CN103965174B - 含有锌结合基的喹唑啉基egfr酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的含有锌结合基的喹唑啉基EGFR酪氨酸激酶抑制剂、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、X、L和T如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

Description

含有锌结合基的喹唑啉基EGFR酪氨酸激酶抑制剂
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有锌结合基的喹唑啉基EGFR酪氨酸激酶抑制剂、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
2、背景技术
表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avianerythroblasticleukemiaviral,v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归入HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。临床研究表明，EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等多种肿瘤中都有过表达。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结合胞内区激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER家族激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡而发挥治疗作用。
目前上市的药物包括选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinb,Iressa,ZD1839)、埃罗替尼(Erlotinib,Tarceva,OSI-774)以及EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼(Lapatinib,Tykerb,GW572016)，用于多种实体瘤的治疗。然而，由于肿瘤的分子异质性，它们的药效限于对小部分的特定病人。另外，使用这些酪氨酸激酶抑制剂治疗后肿瘤会快速对其产生耐药。因此，急需更加有效的药物用于主要肿瘤的治疗。
HDAC抑制剂是新型的抗肿瘤靶向药物，是一种表观遗传调控剂，涉及到肿瘤发生和发展的各方面，包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制血管生成、抑制肿瘤转移和调节免疫系统功能等。可用于多种血液瘤和实体瘤的治疗。目前上市的HDAC抑制剂有伏立诺他(Vorinostat,SAHA,Zolinza)和Romidepsin(FK-228,Istodax)。研究发现，HDAC抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂以任意比例联用均具有协同增效作用。而与EGFR/HER2抑制剂和HDAC抑制剂联合用药相比，单分子EGFR/Her2/HDAC抑制剂的优点在于减小了药物-药物相互作用和毒副作用，提高了病人顺从性和降低了药物成本。Curis公司研发的单分子EGFR/HER2/HDAC多靶点抑制剂CUDC-101，目前处于临床Ib期研究，用于肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌和头颈癌的治疗。临床前研究表明它在体内外均具有很好的抗肿瘤活性，与酪氨酸激酶抑制剂相比，提高了药效、克服了耐药性的产生。
本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用和减少耐药性产生的药物为目标，发现了单分子EGFR/HER2/HDAC多靶点抑制作用的化合物。
3、发明内容
本发明的具体技术方案如下：
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的3-8元环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基或7-12元桥环基；
Q1为卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
R2为羟基，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
R6为氢原子，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
X为键，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-，-CONH-，-NHCO-，-SO2NH-或-NHSO2-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q2取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，且所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基中的碳原子可以被O、S、S(O)、SO2、NRb或CO所替换，Rb为氢原子或C1-6烷基；
Q2为卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
L为键，-C1-6烷基-O-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-，-N(CH3)-或-C(O)-；
T为键，-C(O)-或-C(RcRd)-，Rc和Rd分别为氢或C1-6烷基；
R7为氢原子，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰氨基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C2-8烯基，C2-8炔基，3-8元环烷基，6-14元芳基，5-14元杂芳基，3-14元杂环基，3-8元环烷基C1-6烷基，3-8元环烷基C1-6烷氧基，3-8元环烷基C2-8烯基，6-14元芳基C1-6烷基，6-14元芳基C1-6烷氧基，6-14元芳基C2-8烯基，5-14元杂芳基C1-6烷基，5-14元杂芳基C1-6烷氧基，5-14元杂芳基C2-8烯基，3-14元杂环基C1-6烷基，3-14元杂环基C1-6烷氧基或3-14元杂环基C2-8烯基，且n为1，2或3，且n≥2时，R7可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的5-6元环烷基、苯基、萘基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基，7-12元螺环基或7-12元桥环基；
Q1为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
R2为羟基，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基；
R6为氢原子，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
