CN102686581B - 喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

该公开内容涉及新的如说明书中定义的式(Ⅰ)的喹唑啉化合物和包含该新的化合物的组合物。这些化合物特别在抑制EGF受体络氨酸激酶、HER1络氨酸激酶和HER2络氨酸激酶的功能方面是有用的抗癌剂。因此，所述公开内容还涉及通过使用这些新的化合物或者包含该新的化合物的组合物，治疗过度增生性疾病或症状如各种癌症和良性前列腺增生(BPH)的方法。

Description

喹唑啉衍生物
相关申请的交叉参考
本申请在35U.S.C.$119(e)下要求于2009年12月21日提交的美国临时专利申请序列号61/288,492的优选权，在此将其全部内容引入作为参考。
技术领域
本发明涉及新的4-苯氨基喹唑啉类衍生物和其立体异构体、药学上可接受的盐或者溶剂化物和其前体药物，其用于过度增生性类疾病如各种癌症和良性前列腺增生(BPH)的治疗。
背景技术
细胞可能通过将其DNA的一部分转化成癌基因(即激活导致恶性肿瘤细胞形成的基因)而变得具有致癌性。许多癌基因编码作为能够引起细胞转化的突变酪氨酸激酶的蛋白。可选择地，正常原癌基因酪氨酸激酶的超表达可能导致有时由恶性表型引起的增生紊乱。
受体酪氨酸激酶是大酶，其跨越细胞膜，具有生长因子(如表皮生长因子)胞外结合域、跨膜结构域和胞内部分，所述胞内部分作为激酶起作用从而将蛋白特定酪氨酸残基磷酸化，因而影响细胞增殖。该酪氨酸激酶经常在普通人癌症中异常表达，所述癌症如乳腺癌、胃肠癌(如结肠癌、直肠癌和胃癌)、白血病以及卵巢癌、支气管癌或胰腺癌。还显示，具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)在许多人癌症中突变或者超表达，所述癌症如脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌、食管癌、妇科癌和甲状腺癌。
因此，已认识到受体酪氨酸激酶抑制剂作为对于哺乳动物癌症细胞生长的选择性抑制剂是有用的。例如，制表菌素(酪氨酸激酶抑制剂)选择性地减弱表达表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)的移植人类乳腺癌的无胸腺裸鼠的生长，但是对于抑制不表达EGF受体的另一类癌生长是无效的。
已报道各种化合物如苯乙烯和喹唑啉衍生物由于其酪氨酸激酶抑制性能而具有抗癌性能(参见例如EP 0 566 226 A2、EP 0602 851 A1、EP 0 635 507 A1、EP 0 635 498 A1和EP 0 520 722A1)(US 5,747,498))。
EGF型受体酪氨酸激酶涉及各种非恶性增生性类紊乱，因此已报道EGF型受体酪氨酸激酶抑制剂用于过度细胞增殖的各种非恶性增生性类疾病的治疗，所述疾病如牛皮癣(其中认为TGFα是最重要的生长因子)、良性前列腺增生、动脉粥样硬化和再狭窄。
已公开喹唑啉衍生物(包括在4位具有苯胺基取代基、在7位具有烷氧基取代基和在6位具有烷氧基取代基的喹唑啉衍生物)具有抗癌活性(参见例如US 5,770,599、US 5,747,498、EP1,110,953、EP 817,775、US 6,476,040和 P.A.等,Nat.Rev.Drug Discov.,2009,8(9):709-23)。特别地，厄洛替尼，也已知为[6,7-双-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基苯基)-胺或者N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，是在美国和欧洲已经被批准的用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的EGF受体酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼对于至少有一个事先的化疗失败的患者是特别有效的。厄洛替尼与核苷类似物吉西他宾的联合治疗也已在美国被批准用于转移性胰腺癌的治疗。还在临床试验中研究单独或与其它类药剂组合的厄洛替尼，用于包括并不局限于如下各种癌症的治疗：肺癌、 胰腺癌、星细胞瘤、肾癌、头颈癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、子宫颈癌、胸腺瘤、肝癌和食管癌。还考虑厄洛替尼用于良性前列腺增生(BPH)的治疗。
泰嘉锭(拉帕替尼)，另一4-(取代苯氨基)喹唑啉类似物用作实体瘤的第二代治疗。作为双重HER1/HER2酪氨酸激酶，认为对于自然HER1抗性或者获得该抗性的患者是更有效的。阿法替尼(Tovok)(BIBW 2992)，另一4-(取代苯氨基)喹唑啉类似物也是抗癌剂，其已进入用于非小细胞肺癌的第三期临床试验以及乳腺癌、前列腺癌、头颈癌和神经胶质瘤的第二期临床试验。其具有不可逆地修饰靶残基的化学反应性基团从而增强用于癌症患者治疗的疗效。作为不可逆抗癌剂的另一实例，CUDC-101(用于EGFR、HER2和组蛋白脱乙酰酶的多重抑制剂)也用于不同种类的癌症的临床试验。
虽然上述实例已显示4-(取代苯氨基)喹唑啉表示特有的核心结构，基于所述核心结构已开发有用的抗癌剂如厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼(参考例如Zhang,J.等,Nat.Rev.Cancer,2009,9(1):28-39)，但是仍然进行广泛研究以发现新的包含相同核心结构的治疗剂。继续需要开发新的用于治疗上述疾病和症状的更有效、毒性较小的抗癌剂。
发明内容
本发明通过提供新的4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物作为有用的对于各种受体酪氨酸激酶的抑制剂因此作为抗癌剂而满足上述需要。这些新的化合物相对于现有的抗癌剂是有利的，这是因为它们在潜在保持或改进治疗效力的同时具有更好的稳定性。
在一方面，本公开提供了式(I)的化合物或其立体异构体、 前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物：
其中：
R1，R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、氘、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、-L-R6、-OR7、-C(O)OR8、-OC(O)R9、-C(O)R10、-SR11、-S(O)2R12、-S(O)R12、-NRaRb和-NHC(O)R13，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
X和Y各自独立地选自由以下组成的组：氢、氘、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、-C(O)OR8、-OC(O)R9、-C(O)R10、-SR11、-S(O)2R12、-S(O)R12、-NRaRb、-OR14、-O-L1-R15、-N(Rx)C(O)R16、-O-(L2-O)n-R18、 和 其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
n是0、1或者2；
L是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4亚烷基；
L1是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4亚烷基；
L2每次出现时独立地是任选地包含1个至4个氘原子的亚乙基；
L3是任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或者亚乙基；
L4是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C3亚烷基；
L6是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C18亚烷基；
Rx每次出现时独立地是氢或者氘；
R6选自氢、氘、C1-C4烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基、杂环基、-SR11和-OR7，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R7是氢、氘、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基、杂环基或-L5-R20，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R8是氢、氘、C1-C6烷基或苄基，其中所述烷基和苄基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R9是氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R10是氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R11是氢、氘、C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R12是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基或NRcRd，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R13是任选地被独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基或-C(O)NRcRd的一个或多个取代基取代并且任选地包含一个以上的氘原子的C3-C6环烷基；
R14选自氢、氘、C1-C6烷基、碳环基、杂环基和-L2-O-R18， 其中所述烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R15选自氢、氘、C1-C6烷基、碳环基、杂环基和-OR21，其中所述烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R16选自 和 
Ry和Rz各自独立地是氢或者氘；
R17选自氢、氘、-L-R6、-L-OR7、-L-SR11和-L-NReRf；
R18是-L5-O-R22或者任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
L5是各自任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或者亚乙基；
R19是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
R20是各自任选地包含一个以上的氘原子的芳基或杂芳基；
R21是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
R22选自各自任选地被C1-C6烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
Ra和Rb独立地选自氢、氘、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和苄基，其中所述烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和苄基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
Rc和Rd各自独立地是氢、氘、C1-C6烷基、苄基或芳基，其中所述烷基、芳基和苄基各自可任选地包含一个以上的氘原子；和
Re和Rf各自独立地是氢、氘或者任选地包含一个以上的氘原 子的C1-C4烷基；
其中，任意所述芳基、杂芳基和苄基各自可任选地用独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基和硝基中的1个至5个取代基取代；
其中，任意所述碳环基、环烷基或杂环基可任选地用独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基和氧代基中的1个以上的取代基取代；
其中，各所述烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和羟基任选地包含一个以上的氘原子；和
其中R1、R2、R3、R4、R5、Rx、X或Y中至少之一包含一个以上的氘原子，
条件是：
(a)当X和Y独立地是-O-L2-O-R18，R1选自氢、氘、卤素、-OH、-OCD3和-OCH3时，R2或R4都不是氢、氘、卤素、CF3、-C≡CH或-C≡CD；
(b)当X是-O-L1-R15、Y是-OR14、R15是4-吗啉基或者氘代吗啉基、R2或R4中任一种是氯时，R14不是氢、甲基或氘代甲基；
(c)当X是-OR14、Y是-O-L1-R15、R15是4-哌啶基或氘代4-哌啶基、Ll是亚甲基或者氘代亚甲基、R1是溴、R3或R5是氟时，R14不是甲基或氘代甲基；和
(d)当X是式(A)的基团、Y是氢或氘、R1是-OR7和R19是甲基或氘代甲基时，R7不是3-氟苄基或者氘代3-氟苄基。
本公开的化合物能有效地抑制各种蛋白激酶的功能，从而能用于治疗过度增生性疾病或者紊乱。特别地，本公开的化合物能有效地抑制表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶、HER1酪氨酸激酶和HER2酪氨酸激酶以及组蛋白脱乙酰酶。因此，本发明还包括：(1)包括式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接 受的盐或其溶剂化物和其药学上可接受的载体的组合物；(2)一种治疗患者过度增生性疾病或者症状的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式(I)化合的物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物；(3)式(I)化合物用于制造治疗过度增生性疾病或者紊乱的药物的用途。
具体实施方式
