JP2022512779A

JP2022512779A - 二環式ペプチドリガンドおよびその使用

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Publication number: JP2022512779A
Application number: JP2021521775A
Authority: JP
Inventors: ポールベスウィック，; ジェマエリザベスマッド，; ケビンマクドネル，; ガブリエライヴァノヴァ－バーント，; リートショーテン，カトリーンヴァン; デイビッドウィティ，; マイケルスカイナー，
Original assignee: バイスクルテクス・リミテッド
Priority date: 2018-10-23
Filing date: 2019-10-23
Publication date: 2022-02-07
Also published as: US11396530B2; US10919937B2; WO2020084305A9; CN112955459A; US20200131228A1; WO2020084305A1; EP3870597A1; US20210147484A1

Abstract

本発明は、化合物、その組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明の化合物を形成するために、ペプチド配列を分子足場試薬で処理する。本発明の化合物およびその組成物は、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａの阻害剤として有用である。一部の実施形態では、提供した化合物は、ＣＡＩＸを阻害する。一部の実施形態では、提供した化合物は、ＭＴ１－ＭＭＰを阻害する。一部の実施形態では、提供した化合物は、ＣＤ３８を阻害する。一部の実施形態では、提供した化合物は、ＥｐｈＡ２を阻害する。一部の実施形態では、提供した化合物は、ＰＢＰ１Ａを阻害する。

Description

関連出願の引用
本願は、米国仮特許出願第６２／７４９，２４１号（２０１８年１０月２３日出願）の優先権を主張する。この仮特許出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、２またはそれを超えるペプチドループが分子足場との結合点の間に囲い込まれるように分子足場に共有結合したポリペプチドに関する。特に、本発明は、囲い込まれたペプチドループの組織化および提示に有用な足場を記載する。また、本発明は、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）または膜１型メタロプロテアーゼ（ＭＴ１－ＭＭＰ）の高親和性結合剤であるペプチドを記載する。また、本発明は、前述のペプチドリガンドを含む医薬組成物およびＣＡＩＸまたはＭＴ１－ＭＭＰによって媒介される疾患または障害の予防、抑制、または処置における前述のペプチドリガンドの使用を含む。

また、本発明は、サイクリックＡＤＰリボースヒドロラーゼとしても公知であり、多数の免疫細胞（白血球）（ＣＤ４^＋、ＣＤ８^＋、Ｂリンパ球、およびナチュラルキラー細胞が含まれる）の表面上に見出される糖タンパク質であるＣＤ３８（分化抗原群３８）の高親和性結合剤であるペプチドを記載する。また、ＣＤ３８は、細胞接着、シグナル伝達、およびカルシウムシグナル伝達で機能する。また、本発明は、ＥｐｈＡ２（エフリンＡ型受容体２）およびＰＢＰ１Ａ（ペニシリン結合タンパク質１Ａ）の高親和性結合剤であるペプチドを記載する。また、本発明は、前述のペプチドリガンドを含む医薬組成物およびＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａによって媒介される疾患または障害の予防、抑制、または処置における前述のペプチドリガンドの使用を含む。

環式ペプチドは、タンパク質標的に高い親和性および標的特異性で結合することができ、それ故、治療薬の開発のための魅力的な分子クラスである。実際に、いくつかの環式ペプチドは、例えば、抗菌性ペプチドであるバンコマイシン、免疫抑制薬であるシクロスポリン、または抗がん薬であるオクトレオチドとしてクリニックでの使用がすでに成功している（Ｄｒｉｇｇｅｒｓｅｔａｌ．（２００８），ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ７（７），６０８－２４）。良好な結合性は、ペプチドと標的との間に形成される相互作用表面が比較的大きいことおよび環状構造の構造的柔軟性の低さに起因する。典型的には、大員環は、数百平方オングストロームの表面に結合する（例えば、環式ペプチドＣＸＣＲ４アンタゴニストＣＶＸ１５（４００Ａ２；Ｗｕｅｔａｌ．（２００７），Ｓｃｉｅｎｃｅ３３０，１０６６－７１）、インテグリンαＶｂ３に結合するＡｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐモチーフを有する環式ペプチド（３５５Ａ２）（Ｘｉｏｎｇｅｔａｌ．（２００２），Ｓｃｉｅｎｃｅ２９６（５５６５），１５１－５）、またはウロキナーゼ型ラスミノゲンアクチベーターに結合する環式ペプチド阻害剤ウパイン－１（６０３Ａ２；Ｚｈａｏｅｔａｌ．（２００７），ＪＳｔｒｕｃｔＢｉｏｌ１６０（１），１－１０））。

その環状の立体配置に起因して、ペプチド大員環は、直鎖ペプチドより柔軟性が低く、それにより標的への結合の際にエントロピーの喪失が小さいので、結合親和性がより高い。また、柔軟性の低さにより標的特異的な高次構造が固定され、直鎖ペプチドと比較して結合特異性が増加する。この効果の例として、開環したときに他のＭＭＰよりも選択性が喪失するマトリックスメタロプロテイナーゼ８（ＭＭＰ－８）の強力かつ選択性のある阻害剤が挙げられる（Ｃｈｅｒｎｅｙｅｔａｌ．（１９９８），ＪＭｅｄＣｈｅｍ４１（１１），１７４９－５１）。大環状化によって達成される好ましい結合特性は、例えば、バンコマイシン、ナイシン、およびアクチノマイシンのような１つを超えるペプチド環を有する多環式ペプチドでさらに一層明白である。

異なる研究チームによって以前にシステイン残基を有するポリペプチドが合成分子構造に係留されている（ＫｅｍｐａｎｄＭｃＮａｍａｒａ（１９８５），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｅｔａｌ．（２００５），ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ）。Ｍｅｌｏｅｎａｎｄｃｏ－ｗｏｒｋｅｒｓは、タンパク質表面の構造を模倣する目的で合成足場上に複数のペプチドループを迅速かつ定量的に環化するためにトリス（ブロモメチル）ベンゼンおよび関連分子を使用していた（Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｅｔａｌ．（２００５），ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ）。システイン含有ポリペプチドを例えばトリス（ブロモメチル）ベンゼンのような分子足場に連結することによって生成される候補薬物化合物の生成方法を、ＷＯ２００４／０７７０６２号およびＷＯ２００６／０７８１６１号に開示している。

目的の標的に対する二環式ペプチドの巨大ライブラリーを生成してスクリーニングするためのファージディスプレイベースの組み合わせアプローチが開発されている（Ｈｅｉｎｉｓｅｔａｌ．（２００９），ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌ５（７），５０２－７およびＷＯ２００９／０９８４５０号）。簡潔に述べれば、３つのシステイン残基および６つの無作為なアミノ酸から構成される２つの領域を含む直鎖ペプチド（Ｃｙｓ－（Ｘａａ）６－Ｃｙｓ－（Ｘａａ）６－Ｃｙｓ）のコンビナトリアルライブラリーを、ファージ上にディスプレイし、システイン側鎖の小分子（トリス－（ブロモメチル）ベンゼン）への共有結合性の連結によって環化した。
かかる二環式拘束ペプチド結合剤（Ｂｉｃｙｃｌｅｓ）は、種々の生物学的標的に特に有効な結合剤であることが証明されている。結果として、分子足場の範囲を、比較的平面のトリス－（ブロモメチル）ベンゼンからｓｐ^３含有量がより高い分子足場へ拡大することが必要である。小分子中にＦｓｐ^３（式中、Ｆｓｐ^３＝（ｓｐ^３混成炭素／総炭素数））と定義されたｓｐ^３含有量を追加すると、溶解性などの物理化学的性質が改善されることに起因して、臨床開発においてより高い成功率につながっている（Ｌｏｖｅｒｉｎｇｅｔａｌ．（２００９），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２（２１），６７５２－６７５６；Ｌｏｖｅｒｉｎｇ（２０１３），Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４，５１５－５１９）。いかなる特定の理論にも拘束されないが、より多様な分子足場を利用できることで同一のアミノ酸配列の表示を変えることが潜在的に可能となり、物理化学的性質に加えて選択性が増加するという利点が得られる場合があると考えられる。したがって、二環式拘束ペプチド結合剤を調製するためにより多くの種類の分子足場を開発することが必要である。

国際公開第２００４／０７７０６２号国際公開第２００６／０７８１６１号国際公開第２００９／０９８４５０号

Ｄｒｉｇｇｅｒｓｅｔａｌ．（２００８），ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ７（７），６０８－２４Ｗｕｅｔａｌ．（２００７），Ｓｃｉｅｎｃｅ３３０，１０６６－７１Ｘｉｏｎｇｅｔａｌ．（２００２），Ｓｃｉｅｎｃｅ２９６（５５６５），１５１－５Ｚｈａｏｅｔａｌ．（２００７），ＪＳｔｒｕｃｔＢｉｏｌ１６０（１），１－１０Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｅｔａｌ．（２００５），ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍＨｅｉｎｉｓｅｔａｌ．（２００９），ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌ５（７），５０２－７Ｌｏｖｅｒｉｎｇｅｔａｌ．（２００９），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２（２１），６７５２－６７５６Ｌｏｖｅｒｉｎｇ（２０１３），Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４，５１５－５１９

本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る組成物が、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａの阻害剤として有効であることをここに見出した。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、各可変基は、本明細書に定義および記載されている。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、各可変基は、本明細書に定義および記載されている。
本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る組成物は、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａに関連する種々の疾患、障害、または状態の処置に有用である。かかる疾患、障害、または状態には、本明細書中に記載のものが含まれる。

また、本発明によって提供される化合物は、生物学的および病理学的な現象におけるＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａ酵素の研究；身体組織内に発生するこれらの酵素の研究；およびｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏでの新規のＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａの阻害剤の比較評価に有用である。

１．本発明のある種の実施形態の一般的な説明：
一部の実施形態では、本発明の化合物を形成するために、ペプチド配列を分子足場試薬で処理する。

本発明の化合物およびその組成物は、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａの阻害剤として有用である。一部の実施形態では、提供した化合物は、ＣＡＩＸを阻害する。一部の実施形態では、提供した化合物は、ＭＴ１－ＭＭＰを阻害する。一部の実施形態では、提供した化合物は、ＣＤ３８を阻害する。一部の実施形態では、提供した化合物は、ＥｐｈＡ２を阻害する。一部の実施形態では、提供した化合物は、ＰＢＰ１Ａを阻害する。

ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３はそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ^１－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～１０－、

に必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｌ^４は、共有結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）－であり；
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ_１～４脂肪族であり；
－Ｃｙ^１－はそれぞれ、独立して、フェニレン、３～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の三環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１２員の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１９～２０員の部分不飽和の四環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換されている二価の環であり；
足場は、環式ペプチドを結合させ方向づける三価の基であり；
ループＡは、Ｌ^１に連結したアミノ酸残基およびＬ^２に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり；
ループＢは、Ｌ^１に連結したアミノ酸残基およびＬ^３に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり；
スペーサー^１は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＮ末端アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）であり；
スペーサー^２は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＣ末端の酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）であり；
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ、独立して、Ｒ、

、または－リンカー－コンジュゲートであり；
リンカーはそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ^１－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～１０－、

に必要に応じて独立して置き換えられており；
コンジュゲートはそれぞれ、独立して、半減期延長モチーフ、可溶化基、トランスポーター認識モチーフ、細胞透過性モチーフ、薬物ペイロード、または検出可能な部分であり；
Ｒ^３はそれぞれ、独立して、水素またはＣ_１～４脂肪族であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

ある種の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：

（式中、
Ｌ^２、およびＬ^３はそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ^１－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～１０－、

に必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｌ^４は、共有結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）－であり；
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ_１～４脂肪族であり；
－Ｃｙ^１－はそれぞれ、独立して、フェニレン、３～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の三環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１２員の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１９～２０員の部分不飽和の四環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換されている二価の環であり；
足場は、環式ペプチドを結合させ方向づける三価の基であり；
ループＣは、Ｌ^２に連結したアミノ酸残基およびＬ^３に連結したアミノ酸残基に結合したペプチドであり；
スペーサー^１は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＮ末端アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）であり；
スペーサー^２は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＣ末端の酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）であり；
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ、独立して、Ｒ、

に必要に応じて独立して置き換えられており；
コンジュゲートはそれぞれ、独立して、半減期延長モチーフ、可溶化基、トランスポーター認識モチーフ、細胞透過性モチーフ、薬物ペイロード、または検出可能な部分であり；
Ｒ^３のそれぞれは、独立して、水素またはＣ_１～４脂肪族であり；
Ｒ^５は、Ｒ^５が結合している原子と一緒になって、Ｌ^２およびＬ^３の間に前記ペプチドの１つまたは複数のアミノ酸残基と１つまたは複数の水素結合を形成する水素結合アクセプター（ＨＢＡ）および／または水素結合ドナー（ＨＢＤ）を含む部分を形成し；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
２．化合物および定義：
ペプチドリガンド

ペプチドリガンドは、本明細書中で言及される場合、分子足場に共有結合したペプチドを指す。一部の実施形態では、ペプチドは、足場に共有結合を形成することができる２またはそれを超える反応基（例えば、システイン残基およびチロシン残基）、および、前述のペプチドが足場に結合されるときにループを形成するのでループ配列と称される前述の反応基の間に対置される配列を含む。一部の実施形態では、ペプチドリガンドは、足場への１つもしくは複数の水素結合を介して、１つもしくは複数のループを形成する。一部の実施形態では、ペプチドは、２つのシステイン残基を含み、足場への１つもしくは複数の水素結合を形成し、したがって、足場へ少なくとも２つのループを形成する。一部の実施形態では、ペプチドは、少なくとも３つのシステイン残基を含み、足場へ少なくとも２つのループを形成する。
ペプチドリガンドの利点

本発明のある種の二環式ペプチドは、注射、吸入、経鼻、眼、経口、または局所投与に適切な薬物様分子と考えることができるいくつかの有利な性質を有する。いかなる特定の理論にも拘束されないが、かかる有利な性質には、以下が含まれ得る：

種交差反応性。これは、前臨床の薬力学および薬物動態学的評価の典型的な要件である；

プロテアーゼ安定性。二環式ペプチドリガンドは、理想的には、血漿プロテアーゼ、上皮（「膜係留」）プロテアーゼ、胃腸プロテアーゼ、肺表面プロテアーゼ、および細胞内プロテアーゼなどに対する安定性が実証されるべきである。二環式のリード候補を動物モデルで開発することができ、さらにヒトに信頼性をもって投与できるように異なる種の間でプロテアーゼ安定性が維持されるべきである；

望ましい溶解性プロフィール。これは、荷電残基および親水性残基の疎水性残基に対する比ならびに分子内／分子間Ｈ結合の関数であり、製剤化および吸収のために重要である；

循環中の最適な血漿半減期。臨床的適応および処置レジメンに応じて、急性疾病を管理する状況における短期曝露のための二環式ペプチドを開発すること、または循環中の保持が増強され、したがって、より慢性の病状の管理に最適な二環式ペプチドを開発することが必要な場合がある。薬剤の持続的曝露に起因する付随する毒性に対して治療有効性を最大にするためには、望ましい血漿半減期を推進する他の要因が持続的曝露に必要である；および

選択性。本発明のある種のペプチドリガンドは、他の炭酸脱水酵素およびメタロプロテアーゼを超える良好な選択性が実証されている。

本発明の化合物は、本明細書において一般に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、部分クラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ、第７５版、元素周期表ＣＡＳ版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＴｈｏｍａｓＳｏｒｒｅｌｌ、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｉｅｎｃｅＢｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年および「Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ：２００１年に記載されている。

用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖状（すなわち、非分岐状）または分岐状の置換または無置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味し、これらは、分子の残りへの結合点を１つ有する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式Ｃ_３～Ｃ_６炭化水素を指し、これは、分子の残りへの１つの結合点を有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、線状もしくは分岐状の、置換または無置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成体が含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「架橋二環式」とは、少なくとも１つの橋を有する任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和または部分不飽和なものを指す。ＩＵＰＡＣによって定義されている通り、「橋」は、２つ橋頭を連結する、原子の非分岐鎖、または原子もしくは原子価結合であり、この場合、「橋頭」は、３個またはそれより多い骨格原子（水素を除外する）に結合した環系の任意の骨格原子である。一部の実施形態では、架橋二環式基は、７～１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、以下に示されている基を含み、基はそれぞれ、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、分子の残りに結合している。別段の指定がない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して示されているような１つまたは複数の置換基により場合により置換されている。さらにまたは代替的に、架橋二環式基の置換可能ないずれの窒素も、場合により置換されている。例示的な架橋二環式には、以下が含まれる：

用語「低級アルキル」とは、直鎖状または分岐状のＣ_１～４アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルである。

用語「低級ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子により置換されている直鎖状または分岐状のＣ_１～４アルキル基を指す。

用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ^＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおけるような）を含めて）のうちの１つまたは複数を意味する。

用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。

本明細書で使用する場合、用語「二価Ｃ_１～８（またはＣ_１～６）炭化水素鎖」とは、本明細書で定義されている直鎖状または分岐状である、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、ｎは、正の整数、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基により置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。

用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基により置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造である、二価のシクロプロピル基を指す：

用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用されている、用語「アリール」は、合計が５～１４個の環員を有する単環式環系または二環式環系であって、これらの系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、３～７個の環員を含有するものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本発明のある種の実施形態では、「アリール」とは、以下に限定されないが、１つまたは複数の置換基を有してもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む、芳香環系を指す。同様に、用語「アリール」の範囲内には、本明細書において使用されている場合、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、芳香環が１つまたは複数の非芳香環に縮合している基も含まれる。

単独で、またはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用されている、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」は、５～１０個の環原子、好ましくは５個、６個または９個の環原子を有しており、環式配列中に共有されている６個、１０個または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」はまた、本明細書で使用する場合、複素芳香族環が、１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が複素芳香族環上に存在するものを含む。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、場合により置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、場合により置換されている。