X为键，-O-，-S-，-NH-，-CONH-或-NHCO-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q2取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，且所述C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基中的碳原子可以被O、NRb或CO所替换，Rb为氢原子或C1-6烷基；
Q2为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基或C1-6烷基磺酰氨基；
L为键，-C1-6烷基-O-，-O-，-NH-，-N(CH3)-或-C(O)-；
T为键，-C(O)-或-C(RcRd)-，Rc和Rd分别为氢或C1-6烷基；
R7为氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰氨基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，苯基，5-6元杂芳基，5-6元杂环基，苯基C1-6烷基，苯基C1-6烷氧基，苯基C2-8烯基，5-6元杂芳基C1-6烷基，5-6元杂芳基C1-6烷氧基，5-6元杂芳基C2-6烯基，5-6元杂环基C1-6烷基，5-6元杂环基C1-6烷氧基或5-6元杂环基C2-6烯基，n为1，2或3，且n≥2时，R7可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基，7-10元螺环基或7-10元桥环基；
Q1为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基或C1-6烷基；
R2为羟基或C1-6烷基；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氟代C1-6烷基，C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R6为氢原子，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
X为-O-，-NH-，-CONH-或-NHCO-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q2取代的C1-8烷基、C2-8烯基，且所述C1-8烷基、C2-8烯基中的碳原子可以被O、NRb或CO所替换，Rb为氢原子或C1-6烷基；
Q2为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，氟代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
L为键，-C1-6烷基-O-，-O-，-NH-或-C(O)-；
T为键，-C(O)-或-C(RcRd)-，Rc和Rd分别为氢或C1-6烷基；
R7为氢原子，卤素，羟基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，氟代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基甲酰基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，苯基，5-6元杂芳基，苯基C1-6烷基，苯基C1-6烷氧基，苯基C2-8烯基，5-6元杂芳基C1-6烷基，5-6元杂芳基C1-6烷氧基或5-6元杂芳基C2-8烯基，n为1，2或3，且n≥2时，R7可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或7-10元螺环基；
Q1为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基或C1-4烷基；
R2为羟基或C1-4烷基；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三氟甲基，C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R6为氢原子或C1-4烷基；
X为-O-或-NH-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q2取代的C1-8烷基且所述C1-8烷基中的碳原子可以被O、NRb或CO所替换，Rb为氢原子或C1-4烷基；
Q2为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，氟代C1-4烷基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基；
L为键，-C1-4烷基-O-，-O-或-NH-；
T为键或-C(O)-；
R7为氢原子，卤素，羟基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，氟代C1-4烷基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基氨基甲酰基，羟基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，C2-4烯基，C2-4炔基，苯基，苯基C1-4烷基，苯基C1-4烷氧基或苯基C2-4烯基，n为1，2或3，且n≥2时，R7可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基或；
Q1为卤素，羟基，氨基，羧基或C1-4烷基,；
R2为羟基或C1-4烷基；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基或三氟甲基；
R6为氢原子或C1-4烷基；
X为-O-或-NH-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q2取代的C4-8烷基且所述C4-8烷基中的碳原子可以被O、NRb或CO所替换，Rb为氢原子，甲基或乙基；
Q2为氟，氯，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
L为键，-C1-4烷基-O-，-O-或-NH-；
T为键；
R7为氢原子，卤素，羟基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，三氟甲基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C2-4烯基，C2-4炔基，苯基，苯基C1-4烷基或苯基C2-4烯基，n为1，2或3，且n≥2时，R7可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的四氢呋喃基，哌啶基，六氢吡喃基，四氢吡咯烷基或；
Q1为卤素，甲基或乙基；
R2为羟基，甲基或乙基；
R3，R4和R5分别为氢原子；
R6为氢原子或C1-4烷基；
X为-O-或-NH-；
W为C5-7烷基，且所述C5-7烷基中的碳原子可以被CO所替换；
L为-CH2-O-或-O-；
T为键；
R7为氢原子，卤素，羟基，氨基，三氟甲基，乙烯基，丙烯基，乙炔基或丙炔基，n为1，2或3，且n≥2时，R7可以相同或不同。
本发明所述的“C1-8烷基”表示直链或支链的含有1-8个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,4-二甲基戊基、正辛基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、2,4-二甲基己基等。本发明所述的“C1-6烷基”指上述实例中的含有1-6个碳原子的具体实例。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。本发明所述的“C2-8烷基”指上述实例中的含有2-8个碳原子的具体实例。本发明所述的“C4-8烷基”指上述实例中的含有4-8个碳原子的具体实例。本发明所述的“C5-7烷基”指上述实例中的含有5-7个碳原子的具体实例。