在第一方面，本公开提供了式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物：
其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、氘、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、-L-R6、-OR7、-C(O)OR8、-OC(O)R9、-C(O)R10、-SR11、-S(O)2R12、-S(O)R12、-NRaRb和-NHC(O)R13，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
X和Y各自独立地选自由氢、氘、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、-C(O)OR8、-OC(O)R9、-C(O)R10、-SR11、-S(O)2R12、-S(O)R12、-NRaRb、-OR14、-O-L1-R15、-N(Rx)C(O)R16、-O-(L2-O)n-R18、 (A)和 (B)组成的组，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、 杂芳基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
n是0、1或者2；
L是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4亚烷基；
L1是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4亚烷基；
L2每次出现时独立地是任选地包含1至4个氘原子的亚乙基；
L3是任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或者亚乙基；
L4是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C3亚烷基；
R6是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C18亚烷基；
Rx每次出现时独立地是氢或氘；
R6选自氢、氘、C1-C4烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基、杂环基、-SR11和-OR7，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R7是氢、氘、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基、杂环基或者-L5-R20，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R8是氢、氘、C1-C6烷基或苄基，其中所述烷基和苄基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R9是氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R10是氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R11是氢、氘、C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R12是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基或NRcRd，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R13是任选地被独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，氧代基或-C(O)NRcRd的一个以上的取代基取代并且任选地包含一个以上的氘原子的C3-C6环烷基；
R14选自氢、氘、C1-C6烷基、碳环基、杂环基和-L2-O-R18，其中所述烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R15选自氢、氘、C1-C6烷基、碳环基、杂环基和-OR21，其中所述烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R16选自 和 
Ry和Rz各自独立地是氢或氘；
R17选自氢、氘、-L-R6、-L-OR7、-L-SR11和-L-NReRf；
R18选自-L5-O-R22或者任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
L5是各自任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或亚乙基；
R19是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
R20是任选地包含一个以上的氘原子的芳基或杂芳基；
R21是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
R22选自各自任选地被C1-C6烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
Ra和Rb独立地选自氢、氘、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂 芳基和苄基，其中所述烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和苄基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
Rc和Rd独立地是氢、氘、C1-C6烷基、苄基或芳基，其中所述烷基、芳基和苄基各自可任选地包含一个以上的氘原子；和
Re和Rf独立地为氢、氘、或者任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4烷基；
其中，任意所述芳基、杂芳基和苄基各自可任选地用独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基和硝基中的一个至五个取代基取代；
其中，任意所述碳环基、环烷基或杂环基可任选地用独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基和氧代基中的一个或多个取代基取代；
其中，各所述烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和羟基各自可任选地包含一个以上的氘原子；和
其中R1、R2、R3、R4、R5、Rx、X或Y中至少之一包含一个以上的氘原子，
条件是：
(a)当X和Y各自独立地是-O-L2-O-R18和R1选自氢、氘、卤素、-OH、-OCD3和-OCH3时，R2或R4都不是氢、氘、卤素、CF3、-C≡CH或-C≡CD；
(b)当X是-O-L1-R15、Y是-OR14、R15是4-吗啉基或者氘代吗啉基、R2或R4的任一种是氯时，R14不是氢、甲基或氘代甲基；
(c)当X是-OR14、Y是-O-L1-R15、R15是4-哌啶基或氘代4-哌啶基、L1是亚甲基或者氘代亚甲基、R1是溴和R3或R5是氟时，R14不是甲基或氘代甲基；和
(d)当X是式(A)的基团、Y是氢或氘、R1是-OR7和R19是甲基或者氘代甲基时，R7不是3-氟苄基或者氘代3-氟苄基。
在第一方面的一个实施方案中，本公开提供了式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
R1选自氢、氘、卤素、-OR7和-NHC(O)R13；
R2和R4各自独立地是氢、氘、卤素或者任选地包含一个以上氘原子的C2-C4炔基；
R3和R5各自独立地是氢、氘或卤素；
R7是氢、氘、C1-C4烷基、芳基、杂芳基或-L5-R20，其中所述烷基、芳基和杂芳基可各自任选地包含一个以上的氘原子；
R13是任选地被-C(O)NRcRd取代并且任选地包含一个以上的氘原子的C3-C6环丙基；
R20是各自任选地包含一个以上的氘原子的芳基或杂芳基；
X和Y各自独立地选自氢、氘、-OR14、-O-L1-R15、-NRaRb、-N(Rx)C(O)R16、-O-(L2-O)n-R18、 和 
n是0或者1；
R14选自氢、氘、C1-C6烷基、碳环基、杂环基和-L2-O-R18，其中各自所述烷基、碳环基和杂环基可任选地包含一个以上的氘原子；
R15选自氢、氘、C1-C4烷基、碳环基、杂环基和-OR21，其中所述烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R16选自 和 
Ry和Rz各自独立地是氢或氘；
R17选自氢、氘和-L-NReRf；
R18是-L5-O-R22或者任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
L是各自任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或者亚乙基；
L1是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C3亚烷基；
L2每次出现时独立地是任选地包含1个至4个氘原子的亚乙基；
L3是任选地包含1个或者2个氘原子的亚甲基；
L4是任选地包含1个至4个氘原子的亚乙基；
L5每次出现时独立地是各自任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或者亚乙基；
L6是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C18亚烷基；
R19是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
R20是各自任选地包含一个以上的氘原子的芳基或杂芳基；
R21是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
R22选自各自任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；
Ra和Rb独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基和苄基，其中所述烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和苄基各自可任选地包含一个以上的氘原子。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
R1选自氢、氘、F、Cl、 和
R2和R4各自独立地选自氢、氘、F、Cl、-C≡CH和-C≡CD；
R3和R5各自独立地选自氢、氘和F；
X选自-OCH2CH2OCH3、-OCH2CD2OCH3、-OCH2CH2OCD3、-OCH2CH2OCD2CH3、 
Y选自氢、氘、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCD2CH3、-OCD2CD3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CD2OCH3、-OCH2CH2OCD3、-OCH2CH2OCD2CH3、 
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中X和Y各自独立地是-O-(L2-O)n-R18，其中：
n是1或者2；
R18是任选地包含一个以上的氘原子的甲基或乙基；
L2每次出现时独立地是任选地包含1个至4个氘原子的亚乙基；
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中X和Y独立地是-O-L2-O-R18，并进一步以式(Ia)为特征：
其中：Rx每次出现时独立地是氢或者氘；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、氘、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、-L-R6、-OR7、-C(O)OR8、-O C(O)R9、-C(O)R10、-SR11、-S(O)2R12、-S(O)R12、-NRaRb和-NHC(O)R13，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R6选自氢、氘、C1-C4烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基、杂环基、-SR11和-OR7，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R7是氢、氘、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基、 杂环基或-L5-R20，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R8是氢、氘、C1-C6烷基或苄基，其中所述烷基和苄基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R9是氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R10是氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R11是氢、氘、C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R12是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基或者NRcRd，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R13是被独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基或者-C(O)NRcRd中的一个或多个取代基取代并且任选地包含一个以上的氘原子的C3-C6环烷基；
