CN108440550A - 一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108440550A
CN108440550A CN201810567553.3A CN201810567553A CN108440550A CN 108440550 A CN108440550 A CN 108440550A CN 201810567553 A CN201810567553 A CN 201810567553A CN 108440550 A CN108440550 A CN 108440550A
Authority
CN
China
Prior art keywords
derivative
isochroman
diindyl
analog derivative
carbolines
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810567553.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108440550B (zh
Inventor
陈海军
刘青
林雨琦
徐得康
叶金祥
高瑜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fuzhou University
Original Assignee
Fuzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fuzhou University filed Critical Fuzhou University
Priority to CN201810567553.3A priority Critical patent/CN108440550B/zh
Publication of CN108440550A publication Critical patent/CN108440550A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108440550B publication Critical patent/CN108440550B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体公开了一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法。该合成方法是以四氢‑β‑咔啉或者四氢‑γ‑咔啉类衍生物为起始原料，以酞菁亚铁为催化剂，醋酸、甲磺酸和过氧叔丁醇作为反应试剂，在冰浴条件下进行反应。本制备方法反应操作简单、条件温和、易于处理，所用的试剂及仪器皆为实验室常用易得的，具有很强的操作性。根据本路线可以快速大量获得异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物，以供医药研发的使用。

Description

一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法。
背景技术
咔啉又称二氮杂芴，是由吡啶环与吲哚的吡咯环稠合的杂环化合物。咔啉类化合物是一类广泛分布于自然界具有三环结构的生物碱，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗血栓以及中枢神经系统抑制等活性。上个世纪六七十年代，人们在骆驼蓬科植物骆驼莲的种子中发现咔啉类生物碱（骆驼蓬碱）具有多种生物学活性后，便引起了研究咔啉类衍生物的热潮。咔啉为吡啶并吲哚结构，据吡啶氮原子位置的不同，分为α-咔啉，β-咔啉和γ-咔啉。
β-咔啉类衍生物具有广泛的生物学活性。它们能抑制拓扑异构酶、细胞周期蛋白依赖性激酶和DNA的合成。并能嵌入DNA中，所有这些作用使它们具有很强的抗肿瘤活性。从骆驼蓬中分离得到的β-咔啉类生物碱骆驼蓬碱作为化学结构修饰的先导化合物，在体外试验表明具有很强的杀伤肿瘤细胞的作用。一系列新型的β-咔啉类衍生物已被合成。并显现出较骆驼蓬碱更为强有力的肿瘤细胞杀伤作用。
作为β-咔啉的生物电子等排体，γ-咔啉类衍生物也越来越多地受到人们的重视，对其也做了一系列的研究与结构优化。研究发现，γ-咔啉类衍生物不像β-咔啉类衍生物那样具有强烈的抗肿瘤活性。它们的生物学活性表现为5-HT(5-羟色胺)受体的抑制作用。目前已设计合成的γ-咔啉类衍生物主要是在2位、5位以及8位进行的结构修饰，以期得到更强效、更有选择性的5-HT受体拮抗剂，用以治疗一些神经性炎症。
本发明基于四氢-β-咔啉和四氢-γ-咔啉类衍生物结构通过氧化偶联反应得到一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物。该制备方法简单，反应条件温和，能耗低，收率高，实用性强，且所合成的化合物，类药性评价高，其相对分子质量在500左右，细胞实验证明其具有较高的体外抗癌活性。说明本发明得到的化合物有望用于制备相关的癌症治疗药物，同时也为其他同类化合物的合成提供新的解决思路和方案。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法，所得化合物能够抑制人乳腺癌细胞系MCF-7细胞、人肺癌细胞系A549细胞的生长，制备方法简单，实验条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件，且反应收率高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物，具有如下结构通式中的一种：
或；
其中R1包括乙酰基，对甲苯磺酰基，苯磺酰基，羰基甲酯取代基中的一种；R2包括CH2CH3、H取代基中的一种；R3包括Cl、OMe、F、t-Bu、Br、Me、CF3取代基中的一种。
一种制备如上所述的异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物的方法：以四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物为主要起始原料，与2,3-二羟基苯甲酸反应得到异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物。
根据如上所述的制备异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物的方法，具体步骤为：