本发明所述的“-C1-6烷基-O-”指C1-6烷基去除一个氢原子与氧原子连接所衍生的基团，C1-6烷基如前文所述；本发明所述的“-C1-4烷基-O-”是指上述实例中碳原子个数为1-4个的实例。
本发明所述的“C2-8烯基”是指含有双键的碳原子数为2-8的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等，优选为“C2-6烯基”，指上述实例中的含有2-6个碳原子的具体实例。本发明所述的“C2-4烯基”指上述实例中的含有2-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-8炔基”是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基、2-庚炔基、5-甲基-2-庚炔基、2-辛炔基、3-辛炔基等，优选为“C2-6炔基”，指上述实例中的含有2-6个碳原子的具体实例。本发明所述的“C2-4炔基”指上述实例中的含有2-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指以C1-6烷基-O-方式连接的基团，C1-6烷基如上文所定义。如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。本发明所述的“C1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指以C1-6烷基-S-方式连接的基团，C1-6烷基如上文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”指C1-4烷基-S-方式连接的基团，C1-4烷基如上文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基氨基”、“二(C1-6烷基)氨基”、“C1-6烷基羰氧基”、“C1-6烷氧基羰基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基亚磺酰基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基酰氨基”、“C1-6烷基氨基甲酰基”是指以C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-NH-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-NH-C(O)-方式连接的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-4烷基氨基”、“二(C1-4烷基)氨基”、“C1-4烷基羰氧基”、“C1-4烷氧基羰基”、“C1-4烷基羰基”、“C1-4烷基磺酰基”、“C1-4烷基亚磺酰基”、“C1-4烷基磺酰氨基”、“C1-4烷基酰氨基”、“C1-4烷基氨基甲酰基”是指以C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基-C(O)-O-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-SO2-、C1-4烷基-SO-、C1-4烷基-SO2-NH-、C1-4烷基-C(O)-NH-、C1-4烷基-NH-C(O)-方式连接的基团，其中“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一至多个“卤素”原子取代“C1-6烷基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷基”指一至多个“卤素”原子取代“C1-4烷基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”指一至多个“卤素”原子取代“C1-6烷氧基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷氧基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷氧基”指一至多个“卤素”原子取代“C1-4烷氧基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-4烷氧基”如前文所定义。
本发明所述的“3-8元环烷基”是指3-8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的单环环烷基，例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。优选“3-6元环烷基”，指上述实例中的含有3-6个碳原子的具体事实例。
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香基团，包括6-8元芳基、6-10元芳基、8-14元芳基。6-8元芳基包括苯基、环辛四烯基等。8-14元芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的含有8-14个碳原子的稠环芳香基团，包括萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选6-10元芳基，进一步优选苯、苯并3-8元环烷基。
本发明所述的“5-14元杂芳基”，其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括5-8元杂芳基和8-14元杂芳基。
5-8元杂芳基，优选5-6元杂芳基，包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、三唑基、2H-1,2-嗪基、4H-1,2-嗪基、6H-1,2-嗪基、2H-1,3-嗪基、4H-1,3-嗪基、6H-1,3-嗪基、2H-1,4-嗪基、4H-1,4-嗪基、异嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；
8-14元杂芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异唑基、苯并嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。
本发明所述“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。包括3-8元杂环基和6-14元杂环基。
3-8元杂环基，是指含有3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的单环杂环基，优选5-6元杂环基，具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-嗪基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
6-14元杂环基是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的并环结构，优选6-10元杂环基，如苯并3-8元杂环基形成的结构，3-8元杂环基并3-8元杂环基形成的结构。具体实例包括但不限于：1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯、等。
