CN111196801B - 阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents

阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途 Download PDF

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明公开了一种新型阿朴菲类生物碱衍生物的制备方法与医药用途，属于生物医药领域。所述阿朴菲类生物碱衍生物具有如式Ⅰa，Ⅰb所示的结构：其中R1、R2、R3分别选自H、烷基、含杂原子的烷基、卤素或硝基；n选自含0至3个碳原子的饱和或不饱和直链脂肪烃片段。该类化合物的制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料易得，后处理方便。药理实验研究表明，本发明化合物具有优良的抗肿瘤活性，可以作为抗肿瘤药物应用。

Description

阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与制药应用。
技术背景
癌症，又称恶性肿瘤。由于其早期症状不易察觉、发病期间扩散迅速、治疗后易转移和复发，近年来恶性肿瘤的发病率呈上升趋势。
抗肿瘤药又称为抗恶性肿瘤药物，目前的研究模式主要有两种，一种针对某一选定靶点开展的一系列药物研究，被称为从头研究；另一种是从天然产物中提取和发现活性成分，或者是以某个天然产物为先导物，通过结构修饰或衍生物的合成等药物化学的研究方法寻找活性更好的化合物。天然产物的结构独特活性广泛，且根据中医药的临床经验指导可以缩短研究周期。因此，本发明选择第二种研究模式进行化合物设计。
阿朴菲类生物碱属于异喹啉类生物碱，
Figure BDA0002365912350000011
阿朴菲类生物碱结构通式
其在自然界中广泛分布，目前分离得到的阿朴菲类生物碱已有500多种而且具有重要生物学活性，如Tomsik等比较了波尔定碱ig给药和肠道外给药方式对小鼠Ehrlich实体瘤抗癌活性的影响，并研究其对乳腺癌细胞MCF-7的体外活性[Tomsik P，Micuda S，Muthna D.Planta Med，2016，82(16):1416-1424]。Lu等发现异紫堇碱可显著减少肝癌细胞系中侧群细胞的比例[Lu P，Sun H F，Zhang L X.Mol Med，2012，18(1):1136-1146]。通过构效关系分析发现，在其联苯型的四环特殊结构中，如果R1-R6的取代基不同，可以影响该类化合物的抗肿瘤活性。因此，以阿朴菲类生物碱为先导物进行结构修饰改造，寻找活性更强、成药性更佳的衍生物非常必要。
发明内容
发明目的：本发明首次公开了一种阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与医药用途。
技术方案：本发明所述的阿朴菲类生物碱衍生物，如通式Ia，Ib所示的：
Figure BDA0002365912350000022
其中R1、R2、R3分别选自H、烷基、含杂原子的烷基、卤素或硝基；
n选自含0至3个碳原子的饱和或不饱和直链脂肪烃片段。
具体地讲，通式Ia，Ib所示化合物优选自下列化合物：
Figure BDA0002365912350000021
本发明还公开了通式Ia，Ib所示化合物的制备方法之一，去甲异波尔定NOR与化合物a 或b在缩合剂和缚酸剂的条件下成酯，得到目标物Ⅰa，Ⅰb：反应通式如下：
Figure BDA0002365912350000031
其中，所采用的溶剂选自DMF、丙酮、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙醚中的一种或多种；反应温度为0℃～60℃。
进一步的，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶中的一种或多种。所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI、1-羟基苯并三唑 HOBT、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐HATU、O-苯并三氮唑 -N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸TBTU、二环己基碳二亚胺DCC、二异丙基碳二亚胺DIC等。