本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和しているかまたは部分不飽和であるかのいずれかの、安定な５～７員の単環式または７～１０員の二環式の複素環式部分であって、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは１～４個の上で定義したヘテロ原子を有する、複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用する時、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）または^＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニルにおけるような）であってもよい。

複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合され得、これらの環原子のいずれも、場合により置換され得る。このような飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、同様に、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合している基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、場合により置換されている。

本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和の」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、環部分を指す。用語「部分不飽和の」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。

本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、「場合により置換されている」部分を含有してもよい。一般に、用語「置換されている」とは、用語「場合により」が前に付いていようがいなかろうが、指定部分の１個または複数の水素が好適な置換基により置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「場合により置換されている」基は、この基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の１つまたはそれより多くの位置が、特定の群から選択される１つまたはそれより多くの置換基により置換され得る場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、ならびにある種の実施形態では、本明細書において開示されている１つまたは複数の目的のための、その回収、精製および使用を可能にする条件が施されても、実質的に変質しない化合物を指す。

「必要に応じて置換されている」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ_２）_０～４Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ^○；－Ｏ（ＣＨ_２）_０～４Ｒ^○、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐｈ（Ｒ^○により置換されていてもよい）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ（Ｒ^○により置換されていてもよい）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ^○により置換されていてもよい）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ピリジル（Ｒ^○により置換されていてもよい）；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（ＮＲ^○）Ｎ（Ｒ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ^○ _３；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ－；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○、－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（ＮＯＲ^○）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○ _２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^○ _２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ^○ _２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ^○ _２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^○）_２；ＳｉＲ^○ _３；－（Ｃ_１～４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ^○）_２；あるいは－（Ｃ_１～４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ^○）_２であり、ここで、Ｒ^○はそれぞれ以下で定義される通りに置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環であるか、あるいは上の定義にかかわらず、介在原子（単数もしくは複数）と一緒になった、Ｒ^○の２つの独立した出現が、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式環もしくは二環式環を形成し、これらの環は以下で定義される通りに置換されていてもよい。

Ｒ^〇（またはＲ^〇の２つの独立した出現がそれらの介在原子と一緒になって形成された環）上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０～２Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１～４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●または－ＳＳＲ^●であり、ここで、各Ｒ^●は、非置換であるか、あるいは、「ハロ」が前に付く場合、１個または複数のハロゲンによってのみ置換されており、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員飽和、部分不飽和またはアリール環から独立して選択される。Ｒ^〇の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを含む。

「必要に応じて置換されている」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基として、下記：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｏ－または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｓ－が挙げられ、ここで、Ｒ^＊の各独立した出現は、水素、以下で定義する通りに置換されていてよいＣ_１～６脂肪族、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。「必要に応じて置換されている」基のビシナルの置換可能な炭素と結合している好適な二価の置換基として、－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２～３Ｏ－が挙げられ、ここで、Ｒ^＊の各独立した出現は、水素、以下で定義する通りに置換されていてよいＣ_１～６脂肪族、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基として、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２または－ＮＯ_２が挙げられ、ここで、各Ｒ^●は、非置換であるか、あるいは、「ハロ」が前に付く場合、１個または複数のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員飽和、部分不飽和またはアリール環である。

「必要に応じて置換されている」基の置換可能な窒素原子上の好適な置換基として、－Ｒ^†、－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†であり、Ｒ^†はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族（以下で定義される通りに置換されていてもよい）、無置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する無置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらずＲ^†の２つの独立した出現は、それらの介在原子（単数もしくは複数）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する無置換の３～１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２または－ＮＯ_２であり、ここで、各Ｒ^●は、非置換であるか、あるいは、「ハロ」が前に付く場合、１個または複数のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員飽和、部分不飽和またはアリール環である。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１～１９頁に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に、またはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。

適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが含まれる。

特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体）、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことがやはり意図される。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。ある特定の実施形態では、提供される化合物のＲ^ｘは、１個または複数の重水素原子を含む。

本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」は、測定可能な親和性で、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはＰＢＰ１Ａに結合する、および／またはこれを阻害する化合物として定義される。ある種の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満の、ＩＣ_５０および／または結合定数を有する。

本発明の化合物は、検出可能な部分に係留され得る。かかる化合物が造影剤として有用であると理解される。当業者は、検出可能な部分が適切な置換基を介して提供された化合物に結合され得ると認識する。本明細書中で使用される場合、用語「適切な置換基」は、検出可能な部分に共有結合することができる部分を指す。かかる部分は、当業者に周知であり、ほんの数例を挙げれば、例えば、カルボキシレート部分、アミノ部分、チオール部分、またはヒドロキシル部分を含む基が含まれる。かかる部分が提供された化合物に直接結合されるか、係留基（二価の飽和または不飽和の炭化水素鎖など）を介して結合され得ると理解される。一部の実施形態では、かかる部分は、クリック化学を介して結合され得る。一部の実施形態では、かかる部分は、必要に応じて銅触媒の存在下でのアジドのアルキンとの１，３－付加環化を介して結合され得る。クリック化学の使用方法は当該分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖｅｔａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９およびＳｕｎｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７に記載の方法が含まれる。

本明細書中で使用される場合、用語「検出可能な部分」は、「標識」と互換的に使用され、検出され得る任意の部分（例えば、一次標識および二次標識）を指す。放射性同位体（例えば、トリチウム、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、または^１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらに修飾することなく検出することができるシグナル発生レポーター基である。また、検出可能な部分には、発光基およびリン光基が含まれる。

本明細書中で使用される用語「二次標識」は、検出可能なシグナルの生成のために第２の中間体の存在を必要とするビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分を指す。ビオチンについて、二次中間体は、ストレプトアビジン－酵素コンジュゲートを含み得る。抗原標識について、二次中間体は、抗体－酵素コンジュゲートを含み得る。いくつかの蛍光基は無放射性の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）プロセスにおいて別の基にエネルギーを移動させるので、いくつかの蛍光基は二次標識として作用し、第２の基が検出されるシグナルを生成する。

本明細書中で使用される用語「蛍光標識」、「蛍光色素」、および「フルオロフォア」は、限定された励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分を指す。蛍光標識の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：アレクサフルオル色素（アレクサフルオル３５０、アレクサフルオル４８８、アレクサフルオル５３２、アレクサフルオル５４６、アレクサフルオル５６８、アレクサフルオル５９４、アレクサフルオル６３３、アレクサフルオル６６０、およびアレクサフルオル６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹＦＬ、ＢＯＤＩＰＹＲ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘ。

本明細書中で使用される用語「質量タグ」は、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって固有に検出することができる任意の部分を指す。質量タグの例には、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコチン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノン、およびその誘導体などのエレクトロフォア放出タグが含まれる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同第４，７０９，０１６号、同第５，３６０，８１９１号、同第５，５１６，９３１号、同第５，６０２，２７３号、同第５，６０４，１０４号、同第５，６１０，０２０号、および同第５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグの他の例には、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、種々の長さおよび単量体組成のオリゴペプチド、オリゴサッカリド、および他の合成ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。また、適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の中性および荷電の両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）が、質量タグとして使用され得る。

用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａを含む試料と、前述の化合物またはその組成物の非存在下でＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａを含む等価な試料との間のＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａの活性の測定可能な変化を意味する。

用語「水素結合」は、本明細書中で使用される場合、電気陰性度が大きな原子に結合した水素原子が電子の孤立電子対を有する別の電気陰性原子の近傍に存在するときに生じる特殊なタイプの双極子間の引力を形成する弱いタイプの力を意味する。水素結合を生じさせるために、水素ドナーおよび水素アクセプターの両方が存在しなければならない。水素結合ドナーは、水素結合に関与する水素原子が共有結合する原子であり、通常はＮ、Ｏ、またはＦなどの電子陰性度が大きな原子である。水素アクセプターは、近傍の電気陰性のイオンまたは分子であり、水素結合を形成するための孤立電子対を持たなければならない。
３．例示的な実施形態の説明：

ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉ：

に必要に応じて独立して置き換えられており；
コンジュゲートはそれぞれ、独立して、半減期延長モチーフ、可溶化基、トランスポーター認識モチーフ、細胞透過性モチーフ、薬物ペイロード、または検出可能な部分であり；
Ｒ^３のそれぞれは、独立して、水素またはＣ_１～４脂肪族であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

本明細書の上記で定義するように、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３はそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ^１－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～１０－、

に必要に応じて独立して置き換えられている。

一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３はそれぞれ、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３はそれぞれ、－ＣＨ_２Ｓ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３はそれぞれ、－ＣＨ_２ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３はそれぞれ、－ＣＨ_２Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３はそれぞれ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３はそれぞれ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３はそれぞれ、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３はそれぞれ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３はそれぞれ、

である。

一部の実施形態では、Ｌ^１は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２Ｓ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、

である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、以下の表１に図示されているものから選択される。

一部の実施形態では、Ｌ^２は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２Ｓ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、

である。一部の実施形態では、Ｌ^２は、以下の表１に図示されているものから選択される。

一部の実施形態では、Ｌ^３は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２Ｓ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、

である。一部の実施形態では、Ｌ^３は、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、Ｌ^４は、共有結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）－である。

一部の実施形態では、Ｌ^４は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ^４は－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ^４は－Ｎ（Ｒ）－であり、Ｒは本明細書中に記載の通りである。一部の実施形態では、Ｌ^４は－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）－であり、Ｒは本明細書中に記載の通りである。

一部の実施形態では、Ｌ^４は、－ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｌ^４は－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－である。

一部の実施形態では、Ｌ^４は、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ_１～４脂肪族である。

一部の実施形態では、ＲはＨである。一部の実施形態では、ＲはＣ_１～４脂肪族である。

一部の実施形態では、ＲはＣ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒはメチルである。一部の実施形態では、Ｒはエチルである。一部の実施形態では、Ｒはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒはプロピルである。一部の実施形態では、Ｒはブチルである。一部の実施形態では、Ｒはイソブチルである。一部の実施形態では、Ｒはｔ－ブチルである。

一部の実施形態では、Ｒは、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、－Ｃｙ^１－はそれぞれ、独立して、フェニレン、３～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の三環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１２員の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１９～２０員の部分不飽和の四環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換されている二価の環である。

一部の実施形態では、－Ｃｙ^１－は、必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ^１－は、必要に応じて置換されている３～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ^１－は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ^１－は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ^１－は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ^１－は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている１０～１２員の部分飽和の二環式ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ^１－は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている１０～１２員の部分飽和の三環式ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ^１－は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている９～１２員の二環式ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ^１－は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている１９～２０員の部分不飽和の四環式ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ^１－は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている５～６員のヘテロアリーレンである。

一部の実施形態では、－Ｃｙ^１－は、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、足場は、環式ペプチドを結合させ方向づける三価の基である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は環Ａであり、前述の環Ａは、１８－クラウン－６、１，７，１３－トリアザ－１８－クラウン－６、および窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する３～１２員の必要に応じて置換されている、飽和の、部分不飽和の、架橋二環式の、架橋三環式の、プロペラン、または芳香環からなる群から選択される。

一部の実施形態では、足場は環Ｂであり、前述の環Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～９個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている６～１８員のシクロファンである。

一部の実施形態では、足場は環Ｂであり、前述の環Ｂは、１～５個の芳香族環単位または複素芳香族環単位および２個の環単位を架橋する脂肪族鎖を有する必要に応じて置換されているシクロファンであり、各脂肪族鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－に必要に応じて独立して置き換えられている。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。一部の実施形態では、足場は、

である。

一部の実施形態では、足場は、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、ループＡは、Ｌ^１に連結したアミノ酸残基およびＬ^２に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のアミノ酸残基またはペプチドである。一部の実施形態では、ループＡは、Ｌ^１に連結したアミノ酸残基およびＬ^２に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然アミノ酸残基である。一部の実施形態では、ループＡは、Ｌ^１に連結したアミノ酸残基およびＬ^２に連結したアミノ酸残基に結合した二価の非天然アミノ酸残基である。一部の実施形態では、ループＡは、Ｌ^１に連結したアミノ酸残基およびＬ^２に連結したアミノ酸残基に結合した二価のペプチドである。

一部の実施形態では、ループＡは

であり、式中、
Ｒ^３はそれぞれ、独立して、本明細書中に記載のように、水素またはＣ_１～４脂肪族であり；
Ｒ^４はそれぞれ、独立して、水素、またはＣ_１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式炭素環式芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式複素芳族香環から選択される必要に応じて置換されている基であり；または
Ｒ^４基およびその隣接するＲ^３基は、必要に応じてその介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環を形成し；
ｐは１～１５である。

一部の実施形態では、ループＡは、

である。一部の実施形態では、ループＡは、

である。

一部の実施形態では、ループＡは、

である。一部の実施形態では、ループＡは、

である。一部の実施形態では、ループＡは、

である。

本明細書の上記で定義するように、ループＢは、Ｌ^１に連結したアミノ酸残基およびＬ^３に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のアミノ酸残基またはペプチドである。一部の実施形態では、ループＢは、Ｌ^１に連結したアミノ酸残基およびＬ^３に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然アミノ酸残基である。一部の実施形態では、ループＢは、Ｌ^１に連結したアミノ酸残基およびＬ^３に連結したアミノ酸残基に結合した二価の非天然アミノ酸残基である。一部の実施形態では、ループＢは、Ｌ^１に連結したアミノ酸残基およびＬ^３に連結したアミノ酸残基に結合した二価のペプチドである。

一部の実施形態では、ループＢは

であり、式中、
Ｒ^３はそれぞれ、独立して、本明細書中に記載のように、水素またはＣ_１～４脂肪族であり；
Ｒ^４はそれぞれ、独立して、水素、またはＣ_１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式炭素環式芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり；または
Ｒ^４基およびその隣接するＲ^３基は、必要に応じてその介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環を形成し；
ｑは１～１５である。

一部の実施形態では、ループＢは、

である。一部の実施形態では、ループＢは、

である。一部の実施形態では、ループＢは、

である。

一部の実施形態では、ループＢは、

である。一部の実施形態では、ループＢは、

である。一部の実施形態では、ループＢは、

である。

一部の実施形態では、ループＡは１～１５個のアミノ酸残基を含み、ループＢは１～１５個のアミノ酸残基を含む。

一部の実施形態では、ループＡは５個のアミノ酸残基を含み、ループＢは５個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ループＡは６個のアミノ酸残基を含み、ループＢは５個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ループＡは２個のアミノ酸残基を含み、ループＢは７個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ループＡは３個のアミノ酸残基を含み、ループＢは７個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ループＡは３個のアミノ酸残基を含み、ループＢは９個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ループＡは３個のアミノ酸残基を含み、ループＢは６個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ループＡは２個のアミノ酸残基を含み、ループＢは６個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ループＡは６個のアミノ酸残基を含み、ループＢは５個のアミノ酸残基を含む。

一部の実施形態では、ループＡは

であり、ループＢは

であり、Ｒ^３、Ｒ^４、ｐ、およびｑはそれぞれ、独立して、本明細書中に記載の通りである。一部の実施形態では、ｐは５であり、ｑは５である。一部の実施形態では、ｐは６であり、ｑは５である。一部の実施形態では、ｐは２であり、ｑは７である。一部の実施形態では、ｐは３であり、ｑは７である。一部の実施形態では、ｐは３であり、ｑは９である。一部の実施形態では、ｐは３であり、ｑは６である。一部の実施形態では、ｐは２であり、ｑは６である。一部の実施形態では、ｐは６であり、ｑは５である。

一部の実施形態では、ループＡは、以下の表１に図示されているものから選択される。一部の実施形態では、ループＢは、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、スペーサー^１は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、アミノ基は、アミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前述のペプチドのＮ末端アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）である。

一部の実施形態では、スペーサー^１は、共有結合である。一部の実施形態では、スペーサー^１は天然アミノ酸であり、アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている。一部の実施形態では、スペーサー^１は非天然アミノ酸であり、アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている。一部の実施形態では、スペーサー^１はペプチドであり、前述のペプチドのＮ末端アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている。

一部の実施形態では、スペーサー^１はＬ－アラニンである。一部の実施形態では、スペーサー^１はＤ－アラニンである。

一部の実施形態では、スペーサー^１は

であり、式中、
Ｒ^３はそれぞれ、独立して、本明細書中に記載のように、水素またはＣ_１～４脂肪族であり；
Ｒ^４はそれぞれ、独立して、水素、またはＣ_１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式炭素環式芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり；または
Ｒ^４基およびその隣接するＲ^３基は、必要に応じてその介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環を形成し；
ｒは０～４である。

一部の実施形態では、スペーサー^１は、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、スペーサー^２は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、前述の酸は、アミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前述のペプチドのＣ末端の酸は、アミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）である。

一部の実施形態では、スペーサー^２は、共有結合である。一部の実施形態では、スペーサー^２は天然アミノ酸であり、前述の酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている。一部の実施形態では、スペーサー^２は非天然アミノ酸であり、前述の酸がアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている。一部の実施形態では、スペーサー^２はペプチドであり、前述のペプチドのＣ末端の酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている。

一部の実施形態では、スペーサー^２はＬ－アラニンである。一部の実施形態では、スペーサー^２はＤ－アラニンである。

一部の実施形態では、スペーサー^２は、

である。

一部の実施形態では、スペーサー^２は

であり、式中、
Ｒ^３はそれぞれ、独立して、本明細書中に記載のように、水素またはＣ_１～４脂肪族であり；
Ｒ^４はそれぞれ、独立して、水素、またはＣ_１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式炭素環式芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり；または
Ｒ^４基およびその隣接するＲ^３基は、必要に応じてその介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環を形成し；
ｓは０～４である。

一部の実施形態では、スペーサー^２は、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ、独立して、Ｒ、

、または－リンカー－コンジュゲートである。

一部の実施形態では、Ｒ^１はＲである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、

である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、

である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、

である。一部の実施形態では、Ｒ^１は－リンカー－コンジュゲートであり、リンカーおよびコンジュゲートはそれぞれ、独立して、本明細書中に記載の通りである。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、

である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、以下の表１に図示されているものから選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^２はＲである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、