本发明所述的“7-12元桥环基”是指任意两个环共用两不相邻的原子形成的含有7-12个碳原子或/和杂原子的环状结构，所述的杂原子选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。其中包括例如“7-10元桥环基”、“7-9元桥环基”、“7-8元桥环基”等。其实例包括但不限于例如：、 等。
本发明所述的“7-12元螺环基”是指至少有两个环共享一个原子形成的含有7-12个碳原子或/和杂原子的环状结构，所述的杂原子选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。其中包括例如“7-10元螺环基”、“7-9元螺环基”、“7-8元螺环基”等。其实例包括但不仅限于例如：、 等。
本发明的部分化合物：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
反应方程式：
（1）中间体1的制备
将原料1，原料2，碳酸钾加入二氧六环中室温搅拌，反应完毕用水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过柱纯化，得中间体1。
（2）中间体2的制备
将中间体1和钯碳加入四氢呋喃溶液中室温搅拌过夜，反应完毕用水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，得中间体2。
（3）中间体3的制备
将原料3，滴加入三乙胺和中间体2的四氢呋喃溶液中，搅拌反应，用水和二氯甲烷萃取，有机相干燥，过柱纯化得中间体3。
（4）式（Ⅰ）的制备
将原料4在冰浴下加入中间体3的甲醇溶液中，低温搅拌，反应完毕，用制备液相纯化，萃取，蒸干得式（Ⅰ）。
上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L、W、X、T、n如前文所定义，且原料1中的F可以被Cl、Br、I替换。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“药学上可接受的盐”，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
本发明化合物的“异构体”是指化学式相同而结构不同的化合物，包括构像异构体（结构异构体）和立体异构体（构型异构体）等。构造异构又分为（碳）链异构、位置异构和官能团异构（异类异构）。立体异构又分为构象和构型异构，而构型异构还分为顺反异构和旋光异构。“立体异构体”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。
本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“氘代物”，当化合物中的氢原子被其同位素氘（符号为D）部分或者全部替换时，所产生的物质也属于本发明的范畴。
本发明式（Ⅰ）化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种药用载体制成药物制剂。所述药物制剂指临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明进一步要求保护式（Ⅰ）化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。本发明式（Ⅰ）化合物能阻止细胞的进一步异常增殖、分化或存活（例如，可有效阻止肿瘤尺寸增加或阻止肿瘤达到转移状态），还可以停止癌症的发展或诱导肿瘤凋亡或抑制肿瘤血管生成。
本发明所述的“肿瘤”包括但不限于
（1）淋巴造血系统瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤等；
（2）髓造血系统瘤，包括急性和慢性粒细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病、骨髓瘤等；
（3）间质来源的瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、间皮瘤等；
（4）其他肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤和神经胶质瘤等。
（5）恶性肿瘤，主要是指癌症，包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、胃癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和皮肤癌等。
以下通过体内药代动力学实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外酶学抑制活性测定
测试物：CUDC-101，专利US7547781中化合物12，参照专利实施例8制备，其结构式为：;
本发明化合物，其化学名称、结构式和制备参见各化合物的实施例；
下述实验中缩写所代表的含义如下：
DMSO：二甲基亚砜；
实验方法HDAC酶的抑制活性测定
1.试验用试剂配制
1倍缓冲液（50mM羟乙基哌嗪乙磺酸，pH=7.4，100mM氯化钾，0.001%吐温-20，0.05%牛血清白蛋白，20μM磷酸三氯乙酯）
2.化合物连续稀释
1）0.15mM的DMSO化合物溶液：10mM的化合物溶液15μL加入到985μL的100%DMSO中。
2）在96孔板上连续稀释化合物：化合物稀释4倍（0.15mM的化合物20μL加入60μL的100%DMSO）为下一个孔，一直连续稀释10个浓度在96孔板上。
3）添加100μL的100%DMSO到2个空白的孔中，一个孔不加酶和化合物，作为最低值对照孔；另一个不加化合物，作为最大值对照孔。
4）从原96孔板转移6μL制备的0.15mM的DMSO化合物溶液到另一96孔板上，加入94μL的1倍缓冲液，作为中间板。
5）振动器上震动10分钟。
3.制备酶溶液
用1倍缓冲液制备酶溶液。HDAC1的酶浓度是6.25nM，HDAC6的酶浓度是7.6nM。
4.制备基质溶液
将胰蛋白酶和HDAC的底物（Boc-lys(AC)-AMC）加入到1倍缓冲溶液中。HDAC1的基质溶液是20μM的胰蛋白酶和20μM的底物，HDAC6的基质溶液是20μM的胰蛋白酶和8/6μM的底物。
5.转移5μL各浓度的化合物溶液到384孔板上。
6.转移5μL的酶溶液到384孔板，转移5μL的1倍缓冲液到低浓度对照孔。
7.室温孵育10分钟。
8.转移5μL的基质溶液到384孔板开始反应。
9.室温轻轻的混匀60秒。
10.在355nm激发及460nm发射的协同动态模式下读板。HDAC1在室温孵育20分钟后读板30分钟，HDAC6在室温孵育3分钟后读板45分钟。
11.曲线拟合得出IC50
计算抑制率（%）=（最大值－样本值）/（最大值－最小值）×100
采用Graphpad5.0软件进行曲线拟合，得出IC50值。
实验结果：
表1本发明部分化合物对HDAC1,HDAC6（IC50）
表2本发明部分化合物对HDAC1,HDAC6（IC50）
表3本发明部分化合物对HDAC1,HDAC6（IC50）
由表1-3结果可知，本发明化合物对HDAC1酶和HDAC6具有良好的抑制活性。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
下面实施例中缩写词所代表的含义如下：
DMF为N,N-二甲基甲酰胺，
DCM为二氯甲烷，
THF为四氢呋喃，
TLC为薄层色谱。
实施例17-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基庚酰胺的制备（化合物1）
（1）3-碘四氢呋喃的制备
往3-羟基四氢呋喃(8.8g,0.1mol)的二氯甲烷(200mL)溶液中依次加入三苯基膦(52.4g,0.2mol)、咪唑(13.6g,0.2mol)和碘(50.7g,0.2mol)，反应液在N2保护下回流过夜，用0.2MNa2S2O3(30mL)淬灭反应，分离有机层，水相用二氯甲烷萃取三次后合并有机相，用无水MgSO4干燥、过滤、浓缩后得到湿的、黄色固体，把固体加入到戊烷(100mL)中搅拌2h，将不溶的固体过滤、滤液浓缩后得到目标产物(18.6g,产率94%)。