具体的，本发明制备方法可以是：去甲异波尔定(NOR)(1eq)与吲哚羧酸类化合物(1-5 eq)在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI(1-5eq)、1-羟基苯并三唑 HOBT(1-5eq)，缚酸剂三乙胺Et3N(6-30eq)下成酯，得到目标化合物Ia，Ib。进一步的，去甲异波尔定(NOR)(1eq)与吲哚羧酸类化合物(2eq)在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI(2eq)、1-羟基苯并三唑HOBT(2eq)，缚酸剂三乙胺Et3N(6 eq)下成酯，得到目标化合物Ia，Ib。
本发明还公开了所述阿朴菲类生物碱衍生物的在制备抗肿瘤药物中的用途。其中，所述肿瘤为乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌等。
有益效果：本发明首次公开了一种阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法，所采用的制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料易得，后处理方便。药理实验表明，本发明化合物的抗肿瘤活性优良，活性较母核提高，可作为抗肿瘤药物的制备应用。
具体实施方案
为进一步阐明本发明，下面列举一系列实施例。这些实施例是例证性的，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1：NOR的分离
对照品：去甲异波尔定(成都普瑞法科技开发有限公司)
以乌药总生物碱为原料，以二氯甲烷和甲醇作为洗脱体系，通过硅胶柱层析得到去甲异波尔定。
ESI-MS：314.2[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:1.32(1H,s),2.80(3H,m),3.13(3H,m),3.60(3H,s),3.79(3H,s),4.11(1H,m),6.64(1H,s),6.76(1H,s),7.90(1H,s),9.33(1H,s),9.44(1H, s).
结构式如下：
Figure BDA0002365912350000041
实施例2：Ⅰa1的合成
依次将125.3mg(0.4mmol)NOR，153.4mg(0.8mmol)EDCI，108.1mg(0.8mmol) HOBT,310μL(2.4mmol)Et3N，128.9mg(0.8mmol)2-吲哚甲酸加入反应瓶中，2mL DMF 为溶剂，常温搅拌2h。反应液加20mL二氯甲烷，10mL水萃取两次，有机层无水硫酸钠干燥过夜，抽滤。滤液旋干制砂，柱层析得到白色固体，产率11.4％。
ESI-MS：479.1[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.78(5H,m),3.60(3H,s),3.86(3H,s),4.67(1H,m),4.97(1H,m),6.64(1H,s),6.75(1H,s),6.83(1H,s),7.05(1H,t,J＝6.0Hz),7.18(1H,t, J＝9.0Hz),7.43(1H,d,J＝6.0Hz),7.61(1H,d,J＝9.0Hz),7.98(1H,s),9.25(2H,d),11.66(1H, S).
反应式如下：
Figure BDA0002365912350000042
实施例3：Ⅰa2的合成
参照化合物Ⅰa1的制法，以化合物1-甲基-2-吲哚甲酸替换化合物2-吲哚甲酸，其他条件不变，制得目标化合物Ⅰa2(淡黄色固体)，产率9.3％。
ESI-MS：493.2[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.70(5H,m),3.56(3H,s),3.74(3H,s),3.78(3H,s),4.22(1H,m),4.90(1H,m),6.59(1H,s),6.70(2H,s),7.07(1H,t,J＝7.5Hz),7.22(1H,t, J＝7.5Hz),7.49(1H,d,J＝9.0Hz),7.58(1H,d,J＝9.0Hz),7.95(1H,s),9.22(2H,d).
反应式如下：
Figure BDA0002365912350000051
实施例4：Ⅰa3的合成
参照化合物Ⅰa1的制法，以化合物5-甲氧基吲哚-2-羧酸替换化合物2-吲哚甲酸，其他条件不变，制得目标化合物Ⅰa3(黄色固体)，产率15.2％。
ESI-MS：509.2[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.77(5H,m),3.59(3H,s),3.76(3H,s),3.81(3H,s),4.66(1H,m),4.97(1H,m),6.63(1H,s),6.74(2H,s),6.82(1H,d,J＝9.0Hz),7.06(1H,s), 7.32(1H,d,J＝9.0Hz),7.98(1H,s),9.26(2H,d),11.52(1H,s).