である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、

である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、

である。一部の実施形態では、Ｒ^２は－リンカー－コンジュゲートであり、リンカーおよびコンジュゲートはそれぞれ、独立して、本明細書中に記載の通りである。

一部の実施形態では、Ｒ^２は、

である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^２は、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、リンカーはそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ^１－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～１０－、

に必要に応じて独立して置き換えられている。

一部の実施形態では、リンカーは、共有結合である。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ^１－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～１０－、

に必要に応じて独立して置き換えられている。

一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ^１－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｓ－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｏ－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃ（Ｏ）－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－ＯＣ（Ｏ）－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｓ（Ｏ）－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｓ（Ｏ）_２－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～１０－に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、

に必要に応じて独立して置き換えられている。一部の実施形態では、リンカーはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、前述の鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、

に必要に応じて独立して置き換えられている。

一部の実施形態では、リンカーは、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、コンジュゲートはそれぞれ、独立して、半減期延長モチーフ、可溶化基、トランスポーター認識モチーフ、細胞透過性モチーフ、薬物ペイロード、または検出可能な部分である。

一部の実施形態では、コンジュゲートは、半減期延長モチーフである。一部の実施形態では、半減期延長モチーフは、脂質を含むか、脂質である。一部の実施形態では、半減期延長モチーフは、脂肪酸を含むか、脂肪酸である。一部の実施形態では、脂肪酸は、食餌脂肪酸、例えば、ミリスチン酸またはパルミチン酸である。一部の実施形態では、脂質は、以下から選択される：

一部の実施形態では、半減期延長モチーフは、Ｂｅｃｈｅｔａｌ、ＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１８、９、５７７－５８０（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に記載のものから選択される。

一部の実施形態では、コンジュゲートは可溶化基である。一部の実施形態では、可溶化基は極性鎖である。一部の実施形態では、極性鎖はポリサルコシン（ｐｌｏｌｙｓａｒｃｏｓｉｎｅ）である。一部の実施形態では、極性鎖はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。一部の実施形態では、可溶化基は、イオン化基（カルボン酸、スルホン酸、アミン、または第四級アンモニウム基（グアニジンなど）が含まれるが、これらに限定されない）を含む。

一部の実施形態では、コンジュゲートは、トランスポーター認識モチーフである。一部の実施形態では、トランスポーター認識モチーフは、Ｄｉａｚ－Ｐｅｒｌａｓｅｔａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、２０１８、（ＤＯＩ：１０．１０３９／Ｃ８ＳＣ０２４１５Ｄ）（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に記載のものから選択される。

一部の実施形態では、トランスポーター認識モチーフは、血液脳関門（ＢＢＢ）シャトルペプチドである。一部の実施形態では、ＢＢＢシャトルペプチドは、以下から選択される：

。

一部の実施形態では、コンジュゲートは、細胞透過性モチーフである。一部の実施形態では、細胞透過性モチーフは、細胞透過性ペプチドである。一部の実施形態では、細胞透過性モチーフは、ＴＡＴ（配列：ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱＣ）である。一部の実施形態では、細胞透過性モチーフは、Ｂｏｒｒｅｌｌｉｅｔａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２０１８、２３、２９５（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に記載のものから選択される細胞透過性ペプチドである。

一部の実施形態では、コンジュゲートは薬物ペイロードである。一部の実施形態では、薬物ペイロードは毒素である。本明細書中で使用される場合、毒素は、化学療法剤を指す。一部の実施形態では、毒素は、任意の利用可能な位置に連結している。一部の実施形態では、毒素は、任意の利用可能な－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、または－ＮＨＣＨ_３に連結している。

一部の実施形態では、毒素はモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である：

。一部の実施形態では、毒素はモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である：

。一部の実施形態では、毒素はＤＭ１である：

。一部の実施形態では、毒素はＤＭ４である：

。一部の実施形態では、毒素はＳＮ３８である：

。一部の実施形態では、毒素はドキソルビシンである：

。一部の実施形態では、毒素はデュオカルマイシンアナログである：

。

一部の実施形態では、コンジュゲートは検出可能な部分である。一部の実施形態では、検出可能な部分は、検出され得る任意の部分である。

当業者は、種々の検出可能な部分が本発明の画像化効果を達成するのに適していると理解するであろう。

本明細書中で使用される場合、「Ｍ」は金属である。

一部の実施形態では、検出可能な部分は、任意の利用可能な位置に連結している。一部の実施形態では、検出可能な部分は、任意の利用可能な－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、または－ＮＨＣＨ_３に連結している。

一部の実施形態では、検出可能な部分は１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ、ＤｏｔＡ、またはテトラキセタンとしても公知）である：

。一部の実施形態では、検出可能な部分はＢｎ－ＤＯＴＡである：

。一部の実施形態では、検出可能な部分はＢｎ－オキソ－ＤＯＴＡである：

。一部の実施形態では、検出可能な部分はＢｎ－ＰＣＴＡである：

。一部の実施形態では、検出可能な部分はＴＥＴＡである：

。一部の実施形態では、検出可能な部分はＢｎ－ＮＯＴＡである：

。一部の実施形態では、検出可能な部分はＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡである：

。一部の実施形態では、検出可能な部分はＢｎ－ＤＴＰＡである：

。一部の実施形態では、検出可能な部分は２Ｂ３Ｍ－ＤＴＰＡである：

。

一部の実施形態では、検出可能な部分はデスフェリオキサミン（ＤＦＯ）である：

。

一部の実施形態では、検出可能な部分はヘプタメチン色素である：

。一部の実施形態では、検出可能な部分はフルオレセインである：

。一部の実施形態では、検出可能な部分は、アレキサフルオル４８８である：

。

一部の実施形態では、検出可能な部分は、金属とのＤＯＴＡ錯体である：

。一部の実施形態では、検出可能な部分は、金属とのＢｎ－ＤＯＴＡ錯体である：

。一部の実施形態では、検出可能な部分は、金属とのＢｎ－オキソ－ＤＯＴＡ錯体である：

。一部の実施形態では、検出可能な部分は、金属とのＢｎ－ＰＣＴＡ錯体である：

。一部の実施形態では、検出可能な部分は、金属とのＴＥＴＡ錯体である：

。一部の実施形態では、検出可能な部分は、金属とのＢｎ－ＮＯＴＡ錯体である：

。一部の実施形態では、検出可能な部分は、金属とのＣＨＸ－Ａ’’－ＤＴＰＡ錯体である：

。一部の実施形態では、検出可能な部分は、金属とのＢｎ－ＤＴＰＡ錯体である：

。一部の実施形態では、検出可能な部分は、金属との２Ｂ３Ｍ－ＤＴＰＡ錯体である：

。

一部の実施形態では、検出可能な部分は、金属とのデスフェリオキサミン（ＤＦＯ）錯体である：

。

一部の実施形態では、検出可能な部分は、金属と錯体を形成する。

一部の実施形態では、検出可能な部分はスコルピオネートである。一部の実施形態では、検出可能な部分は

である。一部の実施形態では、検出可能な部分はナノ材料である。一部の実施形態では、検出可能な部分は量子ドットである。

一部の実施形態では、コンジュゲートは、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、環Ａは、１８－クラウン－６、１，７，１３－トリアザ－１８－クラウン－６、および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する３～１２員の必要に応じて置換されている、飽和の、部分不飽和の、架橋二環式の、架橋三環式の、プロペラン、または芳香環からなる群から選択される。

一部の実施形態では、環Ａは１８－クラウン－６である。一部の実施形態では、環Ａは１，７，１３－トリアザ－１８－クラウン－６である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する３～１２員の必要に応じて置換されている、飽和の、部分不飽和の、架橋二環式の、架橋三環式の、プロペラン、または芳香環である。

一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する７員の必要に応じて置換されている、飽和の、部分不飽和の、架橋二環式の、架橋三環式の、プロペラン、または芳香環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する７員の必要に応じて置換されている飽和環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素または酸素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する７員の必要に応じて置換されている飽和の環である。

一部の実施形態では、環Ａは、０～３個のオキソ基、メチル基、エチル基、またはスピロエチレン基と必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、環Ａは、０～３個の－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－ＣＯＯＲと必要に応じて置換されており、Ｒは本明細書中に記載の通りである。一部の実施形態では、環Ａは、０～３個の－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、または－ＣＯＯＨと必要に応じて置換されている。

一部の実施形態では、環Ａは、

である。一部の実施形態では、環Ａは、

である。

一部の実施形態では、環Ａは、

である。一部の実施形態では、環Ａは、

である。

一部の実施形態では、環Ａは、

である。一部の実施形態では、環Ａは、

である。

一部の実施形態では、環Ａは、

である。一部の実施形態では、環Ａは、

である。

一部の実施形態では、環Ａは、

である。一部の実施形態では、環Ａは、

である。

一部の実施形態では、環Ａは、

である。一部の実施形態では、環Ａは、

である。

一部の実施形態では、環Ａは、

である。

一部の実施形態では、環Ａは、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～９個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている６～１８員のシクロファンである。

一部の実施形態では、環Ｂは、０～６個の－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－ＣＯＯＲと必要に応じて置換されている、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～９個のヘテロ原子を有する６～１８員のシクロファンであり、Ｒは本明細書中に記載の通りである。一部の実施形態では、環Ｂは、０～３個の－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－ＣＯＯＲと必要に応じて置換されており、Ｒは本明細書中に記載の通りである。一部の実施形態では、環Ｂは、０～３個の－ＯＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、または－ＣＯＯＨと必要に応じて置換されている。

本明細書の上記で定義するように、一部の実施形態では、環Ｂは、１～５個の芳香族環単位または複素芳香族環単位および２個の環単位を架橋する脂肪族鎖を有する必要に応じて置換されているシクロファンであり、各脂肪族鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－に必要に応じて独立して置き換えられている。

一部の実施形態では、環Ｂは、２、３、または４個の芳香族環単位または複素芳香族環単位を有する必要に応じて置換されているシクロファンである。一部の実施形態では、環Ｂは、３個の芳香族環単位または複素芳香族環単位を有する必要に応じて置換されているシクロファンである。一部の実施形態では、シクロファンの芳香族環単位または複素芳香族環単位は、独立して、５または６員環である。一部の実施形態では、シクロファンの芳香族環単位または複素芳香族環単位はフェニル環である。一部の実施形態では、シクロファンの芳香族環単位または複素芳香族環単位はピリジン環である。一部の実施形態では、シクロファンの脂肪族鎖の１、２、または３個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－に必要に応じて置き換えられている。一部の実施形態では、シクロファンの脂肪族鎖の１、２、または３個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－に必要に応じて置き換えられている。

一部の実施形態では、環Ｂは、

である。一部の実施形態では、環Ｂは、

である。

一部の実施形態では、環Ｂは、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、一部の実施形態では、Ｒ^４はそれぞれ、独立して、水素、またはＣ_１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式炭素環式芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基である。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式炭素環式芳香環である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている５～６員の単環式複素芳香族環である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている８～１０員の二環式複素芳香族環である。

一部の実施形態では、Ｒ^４はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、

である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^４は

であり、結合部位は、（Ｓ）配置を有する。一部の実施形態では、Ｒ^４は

であり、結合部位は（Ｒ）配置を有する。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、

である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、

である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、

である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、一部の実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ、独立して、水素またはＣ_１～４脂肪族である。

一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^３はＣ_１～４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ^３はＣ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^３はエチルである。一部の実施形態では、Ｒ^３はプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^３はイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^３はブチルである。一部の実施形態では、Ｒ^３はイソブチルである。一部の実施形態では、Ｒ^３はｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、一部の実施形態では、Ｒ^３基およびその隣接するＲ^４基は、必要に応じてその介在原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環を形成する。

一部の実施形態では、Ｒ^３基およびその隣接するＲ^４基は、その介在原子と一緒になって、

を形成する。一部の実施形態では、Ｒ^３基およびその隣接するＲ^４基は、その介在原子と一緒になって、

を形成する。

一部の実施形態では、Ｒ^３基およびその隣接するＲ^４基は、その介在原子と一緒になって、以下の表１に図示されている基を形成する。

本明細書の上記で定義するように、ｍは０または１である。

一部の実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。

一部の実施形態では、ｍは、以下の表１に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、ｎは０または１である。

一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。

一部の実施形態では、ｎは、以下の表１に図示されているものから選択される。

ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａの化合物を提供し、足場は環Ａであり、それにより、式Ｉ－ａの化合物：

またはその薬学的に許容され得る塩が形成され、ループＡ、ループＢ、環Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、スペーサー^１、スペーサー^２、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｒ、およびｓはそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｂの化合物を提供し、足場は環Ｂであり、それにより、式Ｉ－ｂの化合物：

またはその薬学的に許容され得る塩が形成され、ループＡ、ループＢ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、スペーサー^１、スペーサー^２、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、およびｎはそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｃの化合物を提供し、ループＡは

であり、ループＢは

であり、スペーサー^１は

であり、ペプチド^２は

であり、それにより、式Ｉ－ｃの化合物：

またはその薬学的に許容され得る塩が形成され、足場、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓはそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

ある種の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ－ｄ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、環Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓはそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

ある種の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ－ｅ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓはそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

ある種の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、
足場、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、スペーサー^１、スペーサー^２、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、およびｎはそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りであり；
ループＣは、Ｌ^２に連結したアミノ酸残基およびＬ^３に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のペプチドであり；
Ｒ^５は、Ｒ^５が結合している原子と一緒になって、水素結合アクセプター（ＨＢＡ）および／または水素結合ドナー（ＨＢＤ）を含む部分を形成し、前述の部分がＬ^２とＬ^３との間にペプチドのアミノ酸残基と水素結合を形成する。

本明細書の上記で定義するように、ループＣは、Ｌ^２に連結したアミノ酸残基およびＬ^３に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のペプチドである。

一部の実施形態では、ループＣは、

であり、ループＡ、ループＢ、Ｒ^３、およびＲ^４はそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

一部の実施形態では、ループＣは、

である。一部の実施形態では、ループＣは、

である。

一部の実施形態では、ループＣは、以下の表２に図示されているものから選択される。

本明細書の上記で定義するように、Ｒ^５は、Ｒ^５が結合している原子と一緒になって、水素結合アクセプター（ＨＢＡ）および／または水素結合ドナー（ＨＢＤ）を含む部分を形成し、前述の部分がＬ^２とＬ^３との間にペプチドのアミノ酸残基と水素結合を形成する。

一部の実施形態では、Ｒ^５は水素であり、前述の水素は、ループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する。

一部の実施形態では、Ｒ^５は水素であり、Ｒ^５が結合している原子は、ループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する。

一部の実施形態では、Ｒ^５は水素結合アクセプター（ＨＢＡ）を含み、ＨＢＡがループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する。

一部の実施形態では、Ｒ^５は水素結合ドナー（ＨＢＤ）を含み、ＨＢＤがループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する。

一部の実施形態では、Ｒ^５は、Ｒ^５が結合している原子と一緒になって－Ｃ（Ｏ）－基を形成し、ＯがループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する。

一部の実施形態では、Ｒ^５は、Ｒ^５が結合している原子と一緒になって－ＮＨ－基を形成し、ＮまたはＨがループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する。

一部の実施形態では、Ｒ^５は、－ＯＨ基を含むか、－ＯＨ基であり、ＨがループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成し、Ｒは、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

一部の実施形態では、Ｒ^５は、－Ｎ（Ｒ）Ｈ基を含むか、－Ｎ（Ｒ）Ｈ基であり、ＨがループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成し、Ｒは、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

一部の実施形態では、Ｒ^５は－Ｃ（Ｏ）－基を含み、ＯがループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する。

一部の実施形態では、Ｒ^５は、以下の表２に図示されているものから選択される。

一部の実施形態では、

は、

である。一部の実施形態では、

は、

である。一部の実施形態では、

は、

である。一部の実施形態では、

は、

である。

一部の実施形態では、

は、

である。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ－ａ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、足場、ループＡ、ループＢ、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、スペーサー^１、スペーサー^２、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、およびｎはそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ－ｂ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、足場、ループＡ、ループＢ、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、スペーサー^１、スペーサー^２、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、およびｎはそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りであり、Ｒ^５は、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通り水素結合ドナー（ＨＢＤ）を含む。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ－ｃ：

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ－ｄ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、足場、ループＡ、ループＢ、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、スペーサー^１、スペーサー^２、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、およびｎはそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りであり、Ｒ^５は、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通り水素結合アクセプター（ＨＢＡ）を含む。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ－ｅ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、足場、ループＡ、ループＢ、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、スペーサー^１、スペーサー^２、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、およびｎはそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りであり、式ＩＩ－ｅ中に示すように、Ｒ^５（式ＩＩ－ｅ中のＨである）が結合している原子がアミノ酸残基と水素結合を形成する。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ－ｆ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、足場、ループＡ、ループＢ、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、スペーサー^１、スペーサー^２、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、およびｎはそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りであり、１つもしくは複数のＲ^４は、独立して、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通り水素結合ドナー（ＨＢＤ）を含む。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ－ｇ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、足場、ループＡ、ループＢ、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、スペーサー^１、スペーサー^２、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、およびｎはそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りであり、１つもしくは複数のＲ^４は、独立して、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通り水素結合アクセプター（ＨＢＡ）を含む。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ－ｈ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、足場、ループＡ、ループＢ、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、スペーサー^１、スペーサー^２、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、およびｎはそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りであり、Ｒ^４は、水素結合アクセプター（ＨＢＡ）または水素結合ドナー（ＨＢＤ）を含み、Ｒ^５と水素結合を形成する。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ－ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、足場、ループＡ、ループＢ、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、スペーサー^１、スペーサー^２、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、およびｎはそれぞれ、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りであり、Ｒ^４は水素結合ドナー（ＨＢＤ）を含み、Ｒ^５（式ＩＩ－ｉ中のＨである）に結合している原子と水素結合を形成する。

本発明の例示的な化合物を、以下の表１および表２に示す。
表１．例示的な化合物

一部の実施形態では、本発明は、表１および表２に示す化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
表２．例示的な化合物

