CN110272415A - 3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3,4‑二氢吡啶并[4,3‑d]嘧啶类衍生物及其制备方法和用途。该化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，其中，R1～R13如说明书所定义。

Description

3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族是由四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)组成，其属于受体酪氨酸激酶家族的激酶，FGF结合导致FGFR二聚化，随后为受体自体磷酸化和下游信号通路的激活。受体活化足以复元和活化参与如细胞生长、细胞新陈代谢和细胞存活的多元化过程调控的特定下游信号伙伴。因此，在对于肿瘤细胞增殖、迀移、浸润、血管形成、细胞关键性的许多生物过程中，FGF/FGFR信号通路具有多效应作用。FGFR家族的四个成员在其配体亲和力及组织分布方面彼此不同。FGFR-4基因的基因组结构含有18个外显子。
人类FGF19基因位于llql3.1，FGFR4与其配体FGF19特异性结合抑制细胞凋亡和NF-kB信号，并且上调细胞增殖相关基因的表达；FGFR4的激活在TNF-a处理的细胞中可以导致IKKp活性的下降，伴随NF-kB在细胞中分布的减少并且减弱细胞凋亡效应。四种FGFR基因在人体肝脏中均有表达，但成熟肝实质细胞(Hepatpcyte)仅大量表达FGFR4，其配体结合还可以对胆汁酸的代谢有调控作用，机体中胆固醇向胆汁酸转化的平衡与机体多种正常生理功能有密切的关系，这一平衡的破坏会引起机体多种疾病如脂肪肝和动脉硬化等心脑血管疾病，因此FGFR4和FGF19相互作用成为高脂血症等降胆固醇药物的新的靶标。
近年来，越来越多的证据表明，在多种类型的癌症中有FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的基因扩增突变。大量的证据表明：FGFR1在乳腺癌、非小细胞性肺癌和成胶质细胞瘤中有基因突变，在急性骨髓性白血病中有由基因转座导致的融合蛋白形成、在胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、食道癌中有过量表达；FGFR2在胃癌、乳腺癌和子宫癌中有基因突变和扩增的现象，同时在前列腺癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、脑瘤、大肠癌中有过量表达；FGFR3在多发性骨髓瘤和膀胱癌中有基因突变、在卵巢癌、非小细胞性肺癌、肝细胞癌中有过量表达；FGFR4在肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌和胆管癌等中有突变和过量表达，在甲状腺癌、卵巢癌等中也有过量表达。
目前已经有一系列的针对于FGFR1、FGFR2、FGFR3选择性的抑制剂如帕唑帕尼、帕纳替尼、尼达尼布等药物上市及专利公开，但对于选择性抑制FGFR4的药物及专利公开较少。而且FGFR4抑制剂相对于FGFR抑制剂具有毒性小的优势，因此，仍有必要研究和开发新的、更安全、更高效的FGFR4抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种结构新颖的3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物、其药物组合物、制备方法和用途。本发明所述的3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物具有FGFR4抑制活性，为FGFR4抑制剂提供了一种新的商业选择。
本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。
本发明的目的之一在于提供一种新的3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体。
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体：
其中，
所述A为C3-C8环烷基、杂环烷基、或杂环芳基；优选所述A为环己基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、或高哌嗪基；更优选所述A为环己基、吡唑基或吡啶基；
所述R1为H、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；优选所述R1为卤素；
所述R2为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、或C1-C6卤代烷基；优选所述R2为C1-C8烷基、或C3-C8环烷基；更优选所述R2为甲基、乙基、异丙基、或环丙基；
所述R3为H、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；优选所述R3为H；
所述R4为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、或C1-C6卤代烷基；优选所述R4为C1-C8烷基、或C3-C8环烷基，更优选所述R4为甲基、乙基、异丙基、或环丙基；
所述R5为H、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；优选所述R5为卤素；
所述R6为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或C1-C6卤代烷基；优选所述R6为甲基；
所述R7为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或C1-C6卤代烷基；优选所述R7为H、或环丙基；
所述R8为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或C1-C6卤代烷基；优选所述R8为H、或环丙基；
所述R9为-NR11C(O)CH2R12＝CHR13或-NR11C（O）CH2R12＝CHR13；
所述与A相连接的-NH-和R9取代基团为邻位；
所述R10为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、杂环基、芳基、或杂芳基；优选所述R10为H、或甲基；
所述R11为H、烷基、或卤素；优选所述R11为H、甲基、或F；
所述R12为H、烷基、或卤素；优选所述R12为H、甲基、或F；
所述R13为H、烷基、或卤素；优选所述R13为H、甲基、或F；
所述n为0、1、2、3或4。
以上所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基为被取代或未被取代的。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述R1～R13的基团及其取代基进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体。
本发明中，所述式I所示化合物优选如下任一化合物：
本发明中，本领域技术人员可对化合物I中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的化合物I、其药学上可接受的盐或其前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的I-1～I-9。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
根据本发明的第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，和至少一种可药用的赋形剂。
根据本发明的第三方面，本发明提供一种抑制FGFR4的方法，其中包括将所述的受体与式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药物组合物相接触。本发明所述式I所示化合物或式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体具有良好的FGFR4抑制活性，本发明所述化合物能够有效用作FGFR4抑制剂，用于治疗一种或一种以上与FGFR4活性有关的疾病，具有良好的临床应用和医药用途。