反应式如下：
Figure BDA0002365912350000052
实施例5：Ⅰa4的合成
参照化合物Ⅰa1的制法，以化合物5-硝基吲哚-2-羧酸替换化合物2-吲哚甲酸，其他条件不变，制得目标化合物Ⅰa4(黄色固体)，产率13.3％。
ESI-MS：524.2[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.78(5H,m),3.59(3H,s),3.81(3H,s),4.60(1H,m),4.95(1H,m),6.64(1H,s),6.74(1H,s),7.14(1H,s),7.59(1H,d,J＝9.0Hz),7.98(1H,s), 8.09(1H,d,J＝9.0Hz),8.66(1H,s),9.28(2H,s),12.43(1H,s).
反应式如下：
Figure BDA0002365912350000061
实施例6：Ⅰa5的合成
参照化合物Ⅰa1的制法，以化合物5-甲基吲哚-2-羧酸替换化合物2-吲哚甲酸，其他条件不变，制得目标化合物Ⅰa5(黄色固体)，产率14.7％。
ESI-MS：493.2[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.37(3H,s),2.77(5H,m),3.59(3H,s),3.81(3H,s),4.67(1H,m),4.95(1H,m),6.63(1H,s),6.75(2H,s),7.02(1H,d,J＝6.0Hz),7.33(2H, m),7.98(1H,s),9.27(2H,d),11.53(1H,s).
反应式如下：
Figure BDA0002365912350000062
实施例7：Ⅰa6的合成
参照化合物Ⅰa1的制法，以化合物5-溴吲哚-2-羧酸替换化合物2-吲哚甲酸，其他条件不变，制得目标化合物Ⅰa6(黄色固体)，产率12.9％。
ESI-MS：558.1[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.75(5H,m),3.59(3H,s),3.81(3H,s), 4.61(1H,m),4.96(1H,m),6.63(1H,s),6.74(1H,s),6.82(1H,s),7.35(2H,dt,J 1＝27.0Hz,J 2＝ 9.0Hz),7.81(1H,d),7.98(1H,s),9.26(2H,d),11.90(1H,s).
反应式如下：
Figure BDA0002365912350000071
实施例8：Ⅰa7的合成
参照化合物Ⅰa1的制法，以化合物5-氟吲哚-2-羧酸替换化合物2-吲哚甲酸，其他条件不变，制得目标化合物Ⅰa7(黄色固体)，产率14.0％。
ESI-MS：497.2[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.77(5H,m),3.59(3H,s),3.81(3H,s),4.62(1H,m),4.97(1H,m),6.63(1H,s),6.74(1H,s),6.82(1H,s),7.07(1H,t,J＝9.0Hz),7.38(2H, m),7.98(1H,s),9.27(2H,d),11.79(1H,s).
反应式如下：
Figure BDA0002365912350000072
实施例9：Ⅰa8的合成
参照化合物Ⅰa1的制法，以化合物5-氯吲哚-2-羧酸替换化合物2-吲哚甲酸，其他条件不变，制得目标化合物Ⅰa8(黄色固体)，产率15.3％。
ESI-MS：513.2[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.77(5H,m),3.59(3H,s),3.81(3H,s),4.61(1H,m),4.96(1H,m),6.63(1H,s),6.74(1H,s),6.82(1H,s),7.44(1H,d,J＝9.0Hz),7.67(1H,d, J＝9.0Hz),7.98(1H,s),9.27(2H,d),11.89(1H,s).
反应式如下：
Figure BDA0002365912350000081
实施例10：Ⅰb1的合成
参照化合物Ⅰa1的制法，以化合物3-吲哚乙酸替换化合物2-吲哚甲酸，其他条件不变，制得目标化合物Ⅰb1(白色固体)，产率11.0％，产率12.0％。
ESI-MS：479.1[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.73(2H,s),2.89(3H,s),3.58(3H,s),3.80(3H,s),4.37(1H,m),4.98(1H,m),6.60(1H,s),6.72(1H,s),7.12(2H,m),7.44(1H,d,J＝6.0 Hz),7.69(2H,s),7.96(1H,s),9.22(2H,d),11.60(1H,s).
