-(2-氧-2-(苯基氨基)乙基)-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢吲哚[2，3-a]喹嗪-1-甲酰胺 (中间体5的制备)
中间体5的制备按实施例1中步骤（2）的反应条件反应得到，反应收率为98%；该中间体5在常温下为白色固体，熔点为158.3-158.7℃。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.79 (s，1H)，8.67 (s，1H)，7.48 (d，J = 8.1 Hz，3H)，7.32 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.28 (s，1H)，7.24(s，1H)，7.18(t， J = 7.6 Hz，1H)，7.11 (t，J = 7.5 Hz，1H)，7.05 (t，J = 7.2 Hz，1H)，5.17-5.06 (m，1H)，3.34-3.26 (m，1H)，3.13-3.05 (m，2H)，2.95 (s，4H)，2.85 (s，3H)，2.83-2.75 (m，2H)，2.75 -2.61 (m，2H)，2.57-2.47 (m，1H)，2.15 (d，J = 13.8 Hz，1H)，1.98 (s，3H). 13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 173.75，171.17，169.89，138.21，136.26，135.80，128.92，126.02，124.05，122.15，119.60，119.50，118.34，111.26，108.92，59.96，46.23，41.26，37.75，37.67，36.54，36.16，26.43，21.81，21.23. HRMS (ESI): calcd forC27H30N4O3 [M + H]+ m/z 459.2391 found 459.2391.
（2）(6aS，7S，9R)-N，N，6a-二甲基-6，10，14-三氧-9-(2-氧-2-(苯基氨基)乙基)-5，6，6a， 7，8，9，10，12，13，14-十氢苯并[e]吡啶并[1，2-a][1，4] -7-甲酰胺(中间体6的制备)
中间体6按实施例1中步骤（3）的反应条件反应得到，反应收率为73%；中间体6在常温下为白色固体，熔点为173.4-174.5℃。1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ 10.30 (s，1H)，10.21(s，1H)，7.67 (t，J = 7.6 Hz，1H)，7.57 (d，J = 8.1 Hz，2H)，7.54-7.46 (m，2H)，7.29(t，J = 7.9 Hz， 2H)，7.23 (d，J = 7.7 Hz，1H)，7.06 (t，J = 7.5 Hz，1H)， 4.41-4.34(m，1H)，3.83-3.77 (m，1H)， 3.16 (s，3H)，2.98 (s，1H)，2.94 (d，J = 8.8 Hz，1H)，2.91-2.85 (m，2H)，2.83 (s，3H)， 2.81-2.74 (m，2H)，2.38-2.29 (m，1H)，1.95 (d，J = 13.6Hz，1H)，1.40 (s，3H). 13C NMR (101 MHz，DMSO-d 6) δ 203.93，172.54，171.38，170.70，170.31，139.78，139.26，136.93，132.85， 129.14，128.92，128.86，128.25，123.98，119.93，66.91，44.28，38.64，37.78，36.37，36.08， 26.53，18.31.HRMS (ESI): calcd forC27H30N4O5 [M + H]+ m/z 491.2289 found 491.2301.
（3）(5bS， 6S， 8R)-N，N，5b三甲基-9-氧-8-(2-氧-2-(苯基氨基)乙基)-12-(苯基氨基)-5b， 6，7，8，9，11-六氢吲哚嗪[1，2-b]喹啉-6-甲酰胺(化合物7的制备)
产物7按实施例1中（4）的反应条件反应得到目标产物7，反应收率为91%；化合物7在常温下为黄色油状物。1H NMR (400 MHz， CDCl3) δ 8.76 (s，1H)， 7.98 (d，J = 8.3 Hz，1H)， 7.91 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.65 (t，J = 7.6 Hz，1H)，7.45 (d，J = 7.7 Hz，3H)，7.31 (t，J = 7.5 Hz， 2H)，7.20 (t，J = 7.3 Hz，2H)，7.11 (t，J = 7.1 Hz，1H)，7.00(d，J = 7.5 Hz，3H)，4.58 (d，J = 16.6 Hz，1H)，4.09 (d，J = 16.6 Hz，1H)，3.43-3.28(m，1H)，3.14 (s，1H)，3.09 (s，3H)，2.81 (t，J = 12.7 Hz，2H)，2.73-2.67 (m，1H)，2.64(s，3H)，1.90-1.81 (m，1H)，1.69 (s，3H). 13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 172.03，171.15，169.99，166.05，149.34，142.12，140.50，138.26，129.83， 129.52，129.36，128.78，125.58，124.32，123.83，121.77，121.46，120.75，119.74，110.71，67.77，47.88，42.29，39.68，38.23，36.32，35.59，28.81，22.15. HRMS (ESI): calcd for C33H35N5O3 [M + H]+ m/z 548.2656 found 548.2669.