（1）将四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物、2,3-二羟基苯甲酸和酞菁亚铁溶于乙腈中得到溶液A，然后将醋酸滴到溶液A中，得到溶液B；然后将甲磺酸滴加入溶液B中得到溶液C；最后将体积分数为65%过氧叔丁醇水溶液滴加入溶液C中，在冰浴条件下反应5-10分钟；
（2）往步骤（1）的反应液中加入硅胶之后旋干；
（3） 将步骤（2）得到的粗产物经硅胶柱层析纯化后得到异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物。
步骤（1）中四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物与酞菁亚铁的摩尔比为1: 0.025。
步骤（1）中四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物与醋酸的摩尔比为1:2。
步骤（1）中四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物与甲磺酸的摩尔比为1: 0.1。
步骤（1）中体积分数为65%过氧叔丁醇水溶液的滴加量以t-BuOOH计，t-BuOOH与四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物的摩尔比为3:1。
一种如上所述的异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物在制备治疗乳腺癌或肺癌药物中的应用。
本发明的显著优点在于：
本发明的制备方法操作简单、条件温和、能耗低、收率高、实用性强、易于处理，所用的试剂及仪器皆为实验室常用易得的，具有很强的操作性。且所合成的化合物，类药性评价高，其相对分子质量在500左右，细胞实验证明其具有较高的体外抗癌活性。说明本发明得到的化合物有望用于制备相关的癌症治疗药物，同时也为其他同类化合物的合成提供新的解决思路和方案。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
化合物1的制备
将180 mg S1溶于2.5 mL乙腈中，加入154 mg 2,3-二羟基苯甲酸和7 mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60 mg乙酸，4.8 mg甲磺酸和0.23 mL体积分数为 65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌30分钟后，加入2 g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为PE/EtOAc = 2:1，得到210 mg白色固体（化合物1），反应收率为82%。
物理状态：白色固体
熔点：116.2 - 117.0℃
TLC：Rf= 0.16 (PE/EtOAc = 2:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.41 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.75 – 6.70 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.22 (d, J = 13.8Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J =15.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.96 – 1.88 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 168.32, 151.60, 146.11, 145.28, 144.19,136.09, 133.68, 130.38, 128.72, 127.75, 126.44, 123.43, 123.08, 122.78,117.52, 111.84, 106.77, 103.17, 48.34, 47.83, 42.31, 34.28, 21.41.
HRMS (ESI): calcd for C25H21ClN2O6S [M + H]+ m/z 513.0882, found 513.0902.
实施例2
化合物2的制备
将134 mg S2溶于2.5 mL乙腈中，加入154 mg 2,3-二羟基苯甲酸和7 mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60 mg乙酸，4.8 mg甲磺酸和0.23 mL 体积分数为65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌20分钟后，加入2 g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为PE/EtOAc = 2:1，得到171 mg白色固体（化合物2），反应收率为82%。
物理状态：白色固体
熔点：176.5 - 177.1℃
TLC：Rf= 0.31 (PE/EtOAc = 2:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.43 (s, 1H), 7.41 – 7.26 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.04 – 4.72 (m, 2H),4.26 – 4.07 (m, 1H), 3.65 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.83 – 2.64 (m,1H), 2.30 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.09 – 2.00 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 168.50, 154.44, 151.22, 145.72, 128.59,125.25, 123.40, 123.03, 121.76, 117.99, 111.57, 106.86, 106.36, 52.37, 50.22,49.04, 41.10, 30.74.
HRMS (ESI): calcd for C20H17ClN2O6 [M + H]+ m/z 417.0848, found 417.0863.