反应式如下：
Figure BDA0002365912350000082
实施例11：Ⅰb2的合成
参照化合物Ⅰa1的制法，以化合物2-吲哚乙酸替换化合物2-吲哚甲酸，其他条件不变，制得目标化合物Ⅰb2(棕黄色固体)，产率11.0％。
ESI-MS：493.1[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.73(2H,s),2.89(3H,s),3.09(2H,m),3.54(3H,s),3.79(3H,s),4.19(1H,m),4.77(1H,m),6.52(1H,s),6.68(1H,s),7.03(2H,m),7.24(1H, s),7.36(1H,d,J＝9.0Hz),7.58(1H,d,J＝9.0Hz),7.94(1H,s),9.19(2H,d),10.94(1H,s).
反应式如下：
Figure BDA0002365912350000091
实施例12：Ⅰb3的合成
参照化合物Ⅰa1的制法，以化合物3-吲哚丙酸替换化合物2-吲哚甲酸，其他条件不变，制得目标化合物Ⅰb3(白色固体)，产率13.1％。
ESI-MS：507.1[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.69(5H,m),2.89(2H,s),3.11(2H,s),3.56(3H,s),3.80(3H,s),4.00(1H,m),4.77(1H,m),6.58(1H,s),6.68(1H,s),6.97(1H,m),7.04(1H, m),7.13(1H,s),7.33(1H,d,J＝9.0Hz),7.53(1H,d,J＝9.0Hz),7.95(1H,s),9.19(2H,d),10.77 (1H,s).
反应式如下：
Figure BDA0002365912350000092
实施例13：Ⅰb4的合成
参照化合物Ⅰa1的制法，以化合物3-吲哚丁酸替换化合物2-吲哚甲酸，其他条件不变，制得目标化合物Ⅰb4(淡黄色固体)，产率13.1％。
ESI-MS：521.3[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.86(11H,m),3.55(2H,s),3.80(3H,s),4.04(1H,m),4.77(1H,m),6.63(2H,m),7.02(2H,m),7.18(2H,m),7.32(2H,m),7.55(1H,s),7.95(1H,s),9.21(2H,s),10.79(1H,s).
反应式如下：
Figure BDA0002365912350000101
实施例14：Ⅰb5的合成
参照化合物Ⅰa1的制法，以化合物1-甲基-3-吲哚甲酸替换化合物2-吲哚甲酸，其他条件不变，制得目标化合物Ⅰb5(淡黄色固体)，产率11.4％。
ESI-MS：493.1[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.84(5H,m),3.59(3H,s),3.82(6H,d),4.37(1H, m),4.99(1H,m),6.60(1H,s),6.72(1H,s),7.18(2H,m),7.50(1H,s),7.74(2H,m),7.97(1H,s), 9.20(2H,d).
反应式如下：
Figure BDA0002365912350000102
实施例15：Ⅰb6的合成
参照化合物Ⅰa1的制法，以化合物1-甲基-3-吲哚乙酸替换化合物2-吲哚甲酸，其他条件不变，制得目标化合物Ⅰb6(淡黄色固体)，产率15.2％。
ESI-MS：507.3[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.82(5H,m),3.35(3H,s),3.59(2H,s),3.82(6H,d),4.37(1H,m),4.99(1H,m),6.61(1H,s),6.73(1H,s),7.15(2H,dt,J1＝27.0Hz,J2＝9.0 Hz),7.51(1H,m),7.73(2H,m),7.98(1H,m),9.22(2H,d).