根据本发明的第四方面，本发明提供一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药物组合物在制备FGFR4抑制剂药物中的用途。
本发明提供一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药物组合物在制备治疗FGFR4过度表达的疾病中的用途。
本发明提供一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药物组合物在制备治疗FGF19扩增的疾病中的用途。
本发明提供一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药物组合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途，其中可以治疗和/或预防的癌症包括但不限于非小细胞肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤、肝癌、或胆管癌。
术语和定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。在本文中“烷基”可以是一价的、二价的或三价基团。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异构体等。非限制性实施例还包括亚甲基、次甲基、亚乙基、次乙基、亚丙基、次丙基、亚丁基、次丁基及其各种支链异构体。烷基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个、或3至6个环原子，或者可以是3、4、5、6元环。单环环基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。环基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是0、1、或2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1-4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，最优选5元环或6元环，其中1-4个是杂原子，更优选1-3个是杂原子，最优选1-2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环、或桥环的杂环基。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共扼的电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基、吡啶基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1,3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：吡唑基或吡啶基。
“烷氧基”是指烷基-O-的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如：“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。根据本发明的实施例，优选本发明式I所示化合物在药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、或硫酸盐，最优选盐酸盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可药用的赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明合成了一系列3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物的化合物，经相关的酶和细胞的活性测试表明，本发明所述的化合物有着优良的细胞活性，其体外对细胞增殖的IC50值达到nM级别。本发明的发明人意外的发现，本发明的化合物，特别是还有着很好的选择性FGFR4抑制活性，可在多种肿瘤中获得良好的应用。本发明式I所示的化合物对FGFR4高度表达的肝癌细胞Hep-3B具有非常好的抑制作用。本发明所述的化合物，可作为制备成FGFR4抑制剂的药物，用于预防和/或治疗FGFR4过度表达的疾病、以及治疗FGF19扩增的疾病中的用途。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
本发明式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体的制备，可通过以下实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
本发明所述化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400或Varian Oxford-300核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDC13)氘代甲醇(CD3OD)内标为四甲基硅烷(TMS)化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，型号：6110)或ShimadzuSQD(ESI)质谱仪(生产商：Shimadzu，型号：2020)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150X4.6mm，5wn，色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18，150X4.6mm，5ym色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200-300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、北京耦合化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1：式I-1所示化合物的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物1B
将化合物1A(5.0g,51.5mmol)和三乙胺(15.6g,154mmol)加入到甲苯溶液中(50mL)，然后室温滴加乙酸酐(7.90g,77.4mmol)，滴加完后升温到40度反应2小时。TLC监控反应，反应结束后将反应液冷却到室温，减压脱溶，残余物瓶中加入二氯甲烷(130mL)，得到浑浊溶液，充分搅拌后过滤，收集的固体用正己烷洗涤(20mL)，真空干燥得到化合物1B(4.2g，白色固体)，产率：59％。
MS m/z(ESI):140[M+1]
第二步：合成化合物1C
将浓硫酸(5mL)加入到三口瓶中，冷却到-10℃，然后加入化合物1B(2.0g,14mmol)，溶解完全后，分批次加入硝酸钾(1.53g,15.1mmol),加完后继续保护在-10℃反应2小时，TLC监控反应，反应结束。将反应液倒入到冰水中，用二氯甲烷萃取(3×50mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1(V:V体积比))，得到目标产物化合物1C(1.3g，白色固体)，产率：49％。
第三步：合成化合物1D
将化合物1C(1.0g,5.43mmol)加入到4N的氢氧化钠溶液中(10ml),室温搅拌两小时，TLC显示反应结束，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V体积比))，得到目标产物化合物1D(332mg，黄色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI):143[M+1]
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.44(s,1H),6.22(s,2H),3.65(s,3H).