实施例3
化合物3的制备
将124 mg S3溶于2.5 mL乙腈中，加入154 mg 2,3-二羟基苯甲酸和7 mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60 mg乙酸，4.8 mg 甲磺酸和0.23 mL 65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌5分钟后，加入2 g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为PE/EtOAc = 1:1，得到167 mg白色固体（化合物3），反应收率为83%。
物理状态：淡黄色固体
熔点：92.1 – 93.0℃
TLC：Rf= 0.28 (PE/EtOAc = 1:1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 9.66 (d, J = 31.8Hz, 1H), 7.82 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 0.4H), 7.28 (t, J =8.9 Hz, 1H), 7.21 – 7.11 (m, 1.6H), 6.89 (s, 0.4H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.75 (s, 0.6H), 5.14 (d, J = 13.8 Hz, 0.6H), 4.71 (d, J = 14.6 Hz, 0.4H),4.36 (d, J = 10.8 Hz, 0.4H), 3.82 (d, J = 12.1 Hz, 0.6H), 3.33 – 3.19 (m,1H), 2.95 – 2.73 (m, 1H), 2.40 – 2.30 (m, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 1.91 (s,2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.05, 168.96, 168.76, 168.29, 151.79,151.51, 146.26, 146.20, 146.16, 146.06, 134.45, 133.61, 129.05, 128.99,126.44, 125.73, 124.12, 123.73, 123.46, 123.22, 122.35, 122.23, 118.61,118.41, 112.03, 111.82, 107.38, 107.11, 106.91, 106.46, 55.34, 52.58, 50.79,46.75, 43.75, 31.70, 31.43, 21.64, 21.44.
HRMS (ESI): calcd for C20H17ClN2O5 [M + H]+ m/z 401.0899, found 401.0913.
实施例4
化合物4的制备
将107 mg S4溶于2.5 mL乙腈中，加入154 mg 2,3-二羟基苯甲酸和7 mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60 mg乙酸，4.8 mg 甲磺酸和0.23 mL 65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌5分钟后，加入2 g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为PE/EtOAc = 1:1，得到176 mg白色固体（化合物4），反应收率为96%。
物理状态：白色固体
熔点：141.2 - 142.0℃
TLC: Rf= 0.19 (PE/EtOAc = 1:1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 9.63 (d, J = 31.2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 7.27 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.14 – 7.07 (m, 1H), 6.91 (d, J =6.6 Hz, 0.3H), 6.81 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.77 – 6.67 (m, 1.7H), 5.12 (d, J =14.2 Hz, 0.6H), 4.63 (d, J = 14.6 Hz, 0.4H), 4.36 (d, J = 10.4 Hz, 0.4H),3.83 (d, J = 12.5 Hz, 0.6H), 3.28 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.97 – 2.73 (m, 1H),2.34 (d, J = 13.7 Hz, 1.6H), 2.03 (s, 1.4H), 1.91 (s, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.34, 169.21, 168.78, 168.28, 151.74,151.49, 147.22, 147.09, 145.94, 145.83, 132.41, 131.49, 129.27, 129.16,127.26, 126.58, 123.92, 123.50, 122.30, 122.15, 119.97, 119.71, 118.34,110.68, 110.46, 107.43, 107.21, 107.14, 106.64, 52.82, 50.77, 46.92, 43.85,31.73, 31.52, 21.63, 21.47.
HRMS (ESI): calcd for C20H18N2O5 [M + H]+ m/z 367.1288, found 397.1301.
实施例5
化合物5的制备
将173 mg S5溶于2.5 mL乙腈中，加入154 mg 2,3-二羟基苯甲酸和7 mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60 mg乙酸，4.8 mg 甲磺酸和0.23 mL 65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌10分钟后，加入2 g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为PE/EtOAc = 2:1，得到227 mg白色固体（化合物5），反应收率为91%。
物理状态：白色固体
熔点：167.3 - 168.1℃
TLC: Rf= 0.20 (PE/EtOAc = 2:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.34 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 –7.57 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s,1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.77(s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H),2.67 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.29 – 2.17 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 168.70, 151.75, 146.25, 146.02, 135.75,133.85, 133.44, 129.97, 129.27, 127.79, 125.76, 124.17, 123.60, 122.56,118.09, 112.12, 107.13, 105.64, 52.07, 50.03, 44.74, 31.07.