（2）3-羟基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯的制备
3,4-二羟基苯甲酸甲酯(15.7g,0.09mol)溶于DMF(200mL)中，加入K2CO3(13g,0.09mol)，混合物搅拌15min后将3-碘四氢呋喃(18.6g,0.09mol)的DMF(50mL)溶液缓慢滴加，滴加完后的反应液室温条件下搅拌24h，反应结束后过滤、滤液浓缩后得到的粗品用二氯甲烷溶解、饱和食盐水水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩得到粗品，柱层析分离得到目标产物(5.3g,产率25%)。
（3）3-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯的制备
3-羟基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯(5.3g,0.022mol)、7-溴庚酸乙酯(5.3g,0.022mol)和K2CO3(9.2g,0.067mol)溶于DMF(100mL)中，混合物在60℃条件下搅拌5h，反应结束后过滤、滤液浓缩得到的粗品用二氯甲烷溶解、饱和食盐水水洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到目标产物(6.4g,产率74%)。
（4）5-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-2-硝基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯的制备
将3-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯(6.4g,0.016mol)溶于乙酸(150mL)中，室温条件下搅拌，逐滴缓慢加入发烟硝酸(10.3g,0.16mol)，混合液室温条件下搅拌2h，反应结束后将反应液倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取两次，合并后的有机相依次用饱和食盐水、NaHCO3水溶液、饱和食盐水水洗，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到目标产物(6.1g,产率86.8%)。
（5）2-氨基-5-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯的制备
将5-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-2-硝基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯(6.1g,0.014mol)、乙醇(60mL)、水(20mL)和盐酸(2mL)的混合物搅拌得到澄清溶液后，分批次加入Fe粉(5.7g,0.1mol)，反应液在回流条件下搅拌30min后冷却至室温，用10%NaOH溶液调pH至8、过滤、滤液浓缩除去乙醇，二氯甲烷萃取两次，合并有机相、饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到目标产物(3.45g,产率60%)。
（6）7-(4-氧代-7-(四氢呋喃-3-基氧基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基氧基)庚酸乙酯的制备
将2-氨基-5-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯(3.45g,8mmol)、甲酸铵(0.53g,8mmol)和甲酰胺(100mL)的混合物在180℃条件下搅拌3h，反应结束后冷却至室温，减压除去甲酰胺的残留物用二氯甲烷溶解、饱和食盐水水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到目标产物(1.8g,产率55.6%)。
（7）7-(4-氯-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)庚酸乙酯的制备
将7-(4-氧代-7-(四氢呋喃-3-基氧基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基氧基)庚酸乙酯(1.8g,4.5mmol)和三氯氧磷(100mL)在回流条件下搅拌4h，反应结束后，过量的三氯氧磷在减压条件下除去，残留物二氯甲烷溶解后依次水洗、饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到目标产物(1.5g,产率78.8%)。
（8）7-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)庚酸乙酯的制备
将7-(4-氯-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)庚酸乙酯(1.5g,3.5mmol)和3-氯-4-氟苯胺(0.52g,3.6mmol)溶于异丙醇(100mL)中，回流搅拌4h，反应液冷却至室温后将析出的固体过滤，依次用异丙醇和乙醚淋洗、干燥后得到目标产物(1.5g,产率80.6%)。
（9）7-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)庚酸的制备
将7-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)庚酸乙酯(1.5g,2.8mmol)溶于MeOH(150mL)后加入KOH(1.5g,27mmol)，混合物在65℃条件下搅拌3h，反应结束后，反应液中加入1M盐酸调pH至6-7，浓缩后得到产物(1.4g,产率100%)。
（10）7-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)庚酸异丙酸酸酐的制备
7-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)庚酸(1.7g,3.4mmol)和氯甲酸异丙酯(0.54g,4.4mmol)溶于THF(50mL)，加入三乙胺(0.48g,4.7mmol)，室温搅拌1h，反应液直接用于下一步反应。
（11）7-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
往上述反应液中加入溶有羟胺(0.23g,6.96mmol)和MeONa(0.34g,6.3mmol)的甲醇溶液，室温搅拌20h，反应结束后，制备色谱分离得到目标产物(120mg,两步产率6.8%)。
分子式：C25H28ClFN4O5分子量：519LC-MS(m/e):519(M+H)
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:10.33(s,1H),9.54(s,1H),8.65(s,1H),8.48(s,1H),8.21(s,1H),7.78-7.83(m,2H),7.43(t,J=9.04Hz,1H),7.16(s,1H),5.20(s,1H),4.10-4.15(m,2H),3.92-3.96(m,1H),3.85-3.88(m,2H),3.75-3.80(m,1H),2.35-2.45(m,1H),1.96-2.05(m,3H),1.78-1.82(m,2H),1.45-1.53(m,4H),1.32-1.38(m,2H).