反应式如下：
Figure BDA0002365912350000111
实施例16：化合物的药理实验
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT法)对本发明化合物进行抗肿瘤活性测试，选取多柔比星(Dox)(南京精瑞久安生物科技有限公司)、NOR作为阳性对照药。
仪器：超净工作台(SW-CJ-1FD，AIRTECH，苏净安泰)、恒温CO2培养箱(3111，Thermo，美国)、倒置生物显微镜(IX71，OLYMPUS，日本)、酶联免疫检测仪(Model680，BIO-RAD，美国)、平板摇床(Kylin-bell lab Instruments)、高压灭菌锅(YXO.SG41.280，上海华线)，离心机(SIGMA)。
试剂：DMEM(GIBCO)、胎牛血清(GIBCO)、胰蛋白酶(SIGMA)，DMSO(SIGMA)。
细胞株：人乳腺癌细胞株MCF-7，人乳腺癌细胞株MDA-MB-231，人肝癌细胞HepG2，人非小细胞肺癌细胞株A549，人乳腺正常细胞MCF10A。(均由江苏凯基生物技术股份有限公司提供)。
方法：将冻存的细胞株复苏，置于恒温37℃CO2培养箱中培养，每天换液一次，待其处于指数生长期状态良好时即可铺板。加入1mL 0.25％胰蛋白酶消化液，消化1-2min，在显微镜下观察细胞状态，当贴壁细胞变圆收缩时即可吸除消化液，加入1-2mL含10％胎牛血清的DMEM培养基制成细胞悬液，进行细胞计数，按照每孔5×104个细胞数及总孔数计算所需细胞悬液的量，将此细胞悬液接种于96孔板上，200μL/孔，周围用PBS液封，置于恒温37℃CO2培养箱中培养24h。
用DMEM培养基配制受试药物、阳性对照Dox和NOR、空白对照DMSO，使其终浓度为10μM/孔，每个药物3个复孔，培养48小时。将MTT试剂加入到96孔板中，20μL/孔，继续孵育4h。吸除板内培养基，每孔加入150μL DMSO，轻摇使结晶溶解。用酶联免疫检测仪在波长570nm处检测每孔的吸光值，并按下列公式计算细胞抑制率。3次初筛结果平均值为其最终抑制率，初筛抑制率大于50％的化合物进行浓度梯度筛选，以备计算受试药物的 IC50值，3次重复实验结果为所测化合物的最终IC50值。
细胞抑制率％＝[(空白对照OD值－给药组OD值)/空白对照组OD值]×100％
敏感系数SI＝IC50(MCF10A)/IC50(MCF-7)
结果：大部分受试化合物的抑制率大于50％，因此对目标化合物进行IC50的测试。
表1.部分受试化合物对细胞株的抑制作用
Figure BDA0002365912350000121
由表1数据可知本发明化合物对肿瘤细胞株活性明显高于NOR，部分化合物的IC50＜10 μM，其中以化合物Ⅰa4活性最佳，其对MCF-7的IC50值为3.76±0.28μM。在这几种肿瘤细胞株中Ⅰa4也具有一定的选择性。Ⅰa8对MCF-7的IC50值为5.23±0.50μM，对A549的IC50值为4.82±0.40μM，SI值为3.45，对肿瘤细胞株的活性较好并对正常细胞株具有一定的选择性。

Claims (6)

1.阿朴菲类生物碱衍生物，其特征在于，具有如下所示的结构：
Figure FDA0003813594540000011
其中R1选自H，R2选自H、OCH3、NO2、CH3、F、Cl，R3选自H；
n选自3。
2.一种权利要求1所述阿朴菲类生物碱衍生物的制备方法，其特征在于，去甲异波尔定NOR与化合物a或b在缩合剂和缚酸剂的条件下成酯，得到目标物Ia，Ib：
Figure FDA0003813594540000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，溶剂选自DMF、丙酮、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙醚中的一种或多种；反应温度为0℃～60℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI、1-羟基苯并三唑HOBT、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐HATU、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸TBTU、二环己基碳二亚胺DCC、二异丙基碳二亚胺DIC。
6.权利要求1所述阿朴菲类生物碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途；所述肿瘤为乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌。
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