HRMS (ESI): calcd for C24H19ClN2O6S [M + H]+ m/z 499.0725, found 499.0734.
实施例6
化合物6的制备
将156 mg S6溶于2.5 mL乙腈中，加入154 mg 2,3-二羟基苯甲酸和7 mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60 mg乙酸，4.8 mg 甲磺酸和0.23 mL 65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌5分钟后，加入2 g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为PE/EtOAc = 2:1，得到196 mg白色固体（化合物6），反应收率为84%。
物理状态：白色固体
熔点：107.6 - 108.1℃
TLC: Rf= 0.26 (PE/EtOAc = 2:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.38 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 – 7.11 (m, 1H), 6.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.76 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.75(d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.39 – 2.20 (m, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 168.96, 151.74, 146.98, 146.04, 135.71,133.83, 131.45, 129.97, 129.44, 127.77, 126.58, 123.91, 122.51, 120.12,117.87, 110.75, 107.23, 105.80, 52.29, 49.98, 44.83, 31.09.
HRMS (ESI): calcd for C24H20N2O6S [M + H]+ m/z 465.1115, found 465.1133.
实施例7
化合物7的制备
将203 mg S7溶于2.5 mL乙腈中，加入154 mg 2,3-二羟基苯甲酸和7 mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60 mg乙酸，4.8 mg 甲磺酸和0.23 mL 65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌30分钟后，加入2 g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为CH2Cl2/EtOAc = 30:1，得到230 mg白色固体（化合物7），反应收率为82%。
物理状态：白色固体
熔点：123.0 – 124.0℃
TLC: Rf= 0.31 (PE/EtOAc = 2:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.33 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 – 7.27 (m, 4H), 6.76 – 6.69 (m, 2H), 5.74 (s, 1H),4.97 (s, 1H), 4.46 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.69 (t, J= 11.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 1H), 2.32 – 2.22 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 168.61, 151.72, 146.23, 145.71, 144.43,133.19, 132.78, 132.17, 130.48, 127.82, 125.95, 123.35, 122.56, 121.84,117.94, 107.10, 104.60, 103.22, 52.10, 50.76, 44.65, 30.52, 21.48.
HRMS (ESI): calcd for C25H21BrN2O6S [M + H]+ m/z 557.0376, found 557.0391.
实施例8
化合物8的制备
将197 mg S8溶于2.5 mL乙腈中，加入154 mg 2,3-二羟基苯甲酸和7 mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60 mg乙酸，4.8 mg 甲磺酸和0.23 mL 65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌40分钟后，加入2 g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为CH2Cl2/MeOH = 60:1，得到220 mg白色固体（化合物8），反应收率为81%。
物理状态：白色固体
熔点：133.2 - 133.9℃
TLC: Rf= 0.72 (CH2Cl2/MeOH = 20:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.32 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.46 (d, J =13.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.41 (s,3H), 2.36 (s, 1H), 2.25 (t, J = 11.2 Hz, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 168.13, 151.35, 147.35, 145.88, 143.97,135.32, 132.32, 130.00, 129.95, 129.63, 127.39, 125.51, 125.16, 124.41,122.80, 122.16, 117.67, 116.72, 116.68, 106.71, 106.48, 106.44, 104.88,51.49, 49.41, 44.26, 30.53, 21.00.
HRMS (ESI): calcd for C26H21F3N2O6S [M + H]+ m/z 547.1145, found 547.1146.