实施例2N1-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)-N8-羟基辛二酰胺的制备（化合物3）
（1）N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-胺的制备
将3-羟基四氢呋喃（0.88g，10mmol）溶于四氢呋喃（50mL）之中，冰浴条件下，将氢化钠（0.6g，15mmol），然后搅拌1小时，然后将7-氟-4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-硝基喹唑啉（3.36g，10mmol）溶于四氢呋喃（50mL）加入到上述反应液之中，回流反应24小时，过柱纯化得产品1.01g，产率25%。
（2）N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-胺的制备
将N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-胺（2.02g，5mmol）和雷尼镍（RaneyNi）（0.2g）加入四氢呋喃溶液（30mL）中，氢化，室温反应2小时后，抽滤，干燥，蒸干得产品1.70g，产率90%。
（3）8-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氨基)-8-羰基辛酸甲酯的制备
将辛二酸单甲酯（0.94g，5mmol）加入20mL二氯甲烷中，冰浴下滴加草酰氯（1.28g，10mmol），滴加DMF(0.5mL)，室温搅拌2小时，蒸干。然后加入二氯甲烷（10mL）滴至三乙胺（0.5g，5mmol）和N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-胺（0.94g，2.5mmol）的四氢呋喃溶液至中，搅拌2小时，用水和二氯甲烷萃取，有机相干燥，过柱纯化得产品0.6g，产率44%。
（4）8-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基羰基)喹唑啉-6-基氨基)-8-羰基辛酸的制备
将8-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氨基)-8-羰基辛酸甲酯（1.09g，20mmol）溶于甲醇（30mL）之中，将氢氧化锂（0.21g，50mmol）的水（10mL）溶液滴加至上述反应液之中，室温搅拌8小时，将反应液调酸，用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，有机相干燥，旋干的产品0.98g，产率92%。
（5）N1-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)-N8-羟基辛二酰胺的制备
将8-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基羰基)喹唑啉-6-基氨基)-8-羰基辛酸（0.53g，1mmol）溶于四氢呋喃（10mL）之中，冰浴下，加入三乙胺（0.15g，1.5mmol），然后加入氯甲酸异丙酯（0.14g，1.2mmol），搅拌1小时，然后将新制的的羟胺（0.33g，10mmol）加入到上述反应液之中，搅拌过夜。反应完成后，用制备液相纯化，萃取，蒸干得产品22mg，产率为4%。
分子式：C26H29ClFN5O5分子量：545.99LC-MS(m/e):546(M+H)
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:10.37(s,1H),9.83(s,1H),9.29(s,1H),8.82(s,1H),8.69(s,1H),8.56(s,1H),8.15-8.16(m,1H),7.81-7.84(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.26(s,1H),5.32(s,1H),3.80-4.06(m,4H),2.33-2.49(m,4H),1.96-2.17(m,3H),1.52-1.67(m,4H),1.26-1.38(m,3H).
实施例3(S)-N1-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)-N8-羟基辛二酰胺的制备（化合物4）
（1）(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-胺的制备
将(S)-3-羟基四氢呋喃（0.88g,10mmol）溶于四氢呋喃（50mL）之中，冰浴条件下，将氢化钠（0.6g，15mmol），然后搅拌1小时，然后将7-氟-4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-硝基喹唑啉（3.36g，10mmol）溶于四氢呋喃（50mL）加入到上述反应液之中，回流反应24小时，过柱纯化得产品1.30g，产率32%。
（2）(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-胺的制备
将(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-胺（2.02g，5mmol）和雷尼镍（RaneyNi）（0.2g）加入四氢呋喃溶液（30mL）中，氢化，室温反应2小时后，抽滤，干燥，蒸干得产品1.70g，产率90%。
（3）(S)-8-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氨基)-8-羰基辛酸甲酯的制备
将辛二酸单甲酯（0.94g，5mmol）加入20mL二氯甲烷中，冰浴下滴加草酰氯（1.28g，10mmol），滴加DMF(0.1mL)，室温搅拌2小时，蒸干。然后加入二氯甲烷（10mL）滴至三乙胺（0.5g，5mmol）和(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-胺（0.94g，2.5mmol）的二氯甲烷溶液之中，搅拌2小时，用水和二氯甲烷萃取，有机相干燥，过柱纯化得产品0.8g，产率59%。
（4）(S)-8-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基羰基)喹唑啉-6-基氨基)-8-羰基辛酸的制备
将(S)-8-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氨基)-8-羰基辛酸甲酯（1.09g，20mmol）溶于甲醇（30mL）之中，将氢氧化锂（0.21g，50mmol）的水（10mL）溶液滴加至上述反应液之中，室温搅拌8小时，将反应液调酸，用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，有机相干燥，旋干的产品0.98g，产率92%。
（5）(S)-N1-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)-N8-羟基辛二酰胺的制备
将(S)-8-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基羰基)喹唑啉-6-基氨基)-8-羰基辛酸（0.53g，1mmol）溶于四氢呋喃（10mL）之中，冰浴下，加入三乙胺（0.15g，1.5mmol），然后加入氯甲酸异丙酯（0.14g，1.2mmol），搅拌1小时，然后将新制的的羟胺（0.33g，10mmol）加入到上述反应液之中，搅拌过夜。反应完成后，用制备液相纯化，萃取，蒸干得产品68mg，产率为12%。
分子式：C26H29ClFN5O5分子量：545.99LC-MS(m/e)：546(M+H)
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:10.37(s,1H),9.83(s,1H),9.29(s,1H),8.82(s,1H),8.69(s,1H),8.56(s,1H),8.15-8.16(m,1H),7.81-7.84(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.26(s,1H),5.32(s,1H),3.80-4.06(m,4H),2.33-2.49(m,4H),1.96-2.17(m,3H),1.52-1.67(m,4H),1.26-1.38(m,3H).