R20是各自任选地包含一个以上的氘原子的芳基或杂芳基；
Raa、Rab、Rba、Rbb、Rca、Rcb、Rda和Rdb各自独立地是氢或者氘；
Rea、Reb、Rec、Rfa、Rfb和Rfc各自独立地选自氢、氘、C1-C4烷基和-OR22；和
R22选自各自任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
L是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4亚烷基；
L5是各自任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或亚乙基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和苄基，其中所述烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和苄基各自可任选地包含一个以上的氘原子；和
Rc和Rd各自独立地是氢、氘、C1-C6烷基、苄基或芳基，其中所述烷基、芳基和苄基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
其中，任意所述芳基、杂芳基和苄基各自可任选地用独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基和硝基中的1个至5个取代基取代；
其中，任意所述碳环基、环烷基或杂环基可任选地用独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基和氧代基中的一个或多个取代基取代；
其中，各所述烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和羟基各自可任选地包含一个以上的氘原子；和
其中，R1至R5、Rx、Raa、Rab、Rba、Rbb、Rca、Rcb、Rda、Rdb、Rea、Reb、Rec、Rfa、Rfb或Rfc中至少之一包含一个以上的氘原子，
条件是当R1选自氢、氘、卤素、-OH、-OCD3和-OCH3时，R2不是氢、氘、卤素、CF3、-C≡CH或-C≡CD。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(Ia)化合物或其立体异构体、前体药物或其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
Raa、Rab、Rba、Rbb、Rca、Rcb、Rda、Rdb、Rea、Reb、Rec、Rfa、Rfb和Rfc各自独立地是氢或氘。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(Ia)的化合物或其立体异构体、前体药物或其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
Raa和Rab相同，并且是氢或者氘；
Rba和Rbb相同，并且是氢或者氘；
Rca和Rcb相同，并且是氢或者氘；
Rda和Rdb相同，并且是氢或者氘；
Rea、Reb和Rec相同，并且是氢或者氘；和
Rfa、Rfb和Rfc相同，并且是氢或氘。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(Ia)的化合物或其立体异构体、前体药物或其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
R1选自氢、氘、卤素、-OR7或-NHC(O)R13；
R2和R4各自独立地是氢、氘、卤素或者是任选地包含一个以上的氘原子的C2-C4炔基；
R3和R5各自独立地是氢、氘或卤素；
R7是氢、氘、任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4烷基，或者-L5-R20；
R13是任选地被-C(O)NRcRd取代的C3-C6环烷基；
L5是各自任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或者亚乙基；
R20是各自任选地用独立地选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基；
Rc和Rd各自独立地是氢，氘，任选地被选自氘、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基、苄基或者芳基；
Raa、Rab、Rba、Rbb、Rca、Rcb、Rda和Rdb各自是氢；和
Rea、Reb、Rec、Rfa、Rfb和Rfc各自独立地是氢或氘。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(Ia)的化合物或其立体异构体、前体药物或其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
R1选自氢、氘、F、Cl、 和 
R2和R4各自独立地选自氢、氘、F、Cl、-C≡CH、-C≡CD和-CN；
R3和R5各自独立地选自氢、氘和F；
X选自-OCH2CH2OCH3、-OCH2CD2OCH3、-OCH2CH2OCD3和-OCH2CH2OCD2CH3；和
Y选自氢、氘、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCD2CH3、-OCD2CD3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CD2OCH3、-OCH2CH2OCD3和-OCH2CH2OCD2CH3。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中X和Y各自独立地是-OR14或者-O-L1-R15，其中：
R14选自氢、氘、C1-C6烷基、碳环基、杂环基和-L2-O-R18，其中所述碳环基和杂环基各自可任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氧代基的一个或多个取代基取代，其中所述烷基、烷氧基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R15选自氢、氘、C1-C4烷基、碳环基、杂环基和-OR21，其中所述烷基、碳环基和杂环基可任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氧代基的一个或多个取代基取代，其中所述烷基、烷氧基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；
R18和R21各自独立地是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
L2是任选地包含1个或2个氘原子的亚乙基。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了具有式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中X和Y独立地是-OR14或者-O-L1-R15，其中：
R14选自氢、氘、C1-C6烷基、碳环基、杂环基和-L2-O-R18，其中所述碳环基和杂环基各自可任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氧代基的一个或多个取代基取代，其中各自所述烷基、烷氧基、碳环基和杂环基可任选地包含一个以上的氘原子；
R15是-OR21或者任选地包含一个以上的氘原子的杂环基；
R18是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
R21是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4烷基；
L1是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4亚烷基；L2是任选地包含1或2个氘原子的亚乙基。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中X和Y各自独立地是-OR14或者-O-L1-R15，其中：
R1选自氢、氘、卤素、-OR7和-NHC(O)R13；
R2和R4各自独立地是氢、氘、卤素或者任选地包含一个以上的氘原子的C2-C4炔基；
R3和R5各自独立地是氢、氘或者卤素；
Rx是氢或氘； 
R7是氢、氘、C1-C4烷基、芳基、杂芳基或-L5-R20，其中所述烷基、芳基或杂芳基可任选地包含一个以上的氘原子；
R13是任选地被-C(O)NRcRd取代并且任选地包含一个以上的氘原子的C3-C6环烷基；
R14选自氢、氘、C1-C6烷基、碳环基、杂环基和-L2-O-R18，其中所述碳环基和杂环基各自可任选地被独立地选自卤素、 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氧代基的一个或多个取代基取代，其中各所述烷基、烷氧基、碳环基和杂环基可任选地包含一个以上的氘原子；
R15是-OR21或者任选地包含一个以上的氘原子的杂环基；
R18是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
R20是各自任选地用独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、氰基和硝基的一个或多个取代基取代并且各自任选地包含一个以上氘原子的芳基或杂芳基；
R21是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4烷基；
L1是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4亚烷基；
L2是任选地包含1个或2个氘原子的亚乙基；
L5是各自任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或者亚乙基；和
Rc和Rd各自独立地是氢，氘，C1-C6烷基、苄基或芳基，其中所述烷基、苄基和芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了具有式(Ib)或者(Ic)的化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
R1选自氢、氘、卤素、-OR7或-NHC(O)R13；
R2和R4各自独立地是氢、氘、卤素或者任选地包含一个以上 的氘原子的C2-C4炔基；
R3和R5各自独立地是氢、氘或卤素；
Rx是氢或氘； 
R7是氢、氘、C1-C4烷基、芳基、杂环基或-L5-R20，其中所述烷基、芳基或杂芳基可任选地包含一个以上的氘原子；
R13是任选地被-C(O)NRcRd取代并且任选地包含一个以上的氘原子的C3-C6环烷基；
R14选自H、氘、C1-C6烷基、碳环基、杂环基和-L2-O-R18，其中所述碳环基和杂环基各自可任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氧代基中的一个或多个取代基取代，其中各自所述烷基、烷氧基、碳环基和杂环基可任选地包含一个以上的氘原子；
R18是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
R20是各自任选地用独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、氰基和硝基的一个或多个取代基取代并且各自任选地包含一个以上的氘原子的芳基或杂芳基；
L1是任选地包含一个以上的氘原子的C2-C4亚烷基；
L2是任选地包含1个或2个氘原子的亚乙基；
L5是各自任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或者亚乙基；
Rc和Rd各自独立地是氢，氘，其中所述烷基、苄基和芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基、苄基或芳基；和
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9各自独立地是氢或氘；其中R1、R2、R3、R4、R5、Rx、R14、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8或Y9中至少之一包含一个以上的氘原子，
条件(1)是：对于式(Ib)，当R2或R4中任一种是氯时，R14不是 氢、甲基或者氘代甲基；条件(2)是：对于式(Ic)，当L1是亚甲基或者氘代亚甲基、R1是溴以及R3或R5中任一种是氟时，然后R14不是甲基或者氘代甲基。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(Ib)或式(Ic)的化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
R1选自氢、氘、卤素、-OR7和-NHC(O)R13；
R2和R4各自独立地是氢、氘、卤素或者任选地包含一个以上的氘原子的C2-C4炔基；
R3和R5各自独立地是氢、氘和卤素；
R7是氢、氘或任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4烷基，或者-L5-R20；
R13是任选地被-C(O)NRcRd取代的环丙基；
R14选自H、氘、C1-C6烷基、碳环基、杂环基和-L2-O-R18，其中所述碳环基和杂环基各自可任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和氧代基中的一个或多个取代基取代，其中各自所述烷基、烷氧基、碳环基和杂环基可任选地包含一个以上的氘原子；
R18是各自任选地包含一个以上的氘原子的甲基或者乙基；
R20各自任选地用独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基和硝基中的一个或多个取代基取代并且各自任选地包含一个以上的氘原子的芳基或杂芳基；
L1是任选地包含1至6个氘原子的正亚丙基；
L2是任选地包含1或2个氘原子的亚乙基；
L5是各自任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或者亚乙基；和