实施例9
化合物9的制备
将170 mg S9溶于2.5 mL乙腈中，加入154 mg 2,3-二羟基苯甲酸和7 mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60 mg乙酸，4.8 mg 甲磺酸和0.23 mL 65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌10分钟后，加入2 g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为PE/EtOAc = 2:1，得到209 mg白色固体（化合物9），反应收率为85%。
物理状态：白色固体
熔点：174.3 - 175.1℃
TLC: Rf= 0.46 (PE/EtOAc = 2:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.38 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.44 (d, J = 12.8 Hz, 1H),3.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 –2.28 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23 – 2.17 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 168.96, 151.70, 147.10, 145.95, 144.36,139.07, 132.60, 130.42, 128.84, 127.82, 126.82, 123.54, 122.46, 120.70,117.69, 111.44, 107.18, 105.96, 52.40, 49.65, 44.88, 31.07, 21.63, 21.44.
HRMS (ESI): calcd for C26H24N2O6S [M + H]+ m/z 493.1428, found 493.1446.
实施例10
化合物10的制备
将172 mg S10溶于2.5 mL乙腈中，加入154 mg 2,3-二羟基苯甲酸和7 mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60 mg乙酸，4.8 mg 甲磺酸和0.23 mL 65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌10分钟后，加入2 g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为PE/EtOAc = 2:1，得到208 mg白色固体（化合物9），反应收率为84%。
物理状态：白色固体
熔点：186.3 - 186.8℃
TLC: Rf= 0.46 (PE/EtOAc = 2:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.34 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.76 – 6.70 (m, 1H), 6.53 –6.45 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.44 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (d, J = 13.1Hz, 1H), 2.28 – 2.17 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 168.71, 164.76, 162.35, 151.76, 148.87,148.75, 146.12, 144.35, 132.79, 130.41, 127.81, 127.50, 127.48, 126.28,125.16, 125.06, 122.53, 117.86, 107.08, 106.23, 106.00, 105.66, 98.81, 98.54,52.26, 49.28, 44.71, 31.06, 21.44.
HRMS (ESI): calcd for C25H21FN2O6S [M + H]+ m/z 497.1177, found 497.1183.
实施例11
化合物11的制备
将163 mg S11溶于2.5 mL乙腈中，加入154 mg 2,3-二羟基苯甲酸和7 mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60 mg乙酸，4.8 mg 甲磺酸和0.23 mL 65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌25分钟后，加入2 g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为PE/EtOAc = 2:1，得到150 mg白色固体（化合物11），反应收率为63%。
物理状态：白色固体
熔点：106.5 – 107.1℃
TLC: Rf= 0.45 (PE/EtOAc = 1:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.47 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.86 – 6.76 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.25 (d, J = 12.9Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 14.7 Hz, 1H),2.43 (s, 3H), 2.37 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.00 – 1.91 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.96, 150.41, 144.75, 144.06, 133.90, 133.34,130.02, 128.89, 127.44, 127.37, 122.46, 121.13, 120.81, 116.54, 111.04,106.40, 103.07, 77.24, 48.12, 47.92, 41.95, 34.82, 21.59.
HRMS (ESI): calcd for C25H22N2O6S [M + H]+ m/z 479.1271, found 479.1291.
实施例12
化合物12的制备
将125 mg S12溶于4 mL乙腈中，加入123 mg 2,3-二羟基苯甲酸和5.7 mg的酞菁铁，在冰浴条件下加入24 mg乙酸，3.8 mg 甲磺酸和108 mg过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌10分钟后，加入2 g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为PE/EtOAc = 2:1，得到115mg白色固体（化合物12），反应收率为62%。
物理状态：白色固体
熔点：104.5 – 105.5℃
TLC: Rf= 0.30 (PE/EtOAc = 2:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.42 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 –7.55 (m, 1H), 7.53 – 7.48 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 – 7.10 (m,1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 – 6.75 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 5.10 (s,1H), 4.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 13.0Hz, 1H), 2.60 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.97 – 1.89(m, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3/CD3OD = 5/1) δ 172.28, 155.07, 149.14, 149.03,140.75, 137.32, 137.14, 133.28, 132.66, 131.13, 130.97, 126.29, 125.83,124.30, 120.45, 114.72, 110.32, 106.83, 51.82, 51.73, 45.91, 38.55.