第四步：合成化合物1F
将4,6-氯烟酸乙酯(12.5g,56.81mmol)加入到500mL的无水乙醇中，然后加入硼氢化钠(6.45g,170.4mmol)和溴化锂(7.4g,85.2mmol)，混合溶液在室温下反应5小时。TLC显示反应结束，将反应溶液旋掉溶剂后加水(200ml),用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V:V体积比))，得到目标产物化合物1F(8.1g，白色固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI):178[M+1]
第五步：合成化合物1G
室温下将1F(4.9g,28mmol)溶解到氯仿(100mL)中.然后加入二氧化锰(24g,280mmol)，混合物升温到75℃，并搅拌12小时。TLC监控反应，反应结束后，反应液冷却到室温，过滤，滤液旋干得目标产品化合物1G(2.9g,白色固体)，产率：90％。
MS m/z(ESI):176[M+1]
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.47(s,1H)，8.88(s,1H),7.53(s,1H)。
第六步：合成化合物1H
将化合物1G(3g,17.1mmol)加入到甲胺溶液中(50ml,100mmol,2M的THF溶液)，反应液控温到45℃反应2天，TLC显示反应结束。然后将反应液浓缩旋干，加入二氯甲烷(40ml)和盐酸(40ml,2N)，搅拌3小时后，分出有机相，水洗(2×30mL)，盐水洗(2×30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V:V体积比))，得到目标产物化合物1H(2.7g,白色固体)，产率：93％.
MS m/z(ESI):171[M+1]
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.83(s,1H),8.52(br s,1H),8.40(s,1H),6.75(s,1H),2.87(d,J＝5.8Hz,3H)
第七步：合成化合物1I
室温下将化合物1H(1.8g,12mmol)加入到甲醇溶液中(30ml),然后加入乙酸(1.5ml)，反应液室温搅拌3小时后，加入氰基硼氢化钠(1.9g,30mmol)，继续室温搅拌12小时，TLC监控反应，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)和水(100ml)，用二氯甲烷萃取(3×50mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1(V:V体积比))，得到目标产物化合物1I(0.5g，白色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI):308[M+1]
第八步：合成化合物1J
室温下将化合物1I(0.8g,2.6mmol)和DIPEA(1.6g,12mmol)加入到二氧六环中(16ml)，然后用冰水溶冷却，便反应液温度降到0℃，然后加入三光气(0.36g,1.2mmol)，加完后撤去冰浴，室温搅拌12小时，TLC显示反应结束，然后加入二氯甲烷(80ml)，所得溶液依次用饱和碳酸钠溶液(2×50mL)，水(2×50mL)和盐水洗涤(2×50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩后残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1(V:V体积比))，得目标产物化合物1J(0.67g，淡黄色固体)，产率：77％。
MS m/z(ESI):334[M+1]
第九步：合成化合物1K
室温下将化合物1J(300mg,0.9mmol)加入到乙腈(10mL)溶液中，并将反应液冷却到-10℃。然后滴加硫酰氯(440mg,3.0mmol)并维持内温低于-10℃。滴加结束后，反应液于-10℃继续反应半小时，TLC显示反应结束。加入饱和碳酸氢钠(10mL)和水(20mL)，并用二氯甲烷(2×40mL)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V体积比))，得到目标产物化合物1K(320mg，类白色固体)，产率：90％。
MS m/z(ESI):402[M+1]
第十步：合成化合物1L
将化合物1K(320mg,0.8mmol)，1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-胺(120mg,0.88mmol)，Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)(75mg，0.08mmol)，Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)(140mg,0.24mmol)and CS2CO3(650mg,2.0mmol)，加入到无水甲苯中，氮气保护下于105℃反应24小时，TLC显示反应结束，减压浓缩后残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1(V:V体积比))，得目标产物化合物1L(0.32g,淡黄色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI):508[M+1]
第十一步：合成化合物1M
将化合物1L(50mg,0.1mmol)加入到四氢呋喃(2ml)和甲醇(1ml)的混合溶剂中，然后加入10％的钯碳(10mg)，反应液氢化过夜，然后过滤，滤液旋干得目标产物化合物1M粗品(43mg)，不需要继续纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):478[M+1]
第十二步：合成化合物I-1