４．本発明の化合物の一般的な提供方法

本発明の化合物は、類似の化合物について当業者に公知の合成方法および／または半合成方法ならびに本明細書中の実施例に詳述した方法によって一般的に調製または単離され得る。

本発明の化合物は、ペプチドを分子足場試薬で処理することによって調製され得る。分子足場試薬は、足場および反応性官能基（脱離基（「ＬＧ」）またはマイケルアクセプター（「ＭＡ」）など）を含み、脱離基の置換またはマイケルアクセプター基の付加を介してペプチドを分子足場と共有結合させ、その後に付加錯体をプロトン化する。

表１および表２の例示的な化合物は、ペプチドを種々の分子足場試薬で処理することによって形成される。

１つのかかるペプチドは、ペプチド１（１７－６９－０７－Ｎ２４１）であり、以下のアミノ酸配列を有する：
βＡｌａ－Ｓａｒ１０－Ａ－Ｃ（Ｄ－Ａｌａ）ＮＥ（１Ｎａｌ）（Ｄ－Ａｌａ）ＣＥＤＦＹＤ（ｔＢｕＧＬｙ）Ｃ（配列番号１）

ＷＯ２０１６／０６７０３５号に記載のように分子足場試薬１，３，５－トリス（ブロモメチル）ベンゼン（「ＴＢＭＢ」）で１７－６９－０７－Ｎ２４１を処理することによって形成された二環式ペプチドから、Ｋ_ｄが１．２ｎＭのＭＴ１－ＭＭＰ結合剤が得られる。

別のかかるペプチドはペプチド２であり、以下のアミノ酸配列を有する：
βＡｌａ－Ｓａｒ１０－Ａ－ＣＴＥＣＷＶＤＧＷＶＰＣ（配列番号２）。

英国仮出願Ｐ２１２０号に記載のように分子足場試薬１，３，５－トリス（ブロモメチル）ベンゼン（「ＴＢＭＢ」）で２を処理することによって形成された二環式ペプチドから、Ｋ_ｄが１０ｎＭのＣＡＩＸ結合剤が得られる。

１つのかかるペプチドはペプチド３であり、以下のアミノ酸配列を有する：
Ａ－Ｃ（Ｄ－Ａｌａ）ＮＥ（１Ｎａｌ）（Ｄ－Ａｌａ）ＣＥＤＦＹＤ（ｔＢｕＧＬｙ）Ｃ（配列番号３）

特定のマイケルアクセプター（「ＭＡ」）、脱離基（「ＬＧ」）、または変換条件を示す以下のスキームでは、当業者は、他のマイケルアクセプター、脱離基、および変換条件も適切であり、熟慮されると理解するであろう。かかるアクセプター、基、および変換は、Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．ＳｍｉｔｈａｎｄＪ．Ｍａｒｃｈ，５^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００１、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２^ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（その各々の全体が、本明細書中で参考として援用される）に詳述されている。

本明細書中で使用される場合、句「脱離基」（ＬＧ）には、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ノシレート、トリフレート）、およびジアゾニウムなどが含まれるが、これらに限定されない。

ある種の実施形態では、本発明は、以下に示されているスキームＩに図示されている工程にしたがって式Ｉの化合物を調製する方法を提供する：
スキームＩ

上記のスキームＩでは、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、足場、ループＡ、ループＢ、Ｒ、スペーサー^１、スペーサー^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、およびｎはそれぞれ、上および下ならびに本明細書中に記載のクラスおよび部分クラスに定義の通りであり；Ｙ^１およびＺ^１はＬ^１を形成し；Ｙ^２およびＺ^２はＬ^２を形成し；Ｙ^３およびＺ^３はＬ^３を形成する。

ある種の実施形態では、本発明は、以下に示されているスキームＩＩに図示されている工程にしたがって式ＩＩの化合物を調製する方法を提供する：
スキームＩＩ

上記のスキームＩＩでは、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、足場、ループＣ、Ｒ、スペーサー^１、スペーサー^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、ｍ、およびｎはそれぞれ、上および下ならびに本明細書中に記載のクラスおよび部分クラスに定義の通りであり；Ｙ^２およびＺ^２はＬ^２を形成し；Ｙ^３およびＺ^３はＬ^３を形成する。

Ｌ^１（Ｙ^１とＺ^１との間の反応）、Ｌ^２（Ｙ^２とＺ^２との間の反応）、およびＬ^３（Ｙ^３とＺ^３との間の反応（ｒｅａｃｔｏｎ））を、当業者に公知のいくつかの合成方法によって成立させることができる。

例えば、一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３のうちの１つまたは複数は、脱離基（ＬＧ）離脱反応によって形成される。一部の実施形態では、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３はそれぞれ、ＬＧである。一部の実施形態では、ＬＧはハロゲンである。一部の実施形態では、ＬＧは塩素である。一部の実施形態では、ＬＧはスルホネートである。一部の実施形態では、離脱を促進するために塩基を添加する。一部の実施形態では、塩基は炭酸アンモニウムである。一部の実施形態では、塩基はアミンである。一部の実施形態では、反応物は溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、水とアセトニトリルの混合物である。一部の実施形態では、離脱を促進するために触媒を添加する。一部の実施形態では、触媒は、第３世代ＸＰｈｏｓプレ触媒から生成される。一部の実施形態では、溶媒はｔｅｒｔ－ブタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、水とｔｅｒｔ－ブタノールの混合物である。

一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３のうちの１つまたは複数は、マイケル付加反応によって形成される。一部の実施形態では、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３はそれぞれ、マイケルアクセプター（ＭＡ）である。一部の実施形態では、ＭＡはα，β－不飽和アミドである。一部の実施形態では、ＭＡはα，β－不飽和ケトンである。一部の実施形態では、ＭＡはα，β－不飽和エステルである。一部の実施形態では、ＭＡはα，β－不飽和スルホンである。一部の実施形態では、ＭＡはα，β－不飽和ニトリルである。一部の実施形態では、マイケル付加を促進するために塩基を添加する。一部の実施形態では、塩基は炭酸アンモニウムである。一部の実施形態では、塩基はアミンである。一部の実施形態では、反応物は溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、水とアセトニトリルの混合物である。

一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３のうちの１つまたは複数は、クリック反応によって形成される。一部の実施形態では、Ｙ^１はアルキン基を含み、Ｚ^１はアジド基を含む。一部の実施形態では、Ｙ^１はアジド基を含み、Ｚ^１はアルキン基を含む。一部の実施形態では、Ｙ^２はアルキン基を含み、Ｚ^２はアジド基を含む。一部の実施形態では、Ｙ^２はアジド基を含み、Ｚ^２はアルキン基を含む。一部の実施形態では、Ｙ^３はアルキン基を含み、Ｚ^３はアジド基を含む。一部の実施形態では、Ｙ^３はアジド基を含み、Ｚ^３はアルキン基を含む。一部の実施形態では、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３はそれぞれアルキン基を含み、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３はそれぞれアジド基を含む。一部の実施形態では、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３はそれぞれアジド基を含み、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３はそれぞれアルキン基を含む。

一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３のうちの１つまたは複数は、還元的アミノ化によって形成される。一部の実施形態では、Ｙ^１はカルボニル基を含み、Ｚ^１は－Ｎ（Ｒ）_２基を含む。一部の実施形態では、Ｙ^２はカルボニル基を含み、Ｚ^２は－Ｎ（Ｒ）_２基を含む。一部の実施形態では、Ｙ^３はカルボニル基を含み、Ｚ^３は－Ｎ（Ｒ）_２基を含む。一部の実施形態では、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３はそれぞれ、カルボニル基を含み、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３はそれぞれ、－Ｎ（Ｒ）_２基を含む。

一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３のうちの１つまたは複数は、ヘミ－アセタール／ケタール形成反応によって形成される。一部の実施形態では、Ｙ^１はカルボニル基を含み、Ｚ^１は－ＯＨ基を含む。一部の実施形態では、Ｙ^２はカルボニル基を含み、Ｚ^２は－ＯＨ基を含む。一部の実施形態では、Ｙ^３はカルボニル基を含み、Ｚ^３は－ＯＨ基を含む。一部の実施形態では、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３はそれぞれ、カルボニル基を含み、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３はそれぞれ、－ＯＨ基を含む。

ある種の実施形態では、Ｒ－１は、式

であり、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、環Ａ、および環Ｂはそれぞれ、上および下ならびに本明細書中に記載のクラスおよび部分クラスに定義の通りである。

ある種の実施形態では、Ｒ－２は、式

であり、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｒ^５、環Ａ、および環Ｂはそれぞれ、上および下ならびに本明細書中に記載のクラスおよび部分クラスに定義の通りである。

当業者は、本発明の化合物が１つもしくは複数の立体中心を含む場合があり、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物として存在する場合があると理解するであろう。また、当業者は、前述の化合物の立体的に富化されたか、立体的に純粋な異性体を得るための当業者に公知の多数の異性体の分離方法（ジアステレオマー塩のＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ、分別晶出、動態学的酵素分割（例えば、真菌、細菌、または動物に由来するリパーゼまたはエステラーゼによる）、および鏡像異性体に富む試薬を使用した共有結合性ジアステレオマー誘導体の形成が含まれるが、これらに限定されない）が存在すると理解するであろう。

当業者は、本発明の化合物中に存在する種々の官能基（脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲン、およびニトリルなど）を、当該分野で周知の技術（還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分脱水、および水和が含まれるが、これらに限定されない）によって相互交換することができると理解するであろう。‘‘Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ’’，５ｔｈＥｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄＭａｒｃｈ，Ｊ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ：２００１（その全体が本明細書中で参考として援用される）。かかる相互変換には、前述の技術のうちの１つまたは複数を必要とする場合があり、本発明の化合物のある種の合成方法を、以下の実施例に記載する。
５．使用、製剤化、および投与：
薬学的に許容される組成物

別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学試料または患者において、測定可能な程度に、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはＰＢＰ１Ａまたはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学試料または患者において、測定可能な程度に、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはＰＢＰ１Ａまたはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。

用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。

用語「薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に製剤化される、本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。

「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与すると、本発明の化合物、または阻害活性代謝産物またはその残留物を直接または間接的のどちらか一方で、供給することが可能な、本発明の化合物の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体のいずれかを意味する。

本明細書で使用する場合、用語「阻害活性代謝産物またはその残留物」は、代謝産物またはその残留物もまた、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはＰＢＰ１Ａまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸により、経鼻により、頬により、経膣により、または埋め込まれたレザーバーを介して投与することができる。用語「非経口的」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液剤とすることができる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従い、製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。

この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、とりわけポリオキシエチル化型のオリーブ油またはヒマシ油などの、天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液剤はまた、エマルション剤および懸濁液剤を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用される、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤、または生体利用率の向上剤などの、他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。

本発明の薬学的に許容される組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で、経口により投与することができる。経口使用向けの錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、加えられる。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒にされる。所望の場合、ある種の甘味剤、着香剤または着色剤も添加されてもよい。

代替的に、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与向けの坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質には、カカオ脂、ビーワックスおよびポリエチレングリコールが含まれる。

本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含めた、局所施用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々向けに容易に調製される。

腸管下部向けの局所施用は、直腸の坐剤製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチ剤もまた、使用されてもよい。

局所施用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する好適な軟膏剤で製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与向け担体には、以下に限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。代替的に、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する、好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化され得る。好適な担体には、以下に限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。

眼用途の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まない、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化されてもよい。代替的に、眼用途の場合、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてもよい。

本発明の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻用エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に準拠して調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生体利用率を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液剤として調製されてもよい。

最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与向けに製剤化される。このような製剤は、食物と共に、または食物なしに投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物なしに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物と一緒に投与される。

単一剤形の組成物を生成するために担体物質と一緒にされ得る、本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の様式に応じて様々となろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる阻害剤の投与量が、これらの組成物を服用する患者に投与され得るよう製剤化されるべきである。

任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存することもやはり理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用

本発明のある種の二環式ペプチドは、ＣＡＩＸ結合剤として特に有用である。

種々の形態の酵素である炭酸脱水酵素（ＣＡ）は、重炭酸アニオン（ＨＣＯ３－）およびプロトンを生成する二酸化炭素の水和を触媒する。ＣＡによって触媒される反応の基質は、ＣＯ２、プロトン、および重炭酸アニオンの形成および輸送を含むいくつかの生理学的過程（呼吸、ｐＨレベルの維持、骨発生、および他の過程など）を制御する。人体では、細胞局在化および種々の組織における発現が異なる１２種類の触媒活性ＣＡイソ酵素が同定された。

小分子阻害剤によるヒト炭酸脱水酵素（ｈＣＡ）活性の臨床的制御は、すでに数十年間にわたっていくつかのヒト疾患の信頼できる治療方法であることが証明されており、依然として高血圧、緑内障、甲状腺亢進症、および低血糖の治療における主な構成要素である（Ｓｕｐｕｒａｎ（２００８）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．７，１６８）。ＣＡの活性部位に結合する炭酸脱水酵素の古典的な阻害剤は、芳香族またはヘテロ芳香族のスルホンアミドである。

ヒト炭酸脱水酵素ＩＸ（ｈＣＡＩＸ）は、外側の細胞膜（その触媒ドメインが細胞外間隙中に存在する）に結合したイソ型である。生理学的条件では、ｈＣＡＩＸは、胃腸管の特異的組織のみに発現される。その過剰発現は、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏの両方において癌細胞における低酸素症中に認められた。ｈＣＡＩＸの発現は、子宮頸部、卵巣、腎臓、食道、肺、乳房、および脳の癌腫において検出された。腫瘍において、ｈＣＡＩＸは、正常レベルの細胞内ｐＨの維持に重要な分子であり、その発現により酸性条件での成長に有利な低酸素性腫瘍細胞が生成される（Ｃｈｉｃｈｅｅｔａｌ．（２００９）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ６９，３５８）。したがって、ｈＣＡＩＸ酵素は、新規の作用機序を有する抗がん治療薬として使用される特異的阻害剤の開発のための都合の良い標的である（ＮｅｒｉａｎｄＳｕｐｕｒａｎ（２０１１）ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ１０，７６７）。

本発明の方法に従って選択されたポリペプチドリガンドを、ｉｎｖｉｖｏでの治療および予防への適用、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏでの診断への適用、ならびにｉｎｖｉｔｒｏでのアッセイおよび試薬への適用などにおいて使用して良い。選択された特異性レベルを有するリガンドは、交差反応性が望ましい非ヒト動物における試験を含む適用、またはホモログもしくはパラログとの交差反応性を慎重に制御する必要がある診断適用において有用である。ワクチン適用などのいくつかの適用において、所定範囲の抗原に対して免疫応答を誘発する能力を、特異的疾患および病原体にワクチンを合わせるために活用することができる。

少なくとも９０～９５％均一な実質的に純粋なペプチドリガンドは、哺乳動物への投与に好ましく、９８～９９％またはそれを超える均一性は、特に哺乳動物がヒトである場合の薬学的用途に最も好ましい。必要に応じて部分的または均一になるまで精製された時点で、選択されたポリペプチドは、診断もしくは治療（体外が含まれる）またはアッセイ手技および免疫蛍光染色などの開発および実施において使用され得る（ＬｅｆｋｏｖｉｔｅａｎｄＰｅｒｎｉｓ，（１９７９ａｎｄ１９８１）ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｓ，ＶｏｌｕｍｅｓＩａｎｄＩＩ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮＹ）。

本発明のさらなる態様に従って、ＣＡＩＸによって媒介される疾患または障害の予防、抑制、または処置において使用するための上で定義のペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートを提供する。

本発明のさらなる態様によれば、上で定義したペプチドリガンドのエフェクター基および薬物コンジュゲートを必要とする患者に投与する工程を含む、ＣＡＩＸによって媒介される疾患または障害を予防、抑制、または処置する方法を提供する。

一実施形態では、ＣＡＩＸは哺乳動物ＣＡＩＸである。さらなる実施形態では、哺乳動物ＣＡＩＸはヒトＣＡＩＸ（ｈＣＡＩＸ）である。

一実施形態では、ＣＡＩＸによって媒介される疾患または障害は、がんから選択される。

別の態様では、本発明のある種の二環式ペプチドは、膜１型メタロプロテアーゼ（ＭＴ１－ＭＭＰ、ＭＭＰ１４としても公知）の高親和性結合剤として特に有用である。ＭＴ１－ＭＭＰは、膜貫通メタロプロテアーゼであり、直接的には細胞外マトリクスのいくつかの成分の分解、および間接的にはプロ－ＭＭＰ２の活性化によって細胞外マトリクスリモデリングにおいて重要な役割を果たす。ＭＴ１－ＭＭＰは、腫瘍血管形成に重要であり（Ｓｏｕｎｎｉｅｔａｌ（２００２）ＦＡＳＥＢＪ．１６（６），５５５－５６４）、種々の固形腫瘍で過剰発現されるので、本発明のＭＴ１－ＭＭＰ結合二環ペプチドは、がん、特に固形腫瘍（非小細胞肺癌など）の標的化処置で特に有用である。一実施形態では、本発明の二環式ペプチドは、ヒトＭＴ１－ＭＭＰに特異的である。さらなる実施形態では、本発明の二環式ペプチドは、マウスＭＴ１－ＭＭＰに特異的である。なおさらなる実施形態では、本発明の二環式ペプチドは、ヒトおよびマウスのＭＴ１－ＭＭＰに特異的である。なおさらなる実施形態では、本発明の二環式ペプチドは、ヒト、マウス、およびイヌのＭＴ１－ＭＭＰに特異的である。

