JPWO2020084305A5 - - Google Patents
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Description
また、本発明によって提供される化合物は、生物学的および病理学的な現象におけるＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａ酵素の研究；身体組織内に発生するこれらの酵素の研究；およびｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの新規のＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２、またはＰＢＰ１Ａの阻害剤の比較評価に有用である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
（式中、
Ｌ １ 、Ｌ ２ 、およびＬ ３ はそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ １～８ 二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ １ －、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｃ（ＣＨ ３ ）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ ３ ）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） １～１０ －、
に必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｌ ４ は、共有結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ）－であり；
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ １～４ 脂肪族であり；
－Ｃｙ １ －はそれぞれ、独立して、フェニレン、３～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の三環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１２員の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１９～２０員の部分不飽和の四環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換されている二価の環であり；
足場は、環式ペプチドを結合させ方向づける三価の基であり；
ループＡは、Ｌ １ に連結したアミノ酸残基およびＬ ２ に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり；
ループＢは、Ｌ １ に連結したアミノ酸残基およびＬ ３ に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり；
スペーサー １ は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＮ末端アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）であり；
スペーサー ２ は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＣ末端の酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）であり；
Ｒ １ およびＲ ２ はそれぞれ、独立して、Ｒ、
、または－リンカー－コンジュゲートであり；
リンカーはそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ １～８ 二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ １ －、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｃ（ＣＨ ３ ）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ ３ ）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） １～１０ －、
に必要に応じて独立して置き換えられており；
コンジュゲートはそれぞれ、独立して、半減期延長モチーフ、可溶化基、トランスポーター認識モチーフ、細胞透過性モチーフ、薬物ペイロード、または検出可能な部分であり；
Ｒ ３ はそれぞれ、独立して、水素またはＣ １～４ 脂肪族であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
足場は環Ａであり、前記環Ａは、１８－クラウン－６、１，７，１３－トリアザ－１８－クラウン－６、および窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する３～１２員の必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペラン、または芳香族である環からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
足場は環Ａであり、前記環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する３～１２員の必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペラン、または芳香族である環である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
足場は環Ａであり、前記環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する７員の必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペラン、または芳香族である環である、項目１～３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
足場は環Ａであり、前記環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する７員の必要に応じて置換されている飽和環である、項目１～４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
足場は環Ａであり、前記環Ａは、
である、項目１～５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
足場は環Ｂであり、前記環Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～９個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている６～１８員のシクロファンである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
足場は環Ｂであり、前記環Ｂは、１～５個の芳香族または複素芳香族環単位および２個の環単位を架橋する脂肪族鎖を有する必要に応じて置換されているシクロファンであり、ここで、各脂肪族鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ） ２ －に必要に応じて独立して置き換えられている、項目１に記載の化合物。
（項目９）
環Ｂは、３個の芳香族または複素芳香族環単位および２個の環単位を架橋する脂肪族鎖を有する必要に応じて置換されているシクロファンであり、ここで、各脂肪族鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ） ２ －に必要に応じて独立して置き換えられている、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
環Ｂは、３個の芳香族または複素芳香族環単位および２個の環単位を架橋する脂肪族鎖を有する必要に応じて置換されているシクロファンであり、ここで、各脂肪族鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－に必要に応じて独立して置き換えられている、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
環Ｂが、
である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
足場が、
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が、表１に図示されているものから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
式ＩＩ：
（式中、
Ｌ ２ 、およびＬ ３ はそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ １～８ 二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ １ －、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｃ（ＣＨ ３ ）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ ３ ）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） １～１０ －、
に必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｌ ４ は、共有結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ）－であり；
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ １～４ 脂肪族であり；
－Ｃｙ １ －はそれぞれ、独立して、フェニレン、３～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の三環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１２員の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１９～２０員の部分不飽和の四環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換されている二価の環であり；
足場は、環式ペプチドを結合させ方向づける三価の基であり；
ループＣは、Ｌ ２ に連結したアミノ酸残基およびＬ ３ に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のペプチドであり；
スペーサー １ は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＮ末端アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）であり；
スペーサー ２ は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＣ末端の酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）であり；
Ｒ １ およびＲ ２ はそれぞれ、独立して、Ｒ、
、または－リンカー－コンジュゲートであり；
リンカーはそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ １～８ 二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ １ －、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｃ（ＣＨ ３ ）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ ３ ）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） １～１０ －、
に必要に応じて独立して置き換えられており；
コンジュゲートはそれぞれ、独立して、半減期延長モチーフ、可溶化基、トランスポーター認識モチーフ、細胞透過性モチーフ、薬物ペイロード、または検出可能な部分であり；
Ｒ ３ のそれぞれは、独立して、水素またはＣ １～４ 脂肪族であり；
Ｒ ５ は、Ｒ ５ が結合している原子と一緒になって、Ｌ ２ およびＬ ３ の間に前記ペプチドの１つまたは複数のアミノ酸残基と１つまたは複数の水素結合を形成する水素結合アクセプター（ＨＢＡ）および／または水素結合ドナー（ＨＢＤ）を含む部分を形成し；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１５）