实施例4N1-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-N8-羟基辛二酰胺的制备（化合物5）
（1）N-(3-氯-4-氟苯基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备
将(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲醇（3.38g，20mmol）溶于四氢呋喃（30mmol）之中，冰浴条件下，加入氢化钠（1.60g，40mmol），搅拌1小时后，将该反应液加入至7-氟-4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-硝基喹唑啉（3.36g，10mmol）的四氢呋喃（50mL）溶液之中，然后回流过夜，过柱纯化得产品1.20g，产率为25%。
（2）N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4,6-二胺的制备
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺（1.20g，2.5mmol）和雷尼镍（RaneyNi）（0.2g）加入四氢呋喃溶液（30mL）中，氢化，室温反应2小时后，抽滤，干燥，蒸干得产品1.05g，产率为93%。
（3）8-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基氨基)-8-羰基辛酸甲酯的制备
将辛二酸单甲酯（0.94g，5mmol）加入20mL二氯甲烷中，冰浴下滴加草酰氯（1.28g，10mmol），滴加DMF(0.1mL)，室温搅拌2小时，蒸干。然后加入二氯甲烷（10mL）滴至三乙胺（0.5g，5mmol）和N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4,6-二胺（0.91g，2mmol）的二氯甲烷（40mmol）之中，搅拌2小时，用水和二氯甲烷萃取，有机相干燥，过柱纯化的产品0.5g，产率为40%。
（4）N1-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-N8-羟基辛二酰胺的制备。
将新制备羟胺溶液（0.33g，10mmol）在冰浴下加入8-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基氨基)-8-羰基辛酸甲酯（0.5g，0.8mmol）的甲醇溶液20mL中，室温搅拌过夜，反应完毕，用制备液相纯化，萃取，蒸干得产品42mg，产率8%。
分子式：C32H40ClFN6O4分子量：627.15LC-MS(m/e)：627(M+H)
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:10.31(s,1H),9.78(s,1H),9.22(s,1H),8.69(s,1H),8.53(s,1H),8.37(s,1H),8.14-8.15(m,1H),7.79-7.82(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.24(s,1H),4.12-4.16(m,2H),2.72-2.78(m,1H),2.10-2.49(m,7H),1.61-2.00(m,10H),1.23-1.61(m,10H).
实施例5(R)-7-(4-(3-乙炔苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基庚酰胺的制备（化合物6）
（1）(R)-3-羟基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯的制备
将3,4-二羟基苯甲酸甲酯(20g,0.12mol)溶于THF(200mL)，在N2保护下依次加入(S)-四氢呋喃-3-醇(12.6g,0.14mol)、Ph3P(50.3g,0.19mol)、偶氮二甲酸二乙酯(33.4g,0.19mol)。升温至回流，反应过夜。TLC监测，反应结束后，柱层析分离纯化得到目标化合物23.3g,产率81.5%。
（2）(R)-3-(7-乙氧基-7-氧代庚烷氧基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯的制备
将(R)-3-羟基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯(23.3g,0.098mol)溶于DMF(200mL)中，加入K2CO3(40.5g,0.29mol)、7-溴庚酸乙酯(23.3g,0.098mol)。升温至60℃反应3小时，TLC监测。反应结束后减压浓缩除去溶剂，水/DCM萃取，有机相干燥，柱层析分离纯化得目标化合物12.2g,产率31.6%。
（3）(R)-5-(7-乙氧基-7-氧代庚烷氧基)-2-硝基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯的制备
向(R)-3-(7-乙氧基-7-氧代庚烷氧基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯(12.2g,0.031mol)的CH3COOH(150mL)溶液中缓慢滴加发烟硝酸(19.5g,0.31mol)。反应结束后加入到冰水中，用DCM萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到目标产物11.3g,产率83%。
（4）(R)-2-氨基-5-(7-乙氧基-7-氧代庚烷氧基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯的制备
将(R)-5-(7-乙氧基-7-氧代庚烷氧基)-2-硝基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯(11.3g,0.026mol)溶于THF:H2O=1:1(150mL)中，加入Pd/C(6g)，升温至45℃反应过夜。抽滤除去Pd/C，滤液用DCM萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到目标产物7.9g,产率74.2%。
（5）(R)-7-(4-氧代-7-(四氢呋喃-3-基氧基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基氧基)庚酸乙酯的制备