本明細書中に記載の化合物および組成物は、一般に、炭酸脱水酵素または１つもしくは複数の酵素のメタロプロテアーゼ活性の阻害に有用である。

ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、もしくはＰＢＰ１Ａ、またはその変異体の阻害剤として本発明で利用される化合物の活性は、ｉｎｖｉｔｒｏ、ｉｎｖｉｖｏ、または細胞株においてアッセイされ得る。別のｉｎｖｉｔｒｏアッセイでは、阻害剤がＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａに結合する能力を定量する。阻害剤結合は、阻害剤／ＣＡＩＸ複合体または阻害剤／ＭＴ１－ＭＭＰ複合体の結合、単離前の阻害剤の放射性標識、および結合した放射性標識の定量によって測定され得る。あるいは、阻害剤結合は、新規の阻害剤を既知の放射性リガンドに結合したＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａとインキュベートする競合実験を行うことによって決定され得る。ＭＴ１－ＭＭＰ阻害剤のアッセイで有用な代表的なｉｎｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎｖｉｖｏアッセイには、以下に記載および開示のアッセイが含まれる：Ｐｉｅｔｒａｓｚｅｋｅｔａｌ．，（２０１４）ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ５８８（２３），４３１９－４３２４；Ｃｈｅｌｔｓｏｖｅｔａｌ．，（２０１２）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．７２（９），２３３９－４９；およびＷＯ２００９／０９８４５０号（その各々の全体が、本明細書中で参考として援用される）。ＣＡＩＸ阻害剤のアッセイで有用な代表的なｉｎｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎｖｉｖｏアッセイには、以下に記載および開示のアッセイが含まれる：Ｗｉｎｄｅｔａｌ．，（２０１１）ＡｎｎＣｌｉｎＢｉｏｃｈｅｍ．４８（２），１１２－１２０；Ｇａｎｄｈｉｅｔａｌ．，（２０１５）Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ１９３（４），ｅ８７０－ｅ８７１；およびＷＯ２００４／００５３４８号（その各々の全体が、本明細書中で参考として援用される）。ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａ、またはその変異体の阻害剤として本発明で利用される化合物のアッセイのための詳細な条件は、以下の実施例に示されている。

本明細書で使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されているような疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状を逆転させる、軽減する、それらの発症を遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に、行われてもよい。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）。処置はまた、症状が治癒した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。

提供される化合物はＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはＰＢＰ１Ａの阻害剤であり、したがって、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはＰＢＰ１Ａの活性に関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある種の実施形態では、本発明は、ＣＡＩＸ媒介性、ＭＴ１－ＭＭＰ媒介性、ＣＤ３８媒介性、ＥｐｈＡ２媒介性もしくはＰＢＰ１Ａ媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

本明細書で使用する場合、用語「ＣＡＩＸ媒介性」、「ＭＴ１－ＭＭＰ媒介性」、「ＣＤ３８媒介性」、「ＥｐｈＡ２媒介性」、または「ＰＢＰ１Ａ媒介性」障害、疾患および／または状態は、本明細書で使用する場合、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはＰＢＰ１Ａまたはその変異体がある役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の悪化性状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはＰＢＰ１Ａまたはその変異体がある役割を果たすことが既知である、１つまたは複数の疾患を処置するまたはその重症度を軽減することに関する。

処置（または阻害）され得るがんの例としては、上皮起源の腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行上皮癌および他の癌腫を含む種々の種類の腺腫および癌腫）、例えば、膀胱および尿路の癌腫、乳房の癌腫、消化管（食道、胃（ｓｔｏｍａｃｈ、ｇａｓｔｒｉｃ）、小腸、結腸、直腸および肛門を含む）の癌腫、肝臓の癌腫（肝細胞癌）、胆嚢および胆道系の癌腫、膵臓外分泌腺の癌腫、腎臓の癌腫、肺の癌腫（例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺胞癌および中皮腫）、頭頸部の癌腫（例えば、舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃腺、唾液腺、鼻腔および副鼻腔のがん）、卵巣の癌腫、卵管の癌腫、腹膜の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、陰茎の癌腫、頸部の癌腫、子宮筋層の癌腫、子宮内膜の癌腫、甲状腺の癌腫（例えば、甲状腺濾胞癌）、副腎の癌腫、前立腺の癌腫、皮膚の癌腫および付属器の癌腫（例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、角化棘細胞腫、異形成母斑）；リンパ球系の血液悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ球性白血病［ＣＬＬ］、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］等のＢ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫および移植後リンパ増殖性障害）ならびに骨髄球系の血液悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増多症候群、骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）を含む、血液悪性腫瘍（すなわち、白血病、リンパ腫）ならびに前悪性血液障害および境界悪性腫瘍の障害；間葉起源の腫瘍、例えば、骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性および悪性組織球腫ならびに隆起性皮膚線維肉腫等の、軟組織、骨または軟骨の肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経膠腫および神経膠芽細胞腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍およびシュワン細胞腫）；内分泌腫瘍（例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺の髄様癌）；眼および付属器腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）；胚細胞腫瘍および絨毛性腫瘍（例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛癌）；ならびに小児腫瘍および胎児性腫瘍（例えば、髄芽腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍および原始神経外胚葉性腫瘍）；あるいは、患者を悪性腫瘍に対して感受性のままにしておく、先天性または別様の症候群（例えば、色素性乾皮症）が挙げられるがこれらに限定されない。

さらなる実施形態では、がんは、子宮頸部、卵巣、腎臓、食道、肺、乳房、および脳のがんから選択される。

本明細書中の用語「予防」という言及は、疾患の誘導前の防御的組成物の投与を含む。「抑制」は、誘導事象後であるが、疾患の臨床的出現前の組成物の投与を指す。「処置」は、病徴が明らかになった後の防御的組成物の投与を含む。

疾患からの防御または疾患の処置におけるペプチドリガンドの有効性をスクリーニングするために使用することができる動物モデル系を利用可能である。本発明によって動物モデル系の使用が容易となり、動物モデルを使用して、ヒト標的および動物標的と交差反応することができるポリペプチドリガンドを開発することが可能である。

さらに、本発明は、増殖性疾患の処置のための医薬の調製のための本明細書中の定義に従った化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用を提供する。
併用療法

処置すべき特定の状態または疾患に応じて、前述の状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与してよい。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適切な」として公知である。

ある種の実施形態では、提供した組み合わせまたはその組成物を、別の治療剤と組み合わせて投与する。

ある種の実施形態では、本発明の併用療法薬またはその薬学的に許容され得る組成物を、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与する。

それらの追加剤は、多回投与レジメンの一部として、提供された併用療法とは別個に投与されてもよい。代替的に、それらの薬剤は、単一組成物中に、本発明の化合物と一緒に混合した、単一剤形の部分であってもよい。多回投与レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時に、逐次に、または互いにある期間内に、通常、互いに５時間以内に提供され得る。

本明細書で使用する場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別個の単位剤形で、別の治療剤と同時にもしくは逐次に投与されてもよく、または単一剤形で一緒に投与されてもよい。

本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤として該治療剤を含む組成物で通常投与される量以下となろう。好ましくは、本開示組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤として該薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲となろう。

一実施形態では、本発明は、本発明の化合物および１つもしくは複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤を、本発明の化合物と共に投与してよいか、本発明の化合物の投与前または投与後に投与してよい。適切な治療剤を、以下にさらに詳述する。ある種の実施形態では、本発明の化合物を、治療剤の５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、または１８時間前までに投与してよい。他の実施形態では、本発明の化合物を、治療剤の５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、または１８時間後までに投与してよい。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびその組み合わせから選択される１つもしくは複数の追加の治療剤を必要とする患者に投与する工程を含む、血液学的悪性疾患を処置する方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびその組み合わせから選択される１つもしくは複数の追加の治療剤を必要とする患者に投与する工程を含む、固形腫瘍を処置する方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を必要とする患者に投与する工程を含む、血液学的悪性疾患を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬである（７月１７日にオンラインで公開され、その全体が本明細書中で参考として援用される、Ｒａｍｉｒｅｚｅｔａｌ‘‘ＤｅｆｉｎｉｎｇｃａｕｓａｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇｉｎｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｅｄｇｅｈｏｇｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ’’Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２））。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびその組み合わせから選択される１つもしくは複数の追加の治療剤を必要とする患者に投与する工程を含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤から選択される１つもしくは複数の追加の治療剤をレナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせて必要とする患者に投与する工程を含む、多発性骨髄腫を処置する方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つもしくは複数の追加の治療剤を必要とする患者に投与する工程を含む、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物およびＢＴＫ阻害剤を必要とする患者に投与する工程を含む、疾患を処置するか疾患の重症度を軽減する方法を提供し、前述の疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、脈管炎、特発性血小板減少性紫斑（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎症、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜癌、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直症、強皮症、外陰痛、過剰増殖性疾患、移植した臓器または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、獣毛、動物の鱗屑、チリダニ、またはゴキブリキャリックスに対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、結腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心包炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞性骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、制限されないが、以下が含まれる骨および関節の疾患：関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病が含まれる）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗鬆症、骨がん、骨転移、血栓塞栓障害、（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、日光皮膚炎、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症応答（急性呼吸急迫症候群および虚血／再灌流傷害など）、ならびにグレーブス病から選択される。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を必要とする患者に投与する工程を含む、疾患を処置するか疾患の重症度を軽減する方法を提供し、前述の疾患は、がん、神経変性障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、臓器移植術に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化に関与する病理学的免疫状態、心血管障害、ＣＮＳ障害から選択される。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を必要とする患者に投与する工程を含む、疾患を処置するか疾患の重症度を軽減する方法を提供し、前述の疾患は、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頸部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨、または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫、もしくは固形腫瘍、肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫もしくは消化管癌、特に、結腸癌もしくは直腸結腸腺腫もしくは頭頸部の腫瘍、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮形質の新形成、腺腫、腺癌、ケラトアカントーマ、類上皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも称される）が含まれる）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット・デュクロ病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓｄｉｓｅａｓｅ）、およびバナヤン・ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、あらゆるタイプまたは起源の喘息（内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度喘息、中等度喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、および細菌感染後に誘導される喘息が含まれる）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、気道疾患、もしくは肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、もしくはＣＯＬＤ）（関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療の結果としての気道反応亢進の憎悪、あらゆるタイプまたは起源の気管支炎（急性、落花生原、カタル性、クリープ性、慢性、または結核性の気管支炎が含まれるが、これらに限定されない）、あらゆるタイプまたは起源の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、シデローシス、珪肺症、タバコ症、および綿肺症が含まれる）、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫の（特に後生動物の）繁殖（熱帯性好酸球増加症が含まれる）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群が含まれる）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａｍｕｌｔｉｆｏｒｍａ）、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏症血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するか、自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血、および特発性血小板減少症）が含まれる）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒｇｒａｎｕｌａｍａｔｏｓｉｓ）、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症が含まれる）を伴うか伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性卒中および鬱血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される。

本発明の方法による化合物および組成物は、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性または精神障害、統合失調症、骨関連障害、肝疾患または心障害を処置する、またはそれらの重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、対象の人種、年齢および全身状態、感染の重症度、具体的な薬剤、その投与形式などに応じて、対象ごとに様々となろう。本発明の化合物は、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与量単位形態で好ましくは製剤化される。「投与量単位形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。

本発明の薬学的に許容される組成物は、処置されている感染の重症度に応じて、経口的に、直腸により、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど）、口腔により、経口噴霧剤または点鼻薬などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり、１回または複数回で、１日あたり約０．０１ｍｇ／対象の体重のｋｇ～約５０ｍｇ／対象の体重のｋｇ、および好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／対象の体重のｋｇの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与することができる。

経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤などの、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。

公知技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、注射調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液剤を製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、従来、使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。

注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより、滅菌され得る。

本発明の化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度が乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤もまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。

直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、身体温度では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤である。

経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１腫の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。

同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を場合により含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、場合により遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。

活性化合物はまた、上記のような１種または複数の賦形剤とのマイクロ封入形態にあることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御用コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常実務のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を場合により含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、場合により遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。

本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下において、必要となることがある、薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤または緩衝化剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達の提供という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分注することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物が皮膚を通過する流動を増大させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることによるかのどちらか一方によって、制御することができる。

一実施形態によれば、本発明は、生物学試料中の炭酸脱水酵素活性を阻害する方法であって、前記生物学試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、生物学試料中のメタロプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、生物学試料中のＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはＰＢＰ１Ａまたはその変異体の活性を非可逆的に阻害する方法であって、前記生物学試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。

用語「生物学試料」には、本明細書で使用する場合、非限定的に、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られた生検物質；および血液、唾液、尿、大便、精液、涙液もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。

生物学試料中のＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、もしくはＰＢＰ１Ａ、またはその変異体の活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的に有用である。かかる目的の例には、生物学的アッセイが含まれるが、これに限定されない。

本発明の別の実施形態は、患者における炭酸脱水酵素またはメタロプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはＰＢＰ１Ａまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。他の実施形態では、本発明は、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはＰＢＰ１Ａまたはその変異体により媒介される障害を処置することを必要とする患者において、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはＰＢＰ１Ａまたはその変異体により媒介される障害を処置するための方法であって、前記患者に、本発明による化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む方法を提供する。このような障害は、本明細書において詳細に記載されている。

処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患または状態に適切」なものとして公知である。

本発明の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用されて、利点をもたらすことができる。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（ＣｏｎｆｏｒｍａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（ＡｒｒａｙＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。用語「アロマターゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で上市されている。フォルメスタンは、商標名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で上市されている。ファドロゾールは、商標名Ａｆｅｍａ（商標）で上市されている。アナストロゾールは、商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で上市されている。レトロゾールは、商標名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で上市されている。アミノグルテチミドは、商標名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で上市されている。アロマターゼ阻害剤である化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。

用語「抗エストロゲン」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を拮抗する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商標名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で上市されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で上市されている。フルベストラントは、商標名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与することができる。抗エストロゲンである化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。

用語「抗アンドロゲン」は、本明細書で使用する場合、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することが可能な任意の物質に関し、以下に限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。用語「ゴナドレリンアゴニスト」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与することができる。

用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログである９－ニトロカンプトテシン、およびマクロ分子である、カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８が含まれる。イリノテカンは、例えば、商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商標名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で上市されている。

用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商標名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で上市されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌで上市されている。ドキソルビシンは、商標名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で上市されている。エピルビシンは、商標名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で上市されている。イダルビシンは、商標名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で上市されている。ミトキサントロンは、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで上市されている。

用語「微小管活性剤」は、以下に限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン；ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ディスコデルモライド；コルヒチンおよびエポチロンおよびそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で上市されている。ドセタキセルは、商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で上市されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商標名ＶｉｎｂｌａｓｔｉｎＲ．Ｐ（商標）で上市されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商標名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で上市されている。

用語「アルキル化剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、商標名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で上市されている。イホスファミドは、商標名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で上市されている。

用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、以下に限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。

用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（５－アザシチジンおよびデシタビンなど）、メトトレキセートおよびエダトレキセートおよび葉酸アンタゴニスト（ペメトレキセドなど）が含まれる。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で上市されている。ゲムシタビンは、商標名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で上市されている。

用語「プラチン化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、商標名Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、商標名Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。

用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物；あるいはさらには抗血管新生化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１などのＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体などのＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｂ）線維芽成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体などの、ＩＧＦ－ＩＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物、あるいはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｇ）イマチニブなどのＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｈ）ｃ－Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブなどのｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｉ）イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などのＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）などの、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｊ）セリン／トレオニンキナ－ゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物（さらなる化合物の例には、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；ルルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる）、ｋ）メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７など）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を含めた、タンパク質－チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｌ）上皮成長因子受容体ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４などのＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質あるいは抗体、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、タルセバ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体などの受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ_１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびその変異体の上皮成長因子ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｍ）ｃ－Ｍｅｔを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするもしくはＨＧＦに結合する抗体などの、ｃ－Ｍｅｔ受容体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｎ）以下に限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブおよびルキソリチニブを含めた、１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ－ＪＡＫ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｏ）以下に限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５およびイデラリシブを含めた、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ならびにｑ）以下に限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達作用を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物などのタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が含まれる。

用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１およびｐ８７を含む、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーにおける１種または複数の酵素に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、以下に限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５およびイデラリシブが含まれる。

用語「ＢＴＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含めた、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。

用語「ＳＹＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ－０６２６０７およびフォスタマチニブを含めた、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。

ＢＴＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができる。

ＳＹＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３およびＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができる。

ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができる。

ＪＡＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６およびＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができる。

さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、その活性に対して別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０およびＭＬＮ９７０８が含まれる。

タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤（オカダ酸またはその誘導体など）である。

細胞分化過程を誘発する化合物には、以下に限定されないが、レチノイン酸、α－、γ－もしくはδ－トコフェロールまたはα－、γ－もしくはδ－トコトリエノールが含まれる。

シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブなど）、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸（５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブなど）が含まれる。

用語「ビスホスホネート」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。エトリドン酸は、商標名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で上市されている。クロドロン酸は、商標名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で上市されている。チルドロン酸は、商標名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で上市されている。パミドロン酸は、商標名Ａｒｅｄｉａ（商標）で上市されている。アレンドロン酸は、商標名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で上市されている。イバンドロン酸は、商標名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で上市されている。リセドロン酸は、商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で上市されている。ゾレドロン酸は、商標名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で上市されている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８などの、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。

用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語には、以下に限定されないが、ＰＩ－８８が含まれる。用語「生物学的応答調節剤」とは、本明細書で使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。

Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－ＲａｓまたはＮ－Ｒａｓなどの、用語「Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、Ｒａｓを標的とする、その腫瘍活性を低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけテロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。

用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。

用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。

用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ１２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。

用語「血液悪性疾患の処置において使用される化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（１－β－Ｄ－ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびビスルファン；および未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。

ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８などの、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。

用語「ＨＳＰ９０阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路により、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させるまたは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、１７－アリルアミノ，１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物などのＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。

用語「抗増殖性抗体」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、これらが所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置の場合、本発明の化合物は、標準白血病治療法と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびＰＫＣ４１２などの、ＡＭＬの処置に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。