将上一步得到的化合物1M粗品(43mg)溶于二氯甲烷(5ml)，然后冷却到-10℃，再加入丙烯酰氯(10mg,0.11mmol)，然后自然升到室温反应1小时后，TLC显示反应结束。加入MeOH(1mL)淬灭反应。反应液混合物旋干得到的残余物通过制备HPLC分离纯化得到目标产物式I-1所示化合物(14mg，白色固体)，两步收率：27％。
MS m/z(ESI):532[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)7.93(s,1H),7.82(s,1H),6.88(s,1H),6.79(s,1H),6.43-6.28(m,2H),5.72(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),4.62(s,2H),3.95(s,6H),3.83,(s,3H),3.30(s,3H)
实施例2：式I-2所示化合物的制备
参照实施例I-1的操作步骤合成实施例I-2，但在第十二步中用3-氟丙烯酰氯替换掉丙烯酰氯。
式I-2所示化合物：
MS m/z(ESI):550[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.62-7.56(m,1H)6.88(s,1H),6.79(s,1H),5.72-5.46(m,1H),4.62(s,2H),3.93(s,6H),3.87,(s,3H),3.28(s,3H)
实施例3：式I-3所示化合物的制备
参照实施例I-1的操作步骤合成实施例I-3，但在第十二步中用丁-2-炔酰氯替换掉丙烯酰氯。
式I-3所示化合物：
MS m/z(ESI):544[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)7.93(s,1H),7.82(s,1H),6.88(s,1H),6.79(s,1H),4.62(s,2H),3.93(s,6H),3.87,(s,3H),3.20(s,3H)，1.97(s,3H)
实施例4：式I-4所示化合物的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物4B
将化合物1K(2g,5.0mmol)加入到四氢呋喃溶液中(30ml),然后加入质量分数为60％的钠氢(0.5g,12.5mmol),室温搅拌半小时后，加入1,2-二溴乙烷(1.0g,5.0mmol)，室温反应过夜，TLC显示反应结束，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V:V体积比))，得到目标产物化合物4B(1.6mg，淡黄色固体)，产率：75％。
MS m/z(ESI):428[M+1]
第二步：合成化合物4C
利用化合物4B(1.2g,2.8mmol)为原料，参照实施例1中1L的合成方法合成，得到目标产物化合物4C(800mg，黄色固体)，产率：53％。
MS m/z(ESI):534[M+1]
第三步：合成化合物4D
利用化合物4C(500mg,0.94mmol)为原料，参照实施例1中1M的合成方法合成，得到目标产物化合物4D(300mg，黄色固体)，产率：63％。
MS m/z(ESI):504[M+1]
第四步：合成式I-4所示化合物
利用化合物4D(300mg，0.6mmol)为原料，参照实施例1中化合物I-1的合成方法合成，得到目标产物式I-4所示化合物(12mg，白色固体)，产率：3.5％。
MS m/z(ESI):558[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)7.92(s,1H),7.83(s,1H),6.92(s,1H),6.83(s,1H),6.46(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,2.3Hz,1H),5.72(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),3.93(s,6H),3.87,(s,3H),3.20(s,3H),1.79(dd,J＝5.0,4.5Hz,2H),1.50(dd,J＝2.0,2.2Hz,2H)
实施例5：式I-5所示化合物的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物5B
利用化合物1K(2g,5.0mmol)和1-N-BOC-1,2-环己二胺(2.3g,10mmol)为原料，参照实施例1中IL的合成方法合成得到目标产物化合物5B(1.7g)白色固体)，产率：58.6％。
MS m/z(ESI):580[M+1]
第二步：合成化合物5C
将化合物5B(1.7g,2.9mmol)加入到4N的盐酸乙酸乙酯溶液中(30ml),室温搅拌2小时，反应液由澄清变成浑浊，且有固体析出来。TLC显示反应结束，过滤，固体用乙醚洗涤，干燥得到目标产物化合物5C盐酸盐(0.8g，白色固体)，产率：57％
MS m/z(ESI):480[M+1]
第三步：合成化合物I-5
利用上一步得到的化合物5C盐酸盐(0.8g,1.6mmol)为原料，参照实施例1中I-1的合成方法合成得到目标产物式I-5所示化合物(22mg，白色固体)，产率：2.6％。
MS m/z(ESI):534[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)7.93(s,1H),6.89(s,1H),6.79(s,1H),6.34(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),6.22(dd,J＝17.0,2.3Hz,1H),5.52(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),4.66(s,2H),3.95(s,6H),3.85-3.72(m,1H),3.30(s,3H),3.15-3.08(m,1H),1.75-1.60(m,4H),1.43-1.35(m,2H),1.22-1.15(m,2H)