Rc和Rd各自独立地是氢，氘，或者被独立地选自卤素、C1-C4 烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、氰基和硝基中的一个或多个取代基取代的C1-C4烷基、苄基或芳基，其中各自所述烷基、苄基、芳基、卤代芳基和烷氧基可任选地包含一个以上的氘原子。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了具有式(Ib)或者(Ic)结构的化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
R1选自氢、氘、F、Cl、 和 
R2和R4各自独立地是氢、氘、F、Cl、-C≡CH或-C≡CD；
R3和R5各自独立地是氢、氘或者氟；
R14是任选地包含1个至3个氘原子的甲基或者-L2-O-R18；
L2是任选地包含1个至4个氘原子的亚乙基；和
R18是任选地包含1个至3个氘原子取代的甲基。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了具有式(Id)结构的化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
其中：Rx每次出现时独立地是氢或氘；
Y选自-OR14和-O-L1-R15；
R14选自H、氘、C1-C6烷基、碳环基、杂环基和-L2-O-R18，其中所述碳环基和杂环基各自可任选地被独立地选自卤素、 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氧代基中的一个或多个取代基取代，并且其中各自所述烷基、烷氧基、碳环基和杂环基可任选地包含一个以上的氘原子；
L1是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C3亚烷基；
L2是任选地包含一个以上的氘原子的亚乙基；
R15选自氢、氘、C1-C4烷基、碳环基、杂环基或者-OR21，其中所述烷基、碳环基或者杂环基各自可任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氧代基中的一个或多个取代基取代，并且其中各自所述烷基、烷氧基、碳环基和杂环基可任选地包含一个以上的氘原子；
R16选自 和 
Ry和Rz各自独立地是氢或者氘；
R17选自氢、氘和-L-NReRf；
R18是-L5-O-R22或者任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
L是各自任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或者亚乙基；
L5是各自任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或者亚乙基；
R19是各自任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
R20是各自任选地用独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、氰基和硝基中的一个或多个取代基取代并且各自任选地包含一个以上的氘原子的芳基或杂芳基；
R21是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
R22选自各自任选地被C1-C6烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环 烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中各自所述C1-C6烷基可任选地包含一个以上氘原子；
Rc和Rd各自独立地是氢，氘，任选地被独立地选自氘、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基中的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基、苄基或芳基；和
Re和Rf各自独立地是氢、氘、或者任选地包含一个以上氘原子的C1-C4烷基；
其中，各自所述芳基、杂芳基和苄基中的苯基可任选地用独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基和硝基中的1种至5种取代基取代；
其中，各自所述碳环基、环烷基或杂环基可任选地用独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基和氧代基中的一个或多个取代基取代；和
其中，R1、R2、R3、R4、R5、Rx、R16或Y中至少之一包含一个以上的氘原子。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(Id)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中R16是 并进一步以式(Ie)为特征：
其中：
R1选自氢、氘、卤素、-OR7和-NHC(O)R13；
R2和R4各自独立地是氢、氘、卤素、或者任选地包含一个以上的氘原子的C2-C4炔基；
R3和R5各自独立地是氢、氘或卤素；
Ry和Rz各自独立地是氢或者氘、
R7是氢、氘或任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4烷基，或者-L5-R20；
R13是任选地被-C(O)NRcRd取代的C3-C6环烷基；
L5是各自任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或者亚乙基；
R17选自氢、氘和-L-NReRf；
L是任选地包含一个或者两个氘原子的亚甲基；
R20是各自任选地用独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基；
Rc和Rd各自独立地是氢，氘，或者被独立地选自氘、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基中的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基、苄基或芳基；和
Re和Rf各自独立地是氢、氘或者任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4烷基；
其中，各自所述芳基、杂芳基和苄基中的苯基可任选地用独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基和硝基中的1个至5个取代基取代；
其中，各自所述碳环基、环烷基或杂环基可任选地用独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基和氧代基中的一个或多个取代基取代；和
其中R1、R2、R3、R4、R5、Rx、Ry、Rz、R17或Y中至少之一包含一个以上的氘原子。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(Ie)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
R1选自氢、氘、F、Cl、 和 
R2和R4各自独立地选自氢、氘、F、Cl、-C≡CH和-C≡CD；
R3和R5各自独立地选自氢、氘和F；
R17、Ry和Rz各自独立地是氢或者氘；和
Y选自氢、氘、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCD2CH3、-OCD2CD3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CD2OCH3、-OCH2CH2OCD3、 
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(Ie)化合物，其中R17、Ry和Rz各自是氢。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了具有式(Id)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中R17为-C(RpRq)-NReRf，并进一步以式(If)为特征：
其中：Rx每次出现时独立地是氢或氘；
Ry和Rz各自独立地是氢或氘；
Rp和Rq各自独立地是氢或氘；
R1选自氢、氘、卤素、-OR7和-NHC(O)R13；
R2和R4各自独立地是氢、氘、卤素或者任选地包含一个以上 的氘原子的C2-C4炔基；
R3和R5各自独立地是氢、氘或卤素；
R7是氢、氘或任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4烷基，或者-L5-R20；
R13是任选地被-C(O)NRcRd取代的环丙基；
L5是各自任选地包含一个以上氘原子的亚甲基或者亚乙基；
R20是各自任选地用独立地选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一种以上取代基取代的芳基或杂芳基；
Rc和Rd各自独立地是氢，氘，或者任选地被独立地选自氘、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基中的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基、苄基或芳基；和
Re和Rf各自独立地是氢、氘、或者任选地包含一个以上氘原子的C1-C4烷基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、Re、Rf、Rx、Ry、Rz、Rp、Rq或Y中至少之一包含一个以上的氘原子。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了具有式(If)结构的化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
R1选自氢、氘、F、Cl、 和 
R2和R4各自独立地选自氢、氘、F、Cl、-C≡CH和-C≡CD；
R3和R5各自独立地选自氢、氘和F；
Y选自氢、氘、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCD2CH3、-OCD2CD3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CD2OCH3、-OCH2CH2OCD3、 
Rx每次出现时独立地是氢或氘；
Ry和Rz各自独立地选自氢或氘；
Re和Rf各自独立地是CH3或者CD3；和
Rp和Rq各自独立地是氢或氘；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、Re、Rf、Rx、Ry、Rz、Rp、Rq或Y中至少之一包含一个以上的氘原子。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了具有式(If)结构的化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
Rp、Rq、Ry和Rz各自是氢。 
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了具有式(Id)结构，其中R16为 并进一步以式(Ig)为特征：
其中：Ry和Rz各自独立地是氢或者氘；
R1选自氢、氘、卤素、-OR7和-NHC(O)R13；
R2和R4各自独立地是氢、氘、卤素、或者任选地包含一个以上的氘原子的C2-C4炔基；
R3和R5各自独立地是氢、氘或者卤素；
R17是氢、氘或者-L-NReRf；
R7是氢、氘或任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4烷基，或者-L5-R20；
R13是任选地被-C(O)NRcRd取代的环丙基；
R20是各自任选地用独立地选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基；
L是任选地包含一个以上氘原子的亚甲基；
L5是各自任选地包含一个以上氘原子的亚甲基或者亚乙基；
Rc和Rd各自独立地是氢、氘，或者被独立地选自氘、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基中的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基、苄基或芳基，并且其中各自所述烷基、苄基、芳基和烷氧基各自可任选地包含一个以上的氘原子；和
Re和Rf各自独立地是氢、氘或者任选地包含一个以上氘原子的C1-C4烷基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、Rx、Ry、Rz、R17或者Y中至少之一包含一个以上的氘原子。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(Ig)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
R1选自氢、氘、F、Cl、 和 
R2和R4各自独立地选自氢、氘、F、Cl、-C≡CH和-C≡CD；
R3和R5各自独立地选自氢、氘和F；
R17是氢、氘或-L-NReRf；
L是任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基；
Re和Rf各自独立地是氢、氘或者任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4烷基；和
Y选自氢、氘、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCD2CH3、-OCD2CD3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CD2OCH3、-OCH2CH2OCD3、 
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(Ig)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