他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるＡｒａ－Ｃが含まれ、これは、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。同様に、ヒポキサンチン、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンのプリンアナログも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などの、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前のＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにＮ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ乳酸塩を含めるがこれらに限定されない、ＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書で使用する場合、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０などの、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理するまたは阻害する化合物を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法とは、電離放射線などの手法を指す。上記およびこれ以降に言及されている用語「電離放射線」は、電磁光線（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（アルファ粒子およびベータ粒子など）のどちらか一方として発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、以下に限定されないが、放射線療法で供給され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＲａｄｉａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ、ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら（編）、第４版、１巻、２４８～２７５頁（１９９３年）を参照されたい。

同様に、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書で使用する場合、ＦＴＹ７２０などのリンパ球の再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラスを指す。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対してはａｒａ－Ｃアゴニストと組み合わせて）、ならびに／あるいはペントスタチンを含めた、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。

同様に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；Ｚｄ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；またはｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂなどの抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、ＭａｃｕｇｏｎなどのＶＥＧＦアプタマー；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が、特に含まれる。

光線力学療法とは、本明細書で使用する場合、がんを処置または予防するために、感光性化合物として公知のある種の化学品を使用する治療法を指す。光線力学療法の例には、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が含まれる。

血管新生抑制性ステロイドとは、本明細書で使用する場合、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサタサゾンなどの、血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。

コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサタサゾンなどの化合物を指す。

他の化学治療用化合物には、以下に限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは様々な化合物、または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。

コード番号、一般名または商標名により特定される活性化合物の構造は、標準抄録「ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ」の実版から、またはデータベース、例えば、ＰａｔｅｎｔｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳＷｏｒｌｄＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から採用することができる。

本発明の化合物はまた、公知の治療過程、例えば、ホルモンまたは放射線照射の投与と組み合わせて使用されてもよい。ある種の実施形態では、提供される化合物は、とりわけ、放射線治療に対する感受性の乏しい腫瘍を処置するため、放射線増感剤として使用される。

本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法としては、固定した組合せ物の形態をとる、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療用化合物を時間差を設けて、もしくは互いに独立に投与する、または固定した組合せ物と１種もしくは複数の他の治療用化合物との併用投与とすることができる。本発明の化合物は、その他またはさらに、とりわけ、化学療法、放射線治療、免疫療法、光線療法、外科的介入またはこれらを組み合わせたものを組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。長期治療は、上記の通り、他の処置戦略の文脈では、アジュバント療法と同様に等しく可能である。他の可能な処置は、例えば、リスクのある患者において、腫瘍退縮の後、または化学的予防治療の後でさえも、患者の状態を維持するための治療である。

それらの追加剤は、多回投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に投与されてもよい。代替的に、それらの薬剤は、単一組成物中に、本発明の化合物と一緒に混合した、単一剤形の部分であってもよい。多回投与レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時に、逐次に、または互いにある期間内に、通常、互いに５時間以内に提供され得る。

本明細書で使用する場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形で、別の治療剤と同時にもしくは逐次に投与されてもよく、または単一剤形で一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一剤形を提供する。

単一剤形を生成するために担体物質と一緒にされ得る、本発明の化合物と追加の治療剤（上記の追加の治療剤を含む組成物中）のどちらの量も、処置される宿主および特定の投与様式に応じて様々となろう。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる本発明の化合物の投与量を投与することができるよう、製剤化されるべきである。

追加の治療剤を含む組成物において、そのような追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤だけしか利用しない単剤療法において必要となる量未満となろう。このような組成物において、０．０１～１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の間の追加の治療剤の投与量を投与することができる。

以下の実施例に図示されている通り、ある種の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従い調製する。一般的方法は、本発明のある種の化合物の合成を図示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載されているようなすべての化合物、ならびにこれらの化合物の各々の部分クラスおよび種に適用することができることが理解されよう。
実施例１：足場の合成－分子足場試薬ＡおよびＡ’（ＭＳＲ－ＡおよびＭＳＲ－Ａ’）

１．１．工程１

３－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を、４－トルエンスルホンアミド（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を含むジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）の懸濁液に添加し、反応物を６０℃に１６時間加熱した。冷却後に混合物を濾過し、母液を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を褐色固体（５．０６ｇ）として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）２．５０（３Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝４０２，Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２Ｓは４０１を必要とする；ＲＴ＝３．００分．
１．２．工程２

ボランテトラヒドロフラン（４８ｍｌ、４８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を、［２］（４．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の溶液にＮ_２下で滴下し、反応物を３時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジオキサン（１２０ｍｌ）を添加した。これを５ＭＨＣｌ（１００ｍｌ）で処理し、混合物を２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をジクロロメタンで処理して固体を形成させた。溶媒を蒸発させ、残存する水層をデカンテーションによって分離した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の生成物を二塩酸塩として得た（６．４５ｇ）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．４５（３Ｈ，ｓ），３．９０（４Ｈ，ｍ），４．３０（４Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｓ），７．１５－７．４５（６Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ）８．５０（６Ｈ，ｂｒｓ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝４１０，Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２Ｓは４０９を必要とする；ＲＴ＝１．０５分．
１．３．工程３

炭酸カリウム（２．９ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ）を含む水（２０ｍｌ）を、［３］（２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の懸濁液に添加し、混合物を２分間撹拌した。ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．５８ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応物を６５℃にＮ_２下にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させて粗製油状物を得た。これを酢酸エチルに溶解し、水を添加した。有機層を回収し、２ＭＨＣｌ、飽和ブラインでさらに洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて、粗製固体を得た。これを、クロマトグラフィ（２００ｇシリカ、３０から４０％までの酢酸エチル／イソ－ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を無色固体として得た（１．３９ｇ）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）２．４５（６Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．９５（４Ｈ，ｄ），４．２０（４Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｔ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．００（４Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３０（６Ｈ，ｍ），７．７５（６Ｈ，ｄ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝７１８，Ｃ_３７Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_３は７１７を必要とする；ＲＴ＝３．２６分．
１．４．工程４

α，α’，ジブロモ－ｍ－キシレン（１．０６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を含むジメチルアセトアミド（４０ｍｌ）の溶液を、［４］（２．２３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を含むジメチルアセトアミド（３１０ｍｌ）の混合物に、８０℃で窒素下にて６時間にわたってシリンジポンプによって添加し、反応物を、さらに９０分間、次いで、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物質を、クロマトグラフィ（１００ｇ、シリカ、３０から５０％までの酢酸エチル／イソ－ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２．２８ｇ）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．５０（９Ｈ，ｓ），４．０５（１２Ｈ，ｓ），６．４５（３Ｈ，ｓ），６．９５（６Ｈ，ｄ），７．１０（３Ｈ，ｔ），７．４５（６Ｈ，ｄ），７．７５（６Ｈ，ｄ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝８２０，Ｃ_４５Ｈ_４５Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_３は８１９を必要とする；ＲＴ＝３．８４分
１．５．工程５

水素化リチウムアルミニウム（１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）の溶液を、［５］（１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液に、室温で添加した。反応物を、４時間加熱還流した後、室温に冷却した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、その後に水（１ｍｌ）、水酸化ナトリウム（２Ｍ、２ｍｌ）、および水（１ｍｌ）を添加した。混合物を１時間強く撹拌した。得られた固体を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄した。合わせた溶媒を蒸発させて、粗製ゴム状物質を得た。これを、メタノール、その後に１％水酸化アンモニウムを含むメタノールで溶出するＳＣＸ（２０ｇカートリッジ）によって精製し、所望の画分を回収し、蒸発させて、生成物をワックス状固体として得た（０．４２６ｇ）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）３．６５（１２Ｈ，ｓ），７．２０（９Ｈ，ｍ），７．６０（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝３５８，Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_３は３５７を必要とする；ＲＴ＝０．２９分
１．６．工程６

クロロ塩化アセチル（０．１３７ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）を、［６］（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１２ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍｌ）の溶液にＮ_２下で添加し、反応物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物質を酢酸エチルに懸濁し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。生成物（ＭＳＲ－Ａ）を、ジエチルエーテルからのトリチュレーション（ｔｒｉｔｕａｔｉｏｎ）によって淡褐色固体として単離した（２８０ｍｇ）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）４．２５（６Ｈ，ｓ），４．５０（１２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（３Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（９Ｈ，ｂｒｍ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝５８６，Ｃ_３０Ｈ_３０ ^３５Ｃｌ_３Ｎ_３Ｏ_３は５８５を必要とする；ＲＴ＝２．６３分
１．７．工程７

塩化アクリロイル（０．１７８ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を、［６］（０．２５３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９５ｍｌ、２．８３ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍｌ）の溶液にＮ_２下で添加し、反応物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物質を酢酸エチルに懸濁し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。生成物（ＭＳＲ－Ａ’）を、ジエチルエーテルからのトリチュレーション（ｔｒｉｔｕａｔｉｏｎ）によって淡褐色固体として単離した（１８２ｍｇ）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）４．４０（６Ｈ，ｂｒｓ），４．５０（６Ｈ，ｂｒｓ），５．７５（３Ｈ，ｄ），６．４５（３Ｈ，ｄ），６．７０（３Ｈ，ｄｄ），６．７５（３Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（３Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（６Ｈ，ｂｒｍ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝５２０，Ｃ_３３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３は５１９を必要とする；ＲＴ＝２．２８分．
実施例２：ペプチド合成
脱離基を有する分子足場試薬

ペプチド合成は、ＰｅｐｔｉｄｅＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＳｙｍｐｈｏｎｙペプチド合成機およびＭｕｌｔｉＳｙｎＴｅｃｈ製のＳｙｒｏＩＩ合成機を使用したＦｍｏｃ化学に基づいた。適切な側鎖保護基を有する標準的なＦｍｏｃ－アミノ酸を使用した（Ｓｉｇｍａ、Ｍｅｒｃｋ）：各々の場合に適用可能な標準的カップリング条件を使用する場合、その後に標準的方法を使用して脱保護した。ペプチドを、ＨＰＬＣを使用して精製し、単離後、ペプチドを、脱離基を有する分子足場試薬で修飾した。このために、直鎖ペプチドをＨ_２Ｏで約３５ｍＬまで希釈し、約５００μＬの１００ｍＭ分子足場試薬を含むアセトニトリルを添加し、５ｍＬの１ＭＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液で反応を開始させた。室温で約３０～６０分間反応を進行させ、反応が完了した時点で（ＭＡＬＤＩによって判断した場合）凍結乾燥させた。凍結乾燥後、反応混合物をＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）にロードした。溶媒（Ｈ_２Ｏ、アセトニトリル）を、０．１％トリフルオロ酢酸で酸性化した。勾配の範囲は、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを使用して、３０～７０％アセトニトリルで１５分間、流速１５～２０ｍＬ／分であった。所望の生成物を含む純粋な画分をプールし、凍結乾燥させ、保存のために－２０℃に維持した。
マイケルアクセプターを含む分子足場試薬

あるいは、ペプチドをＨＰＬＣを使用して精製し、単離後、ペプチドを、マイケルアクセプターを含む分子足場試薬で修飾した。このために、直鎖ペプチドを５０：５０ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏで約３５ｍＬまで希釈し、約５００μＬの１００ｍＭマイケルアクセプター含有分子足場試薬を含むアセトニトリルを添加し、５ｍＬの１ＭＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液で反応を開始させた。室温で約３０～６０分間反応を進行させ、反応が完了した時点で（ＭＡＬＤＩによって判断した場合）凍結乾燥させた。完了した時点で、１ｍＬの１ＭＬ－塩酸システイン一水和物（Ｓｉｇｍａ）の水溶液を、反応物に室温で約６０分間添加して、いかなる過剰なマイケルアクセプターを含む分子足場試薬もクエンチした。

凍結乾燥後、修飾されたペプチドを、ＬｕｎａＣ８をＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）と置換し、酸を０．１％トリフルオロ酢酸と交換することを除いて、上記のように精製した。正確な所望の生成物を含む純粋な画分をプールし、凍結乾燥させ、保存のために－２０℃に維持した。

全てのアミノ酸を、別段の記載がある場合を除き、Ｌ体で使用した。

以下の直鎖ペプチドを、ＰｅｐｔｉｄｅＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＳｙｍｐｈｏｎｙペプチド合成機およびＭｕｌｔｉＳｙｎＴｅｃｈ製のＳｙｒｏＩＩ合成機を使用したＦｍｏｃ化学に基づいて調製した。
βＡｌａ－Ｓａｒ１０－Ａ－Ｃ（Ｄ－Ａｌａ）ＮＥ（１Ｎａｌ）（Ｄ－Ａｌａ）ＣＥＤＦＹＤ（ｔＢｕＧＬｙ）Ｃ（配列番号１）
βＡｌａ－Ｓａｒ１０－Ａ－ＣＴＥＣＷＶＤＧＷＶＰＣ（配列番号２）。
Ａ－Ｃ（Ｄ－Ａｌａ）ＮＥ（１Ｎａｌ）（Ｄ－Ａｌａ）ＣＥＤＦＹＤ（ｔＢｕＧＬｙ）Ｃ（配列番号３）
ペプチド４：

Ａｃ－ＣＴＥＣＷＶＤＧＷＶＰＣ（配列番号４）。
ペプチド５：

ＡＣＦＷＬＤＧＥＣＦＤＷＨＮＨＥＣＡ（配列番号５）
ペプチド６：

ＡＤＶＨＣＰＷＧＰＦＷＣＰＶＮＲＰＧＣＡ（配列番号６）
ペプチド７：

ＡＣＲＹＴＳＣＰＰＹＴＶＣＡ（配列番号７）
ペプチド８：
Ａ－Ｃ（Ｄ－Ａｌａ）ＮＥ（１Ｎａｌ）（Ｄ－Ａｌａ）ＡＥＤＦＹＤ（ｔＢｕＧＬｙ）Ｃ（配列番号８）
ペプチド９：

Ａｃ－ＣＴＥＹＷＶＤＧＷＶＰＣ（配列番号９）
ペプチド１０：

Ａｃ－ＹＴＥＣＷＶＤＧＷＶＰＹ（配列番号１０）
実施例３．環式ペプチドの調製
環化プロトコール

直鎖ペプチドおよび全ての足場を、濃度５ｍＭでアセトニトリル／水５０／５０に溶解した。ペプチド溶液を、１Ｍ重炭酸アンモニウム（ＡＭＢＩＣ）で最終濃度１ｍＭにさらに希釈した。

３ｍｌの１ｍＭ直鎖ペプチド溶液を、１ｍｌの５ｍＭ足場溶液と混合した（直鎖ペプチド／足場のモル比１／１．６）。反応混合物を室温で一晩維持し、環化の完了を、ＬＣ－ＭＳ（ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＣＳＨＣ１８カラム、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ；アセトニトリル／水／ＨＣＯＯＨ含有緩衝液および１５から６０％までのアセトニトリル勾配での１０分間にわたる溶出）によって確認した。環式ペプチドを、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＣ１８－半分取カラム、５μｍ、１１０Ａ、２５０×１０ｍｍ；アセトニトリル／水／ＴＦＡ含有緩衝液および２０から８０％までのアセトニトリル勾配での２０分間にわたる溶出）を使用して精製した。環化プロトコールの結果を、以下の表３に提供する。
表３．環化プロトコールの結果。

実施例４：ＣＡＩＸアッセイ

ＣＡＩＸ競合結合アッセイ。本発明のペプチドのヒトＣＡＩＸに対する親和性（Ｋｉ）を、蛍光リガンドとしてＡ－（ＣＡＥＣＷＩＤＧＷＶＰＣ）－Ａ－Ｓａｒ６－Ｋ（Ｆｌ）、（配列番号１１）を使用した、Ｄｕｂｏｉｓｅｔａｌ．（２０１１）ＲａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄＯｎｃｏｌｏｇｙ９９（３），４２４－４３に記載のアッセイに類似する競合蛍光偏光アッセイを使用して決定する。

ＣＡＩＸ競合結合アッセイの結果を、表４に報告する。「Ａ」として記載した化合物は、０．５μＭ未満のＫ_ｉを有する。「Ｂ」として記載した化合物は、０．５μＭまたはそれを超え、かつ１μＭ未満のＫ_ｉを有する。「Ｃ」として記載した化合物は、１μＭまたはそれを超え、かつ１０μＭ未満のＫ_ｉを有する。「Ｄ」として記載した化合物は、１０μＭまたはそれを超えるＫ_ｉを有する。
表４．ＣＡＩＸ競合結合アッセイの結果（ｎ＝２）。

実施例５：ＭＴ１－ＭＭＰに対する二環式結合剤の解離速度定数の決定
直接結合蛍光偏光（異方性）アッセイ

直接結合蛍光偏光アッセイまたは異方性アッセイを、一定濃度の蛍光トレーサー（ここでは、研究対象の蛍光標識された二環式ペプチド）をその結合パートナー（ここでは、ＭＴ１－ＭＭＰヘモペキシンドメイン）で滴定することによって行う。滴定中に結合パートナーの濃度が増加するにつれて、偏光シグナルが結合材料と非結合材料の割合に比例して変化する。これにより、解離速度（Ｋ_ｄ）が定量的に決定される。アッセイデータを、標準的なリガンド結合方程式を使用してフィッティングすることができる。

典型的には、トレーサーの濃度は、トレーサー：滴定剤対のＫｄより十分に低いことが理想的であり、選択濃度は、通常、約１ｎＭまたはそれ未満である。滴定剤（結合パートナー）濃度は、０．１ｎＭから、典型的には、５μΜまで変動する。最大の蛍光偏光の変化を認めることができるように範囲を選択する。使用した緩衝液は、０．０１％Ｔｗｅｅｎを含むリン酸緩衝生理食塩水である。黒色３８４ウェル低結合／低容量プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３８２０）中で実験を行い、蛍光偏光シグナルを、ＢＭＧＰｈｅｒａｓｔａｒＦＳプレートリーダーを使用して測定した。テキスト中に言及した蛍光トレーサーは、５，６－カルボキシフルオレセインを使用して蛍光標識されている二環式ペプチドである。サルコシンスペーサー（通常、Ｓａｒ５）によって二環コア配列から分離されているペプチドのＮ末端アミノ基を蛍光標識してよい。Ｎ末端アミノ基がペプチドに特有のものである場合、Ｆｍｏｃ固相合成中または合成後に（分子足場試薬での環化および精製後に）これを行うことができる。また、Ｃ末端、通常は、第１のＣ末端残基として導入されたリジンを蛍光標識することができ、次いで、サルコシンスペーサー（通常、Ｓａｒ６）によって二環コア配列から分離される。したがって、Ｎ末端トレーサーは、Ｆｌｕｏ－Ｇｌｙ－Ｓａｒ５－Ａ（ＢｉｃｙｃｌｅＣｏｒｅＳｅｑｕｅｎｃｅ）として記載の分子形式を有することができ、Ｃ末端が蛍光標識された構築物については（ＢｉｃｙｃｌｅＣｏｒｅＳｅｑｕｅｎｃｅ）－Ａ－Ｓａｒ６－Ｋ（Ｆｌｕｏ）として記載の分子形式を有することができる。