实施例6：式I-6所示化合物的制备
参照实施例I-1的操作步骤合成实施例I-6，但在第十步中用3-硝基吡啶-4-胺替换掉1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-胺。
式I-6所示化合物：
MS m/z(ESI):529[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)8.41(s,1H),8.32(s,1H),8.02(d,J＝6.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.12(d,J＝6.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.40(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),6.21(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.72(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),4.62(s,2H),3.93(s,6H),3.20(s,3H)
实施例7：式I-7所示化合物的制备
参照实施例I-1的操作步骤合成实施例I-7，但在第七步中用2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺替换掉3,5-二甲氧基苯胺。
式I-7所示化合物：
MS m/z(ESI):500[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)7.92(s,1H),7.82(s,1H),6.93(s,1H),6.78(s,1H),6.43-6.29(m,2H),5.73(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),4.62(s,2H),3.96(s,6H),3.82,(s,3H),3.32(s,3H)
实施例8：式I-8所示化合物的制备
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物8B
利用化合物1K(2g,5.0mmol)和(3S,4S)-4-叠氮基四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(900mg,5mmol)(按专利US2015119405A1中的方法合成得到)为原料，参照实施例1中IL的合成方法合成得到目标产物化合物8B(1.2g，白色固体)，产率：47.3％。
MS m/z(ESI):508[M+1]
第二步：合成化合物8C
将上一步得到的化合物8B(1.2g，2.36mmol)加入到四氢呋喃(20ml)和甲醇(10ml)的混合溶剂中，然后加入10％的钯碳(120mg)，反应液氢化过夜，然后过滤，滤液旋干得目标产物化合物8C(743mg),不需要继续纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):482[M+1]
第三步：合成化合物I-8
利用化合物8C(743mg，粗品)为原料，参照实施例1中I-1的合成方法合成，得到目标产物式I-8所示化合物(16mg，白色固体)，产率：1.3％。
MS m/z(ESI):536[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)8.06(s,1H),7.82(s,1H),6.91(s,1H),6.21-6.04(m,2H),5.59(dd,J＝2.6,9.4Hz,1H),4.62(s,2H),4.33(d,J＝13.4Hz 2H),3.97(s,6H),3.84(dd,J＝10.8,5.9Hz,2H),3.65(dd,J＝11.7,2.6Hz,1H),3.54-3.42(m,1H),3.32(s,3H),1.96-1.82(m,1H),1.71-1.62(m,1H)
实施例9：式I-9所示化合物的制备
参照实施例I-1的操作步骤合成实施例I-9，但在第十步中用1-甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-7-胺替换掉1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-胺。
MS m/z(ESI):582[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.42-7.33(m,2H)6.79(s,1H),6.40(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),6.21(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.72(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),4.62(s,2H),3.93(s,6H),3.87(s,3H),3.20(s,3H)
实施例10：本发明化合物对肝癌细胞Hep-3B活性测定