R17是氢或氘。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(Ig)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
R17、Ry和Rz各自是氢。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中X是式(A)的基团，并进一步以式(Ih)为特征：
Y选自氢、氘、-OR14或者-O-L1-R15；
R14选自氢、氘、C1-C6烷基、碳环基和杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自可任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氧代基的一个或多个取代基取代，其中各自所述 烷基、烷氧基、碳环基和杂环基可任选地包含一个以上的氘原子；和
R15选自氢、氘、C1-C4烷基、碳环基、杂环基和-OR21，其中所述烷基、碳环基(定义)或杂环基(定义)可任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氧代基的一个或多个取代基取代，其中各自所述烷基、碳环基、杂环基和烷氧基可任选地包含一个以上的氘原子；
R19是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C6烷基；
L1是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C3亚烷基；
L3是任选地包含1个或者2个氘原子的亚甲基；和
L4是任选地包含1个至4个氘原子的亚乙基；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R19、Rx、L3、L4或者Y中至少之一包含一个以上的氘原子，
条件是当Y是氢或氘、R1是-OR7和R19是甲基或者氘代甲基时，R7不是3-氟苄基或者氘代3-氟苄基。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(Ih)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
R1选自氢、氘、F、Cl、 和 
R2和R4各自独立地选自氢、氘、F、Cl、-C≡CH、-C≡CD和-CN；
R3和R5各自独立地选自氢、氘和F；
R19是各自任选地包含一个以上的氘原子的甲基或者乙基；和
Y选自氢、氘、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCD3、-OCH3、 -OCD3、-OCH2CH3和-OCD2CH3；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R19、Rx、L3、L4或者Y中至少之一包含一个以上的氘原子。
在第一方面的另一实施方案中，本公开提供了式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中X是式(B)的基团和Y是-OR14，并进一步以式(Ii)为特征：
其中L6是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C18亚烷基。
在第一方面的优选实施方案中，本公开提供了式(Ii)化合物，其中：
L6是任选地包含一个以上的氘原子的C1-C12亚烷基；
R2是-C≡CH或-C≡CD；
R14选自氢、氘或者任选地包含一个以上的氘原子的C1-C4烷基；和
Rx、R1、R3、R4和R5各自是氢或氘。
在第一方面的另一优选实施方案中，本公开提供了式(Ii)化合物，其中L6是任选地包含一个以上氘原子的C2-C8亚烷基。
在第一方面的另一优选实施方案中，本公开提供了选自由以下组成的组的化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物：
(S,E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)-4-(D6-二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
(S,E)-4-(D6-二甲氨基)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-4-(二甲氨基)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-((3-D)-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3-D)-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
7-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基氧代)-N-羟基庚酰胺；
N-(3-乙炔基苯基)-7-(D3-甲氧基)-6-((2-甲基-八氢环戊烷(octahydrocycolpenta)[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-乙炔基苯基)-7-(2-(D3-甲氧基)乙氧基)-6-(四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-4-胺；
N-(3-乙炔基苯基)-7-(D3-甲氧基)-6-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-氯-3-氟苯基)-7-(D3-甲氧基)-6-((2-甲基-八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-(D3-甲氧基)-6-(四氢呋喃-2-基氧代)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氟-4-(7-(D3-甲氧基)-6-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹唑啉-4-基氨基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N-(4-(6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-(N-D)-基氨基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-(D3-甲氧基)-6-((2-甲基-八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-7-(D3-甲氧基)-6-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)6,7-双(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉-4-(N-D)-胺；
N-(3-(2-D-乙炔基)苯基)-6-(5-((2-(甲磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-(D3-甲氧基)-6-(5-((2-(甲磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(5-((2-(甲磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-(N-D)-胺；
6-(5-((2-(乙磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)-N-(3-(3-氟苄氧基)苯基)喹唑啉-4-(N-D)-胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(D3-甲氧基)-6-(5-((2-(甲磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-7-(D3-甲氧基)-6-(5-((2-(甲磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-4-(二甲氨基)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-4-(二甲氨基)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(1-D-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(3-氯-2-氟-苯基-(N-D)-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(6-(4-二甲氨基丁-2-烯酰胺基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基-(N-D)-氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-(3,5,5-D3-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-4-(二甲氨基)-N-(4-(3-(2-D-乙炔基)苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基-(N-D)-氨基)-7-((2-甲基-八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-4-(二甲氨基)-N-(4-(3-(2-D-乙炔基)苯氨基)-7-((2-甲基-八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基-(N-D)-氨基)-7-((2-甲基-八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
N-(4-(6-丙烯酰胺基-7-(1,1-D2-3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(3-D-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
N-(4-(3-氯-4-(4-氟苄氧基)苯氨基)-7-(3-D-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
N-(4-(3-(2-D-乙炔基)苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基-(N-D)-氨基)-7-(2-甲基-八氢环戊烷[c]吡咯-5-氧代)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
N-(4-(3-(2-D-乙炔基)苯氨基)-7-((2-甲基-八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
1-丙烯酰-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-丙烯酰-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-(3-D-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-(4-(6-(1-丙烯酰吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
1-丙烯酰-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(1,1-D2-3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-丙烯酰-N-(4-(3-(2-D-乙炔基)苯氨基)-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-丙烯酰-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-7-(1,1-D2-3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-丙烯酰-N-(4-(3-氯-4-氟苯基-(N-D)-氨基)-7-((2-甲基-八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺；和
1-丙烯酰-N-(4-(3-乙炔基苯基-(N-D)-氨基)-7-((2-甲基-八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在第二方面，本公开提供了包含式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物以及药学上可接受的载体的组合物，其中式(I)根据上述本发明第一方面的任一实施方案来定义。
在第二方面的一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，其进一步包含具有抗过度增生性活性的至少一种其它化合物(additional compound)。
在第二方面的另一实施方案中，本公开提供了一种组合物， 其包含式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物和其药学上可接受的载体、加上具有抗过度增生性活性的至少一种其它化合物，其中所述至少一种其它化合物有效地抑制受体酪氨酸激酶的活性。
在第二方面的另一实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物和其药学上可接受的载体、加上具有抗过度增生性活性的至少一种其它化合物，其中所述至少一种其它化合物选自表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶、HER 1酪氨酸激酶或者HER2酪氨酸激酶的抑制剂。