HRMS (ESI): calcd for C24H20N2O6S [M + H]+ m/z 465.1115, found 465.1092.
实施例13
化合物13的制备
将142 mg S13溶于4 mL乙腈中，加入123 mg 2,3-二羟基苯甲酸和5.7 mg的酞菁铁，在冰浴条件下加入24 mg乙酸，3.8 mg 甲磺酸和108 mg过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌25分钟后，加入2 g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为PE/EtOAc = 2:1，得到142mg白色固体（化合物13），反应收率为70%。
物理状态：白色固体
熔点：103.8 – 104.5℃
TLC: Rf= 0.25 (PE/EtOAc = 2:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 – 7.52 (m, 2H),7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 – 6.97 (m, 2H), 6.86(s, 1H), 6.75 – 6.64 (m, 2H), 6.57 – 6.51 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.68 – 4.60(m, 1H), 3.54 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.36 – 3.24 (m, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.25(d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.86 – 1.76 (m, 1H), 1.71 – 1.67 (m, 1H),1.26 (s, 1H), 1.12 (s, 1H), 0.87 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.98, 166.40, 147.18, 145.89, 145.26, 144.97,144.59, 143.35, 142.73, 141.21, 137.73, 136.69, 130.85, 129.77, 129.65,129.43, 128.76, 127.49, 127.11, 125.99, 125.70, 125.18, 123.11, 122.96,122.57, 121.70, 121.65, 120.77, 120.63, 119.84, 118.56, 116.36, 111.54,109.38, 100.83, 96.05, 83.62, 81.16, 62.14, 58.70, 37.18, 35.38, 30.18,29.71, 25.71, 21.48, 21.25, 20.19, 11.40, 11.05.
HRMS (ESI): calcd for C27H26N2O6S [M + H]+ m/z 497.1741, found 497.1697.
实施例14
化合物14的制备
将107 mg S14溶于2.5 mL乙腈中，加入154 mg 2,3-二羟基苯甲酸和7 mg的酞菁铁，在冰浴条件下加入60 mg乙酸，4.8 mg 甲磺酸和0.23 mL 65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌5分钟后，加入2 g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为PE/EtOAc = 1:3，得到119 mg白色固体（化合物14），反应收率为65%。
物理状态：白色固体
熔点：114.8 – 115.6℃
TLC: Rf= 0.42 (PE/EtOAc = 1:2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.55 (s, 0.60H), 11.40 (s, 0.35H), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.16 – 7.02 (m, 2H), 6.94 – 6.69 (m, 3H), 6.61 – 5.96 (m, 1H),5.36 (d, J = 37.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.1 Hz, 0.60H), 4.26 (d, J = 13.4Hz, 0.40H), 4.14 (d, J = 14.4 Hz, 0.42H), 3.65 (d, J = 13.9 Hz, 0.61H), 3.50(d, J = 14.4 Hz, 0.39H), 3.05 (t, J = 13.0 Hz, 0.63H), 2.96 (d, J = 14.2 Hz,0.60H), 2.71 (t, J = 12.2 Hz, 0.41H), 2.62 (d, J = 14.5 Hz, 0.60H), 2.49 (d,J = 14.9 Hz, 0.40H), 2.20 (s, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.83 – 1.68 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.36, 169.12, 169.05, 168.93, 168.82,151.60, 151.38, 146.73, 146.65, 146.28, 146.20, 145.80, 134.62, 134.44,128.74, 128.67, 127.86, 127.64, 122.74, 120.01, 119.97, 119.78, 119.74,119.06, 117.59, 117.54, 117.48, 110.59, 110.53, 107.09, 107.08, 107.01,107.00, 104.05, 48.71, 48.61, 48.42, 43.75, 42.29, 38.02, 35.59, 35.02,21.67, 21.63.