以下方法用于测定本发明化合物对肿瘤细胞增殖的影响。针对FGFR4亚型，采用肝癌细胞Hep-3B(购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心)，进行化合物抑制肝癌细胞活性测定，Hep-3B细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100yg/mL链霉素的DMEM培养基中。培养在37度5％CO2培养箱内。肝癌细胞活性通过采用Cell Titer-试剂盒(Luminescent Cell Viability Assay kit，使用方法见厂家说明书)测定ATP的含量来评估细胞生长抑制。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在30uM-0.01nM。将处于对数生长期的肿瘤细胞以适宜的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱内过夜后，加入测试化合物样品后继续培养细胞72小时。培养结束后，向每孔加入适宜体积的Cell Titer-试剂，并在37℃下孵育1～4小时，随后在酶标仪上读取样品各孔在450nM下的吸光度数值。通过与对照组(0.3％
DMSO)的吸光度数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞增殖的IC50值，实验结果见表1。
表1本发明式I所示化合物对肝癌细胞Hep-3B抑制的IC50数据
注：本发明式I所示化合物抑制细胞增殖的IC50值小于20nM的标记为X；IC50值在20nM至500nM之间的标记为Y；IC50值大于500nM的标记为Z。：
从表1可以看出，本发明式I所示的化合物对FGFR4高度表达的肝癌细胞Hep-3B具有非常好的抑制作用。本发明所述的化合物，可作为制备成FGFR4抑制剂的药物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体：
其中，
所述A为C3-C8环烷基、杂环烷基、或杂环芳基；
所述R1为H、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；
所述R2为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、或C1-C6卤代烷基；
所述R3为H、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；
所述R4为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、或C1-C6卤代烷基；
所述R5为H、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；
所述R6为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或C1-C6卤代烷基；
所述R7为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或C1-C6卤代烷基；
所述R8为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或C1-C6卤代烷基；
所述R9为-NR11C(O)CH2R12＝CHR13、或-NR11C(O)CH2R12≡CHR13；
所述R10为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、杂环基、芳基、或杂芳基；
所述R11为H、烷基、或卤素；
所述R12为H、烷基、或卤素；
所述R13为H、烷基、或卤素；
所述n为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，其特征在于，所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基为被取代或未被取代的。
3.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，其特征在于，所述与A相连接的-NH-和R9取代基团为邻位。
4.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，其特征在于，
所述A为环己基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、或高哌嗪基；优选所述A为环己基、吡唑基或吡啶基；
所述R1为卤素；
所述R2为C1-C8烷基、或C3-C8环烷基；优选所述R2为甲基、乙基、异丙基、或环丙基；
所述R3为H；
所述R4为C1-C8烷基、或C3-C8环烷基；优选所述R4为甲基、乙基、异丙基、或环丙基；
所述R5为卤素；
所述R6为甲基；
所述R7为H、或环丙基；
所述R8为H、或环丙基；
所述R10为H、或甲基；
所述R11为H、甲基、或F；
所述R12为H、甲基、或F；
所述R13为H、甲基、或F。
5.如权利要求1-4所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，其特征在于，
所述式I所示化合物为如下任一化合物：
。
6.一种药物组合物，其含有有效剂量的如权利要求1～5中任一项所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，和至少一种可药用的赋形剂。
7.一种抑制FGFR4的方法，其特征在于，包括将所述的受体与式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药物组合物相接触。
8.一种如权利要求1～7中任一项所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药物组合物在制备FGFR4抑制剂药物中的用途。
9.一种如权利要求1～7中任一项所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药物组合物在制备治疗FGFR4过度表达的疾病中的用途。
10.一种如权利要求1～7中任一项所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药物组合物在制备治疗FGF19扩增的疾病中的用途。
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