在第三方面，本公开提供了一种治疗患者过度增生性疾病或者紊乱的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中式(I)根据上述本发明第一方面中的任一实施方案定义。
在第三方面的一个实施方案中，所述方法进一步包括在给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者其溶剂化物之前、之后或者同时，给药具有抗过度增生性活性的至少一种其它化合物。
在第三方面的另一实施方案中，本公开提供了一种治疗患者过度增生性疾病或者紊乱的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者其溶剂化物，以及在给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者其溶剂化物之前、之后或者同时，给药具有抗过度增生性活性的至少一种其它化合物，其中所述至少一种其它化合物有效地抑制酪氨酸激酶活性。
在第三方面的另一实施方案中，本公开提供了一种治疗患者过度增生性疾病或者紊乱的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者溶剂化物，以及 在给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者其溶剂化物之前、之后或者同时，给药具有抗过度增生性活性的至少一种其它化合物，其中所述至少一种其它化合物选自表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶、HER1酪氨酸激酶或者HER2酪氨酸激酶的抑制剂。
在另一方面，本公开提供了根据以上定义中的任何实施方案的式(I)化合物用于制造治疗过度增生性疾病或者紊乱的药物的用途。
本公开的其它方面可包括下文公开的实施方案的合适组合。
氢作为同位素1H(氢或氕)、D(2H或氘)和T(3H或氚)的混合物而自然发生。氘(D或2H)是氢的稳定的非放射性同位素，具有原子量2.0144。相对于本发明化合物的稳定同位素构成程度，自然丰度稳定的氢同位素浓度是小的和无关紧要的。(Wada,E.&Hanba,Y.,Seikagaku,1994,66(1):15-29;Ganes(Gannes),L.Z.等,Comp.BiCHem.Physiol.A Mol Integr Physiol.,1998,119(3):725-37)。在所有具有氢原子的化合物中，氢原子实际上表示具有约0.015%的D的H和D的混合物。因此，认为具有比其自然丰度0.015%大的氘水平的化合物相对于其天然对应物是非自然的和新的。
当设计特定位置为具有氘原子时，理解的是在此位置的氘的丰度比氘的自然丰度至少高3400倍(与天然化合物的0.015%相比，51%的氘并入其衍生物中)。
本发明在一方面基于这样的发现，即某些氢原子被氘原子取代的治疗剂将在保持或者改进治疗功效的同时具有提高的稳定性。因此，本发明一方面通过不同的生物活性片段或者自然氢用氘的取代的组合而显示，从而产生新的药剂用于治疗过度增生性疾病或者紊乱如各种癌症。
此处本公开的描述应该根据化学成键的规律和原则而解释。在一些情况下，为了适应任何给定位置的取代基，可能需要除去氢原子。
因此，即使当结构中述及单一的立体异构体或者没有立体化学时，本公开也意欲覆盖所有可能的立体异构体。
应当理解，本公开所涵盖的化合物是合适稳定地用作药剂的化合物。
有意将分子中任何取代基的定义或者在特定位置的变化独立于其此分子中其它位置的定义。例如，对于取代基(Rx)n，其中n是2，或者结构中不同位置的两个Rx取代基，所述两个Rx取代基彼此独立，各自两个Rx基团可以相同或者不同。
在另一套实施方案中，在上述式(I)和式(Ia)至式(Ii)的任何实施方案中没有设计为氘的任何原子以其自然同位素丰度而存在。
再其它方面和实施方案可在此处提供的描述中得到。
定义
以上提供对于各自限定基团的定义。此外，应使用下述定义。
如此处使用的，除非本文中另外规定，否则单数形式“a”、“an”和“the”包括复数。
除非另外说明，否则本公开中所有的芳基、环烷基、杂芳基和杂环基都可如在其各自定义中所述被取代。例如，芳烷基如苄基中的芳基部分可如术语“芳基”定义中所述被取代。
如此处使用的术语“乙酰基”是指-C(O)CH3。
如此处使用的术语“链烯基”是指其中具有包含一个以上的优选1个至2个的双键的单价、直链或者支化的烃链。链烯基中的双键可以未共轭或者与另一不饱和基团共轭。合适的链烯基包括但并不局限于C2-C10链烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、 2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。链烯基可以是未取代的或者用一种或两种合适的取代基取代。
如此处使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不局限于甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)和叔丁氧基((CH3)3CO-)。
如此处使用的术语“烷基”是指源自通过从一个饱和碳除去氢原子形成的直链或支链饱和烃的基团。烷基优选包含1个至10个碳原子。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
如此处使用的术语“亚烷基”是指通过从饱和烃分子除去两个氢原子而获得的二价饱和烃基。亚烷基的实代表性例包括但不局限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚正丙基(-CH2CH2CH2-)。“亚烷基”可为直链或支链。例如，“C4亚烷基”包括但不局限于-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-和-CH2CH2CH(CH3)-。
如此处使用的术语“芳基”是指源自通过从芳香环除去一个氢原子形成的芳香碳环的基团。芳基可以是单环、双环或者多环，其中在双环或者多环芳基中，芳香碳环可以稠合至另外的四元至六元芳香或者非芳香的碳环上。芳基的代表性实例包括但并不只限于苯基、2,3-二氢化茚基(indanyl)、茚基、萘基和1,2,3,4-四氢萘-5-基。
如此处使用的术语“苄基”是指甲基上的氢原子之一被苯基取代的甲基，其中所述苯基可被一种以上取代基取代。苄基的代表性实例包括但并不只限于苄基、4-甲氧基苄基和2,4,6-三甲基苄基。
如此处使用的术语“羰基”是指-C(O)-。
如此处使用的术语“碳环”是指环中仅包含碳原子的环状结构。碳环可任选地稠合到另一碳环基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的环结构上。
如此处使用的术语“碳环基”是指源自包含从碳环环除去一个氢原子形成的碳环的单环、双环或者多环非芳族化合物的基团。碳环基通过饱和或不饱和碳连接至剩余的分子部分。碳环基可任选地稠合至芳基、杂芳基、杂环基或者环烷基的环上。
如此处使用的术语“羧基”是指-CO2H。
如此处使用的术语“氰基”是指-CN。
如此处使用的术语“环烷基”是指源自通过从饱和碳环除去氢原子形成的单环、双环或者多环饱和碳环(优选具有3至8个碳原子)的基团，其中饱和碳环可任选地稠合至一种或者两种其它的芳族或者非芳族碳环。环烷基的代表性实例包括但并不只限于环丙基、环戊基、环己基和1,2,3,4-四氢萘-1-基。
如此处使用的术语“甲酰”是指-CHO。
如此处使用的术语“稠合环烷基”指稠合到另一环状结构上的环烷基环，所述环状结构例如饱和或者不饱和环，包含例如芳基、杂芳基、杂环基或者另一环烷基。称作双环或者多环基团的环烷基，是指通过碳环基团的碳原子连接到主要分子部分的此类基团。
如其此处使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br或者I。
如此处使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的卤代烷基。
如此处使用的术语“卤代烷基”是指被至少一种卤素原子取代的烷基。卤代烷基可以是其中全部氢原子被卤素取代的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但并不只限于三氟甲基(CF3-)、1-氯乙基(ClCH2CH2-)和2,2,2-三氟乙基(CF3CH2-)。
如此处使用的术语“杂芳基”是指源自从芳环除去氢原子形成的包含至少一个芳环的单环、双环或者多环化合物的基团，所述至少一个芳环包含一个以上(优选于1个至3个)独立地选自氮、氧和硫的杂原子。如本领域技术人员所周知的，杂芳基环具有比其全碳对应物具有较小的芳香性。因此，出于本发明的目的，杂芳基仅需要具有一些程度上的芳香性。杂芳基的代表性实例包括但并不只限于，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-和(1,2,-4)三唑基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基，苯并噻吩基和吡咯并吡啶基。
如此处使用的术语“杂环基”是指源自通过从非芳环除去氢原子形成的包含至少一个非芳族环的单环、双环或者多环化合物的基团，所述至少一个非芳族环包含一个以上(优选于1至3个)独立地选自氮、氧和硫的杂原子。本公开的杂环基可通过基团中的碳原子或者氮原子连接到母体分子部分。杂环基的实例包括但并不只限于吗啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫代吗啉基和二氢吲哚基。
如此处使用的术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH。
如此处使用的术语“硝基”是指-NO2。
如此处使用的术语“-NRaRb”是指两个基团(即通过氮原子连接到母体分子部分的Ra和Rb，或者可选的Ra、Rb连同它们连接的氮原子)形成5元或6元环或者稠合或桥连双环的环状结构，所述环状结构任选地包含独立地选自氮、氧和硫的一种，两种或者三种额外的杂原子。术语-NRcRd类似定义。
如此处使用的术语“氧代基”是指=O。
如此处使用的术语“磺酰基”是指-SO2-。例如，术语“烷基磺酰基”是指基团R-S(O)2-，其中R是烷基；术语“氨基磺酰基”是指基团-SO2NH2。
如此处使用的术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。例如，术语“烷基亚磺酰基”是指R-S(O)2-，其中R是烷基；术语“氨基亚磺酰基”是指-(SO)NH2。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物包含一个以上立体中心(stereogenic center)。同样地，本发明的化合物可以作为单一的立体对映体(对映异构体或者非对映异构体)以及立体异构体的混合物而存在。
本公开的化合物中存在不对称中心。这些中心取决于手性碳原子周围取代基的构型而指定为符号“R”或者“S”。应当理解的是，本公开包括所有的立体化学同分异构形式或混合形式。化合物的单一立体异构体可由含手性中心的商购可得起始原料合成制备，或者通过以下合成制备：制备对映异构产物的混合物，接着通过分离如转化成非对映异构体的混合物，接着分离或重结晶、色谱技术或者根据手性色谱柱直接分离对映异构体。特定立体化学的起始原料或者商购可得，或者可通过本领域已知技术制得和解决。
本发明中的某些化合物也可以可分离的不同的稳定构像形式而存在。由于不对称中心单键周围的限制性旋转例如由于位阻或者环张力而引起的扭转不对称可允许不同构象异构体的分离。本公开包括这些化合物的各构像异构体及其混合物。
术语“本公开的化合物”和等同表述意指包含式(I)化合物和药学上可接受的对映体、非对映体或其混合物和盐。类似地，对于中间体的参考意指包含其上下文中允许的盐。
本公开的化合物可以作为药学上可接受的盐或者溶剂化物而存在。如此处使用的术语“药学上可接受的盐”表示作为水溶性或油溶性或可分散的本公开化合物的盐或者两性离子形式，其在健全的医疗判断范围内，适用于与患者组织接触而没有额外的毒性、刺激性、过敏反应或者与合理的受益/风险比率相当的其它问题或并发症，并且对于其预期用途是有效的。所述盐可在化合物的最终分离和纯化期间或者单独地通过将合适的氮原子与合适的酸反应而制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐；葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐等。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，有机酸如草酸、马来酸、酒石酸和柠檬酸。
在本发明的另一实施方案中，本发明化合物的盐在酸与化合物的碱性基团如胺基官能团之间，或者在碱和化合物的酸性基团，甚至如酰胺基之间形成。本发明中使用的“药学上可接受的盐”是指在医药判断的范围内适合用于人或者其它哺乳动物的组织而没有不期望的毒性、刺激性、过敏反应，或者与合理的受益/风险比率相当的组分。“药学上可接受的盐”意指给药至接受者时能够提供本发明的化合物或者其化合物前体药物的任何无毒性盐。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、二硫化氢(hydrogen bisulfide)，以及有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酒石氢酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸(benzesulfonic acid)、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸和相关的无机与有机酸。