将(R)-2-氨基-5-(7-乙氧基-7-氧代庚烷氧基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸甲酯(4g,9.8mmol)溶于100mL甲酰胺中，加入甲酸铵(0.62g,9.8mmol)，升温至180℃反应3小时。减压浓缩除去溶剂，用水/DCM萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到目标产物的粗品1.9g,产率48.0%。
（6）(R)-7-(4-氯-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)庚酸乙酯的制备
将(R)-7-(4-氧代-7-(四氢呋喃-3-基氧基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基氧基)庚酸乙酯(1.9g,4.7mmol)溶于100mL三氯氧磷中，升温至回流反应，TLC监测反应结束后，减压浓缩除去溶剂，用水/DCM萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到目标产物的粗品1.9g,产率95.6%。
（7）(R)-7-(4-(3-乙炔苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)庚酸乙酯的制备
将(R)-7-(4-氯-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)庚酸乙酯(1.9g,4.5mmol)溶于100mL异丙醇中，加入3-乙炔苯胺(0.53g,4.5mmol)，加热至回流，反应5小时，减压浓缩除去溶剂，用水/DCM萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得目标化合物1.5g,产率66.2%。
（8）(R)-7-(4-(3-乙炔苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)庚酸的制备
将(R)-7-(4-(3-乙炔苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)庚酸乙酯(1.5g,3.0mmol)溶于100mL甲醇中，加入KOH(1.67g,29.8mmol)，升温至65℃反应3小时，加入浓HCl调pH至5-6，抽滤，滤液减压浓缩得到目标化合物1.34g,产率94%。
（9）(R)-7-(4-(3-乙炔苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
将(R)-7-(4-(3-乙炔苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)庚酸(1g,2.1mmol)溶于50mL四氢呋喃中，N2保护下加入三乙胺(0.3g,3mmol)、氯甲酸异丙基酯(0.34g,2.77mmol)，室温下反应2小时后，加入盐酸羟胺(0.29g,4.2mmol)的甲醇钠(0.23g,4.3mmol)/甲醇溶液20mL，反应过夜，制备色谱分离纯化得到目标化合物45mg,产率4.4%。
分子式：C27H30N4O5分子量：490.1LC-MS(m/e)：491.2(M+H)
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:10.34(s,1H),9.52(s,1H),8.67(s,1H),8.49(s,1H),7.98(s,1H),7.87(m,2H),7.39(m,1H),7.21-7.16(m,2H),5.21(s,1H),4.2(s,1H),4.12-4.10(m,2H),3.97-3.94(m,1H),3.88-3.80(m,2H),3.80-3.77(m,1H),2.32-2.29(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.97-1.93(m,2H),1.80-1.79(m,2H),1.52-1.35(m,6H).
参考上述制备方法，还可以制备以下化合物：

Claims (6)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1为未被取代或被1～3个相同或不同的Q1取代的5-6元杂环基或9元螺环基；
Q1为C1-4烷基；
R2为羟基；
R3，R4和R5分别为氢原子；
R6为氢原子或C1-4烷基；
X为-O-或-NH-；
W为C1-8烷基且所述C1-8烷基中的碳原子可以被CO所替换；
L为-C1-4烷基-O-，-O-；
T为键；
R7为氢原子，卤素，氟代C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，n为1，2或3，且n≥2时，R7可以相同或不同。
2.如权利要求1所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1为未被取代或被1～3个相同或不同的Q1取代的四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基或
Q1为C1-4烷基；
R2为羟基；
R3，R4和R5分别为氢原子；
R6为氢原子或C1-4烷基；
X为-O-或-NH-；
W为C4-8烷基且所述C4-8烷基中的碳原子可以被CO所替换；
L为-C1-4烷基-O-，-O-；
T为键；
R7为氢原子，卤素，三氟甲基，C2-4烯基，C2-4炔基，n为1，2或3，且n≥2时，R7可以相同或不同。
3.如权利要求2所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1为未被取代或被1～3个相同或不同的Q1取代的四氢呋喃基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢吡咯烷基或
Q1为甲基或乙基；
R2为羟基；
R3，R4和R5分别为氢原子；
R6为氢原子或C1-4烷基；
X为-O-或-NH-；
W为C5-7烷基，且所述C5-7烷基中的碳原子可以被CO所替换；
L为-CH2-O-或-O-；
T为键；
R7为氢原子，卤素，三氟甲基，乙烯基，丙烯基，乙炔基或丙炔基，n为1，2或3，且n≥2时，R7可以相同或不同。
4.如权利要求3所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中化合物选自：
5.含有权利要求1～4任一项所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
6.如权利要求1～4任一项所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
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