ＭＴ１－ＭＭＰ直接結合蛍光偏光の結果を、表５に報告する。「Ａ」として記載した化合物は、０．５μＭ未満のＫ_ｉを有する。「Ｂ」として記載した化合物は、０．５μＭまたはそれを超え、かつ１μＭ未満のＫ_ｉを有する。「Ｃ」として記載した化合物は、１μＭまたはそれを超え、かつ１０μＭ未満のＫ_ｉを有する。「Ｄ」として記載した化合物は、１０μＭまたはそれを超えるＫ_ｉを有する。
表５．ＭＴ１－ＭＭＰ直接結合蛍光偏光の結果（ｎ＝２）。

実施例６：蛍光偏光（異方性）を使用した競合アッセイ

ＭＴ１－ＭＭＰヘモペキシンドメイン（ＰＥＸ）に対する高い親和性に起因して、ある種のＭＴ１－ＭＭＰ結合二価ペプチドの蛍光標識された誘導体を、（検出のためにＦＰを使用する）競合実験のために使用することができる。ここでは、ＰＥＸの蛍光ＰＥＸ結合トレーサーとの予め形成された錯体を、遊離非蛍光標識二環式ペプチドを使用して滴定する。ＭＴ１－ＭＭＰ結合二環ペプチドが同一の部位に結合すると予想されるので、滴定剤は、ＰＥＸから蛍光トレーサーを離脱するであろう。錯体の解離を定量的に測定することができ、標的タンパク質に対する競合物（滴定剤）のＫ_ｄを決定することができる。競合方法の利点は、非蛍光標識二環式ペプチドの親和性を正確かつ迅速に決定することができることである。

トレーサーの濃度は、通常、Ｋ_ｄまたはそれ未満（ここでは、１ｎＭ）であり、結合タンパク質（ここでは、ＭＴ１－ＭＭＰのヘモペキシン）は、９０％を超えるトレーサーが結合するように１５倍過剰である。引き続いて、標的タンパク質から蛍光トレーサーを離脱するように非蛍光標識競合物である二環式ペプチド（通常、二環コア配列のみ）を滴定する。トレーサーの離脱を測定し、蛍光偏光の低下と関連付ける。蛍光偏光の低下は、非蛍光滴定剤に結合した標的タンパク質の割合に比例し、したがって、この低下は、標的タンパク質に対する滴定剤の親和性の基準である。

生データを、蛍光トレーサーと、滴定剤と、結合タンパク質との間の平衡を説明する三次方程式の解析解に対してフィッティングする。フィッティングには標的タンパク質に対する蛍光トレーサーの親和性の値が必要であり、この値を、直接結合ＦＰ実験によって個別に決定することができる（前の節を参照のこと）。カーブフィッティングは、Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ１２．０を使用して行われ、Ｚｈｉ－ＸｉｎＷａｎｇ（ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ３６０（１９９５）１１１－１１４）に記載の式の適合バージョンを使用する。
実施例７：分子足場試薬Ｂの調製（ＭＳＲ－Ｂ）

４－シアノ臭化ベンジル［９］（２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロメタンスルホン酸（３ｍｌ、３３．９ｍｍｏｌ）に０℃のＮ_２下で少しずつ添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。これを撹拌している氷／水混合物上に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（ＭＳＲ－Ｂ）を白色固体として得た（２．３５ｇ、９４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）４．６０（６Ｈ，ｓ），７．６０（６Ｈ，ｄ），８．７５（６Ｈ，ｄ）．^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）３２．７，１２９．３，１２９．４，１３６．１，１４２．３，１７１．１．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝５８９，Ｃ_２４Ｈ_１８Ｂｒ_３Ｎ_３は５８８を必要とする；ＲＴ＝４．２１分．
実施例８：分子足場試薬Ｃ（ＭＳＲ－Ｃ）の調製

工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４，６－ビス［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル４－ピペラジン－１－イルピペリジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、塩化シアヌル（１４４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）に溶解し、反応物を８０℃で３日間撹拌した。反応物を、撹拌している水（２００ｍＬ）に滴下し、得られた固体を濾過によって単離し、真空下にて５０℃で一晩乾燥させた。これをクロマトグラフィ（８０ｇカートリッジ、０から１０％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、所望の画分を回収し、蒸発させて、表題化合物を黄褐色固体として得た（５７０ｍｇ、８３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．４５（３３Ｈ，ｍ），１．８１（６Ｈ，ｄ），２．４０（３Ｈ，ｔ），２．５４（１２Ｈ，ｓ），２．７０（６Ｈ，ｔ），３．７６（１２Ｈ，ｓ），４．１６（６Ｈ，ｄ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝８８４，Ｃ_４５Ｈ_７８Ｎ_１２Ｏ_６は８８３を必要とする；ＲＴ＝２．２９分．

工程Ｂ：２，４，６－トリス［４－（４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－１，３，５－トリアジン塩酸塩

４ＭＨＣｌを含むジオキサン（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４，６－ビス［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、表題化合物を黄褐色固体として得た（４４０ｍｇ、９８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．９９（６Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｄ），２．９５（１２Ｈ，ｍ），３．４８（２１Ｈ，ｍ），４．６９（６Ｈ，ｄ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝５８３，Ｃ_３０Ｈ_５４Ｎ_１２は５８２を必要とする；ＲＴ＝０．１９分．

工程Ｃ：１－［４－［４－［４，６－ビス［４－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－１－ピペリジル］－２－クロロ－エタノン

クロロ無水酢酸（４２８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を、０℃に冷却した２，４，６－トリス［４－（４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－１，３，５－トリアジン塩酸塩（５２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８１２μＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）の懸濁液に滴下し、反応物を０℃で２時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（８１２μＬ、４．５５ｍｍｏｌ）およびクロロ無水酢酸（４２８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）を繰り返し添加し、反応物を０℃でさらに１時間撹拌して、完全な溶液を得た。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで希釈し、相を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて、粗製油状物を得た。これを、ジエチルエーテル、次いでペンタンでトリチュレーション（ｔｒｉｔｕａｔｅ）して、表題化合物（ＭＳＲ－Ｃ）を黄褐色固体として得た（４０１ｍｇ、６８％）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．５２（９Ｈ，ｍ），１．９０（６Ｈ，ｍ），２．５５（１２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｍ），３．７６（１２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｄ），４．０６（６Ｈ，ｑ），４．５９（３Ｈ，ｄ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝８１１，Ｃ_３６Ｈ_５７Ｃｌ_３Ｎ_１２Ｏ_３は８１０を必要とする；ＲＴ＝０．３３分．
実施例９：分子足場試薬Ｄ（ＭＳＲ－Ｄ）の調製

工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，６－ビス［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（１．３３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、塩化シアヌル（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．７６ｍＬ、２１．５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に懸濁し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレートのさらなる部分（１．３３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３日間にわたって撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレートのさらなる部分（１．３３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２日間にわたって撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗製油状物を得た。これを、クロマトグラフィ（８０ｇカートリッジ、５から１００％までのＥｔＯＡｃ／イソ－ヘキサン）によって精製し、所望の画分を回収し、蒸発させて、表題化合物を黄褐色固体として得た（１．２０２ｇ、８３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．３５（６Ｈ，ｍ），１．４５（２７Ｈ，ｓ），１．９５（６Ｈ，ｄ），２．８９（６Ｈ，ｔ），３．９５（６Ｈ，ｍ），４．６６（３Ｈ，ｂｓ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝６７６，Ｃ_３３Ｈ_５７Ｎ_９Ｏ_６は６７５を必要とする；ＲＴ＝２．２９分．

工程Ｂ：Ｎ２，Ｎ４，Ｎ６－トリス（４－ピペリジル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミン塩酸塩

４ＭＨＣｌを含むジオキサン（１０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，６－ビス［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（６９５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体として得た（４８４ｍｇ、９７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７４（６Ｈ，ｍ），１．９９（６Ｈ，ｍ），３．００（６Ｈ，ｍ），３．２８（６Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝３７６，Ｃ_１８Ｈ_３３Ｎ_９は３７５を必要とする；ＲＴ＝０．１９分．

工程Ｃ：２－クロロ－１－［４－［［４－［［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］アミノ］－６－［［１－［１－（クロロメチル）ビニル］－４－ピペリジル］アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エタノン

クロロ無水酢酸（６２０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を、０℃に冷却したＮ２，Ｎ４，Ｎ６－トリス（４－ピペリジル）－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリアミン塩酸塩（５３２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）の懸濁液に滴下し、反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで希釈し、相を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて黄褐色固体を得た。これを、ジエチルエーテル、次いでペンタンでトリチュレーション（ｔｒｉｔｕａｔｅ）して、表題化合物（ＭＳＲ－Ｄ）を黄褐色固体として得た（５４０ｍｇ、８１％）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．４５（６Ｈ，ｍ），２．０７（６Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｔ），３．２５（３Ｈ，ｔ），３．８５（３Ｈ，ｄ），４．０７（９Ｈ，ｍ），４．４２（３Ｈ，ｄ），４．６９（３Ｈ，ｂｓ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝６０４，Ｃ_２４Ｈ_３６Ｃｌ_３Ｎ_９Ｏ_３は６０３を必要とする；ＲＴ＝１．２５分．
実施例１０：分子足場試薬Ｅ（ＭＳＲ－Ｅ）の調製

硫酸（２滴）を、４－シアノ臭化ベンジル（１．６４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（１０ｍＬ）の溶液に添加し、反応物を９０℃まで加熱した。これに、パラホルムアルデヒド（５００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および４－シアノ臭化ベンジル（１．６４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（１０ｍＬ）の懸濁物を滴下し、得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応物を冷却し、固体を濾去し、メタノール（３×）で洗浄した。合わせた有機物を蒸発させて、粗製固体を得た。固体を酢酸エチル（３×）で洗浄して、表題化合物（ＭＳＲ－Ｅ）を白色固体として得た（９６３ｍｇ、２６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）４．６５（６Ｈ，ｂｒｓ），５．３５（６Ｈ，ｂｒｓ），７．４０（１２Ｈ，ｂｒｓ）．^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）３３．９，６２．８，１２６．５，１２８．２，１２９．７，１４０．９，１６９．２．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝６７９，Ｃ_２７Ｈ_２４Ｂｒ_３Ｎ_３Ｏ_３は６７８を必要とする；ＲＴ＝２．９０分．
実施例１１：分子足場試薬Ｆ（ＭＳＲ－Ｆ）の調製

工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４，６－ビス［４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）フェニル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート

ｎ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、２．５８ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に－７８℃でＮ_２下にて滴下し、反応物を９０分間撹拌した。塩化シアヌル（３３１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）を反応混合物に滴下し、－７８℃で３時間撹拌し続けた。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加後の室温への加温によってクエンチした。水および酢酸エチルを添加後、相を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて粗製油状物を得た。これを、クロマトグラフィ（８０ｇカートリッジ、０から５０％までのＥｔＯＡｃ／ｉ－ヘキサン）によって精製し、所望の画分を回収して蒸発させ、その後にＥｔ_２Ｏからトリチュレーションして、表題化合物を淡黄色固体として得た（４４８ｍｇ、３０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．００（２７Ｈ，ｓ），３．３５（１２Ｈ，ｍ），３．６０（１２Ｈ，ｍ），７．００（６Ｈ，ｄ），８．６５（６Ｈ，ｄ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝８６２，Ｃ_４８Ｈ_６３Ｎ_９Ｏ_６は８６１を必要とする；ＲＴ＝４．８１分．

工程Ｂ：２，４，６－トリス（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１，３，５－トリアジン三塩酸塩

４ＭＨＣｌを含むジオキサン（１０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４，６－ビス［４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）フェニル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）の懸濁液に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、表題化合物を橙色固体として得た（３３２ｍｇ、９６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）３．３５（１２Ｈ，ｂｒｓ），３．６０（１２Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（６Ｈ，ｄ），８．５５（６Ｈ，ｄ），９．２５（６Ｈ，ｂｒｓ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝５６２，Ｃ_３３Ｈ_３９Ｎ_９は５６１を必要とする；ＲＴ＝０．８２分．

工程Ｃ：１－［４－［４－［４，６－ビス［４－［４－（２－クロロアセチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］フェニル］ピペラジン－１－イル］－２－クロロ－エタノン

クロロ塩化アセチル（１０１μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を、２，４，６－トリス（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－１，３，５－トリアジン三塩酸塩（２４５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６３５μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液に滴下し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水およびジクロロメタンで希釈し、相を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて、粗製油状物を得た。これを、ジエチルエーテルでトリチュレーション（ｔｒｉｔｕａｔｅ）して、表題化合物（ＭＳＲ－Ｆ）を淡褐色固体として得た（２２１ｍｇ、７７％）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）３．４０（１２Ｈ，ｍ），３．７０（６Ｈ，ｍ），３．８０（６Ｈ，ｍ），４．１０（６Ｈ，ｓ），７．００（６Ｈ，ｄ），８．６５（６Ｈ，ｄ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝７９０，Ｃ_３９Ｈ_４２Ｃｌ_３Ｎ_９Ｏ_３は７８９を必要とする；ＲＴ＝３．０９分．
実施例１２：分子足場試薬Ｇ（ＭＳＲ－Ｇ）の調製

ビニルスルホンアミド（２００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（２ｍＬ）の溶液に濃硫酸（１滴）を添加し、反応物を密封した。これを９０℃に５時間加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。相を分離し、有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を蒸発させて、表題化合物（ＭＳＲ－Ｇ）をワックス状固体として得た（２００ｍｇ、８９％）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）４．９０（６Ｈ，ｓ），６．０５（３Ｈ，ｄ），６．３５（３Ｈ，ｄ），６．６０（３Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝３５８，Ｃ_９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_３は３５７を必要とする；ＲＴ＝１．７５分．
実施例１３：分子足場試薬Ｈ（ＭＳＲ－Ｈ）の調製

工程Ａ：［４－［［ビス［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］メタノール

４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５０９ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシベンジルアミン（２５６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、およびギ酸（７１μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて７０℃で１８時間加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタンに懸濁し、混合物を１時間撹拌した。固体を濾過によって回収した。これを、クロマトグラフィ（４０ｇカートリッジ、０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ｉ－ヘキサン）によって精製して、表題化合物を無色固体として得た（９４ｍｇ、１５％）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）３．５０（６Ｈ，ｓ），４．０５（６Ｈ，ｓ），７．３０（６Ｈ，ｄ），７．３５（６Ｈ，ｄ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝３７８，Ｃ_２４Ｈ_２７ＮＯ_３は３７７を必要とする；ＲＴ＝０．７８分．

工程Ｂ：１－［４－（ブロモメチル）フェニル］－Ｎ，Ｎ－ビス［［４－（ブロモメチル）フェニル］メチル］メタンアミン

［４－［［ビス［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］メタノール（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含む４８％ＨＢｒ（２ｍＬ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、相を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させて、表題化合物（ＭＳＲ－Ｈ）を淡褐色固体として得た（１０６ｍｇ、７９％）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）４．２０（６Ｈ，ｂｒｓ），４．４５（６Ｈ，ｓ），７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６５（６Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝５６７，Ｃ_２４Ｈ_２４Ｂｒ_３Ｎは５６６を必要とする；ＲＴ＝３．３５分．
実施例１４：分子足場試薬Ｉ（ＭＳＲ－Ｉ）、１，４－ビス（２－ブロモアセチル）－１，４－ジアゼパン－６－オンの調製

工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］カルバメート

０℃のエタン－１，２－ジアミン（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１４．４ｇ、６６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液を滴下し、反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水とＤＣＭとの間で残渣を分配させた。有機層を回収し、相分離器に通し、溶媒を蒸発させた。これを、ＤＣＭに溶解し、次いで、濃縮して体積を１／２にし、表題化合物を、濾過によって白色固体として回収した（４．１ｇ、５２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．４５（１８Ｈ，ｓ），３．２５（４Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｂｒｓ）．

工程Ｂ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチレン－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート

０℃の水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液）（１．７４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）の撹拌懸濁液に、２－クロロ－２－（クロロメチル）プロパ－１－エン（１．５４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。これに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］カルバメート（３．７８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３６ｍＬ）を添加した。１５分後、氷浴を除去し、反応物を室温で１８時間した。反応物を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を添加してクエンチし、混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、粗製固体を得た。これを、精製して（シリカ、０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ｉ－ヘキサン）、表題化合物を白色固体として得た（２．２４ｇ、４９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．４５（１８Ｈ，ｓ），３．４５（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０（２Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｍ）．

工程Ｃ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチレン－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート（２．２４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４３ｍＬ）およびＭｅＣＮ（４３ｍＬ）の撹拌溶液に、２，６－ルチジン（１．６６ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（６．１３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を含む水（６４ｍＬ）を添加した。最後に、ルテニウム（ＩＩＩ）塩酸塩水和物（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含む水（７．２ｍＬ）を滴下し、反応物を１時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物を相分離器に通し、溶媒を蒸発させた。これを精製して（シリカ０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ｉ－ヘキサン）、表題化合物を白色固体として得た（１．９４ｇ、８６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．５０（１８Ｈ，ｓ），３．６０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（４Ｈ，ｍ）．