生物活性测试实施例：
化合物对Α539肿瘤细胞增殖和存活的抑制作用
材料：肺癌细胞株Α539
受试药物：5 μΜ、10 μΜ、20 μΜ、40 μΜ、80 μΜ的5个浓度的化合物；
细胞培养方法：取出液氮中冻存的Α539 细胞，在37℃的温水中解冻，将细胞悬液移入1.5 mL 离心管中，置于离心机中，1500 rpm 离心5 min，弃去上清液，加入1 mL RPMI 1640完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加3 mL RPMI 1640 完全培养液，将培养皿置于5% CO2、37℃培养箱中培养。
细胞毒性实验：将Α539 细胞以8×103个细胞/孔的密度接种到96 孔培养板中，培养24 h 后，吸弃旧的培养基，并于每孔中加入200 µL含有不同浓度化合物4或化合物7的培养基，另设溶剂对照组和空白对照组，在培养箱中孵育72h后，吸弃孔中溶液，用PBS 洗涤3 遍，加入新鲜培养液90 μL，同时每孔加入10 μL MTT 溶液（5 mg/mL），继续在37 ℃、5%CO2（相对湿度90%）培养箱中培养4 h 后，终止培养，小心吸弃上清液，每孔加入150 μLDMSO，避光振荡10 min 使结晶物充分溶解；以酶标仪检测570 nm 处的吸收度（A），细胞毒性结果表明化合物可有效抑制肿瘤细胞增殖。并按下式计算细胞的存活率：细胞存活率 =（试验组A 值/ 空白对照组A 值）×100%。
表1. 各实施例所得化合物的活性参数
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (7)
1.一种吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物，其特征在于：其结构式为：
。
2.一种吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物，其特征在于：其结构式为：
。
3.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）以色胺、N,N-二甲基乙酰乙酰胺、衣康酸酐和1,4-二恶烷为原料，制得中间体1：
；
2）以中间体1、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑和叔丁胺为原料，制得中间体2：；
3）以中间体2和Ru(bpy)3Cl2·6H2O为原料，制得中间体3：；
4）以中间体3、苯胺和三氟乙酸为原料，制得。
4.根据权利要求3所述的制备化合物的方法，其特征在于：步骤3）具体为：将88 mg中间体2溶于乙腈中，加入8 mg Ru(bpy)3Cl2·6H2O，将反应体系在O2条件下室温搅拌8小时；然后将反应体系用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水萃取2次，合并有机相，用饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶色谱柱纯化得到中间体3，纯化所用的洗脱剂为CH2Cl2和MeOH 按体积比 30:1混合的溶剂。
5.根据权利要求3所述的制备化合物的方法，其特征在于：步骤4）具体为：将94 mg中间体3溶于二甲基亚砜中，加入38 mg苯胺和46 mg三氟乙酸，反应体系在65℃下搅拌30小时，然后将反应体系用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水萃取2次，合并有机相，用饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶色谱柱纯化得到，纯化所用的洗脱剂为CH2Cl2和MeOH 按体积比 30:1混合的溶剂。
6.一种制备如权利要求2所述的化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）以中间体1、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺和苯胺为原料，制得中间体5：；
2）以中间体5和Ru(bpy)3Cl2·6H2O为原料，制得中间体6：；
3）以中间体6、苯胺和三氟乙酸为原料，制得。
7.一种如权利要求1或2所述的吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用。
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