HRMS (ESI): calcd for C20H18N2O5 [M + H]+ m/z 367.1288, found 367.1301.
生物活性测试：
以人乳腺癌细胞系MCF-7细胞、人肺癌细胞系A549细胞为测试细胞系（细胞购自中国科学院上海生命科学研究所细胞资源中心）。
1. 细胞培养方法：
①取出液氮中冻存的MCF-7细胞，在37℃的温水中解冻，将细胞悬液移入15 mL离心管中，加5 mL DMEM完全培养液，轻轻吹打均匀，置于离心机中，3000 rpm离心5 min，弃去上清液，加入2 mL DMEM完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加6 mL DMEM完全培养液，将培养皿置于5% CO2、37℃培养箱中培养。
②取出液氮中冻存的A549细胞，在37℃的温水中解冻，将细胞悬液移入15 mL离心管中，加5 mL RPMI 1640完全培养液，轻轻吹打均匀，置于离心机中，3000 rpm离心5 min，弃去上清液，加入2 mL RPMI 1640完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加6 mL RPMI 1640完全培养液，将培养皿置于5% CO2、37℃培养箱中培养。
2. 细胞毒性实验：将MCF-7或A549细胞以2×104个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中，培养24 h后，更换培养液为新鲜血清培养液，分别加入5μM实施例1到10中的化合物，孵育72h后，吸弃孔中溶液，用PBS洗涤3遍，加入新鲜培养液180 μL，同时每孔加入20 μLMTT 溶液（5 mg/mL），继续在37℃、5% CO2（相对湿度90%）培养箱中培养4 h后，终止培养，小心吸弃上清液，每孔加入150 μl DMSO，避光振荡10 min使结晶物充分溶解。以酶标仪检测570 nm处的吸收度（A），按照以下公式计算：
细胞存活率%=（试验组平均A值/空白对照组平均A值）×100%。
结果显示，MCF-7和A549细胞的存活率与化合物浓度呈显著相关性，化合物浓度越高，存活率越低，在5μM 时，存活率降低至50%以下。表1为不同化合物在5μM 时的细胞存活率。
表1 不同化合物在5μM 时的细胞存活率
备注：
CH2CH3（乙基）；Cl（氯原子）；OMe（甲氧基）；F（氟原子）；t-Bu（叔丁基）；Br（溴原子）；Me（甲基）；CF3（三氟甲基）；AcOH（醋酸）；CH2Cl2（二氯甲烷）；EtOAc（乙酸乙酯）；PE（石油醚）；MeOH（甲醇）；DMSO（二甲基亚砜）；CDCl3（氘代氯仿）；FePc（酞菁铁）；CH3CN（乙腈）；MsOH（甲磺酸）；t-BuOOH（过氧叔丁醇）。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (8)

1.一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物，其特征在于：具有如下结构通式：
或；
其中R1包括乙酰基，对甲苯磺酰基，苯磺酰基，羰基甲酯取代基中的一种；R2包括CH2CH3、H取代基中的一种；R3包括Cl、OMe、F、t-Bu、Br、Me、CF3取代基中的一种。
2.一种制备如权利要求书1所述的异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物的方法，其特征在于：以四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物为主要起始原料，与2,3-二羟基苯甲酸反应得到异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物。
3.根据权利要求书2所述的制备异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物的方法，其特征在于：具体步骤为：
（1）将四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物、2,3-二羟基苯甲酸和酞菁亚铁溶于乙腈中得到溶液A，然后将醋酸滴到溶液A中，得到溶液B；然后将甲磺酸滴加入溶液B中得到溶液C；最后将体积分数为65%过氧叔丁醇水溶液滴加入溶液C中，在冰浴条件下反应5-10分钟；
（2）往步骤（1）的反应液中加入硅胶之后旋干；
（3）将步骤（2）得到的粗产物经硅胶柱层析纯化后得到异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物。
4.根据权利要求书3所述制备异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物的方法，其特征在于：步骤（1）中四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物与酞菁亚铁的摩尔比为1: 0.025。
5.根据权利要求书3所述制备异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物的方法，其特征在于：步骤（1）中四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物与醋酸的摩尔比为1:2。
6.根据权利要求书3所述制备异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物的方法，其特征在于：步骤（1）中四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物与甲磺酸的摩尔比为1: 0.1。
7.根据权利要求书3所述制备异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物的方法，其特征在于：步骤（1）中体积分数为65%过氧叔丁醇水溶液的滴加量以t-BuOOH计，t-BuOOH与四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物的摩尔比为3:1。
8.一种如权利要求1所述的异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物在制备治疗乳腺癌或肺癌药物中的应用。