工程Ｄ：１，４－ジアゼパン－６－オン

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシレート（０．９７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５．５ｍＬ）の撹拌懸濁液に、４ＭＨＣｌを含むジオキサン（１５．５ｍＬ）を添加し、反応物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ／水、その後に１Ｍアンモニアを含むＭｅＯＨで溶出するＳＣＸカートリッジに通過させて、表題化合物を得た。これを次の工程で直接使用した。

工程Ｅ：１，４－ビス（２－ブロモアセチル）－１，４－ジアゼパン－６－オン

ブロモ無水酢酸（１．７７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１１ｍＬ）を、１，４－ジアゼパン－６－オン（約３．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に０℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾去し、溶媒を蒸発させた。これを精製して（シリカ０から３％までのＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、黄色ゴム状物質を得た。これを、ジエチルエーテルでトリチュレートして（ｔｒｉｔｕａｔｅ）、表題化合物（ＭＳＲ－Ｉ）を淡褐色固体として得た（５２９ｍｇ、４８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）３．８５（５．５Ｈ，ｍ），３．９５（２．７Ｈ，ｍ），４．１５（１．１Ｈ，ｍ），４．２５（２．７Ｈ，ｍ）回転異性体の混合物。ＬＣＭＳＭ＋Ｈ^＋＝３５５、Ｃ_１２Ｈ_１２Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏ_３の理論値は３５４；ＲＴ＝１．１６分。

類似の手順を使用して、ＭＳＲ－Ｊを調製した：

。
実施例１５．チロシン結合を含む環式ペプチドの調製

直鎖ペプチドおよび全ての足場を、濃度５ｍＭでアセトニトリル／水５０／５０に溶解した。ペプチド溶液を、１Ｍ炭酸カリウムで最終濃度１ｍＭまでさらに希釈した。

３ｍｌの１ｍＭ直鎖ペプチド溶液を、１ｍｌの５ｍＭ足場溶液と混合した（直鎖ペプチド／足場のモル比１／１．６）。反応混合物を室温で一晩保持し、環化の完了を、ＬＣ－ＭＳ（ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＣＳＨＣ１８カラム、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ；アセトニトリル／水／ＨＣＯＯＨ含有緩衝液および１５から６０％までのアセトニトリル勾配での１０分間にわたる溶出）によって確認した。環式ペプチドを、ＲＰ－ＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＣ１８－半分取カラム、５μｍ、１１０Ａ、２５０×１０ｍｍ；アセトニトリル／水／ＴＦＡ含有緩衝液および２０から８０％までのアセトニトリル勾配での２０分間にわたる溶出）を使用して精製した。環化プロトコールの結果を、以下の表６に提供する。
表６．チロシン結合を含む環式ペプチドについての環化プロトコールの結果。

実施例１６．ＥｐｈＡ２ＳＰＲアッセイ

ＳＰＲ測定：非Ｆｃ融合タンパク質を、ＥＺ－Ｌｉｎｋ（商標）スルホ－ＮＨＳ－ＬＣ－ビオチンにて、タンパク質に対して３倍モル過剰のビオチンを用いて４ｍＭ酢酸ナトリウム、１００ｍＭＮａＣｌ（ｐＨ５．４）中で１時間ビオチン化した。標識化の程度を、ＰＢＳでの反応混合物の透析後に蛍光ビオチン定量キット（Ｔｈｅｒｍｏ）を使用して決定した。ペプチド結合の分析のために、ＸａｎＴｅｃＣＭＤ５００Ｄチップを用いたＢｉａｃｏｒｅＴ２００１０装置を使用した。ストレプトアビジンを、ランニング緩衝液としてＨＢＳ－Ｎ（１０ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１５ＭＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を使用した２５℃での標準的なアミンカップリング化学を使用いて、チップ上に固定した。簡潔に述べれば、カルボキシメチルデキストラン表面を、１：１の比の０．４Ｍの１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）／０．１ＭのＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）の流速１０μｌ／分での７分間の注入によって活性化した。ストレプトアビジン捕捉のために、タンパク質を１０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）で０．２ｍｇ／ｍｌまで希釈し、１２０μｌを活性化したチップ表面に注入することによって捕捉した。残存する活性化基を、１Ｍエタノールアミン（ｐＨ８．５）：ＨＢＳ－Ｎ（１：１）の７分間の注入によってブロックした。緩衝液をＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０と交換し、ビオチン化ＥｐｈＡ２は、タンパク質を緩衝液で０．２μＭに希釈することによって５００～１５００ＲＵのレベルまで捕捉された。ペプチドの希釈系列を、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％のこの緩衝液中で調製し、ペプチドの最高濃度は５０または１００ｎＭであり、６つをさらに２倍希釈した。６０秒間の会合および９００～１２００秒間の解離を用いて、２５℃にて流速９０μｌ／分でＳＰＲ分析を行った。データを、ＤＭＳＯ排除体積の影響を考慮して補正した。全てのデータを、標準的な処理手順を使用してブランク注入および基準表面について二重に参照し、データ処理および動態学的フィッティングを、Ｓｃｒｕｂｂｅｒソフトウェアのバージョン２．０ｃ（ＢｉｏＬｏｇｉｃＳｏｆｔｗａｒｅ）を使用して行った。

データを、必要に応じて二環薬物コンジュゲートの結合についての質量輸送効果が得られる簡潔な１：１結合モデルを使用してフィッティングし、Ｂｉａｃｏｒｅ３０００装置を使用した。ビオチン化タンパク質について、固定化レベルは１５００ＲＵであり、最高濃度は１００ｎＭであった。その他の点では、本方法は上記と同一であり、ＣＭＤ５００ＤチップまたはＣＭ５チップ（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）のいずれかを使用した。Ｆｃタグ化タンパク質について、ＣＭ５チップを上記のように活性化し、次いで、ヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体（Ｔｈｅｒｍｏ－ＦｉｓｈｅｒＨ１０５００）を、１０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．０）で２０μｇ／ｍｌに希釈し、およそ３０００ＲＵまで捕捉された。次いで、表面を上記のようにブロッキングした。その後にＦｃタグ化タンパク質の捕捉を行って、およそ２００～４００ＲＵの標的タンパク質を得た。全てのタンパク質を、製造者が推奨する緩衝液および濃度で再構成し、５～１０μｇ／ｍｌタンパク質を含むＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を使用して捕捉した。

ＥｐｈＡ２ＳＰＲアッセイの結果を、表７に報告する。「Ａ」として記載した化合物は、０．５μＭ未満のＫ_ｄを有する。「Ｂ」として記載した化合物は、０．５μＭまたはそれを超え、かつ１μＭ未満のＫ_ｄを有する。「Ｃ」として記載した化合物は、１μＭまたはそれを超え、かつ１０μＭ未満のＫ_ｄを有する。「Ｄ」として記載した化合物は、１０μＭまたはそれを超えるＫ_ｄを有する。
表７．ＥｐｈＡ２ＳＰＲアッセイの結果（ｎ＝２）。

実施例１７．ＰＢＰ１Ａ蛍光偏光競合結合アッセイ。

蛍光偏光競合を、未修飾ＰＢＰタンパク質との競合させるために、ＢＯＤＩＰＹ標識ペニシリントレーサーおよび非標識ペプチドを使用して行った。偏光を、ＦＰ４８５５２０５２０光学モジュールを装着したＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ製ＰＨＥＲＡｓｔａｒＦＳを使用して測定した。

５ｍＭの蛍光ＢＯＤＩＰＹ標識ペニシリンを含むＤＭＳＯを、結合緩衝液（１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ８、３００ｍＭＮａＣｌ、２％グリセロール）で６．２５ｎＭに希釈した。非標識ＰＢＰを、結合緩衝液で２μＭに希釈した。未修飾ペプチドの２倍希釈系列を、結合緩衝液で１２ウェルにわたって調製し、最高最終ウェル濃度は６０μＭであり、最低濃度は５０ｎＭであった。５μｌの未修飾ペプチドの希釈系列またはカルベニシリンを、３８４－ウェルＮＢＳ（商標）低体積マイクロプレート（ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の１２ウェルに添加した。次いで、１０μｌの希釈した蛍光ＢＯＤＩＰＹ標識ペニシリン（６．２５ｎＭ）を、未修飾ペプチド希釈物を含む１２ウェルに添加した。次いで、１０ｕｌの未修飾ＰＢＰ（２μＭ）を、未修飾ペプチドおよび蛍光ＢＯＤＩＰＹ標識ペニシリンを含む１２ウェルに添加して、最終体積を２５μｌにし、最終濃度を蛍光ＢＯＤＩＰＹ標識ペニシリンについては２．５ｎＭにし、未修飾ＰＢＰについては８００ｎＭにした。

未修飾ペプチドを欠く対照ウェルを、結合緩衝液中の最終体積２５μｌに対する最終蛍光ＢＯＤＩＰＹ標識ペニシリン濃度２．５ｎＭおよび未修飾ＰＢＰの最終濃度８００ｎＭを使用して調製した。未修飾ペプチドおよび未修飾ＰＢＰを欠く第２の対照ウェルを、結合緩衝液中の最終体積２５μｌに対する最終蛍光ＢＯＤＩＰＹ標識ペニシリン濃度２．５ｎＭを使用して調製した。

蛍光偏光を、室温で１時間にわたって５分毎に測定した。未修飾ペプチドおよび未修飾ＰＢＰを欠く対照ウェルを使用して、ゲインおよび焦点距離を最適化した。ウェルを４８５ｎｍで励起し、発光の検出を５２０ｎｍに設定した。

データをＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアで解析して、阻害定数の値を導いた。実験を少なくとも３回繰り返した。
実施例１８．ＣＤ３８競合結合アッセイ

本発明のペプチドのヒトＣＤ３８に対する親和性（Ｋｉ）を、Ｌｅａｅｔａｌ（ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．２０１１６（１）：１７－３）によって報告された方法を使用した蛍光偏光アッセイを使用して決定した。

本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。

Claims

式Ｉ：

（式中、
Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３はそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ^１－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～１０－、

に必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｌ^４は、共有結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）－であり；
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ_１～４脂肪族であり；
－Ｃｙ^１－はそれぞれ、独立して、フェニレン、３～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の三環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１２員の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１９～２０員の部分不飽和の四環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換されている二価の環であり；
足場は、環式ペプチドを結合させ方向づける三価の基であり；
ループＡは、Ｌ^１に連結したアミノ酸残基およびＬ^２に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり；
ループＢは、Ｌ^１に連結したアミノ酸残基およびＬ^３に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり；
スペーサー^１は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＮ末端アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）であり；
スペーサー^２は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＣ末端の酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）であり；
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ、独立して、Ｒ、

、または－リンカー－コンジュゲートであり；
リンカーはそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ^１－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～１０－、

に必要に応じて独立して置き換えられており；
コンジュゲートはそれぞれ、独立して、半減期延長モチーフ、可溶化基、トランスポーター認識モチーフ、細胞透過性モチーフ、薬物ペイロード、または検出可能な部分であり；
Ｒ^３はそれぞれ、独立して、水素またはＣ_１～４脂肪族であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
足場は環Ａであり、前記環Ａは、１８－クラウン－６、１，７，１３－トリアザ－１８－クラウン－６、および窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する３～１２員の必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペラン、または芳香族である環からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
足場は環Ａであり、前記環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する３～１２員の必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペラン、または芳香族である環である、請求項１または２に記載の化合物。
足場は環Ａであり、前記環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する７員の必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペラン、または芳香族である環である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
足場は環Ａであり、前記環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する７員の必要に応じて置換されている飽和環である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
足場は環Ａであり、前記環Ａは、

である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
足場は環Ｂであり、前記環Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～９個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている６～１８員のシクロファンである、請求項１に記載の化合物。
足場は環Ｂであり、前記環Ｂは、１～５個の芳香族または複素芳香族環単位および２個の環単位を架橋する脂肪族鎖を有する必要に応じて置換されているシクロファンであり、ここで、各脂肪族鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－に必要に応じて独立して置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
環Ｂは、３個の芳香族または複素芳香族環単位および２個の環単位を架橋する脂肪族鎖を有する必要に応じて置換されているシクロファンであり、ここで、各脂肪族鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－に必要に応じて独立して置き換えられている、請求項８に記載の化合物。
環Ｂは、３個の芳香族または複素芳香族環単位および２個の環単位を架橋する脂肪族鎖を有する必要に応じて置換されているシクロファンであり、ここで、各脂肪族鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－に必要に応じて独立して置き換えられている、請求項９に記載の化合物。
環Ｂが、

である、請求項１０に記載の化合物。
足場が、

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
前記化合物が、表１に図示されているものから選択される、請求項１に記載の化合物。
式ＩＩ：

（式中、
Ｌ^２、およびＬ^３はそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ^１－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～１０－、

に必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｌ^４は、共有結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）－であり；
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ_１～４脂肪族であり；
－Ｃｙ^１－はそれぞれ、独立して、フェニレン、３～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の三環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１２員の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１９～２０員の部分不飽和の四環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換されている二価の環であり；
足場は、環式ペプチドを結合させ方向づける三価の基であり；
ループＣは、Ｌ^２に連結したアミノ酸残基およびＬ^３に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のペプチドであり；
スペーサー^１は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＮ末端アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）であり；
スペーサー^２は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＣ末端の酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）であり；
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ、独立して、Ｒ、

、または－リンカー－コンジュゲートであり；
リンカーはそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ_１～８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ^１－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ_３）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～１０－、

に必要に応じて独立して置き換えられており；
コンジュゲートはそれぞれ、独立して、半減期延長モチーフ、可溶化基、トランスポーター認識モチーフ、細胞透過性モチーフ、薬物ペイロード、または検出可能な部分であり；
Ｒ^３のそれぞれは、独立して、水素またはＣ_１～４脂肪族であり；
Ｒ^５は、Ｒ^５が結合している原子と一緒になって、Ｌ^２およびＬ^３の間に前記ペプチドの１つまたは複数のアミノ酸残基と１つまたは複数の水素結合を形成する水素結合アクセプター（ＨＢＡ）および／または水素結合ドナー（ＨＢＤ）を含む部分を形成し；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^５は水素であり、前記水素は、ループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ^５は水素であり、Ｒ^５が結合している原子は、ループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ^５は、Ｒ^５が結合している原子と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）－基を形成し、前記Ｏは、ループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する、請求項１４に記載の化合物。
は、

である、請求項１４に記載の化合物。
前記化合物が、表２に図示されているものから選択される、請求項１４～１８のいずれかに記載の化合物。
請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
患者または生物学的試料においてＣＡＩＸを阻害する方法であって、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与する工程、あるいは前記化合物またはその医薬組成物と前記生物学的試料を接触させる工程を含む、方法。
患者または生物学的試料においてＭＴ１－ＭＭＰを阻害する方法であって、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与する工程、あるいは前記化合物またはその医薬組成物と前記生物学的試料を接触させる工程を含む、方法。
患者において、ＣＡＩＸ媒介性障害、疾患または状態を治療する方法であって、請求項２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
患者において、ＭＴ１－ＭＭＰ媒介性障害、疾患または状態を治療する方法であって、請求項２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
前記ＣＡＩＸ媒介性の障害、疾患、または状態が、がんまたは増殖性障害からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
前記ＭＴ１－ＭＭＰ媒介性障害、疾患または状態が、がんまたは増殖性障害からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
前記がんまたは増殖性障害が、上皮起源の腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行上皮癌および他の癌腫を含む種々の種類の腺腫および癌腫）、例えば、膀胱および尿路の癌腫、乳房の癌腫、消化管（食道、胃（ｓｔｏｍａｃｈ、ｇａｓｔｒｉｃ）、小腸、結腸、直腸および肛門を含む）の癌腫、肝臓の癌腫（肝細胞癌）、胆嚢および胆道系の癌腫、膵臓外分泌腺の癌腫、腎臓の癌腫、肺の癌腫（例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺胞癌および中皮腫）、頭頸部の癌腫（例えば、舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃腺、唾液腺、鼻腔および副鼻腔のがん）、卵巣の癌腫、卵管の癌腫、腹膜の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、陰茎の癌腫、頸部の癌腫、子宮筋層の癌腫、子宮内膜の癌腫、甲状腺の癌腫（例えば、甲状腺濾胞癌）、副腎の癌腫、前立腺の癌腫、皮膚の癌腫および付属器の癌腫（例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、角化棘細胞腫、異形成母斑）；リンパ球系の血液悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ球性白血病［ＣＬＬ］、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］等のＢ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫および移植後リンパ増殖性障害）ならびに骨髄球系の血液悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増多症候群、骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）を含む、血液悪性腫瘍（すなわち、白血病、リンパ腫）ならびに前悪性血液障害および境界悪性腫瘍の障害；間葉起源の腫瘍、例えば、骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性および悪性組織球腫ならびに隆起性皮膚線維肉腫等の、軟組織、骨または軟骨の肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経膠腫および神経膠芽細胞腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍およびシュワン細胞腫）；内分泌腫瘍（例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺の髄様癌）；眼および付属器腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）；胚細胞腫瘍および絨毛性腫瘍（例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛癌）；ならびに小児腫瘍および胎児性腫瘍（例えば、髄芽腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍および原始神経外胚葉性腫瘍）；あるいは、患者を悪性腫瘍に対して感受性のままにしておく、先天性または別様の症候群（例えば、色素性乾皮症）からなる群から選択される、請求項２５または２６に記載の方法。
患者または生物学試料におけるＣＤ３８を阻害する方法であって、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、前記患者に投与する工程、または前記生物学試料と接触させる工程を含む、方法。
患者または生物学試料におけるＥｐｈＡ２を阻害する方法であって、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、前記患者に投与する工程、または前記生物学試料と接触させる工程を含む、方法。
患者または生物学試料におけるＰＢＰ１Ａを阻害する方法であって、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、前記患者に投与する工程、または前記生物学試料と接触させる工程を含む、方法。
患者においてＣＤ３８媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、請求項２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
患者においてＥｐｈＡ２媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、請求項２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
患者においてＰＢＰ１Ａ媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、請求項２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。