碱式加成盐可通过将羧基与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者与氨水或者有机伯胺、仲胺或叔胺反应，在化合物的最终分离和纯化期间而制备。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝离子，以及无毒性季铵阳离子如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌碇、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺和N,N-二苄基乙二胺。其它的用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、1H-咪唑、胆碱、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜碱、癸醇、2-乙胺基乙醇、哈胺(hydrabamine)、4-(2-羟乙基)吗啉、1-(2-羟乙基)吡咯烷和氨基丁三醇。
如此处使用的术语“前体药物”是指通过血液中的水解在体内转化从而获得上式母体化合物的化合物。通常的实例包括但不局限于具有含羧酸部分的活性形式的化合物的酯或者酰胺形式。本发明化合物具有药学上可接受的酯的实例包括但不局限于，烷基是直链或支链的烷基酯(例如具有约1个至约6个碳之间)。可接受的酯还包括环烷基酯和芳烷基酯，例如但并不局限于苄基酯。本发明化合物药学上可接受的酰胺的实例包括但不局限于伯酰胺、仲酰胺和叔酰胺(例如具有约1个至约6个碳之间)。本发明化 合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。前体药物的深入讨论提供于T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”Vol 14 of the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.RCHe,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，出于全部目的将两者在此引入作为参考。
如此处使用的术语“溶剂化物”是指具有一种以上、优选1个至3个的溶剂分子(不管有机或者无机)的本发明化合物的物理缔合。该物理缔合包括氢键合。在某些情况下，例如当一个以上、优选1个至3个溶剂分子并入结晶性固体的晶格中时，所述溶剂化物可以分离。溶剂化物中的溶剂分子可以有序排列或者无序排列而存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂化物”包含既是溶液相又是可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括但不局限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法在本领域通常是已知的。
当可以为了用于治疗将治疗有效量的式(I)化合物以及其药学可接受的盐或者溶剂化物作为未加工化学品而给药时，可以存在该活性成分作为药物组合物。因此，本公开进一步提供药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种、优选一种至三种的药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
如此处使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者受益例如病毒量持续减少的各有效成分的总量。当这指独立应用的单一有效成分、单独给药时，所述术语是指单独此成分。当应用于组合时，所述术语是指不管组合、连续或同时给药均导致治疗效果的有效成分的组合量。
如此处使用的术语“药学上可接受的”是指在健全的医药判断范围内，适用于和患者组织接触而不会引起额外的毒性、刺激性、过敏反应或者与合理的受益/风险比率相当的其它问题或并发症，并对于其预期用途是有效的那些化合物、材料、组合物和/或剂量形式。
术语“患者”包括人类和其它哺乳动物两者。
术语“治疗”是指(i)预防疾病、紊乱或者症状在可能易患该疾病、紊乱或者症状但尚未被诊断出患有疾病，紊乱或者症状的患者中发生。(ii)抑制疾病、紊乱或者症状的发生，即抑制其发展；和(iii)减轻疾病、紊乱或者症状，即促使疾病、紊乱和/或症状的退化。
合成方法
本发明的化合物可以对于有机合成领域中熟练技术人员已知的许多方法而制备。本发明的化合物可使用下述方法连同合成有机化学领域中已知的合成方法一起，或者根据本领域那些熟练技术人员的理解而改变的方法而合成。有机合成领域那些熟练技术人员将理解到，分子上存在的官能度应当与提议的转化相一致。为了获得本发明期望的化合物，这有时将需要判断以修改合成步骤顺序或者选择一个相对另一个而特定的工艺方案。
优选方法包括但并不局限于，例如在US 5,747,498、EP1,110,953、EP 817,775、US 6,900,221、US 6,476,040和PCT公布WO2009/094210、WO2009/121042和WO2009/094216中述及的方法。该方法可利用对应的氘代和任选地含其它同位素的试剂和/或中间体以合成此处所述的化合物，或者运用本领域已知的标准合成程序用于引入同位素至化学结构而进行。
下列列举的常见缩写可在本公开中使用。
Me              甲基
Et              乙基
Pr              丙基
i-Pr            异丙基
Bu              丁基
i-Bu            异丁基
t-Bu            叔丁基
Ph              苯基
Bn              苄基
Boc             叔丁氧羰基
AcOH或HOAc      乙酸
CH2Cl2          二氯甲烷
CH3CN或ACN      乙腈
CDCl3           氘代氯仿
CHCl3           氯仿
DCM             二氯甲烷
DEAD            偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA或iPr2EtN  二异丙基乙胺
DMF             二甲基甲酰胺
DMSO            二甲基亚砜
EDC或EDAC       N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
Et3N或TEA       三乙胺
EtOAc           乙酸乙酯
Et2O            乙醚
EtOH            乙醇
HCl             盐酸
HOBt            1-羟基苯并三唑
HNO3            硝酸
H2SO4           硫酸
K2CO3           碳酸钾
KOAc            乙酸钾
K3PO4           磷酸钾
LiOH            氢氧化锂
MeOH            甲醇
MgSO4           硫酸镁
MsOH或MSA       甲磺酸
NaCl            氯化钠
Na(OAc)3BH      三乙酸硼氢化钠
NaHCO3          碳酸氢钠
Na2CO3       碳酸钠
NaOH         氢氧化钠
NaOMe        甲醇钠
Na2SO4       硫酸钠
NH3          氨
NH4Cl        氯化铵
NH4OH        氢氧化铵
Pd(OAc)2     乙酸钯(Ⅱ)
Pd/C         钯碳
PPh3         三苯基膦
PCl3         三氯氧磷
PtO2         氧化铂
i-PrOH或IPA  异丙醇
TFA          三氟乙酸
THF          四氢呋喃
方案1.式(Ia)-1化合物的合成
a)1-氯-2-d3-甲氧基乙烷，碳酸钾，Bu4N+Br-，丙酮；b)AcOH，HNO3，0-5℃；c)PtO2·H2O，H2；d)甲酰胺，165-170℃；e)POCl3，N,N-二乙基苯胺；f)化合物7；g)i-PrOH，回流。
合成式(Ia)-1化合物部分的简便方法如上述方案1所述。将商购可得的化合物1在碳酸钾的存在下与1-氯-2-d3-甲氧基乙烷在具有叔丁基氯化铵催化剂的丙酮中的反应提供2。2在乙酸中用硝酸硝化剂进行硝化以非常高的收率给出3作为产物。此反应公开于文献例如Knesl,Molecules,2006,11,286中。中间体3接着在钯催化剂下通过氢还原成氨基衍生物，随后在甲酸胺中于160-170°C下环化给出产物5。酰胺用POCl3转化成氯化物从而给出化合物6，6可与不同苯胺衍生物7偶联从而完成(Ia)-1的合成。
1-氯-2-d3-甲氧基乙烷的合成在下述方案2中描述。从商购化合物1-氯-2-溴乙烷开始，1-氯-2-d3-甲氧基乙烷可用氘代甲醇在碳酸钾存在下合成。如最近文献中所述，对于含N氘代的那些化合物7，它们可通过用D2催化加氢硝基前体或者与商购ND3OD在DMF中的偶联而容易地合成。(Ning Xia,Angew.Chem.Int.Ed.,2009,48,337)。
方案2.1-氯-2-D3-甲氧基乙烷的合成
a)MeOH-d4,K2CO3,N，N-二甲基甲酰胺。
用于合成式(Ib)-1化合物的简便方法在方案3中描述。将10(根据Harris,Tetrahedron Lett.,2005,46,1835合成)和R7I在碳酸钾的存在下在DMF中反应从而给出化合物11。11用酸脱甲基化从而提供化合物12。12的乙酰化后，将化合物13使用氯化磷在胺碱的存在下转化为氯化合物14。从14除去乙酰基提供酚15，其随后在Mitsunobu条件下与醇或者氘代醇偶联从而获得化合物16。16在DMF中在碳酸钾下与苯胺或者N-氘代苯胺17偶联，然后提供所示的式(Ib)-1化合物。
方案3.式(Ib)-1化合物的合成
a)R7I，K2CO3，DMF；b)MeSO3H、L-蛋氨酸；c)Ac2O，Pyr.，100℃；
d)POCl3，N,N-二乙基苯胺；e)10%NH3/MeOH，80℃；f)R9OH，PPh3，DEAD；g)化合物17，i-PrOH，回流。
用于合成式(Ih)-1化合物的简便方法在方案4中描述。商购可得(例如购自Sigma-Aldrich)的18与可如上所述实际合成的N,N-氘代苯胺使用异丙醇作为溶剂的反应给出化合物19。19与5-甲酰基呋喃2-基硼酸在Suzuki偶联条件下偶联，从而以非常好的收率获得20(Kimberly G.Petrov,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,4686)。然后醛基还原成仲胺21，通过偶联21与不同的含卤化合物可容易地合成叔胺(Ih)-1。
方案4.具有式结构(Ih)-1化合物的合成 
a)ArNH2，IPA，70℃；b)5-甲酰基呋喃2-基硼酸，Pd(OAc)2，PPh3，Et3N，DMF；c)R9NH2，Na(OAc)3BH；d)R10X，iPr2EtN，DMF。
用于合成式(If)-1化合物的简便方法在方案5中描述。起始原料24从大多数卖主(例如Aldrich)商购可得，并且可在4位选择性硝化从而给出25(GordonRewcastle,J.Med.Chem.,1996,39,918)。接着酰胺25转化为氯化合物27，27在IPA中与苯胺或氘代苯胺偶联从而获取28。28中的氟基在碱性条件下被R7OH取代从而以良好的收率获得29。最后，29中的硝基被还原，随后苯胺30与丙烯酸衍生物26偶联从而给出作为固体的最终化合物(If)-1。
方案5.式(If)-1化合物的合成
a)c.H2SO4，f.HNO3，100℃，b)POCl3，N，N-二乙基苯胺，c)17，IPA，回流，d)R7OH，NaOMe，DMSO，e)Pd/C，H2，f)26,EDAC，HOBt，DMF
本发明中的某些优选实施方案在以下非限制性实例中说明性示出。
实施例1
(S,E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)-4-(D6-二甲氨基)丁-2-烯酰胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(2)。
将230毫克的1(1.0毫摩尔)和146毫克3-氯-4-氟苯胺(1.0当量)悬浮于5毫升异丙醇中并加热回流4小时。将混合物冷却到室温，在真空下蒸发溶剂从而给出粗产物。将所述粗产物溶解到二氯甲烷中，并且通过10%氢氧化钠溶液碱化。分离有机层并干燥，从而得到作为黄色固体的纯产物2，收率100%。HPLC-MS：m/z：337[M+1]+。
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-4- 胺(3)。
将200毫克的2(0.6毫摩尔)溶解到5毫升DMF中，在室温下加入115毫克三甲基硅醇钾(potassium trimethylsilanolate)(0.9毫摩尔)，并在室温下搅拌15分钟。然后，在搅拌下滴入0.72毫摩尔(s)-四氢呋喃-3-醇，将混合物在搅拌下过夜。浓缩溶剂，通过柱色谱纯化产物，从而获取200毫克作为黄色固体的产物3，收率85%。HPLC-MS：m/z：405[M+1]+。
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-4-胺(4)。
将200毫克纯化的3溶解到6毫升乙酸、2毫升水、0.6毫升浓盐酸溶液并加热回流4小时。蒸发溶剂后，将残留物溶解到二氯甲烷中，并由10%氢氧化钠碱化。将有机层干燥并浓缩，产物通过柱色谱纯化从而获取160毫克作为棕色固体的产物4，HPLC-MS：m/z：375[M+1]+。
(S,E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)-4-(D6-二甲氨基)丁-2-烯酰胺(实施例1)。
将110毫克(0.63毫摩尔)4-(D6-二甲氨基)-2-丁烯酸(由4-溴-2-丁烯酸和二甲胺-d6气体在THF中反应制备)加入到2毫升DMF中，加入200毫克的4(0.53毫摩尔)和接着加入0.6毫摩尔EDC。将混合物在室温下搅拌过夜，将最终产物通过制备型HPLC纯化以得到125毫克作为淡黄色固体的产物，收率40%。HPLC-MS：m/z：492[M+1]+。
实施例2
(S,E)-4-(D6-二甲氨基)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