CN201810567553.3A 2018-06-05 2018-06-05 一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法 Expired - Fee Related CN108440550B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810567553.3A CN108440550B (zh) 2018-06-05 2018-06-05 一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810567553.3A CN108440550B (zh) 2018-06-05 2018-06-05 一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108440550A true CN108440550A (zh) 2018-08-24
CN108440550B CN108440550B (zh) 2019-07-09

Family

ID=63206009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810567553.3A Expired - Fee Related CN108440550B (zh) 2018-06-05 2018-06-05 一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108440550B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112574198A (zh) * 2021-01-25 2021-03-30 福州大学 一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物及其制备和应用
CN113045568A (zh) * 2021-03-31 2021-06-29 福州大学 一种制备γ-eudistomin U的方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112574198A (zh) * 2021-01-25 2021-03-30 福州大学 一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物及其制备和应用
CN112574198B (zh) * 2021-01-25 2021-09-28 福州大学 一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物及其制备和应用
CN113045568A (zh) * 2021-03-31 2021-06-29 福州大学 一种制备γ-eudistomin U的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108440550B (zh) 2019-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Cao et al. Synthesis and structure–activity relationships of harmine derivatives as potential antitumor agents
CA2761845C (en) Thiophene[3,4-c]pyrrole pde4 mediators
CN108117507A (zh) 一种氮杂螺环己二烯酮的合成方法和用途
CN107698593A (zh) 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
CN110698474B (zh) 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用
CN108440550B (zh) 一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法
US5786377A (en) Pyrrolo 3,2-E!indol derivatives, process for the preparation thereof and applications
CN117940432A (zh) 一种喜树碱类化合物、其制备方法和用途
CN111196801B (zh) 阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途
CN110156817B (zh) 双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物及其制备与应用
CN114716438B (zh) 具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物及其合成方法
CN110156816B (zh) 一种四氢吡唑并哌嗪类化合物及其制备方法及应用
CN106565657A (zh) 一种具抗肿瘤活性的橙皮素肉桂酸酯类化合物及其合成方法
CN114057824A (zh) 雷公藤红素衍生物及其制备方法与用途
CN107814790B (zh) Topsentin类衍生物及其制备和在抗植物病毒和病菌中的应用
CN106632365B (zh) 一种抗肿瘤活性的高乌甲素靛红杂合体及其合成方法
CN109232710A (zh) 一类特殊的异甾体生物碱及其衍生物的制备方法
CN103923082B (zh) 4‑甲氧基‑5‑羟基铁屎米酮衍生物
CN107936021A (zh) 三个（R）‑四氢Angustine衍生物及制备和用途
CN112168814B (zh) 夫西地酸a环并氨基噻唑环衍生物的应用
CN112159455B (zh) 一种夫西地酸a环并氨基噻唑环衍生物及制备方法
CN108586474A (zh) 苯并[5,6][1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吲哚类衍生物及其制备和应用
CN114853710B (zh) 谷内酯衍生物及其制备方法、药物组合物和应用
CN110272415A (zh) 3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN103435574B (zh) 一种巯基苯并噻唑取代的苊并杂环类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190709