如上述方案所述，该化合物的合成与(S,E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)-4-(D6-二甲氨基)丁-2-烯酰胺的合成类似，只是使用3-乙炔基苯胺来替代3-氯-4-氟苯胺。最终的产物通过HPLC纯化从而获取50毫克作为白色固体的产物。HPLC-MS：m/z：464[M+1]+。
实施例3
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3-D)-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(2)。
将230毫克的1(1.0毫摩尔)和146毫克3-氯-4-氟苯胺(1.0当量)悬浮于5毫升异丙醇中并加热回流4小时。将混合物冷却到室温，并在真空下蒸发溶剂从而给出粗产物。将所述粗产物溶解到二氯甲烷中，并通过10%氢氧化钠溶液碱化。分离有机层并干燥，从而得到作为黄色固体的纯产物2。收率100%。HPLC-MS：m/z：337[M+1]+。
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-(3-D-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-4-胺(3)。
将200毫克的2(0.6毫摩尔)溶解到5毫升DMF中，在室温下加入115毫克三甲基硅醇钾(0.9毫摩尔)并搅拌15分钟。然后，在搅拌下滴入0.72毫摩尔3-D-四氢呋喃3-醇(其通过用LiAlD4还原二氢呋喃-3(2H)-酮来制备)并将混合物搅拌过夜。浓缩溶剂并将产物通过柱色谱纯化从而获取205毫克作为黄色固体的产物3，收率85%。HPLC-MS：m/z：406[M+1]+。
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(3-D-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-4-胺(4)。
将200毫克纯化的3溶解到6毫升乙酸、2毫升水和0.6毫升浓盐酸溶液并加热回流4小时。蒸发溶剂，将残留物溶解到二氯甲烷中并通过10%氢氧化钠碱化。将有机层干燥和浓缩。产物通过柱色谱纯化从而获取150毫克作为棕色固体的产物4。HPLC-MS：m/z：375[M+1]+。
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(3-D-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(实施例3)。
将100毫克4-二甲氨基-2-丁烯酸(0.63毫摩尔)(其通过在THF中4-溴-2-丁烯酸和二甲胺之间的反应制备)添加到2毫升DMF中，并添加185毫克的4(0.53毫摩尔)接着0.6毫摩尔EDC。将混合物在 室温下搅拌过夜，最终产物通过制备型HPLC纯化从而得到120毫克作为淡黄色固体的产物，收率40%。HPLC-MS：m/z：496[M+1]+。
实施例4
(E)-4-(二甲氨基)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(3-D-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
如下述方案所述，该化合物的合成与N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(1-D-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺类似，只是通过使用3-乙炔基苯胺替代3-氯-4-氟苯胺。最终产物通过HPLC纯化从而获取40毫克作为淡黄色固体的产物。HPLC-MS：m/z：459[M+1]+。
实施例5
7-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基氧代)-N-羟基庚酰胺
该化合物根据下述方案通过以下步骤合成。
3-羟基-4-(D3-甲氧基)苯甲酸乙酯(2)。
将碳酸钾(3.8克，27.5毫摩尔)添加到1(5.0克，27.5毫摩尔)在DMF(20毫升)中的搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌15分钟后，逐滴添加碘甲烷-d3(4.1克，27.5毫摩尔)在DMF(4毫升)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌24小时。将混合物过滤并浓缩滤液。将残留物溶解到二氯甲烷中并用盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩，从而给出粗产品，所述粗产品通过柱色谱(硅胶，1:10乙酸乙酯/石油醚)纯化从而获取作为白色固体的2(2.8克，50%)。HPLC-MS：m/z 201[M+H]+。
3-(7-乙氧基-氧代庚氧基)-4-(D3-甲氧基)苯甲酸乙酯(3)。
将化合物2(6.5克，32.3毫摩尔)、7-溴庚酸乙酯(7.66克，32.3毫摩尔)和碳酸钾(13.38克，96.9毫摩尔)在DMF(80毫升)中的混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤并在真空下浓缩滤液。残留物溶解到二氯甲烷中并用盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，从而得到作为白色固体的3(10克，85%)。LCMS：m/z 356[M+H]+。
5-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-4-(D3-甲氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯(4)。
在20℃下将10当量的发烟硝酸逐滴添加到3(0.82克，2.3毫摩尔)在乙酸(3毫升)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌额外的1小时。将混合物倾倒到冰水中并用二氯甲烷提取。有机层用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，将其经无水硫酸钠干燥、过滤和真空蒸发，从而给出作为黄色固体的4(0.92克，100%)。HPLC-MS(ESI)：m/z 401[M+H]+。
2-氨基-5-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-4-(D3-甲氧基)苯甲酸乙酯(5)。
将铁粉(40.0毫摩尔)分批添加到4(0.9克，2.0毫摩尔)在乙醇(3毫升)、水(1毫升)和浓盐酸(0.1毫升)的混合溶剂中的溶液。将混合物在回流下搅拌30分钟。然后混合物冷却至室温并将其在添加10％氢氧化钠溶液下调节pH为8。通过过滤除去所得沉淀物并浓缩滤液。残留物用二氯甲烷提取。提取物用盐水洗涤，将其经硫酸钠干燥、过滤和浓缩，从而得到作为黄色固体的5(0.7克，88％)。HPLC-MS：m/z371[M+H]+。
7-(7-D3-甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基氧代)庚酸乙酯(6)。
将5(0.3克，0.81毫摩尔)、1.0当量的甲酸铵和甲酰胺(2毫升)在180℃下搅拌3小时。混合物冷却至室温，真空除去过量的甲酰胺。残留物溶解到二氯甲烷中并用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤和浓缩，从而给出作为淡黄色固体的6(0.28克，99％)。HPLC-MS(ESI)：m/z352[M+H]+。
7-(4-氯-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基氧代)庚酸乙酯(7)。
将6(0.12克，0.34毫摩尔)和磷酰三氯(2毫升)的混合物在回流下搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至室温，真空除去过量的磷酰三氯。残留物溶解到二氯甲烷中并用水、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。然后有机层经硫酸钠干燥、过滤和浓缩，从而得到作为黄色油的7(其在放置的同时变成固体)(0.11克，80％)。HPLC-MS：m/z370[M+H]+。
7-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基氧代)庚酸乙酯(8)。
将7(37毫克，0.1毫摩尔)和在异丙醇(5毫升)中的3-乙炔基苯胺(117毫克，0.1毫摩尔)的混合物在回流下搅拌4小时。使得反应冷却至室温，形成沉淀。通过过滤收集沉淀物，用异丙醇和醚洗涤，干燥，从而得到作为黄色固体的8(40克，80％)。HPLC-MS(ESI)：m/z451[M+H]+。
7-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基氧代)-N-羟基庚酰胺(实施例5)。
在0℃下将酯8(1.0毫摩尔)加入到新制备的羟基氨溶液(3毫升)中。将反应混合物温热到室温，并在25℃下搅拌8小时直至反应完成。反应混合物用乙酸中和。通过过滤收集形成的沉淀物，将其用水洗涤，干燥。最终的产物通过柱色谱纯化从而得到作为淡黄色固体的纯产物(400毫克，85%)。HPLC-MS：m/z 438[M+H]+。
本申请中体现的其它非限制性实例可以通过本领域熟练技术人员使用上述方法和有机化学领域中的常规知识及常用技术而类似地合成。
在人体肝脏微粒体中化合物稳定性的评价
将实施例1-4化合物的肝脏微粒体稳定性和TOVOK进行比较，实施例5化合物和CUDC-101进行比较。 
测定系统：
本发明化合物的代谢稳定性利用由男女混合的肝脏微粒体用1mM NADPH进行试验。样品使用LTQ-Orbitrap XL质谱仪进行分析。将HRMS用于确定峰面积响应比率(对应于试验化合物或对照物的峰面积除以分析内标的峰面积)而不运行标准曲线。为了检测到所有的可能代谢物，在适当的m/z范围内进行HRMS扫描。
测定条件： 
该测定用一次孵育(N=1)进行。将试验化合物在37℃下在含有0.5毫克/毫升肝脏微粒体蛋白的缓冲液中孵育。通过加入辅因子引发反应，并于0、10、20、30和60分钟时取样，平行孵育阳性对照物(5μM睾丸素)并于0、10和30分钟取样。
测定质量控制：
平行进行对照化合物睾丸素以证实(肝脏)微粒体的酶活性。最终时间点后，利用荧光测定法来确认NADPH添加到反应混合物中。对照物的T1/2满足可接受的内标。
分析方法： 
液相色谱
柱：Thermo BDS Hypersil C1830×2.0mm,3μm，具有保护柱M.P.缓冲液：25mM甲酸铵缓冲液，pH 3.5
水相贮槽(A)：90%水，10%缓冲液
有机相贮槽(B)：90%乙腈，10%缓冲液
流速：300微升/分钟
梯度程序： 
总运行时间：3.5分钟
自动进样器：注射体积10微升
自动进样器洗涤：水/甲醇/异丙醇：1/1/1；具有0.2%甲酸质谱仪 
仪器：PE SCIEX API 3000
界面：涡流离子喷雾
模式：多种反应监控
方法：3.5分钟持续时间 
结果由表1所示。在试验条件下，如表中示例的所有化合物都明显地改进人体肝脏微粒体稳定性。因此，与参照化合物相比，它们具有降低医疗剂量的潜能。
表1在人体肝脏微粒体中的稳定性
本发明化合物用于各种癌症的治疗，所述各种癌症包括且不局限于非小细胞肺癌、乳腺癌、脑瘤、胰腺癌、肝癌、结肠直肠癌、甲状腺髓样癌、成神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肾脏肿瘤、卵巢癌和前列腺癌。
本发明公开的化合物能单独使用或者与其它药剂组合用于各种癌症的治疗，所述各种癌症包括且不局限于肺癌、胰腺癌、星细胞瘤、肾癌、头颈癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、子宫颈癌、胸腺癌、肝癌和胃癌。
对于本领域技术人员将明显的是，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。

Claims (6)

1.下述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
(S,E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)-4-(D6-二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
(S,E)-4-(D6-二甲氨基)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3-D)-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；或
(E)-4-(二甲氨基)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(3-D-四氢呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺。
2.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的组合物，其进一步包含第二治疗剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述第二治疗剂是酪氨酸激酶抑制剂。
5.根据权利要求1所述的化合物用于制造治疗过度增生性疾病或者紊乱的药物的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述过度增生性疾病或者紊乱选自由以下组成的组：肺癌、胰腺癌、星细胞瘤、头颈癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、子宫颈癌、胸腺瘤、肝癌、胃癌、脑瘤、肝细胞癌、甲状腺髓样癌、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肾脏肿瘤和良性前列腺增生。
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