Ｒ ５ は水素であり、前記水素は、ループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ５ は水素であり、Ｒ ５ が結合している原子は、ループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ５ は、Ｒ ５ が結合している原子と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）－基を形成し、前記Ｏは、ループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する、項目１４に記載の化合物。
（項目１８）
は、
である、項目１４に記載の化合物。
（項目１９）
前記化合物が、表２に図示されているものから選択される、項目１４～１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
（項目２１）
患者または生物学的試料においてＣＡＩＸを阻害する方法であって、項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与する工程、あるいは前記化合物またはその医薬組成物と前記生物学的試料を接触させる工程を含む、方法。
（項目２２）
患者または生物学的試料においてＭＴ１－ＭＭＰを阻害する方法であって、項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与する工程、あるいは前記化合物またはその医薬組成物と前記生物学的試料を接触させる工程を含む、方法。
（項目２３）
患者において、ＣＡＩＸ媒介性障害、疾患または状態を治療する方法であって、項目２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
（項目２４）
患者において、ＭＴ１－ＭＭＰ媒介性障害、疾患または状態を治療する方法であって、項目２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
（項目２５）
前記ＣＡＩＸ媒介性の障害、疾患、または状態が、がんまたは増殖性障害からなる群から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記ＭＴ１－ＭＭＰ媒介性障害、疾患または状態が、がんまたは増殖性障害からなる群から選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記がんまたは増殖性障害が、上皮起源の腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行上皮癌および他の癌腫を含む種々の種類の腺腫および癌腫）、例えば、膀胱および尿路の癌腫、乳房の癌腫、消化管（食道、胃（ｓｔｏｍａｃｈ、ｇａｓｔｒｉｃ）、小腸、結腸、直腸および肛門を含む）の癌腫、肝臓の癌腫（肝細胞癌）、胆嚢および胆道系の癌腫、膵臓外分泌腺の癌腫、腎臓の癌腫、肺の癌腫（例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺胞癌および中皮腫）、頭頸部の癌腫（例えば、舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃腺、唾液腺、鼻腔および副鼻腔のがん）、卵巣の癌腫、卵管の癌腫、腹膜の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、陰茎の癌腫、頸部の癌腫、子宮筋層の癌腫、子宮内膜の癌腫、甲状腺の癌腫（例えば、甲状腺濾胞癌）、副腎の癌腫、前立腺の癌腫、皮膚の癌腫および付属器の癌腫（例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、角化棘細胞腫、異形成母斑）；リンパ球系の血液悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ球性白血病［ＣＬＬ］、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］等のＢ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫および移植後リンパ増殖性障害）ならびに骨髄球系の血液悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増多症候群、骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）を含む、血液悪性腫瘍（すなわち、白血病、リンパ腫）ならびに前悪性血液障害および境界悪性腫瘍の障害；間葉起源の腫瘍、例えば、骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性および悪性組織球腫ならびに隆起性皮膚線維肉腫等の、軟組織、骨または軟骨の肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経膠腫および神経膠芽細胞腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍およびシュワン細胞腫）；内分泌腫瘍（例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺の髄様癌）；眼および付属器腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）；胚細胞腫瘍および絨毛性腫瘍（例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛癌）；ならびに小児腫瘍および胎児性腫瘍（例えば、髄芽腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍および原始神経外胚葉性腫瘍）；あるいは、患者を悪性腫瘍に対して感受性のままにしておく、先天性または別様の症候群（例えば、色素性乾皮症）からなる群から選択される、項目２５または２６に記載の方法。
（項目２８）
患者または生物学試料におけるＣＤ３８を阻害する方法であって、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、前記患者に投与する工程、または前記生物学試料と接触させる工程を含む、方法。
（項目２９）
患者または生物学試料におけるＥｐｈＡ２を阻害する方法であって、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、前記患者に投与する工程、または前記生物学試料と接触させる工程を含む、方法。
（項目３０）
患者または生物学試料におけるＰＢＰ１Ａを阻害する方法であって、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、前記患者に投与する工程、または前記生物学試料と接触させる工程を含む、方法。
（項目３１）
患者においてＣＤ３８媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、項目２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３２）
患者においてＥｐｈＡ２媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、項目２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３３）
患者においてＰＢＰ１Ａ媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、項目２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
（式中、
Ｌ １ 、Ｌ ２ 、およびＬ ３ はそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ １～８ 二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ １ －、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｃ（ＣＨ ３ ）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ ３ ）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） １～１０ －、
に必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｌ ４ は、共有結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ）－であり；
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ １～４ 脂肪族であり；
－Ｃｙ １ －はそれぞれ、独立して、フェニレン、３～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の三環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１２員の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１９～２０員の部分不飽和の四環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換されている二価の環であり；
足場は、環式ペプチドを結合させ方向づける三価の基であり；
ループＡは、Ｌ １ に連結したアミノ酸残基およびＬ ２ に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり；
ループＢは、Ｌ １ に連結したアミノ酸残基およびＬ ３ に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり；
スペーサー １ は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＮ末端アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）であり；
スペーサー ２ は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＣ末端の酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）であり；
Ｒ １ およびＲ ２ はそれぞれ、独立して、Ｒ、
、または－リンカー－コンジュゲートであり；
リンカーはそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ １～８ 二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ １ －、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｃ（ＣＨ ３ ）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ ３ ）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） １～１０ －、
に必要に応じて独立して置き換えられており；
コンジュゲートはそれぞれ、独立して、半減期延長モチーフ、可溶化基、トランスポーター認識モチーフ、細胞透過性モチーフ、薬物ペイロード、または検出可能な部分であり；
Ｒ ３ はそれぞれ、独立して、水素またはＣ １～４ 脂肪族であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
足場は環Ａであり、前記環Ａは、１８－クラウン－６、１，７，１３－トリアザ－１８－クラウン－６、および窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する３～１２員の必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペラン、または芳香族である環からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
足場は環Ａであり、前記環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する３～１２員の必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペラン、または芳香族である環である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
足場は環Ａであり、前記環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する７員の必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペラン、または芳香族である環である、項目１～３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
足場は環Ａであり、前記環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する７員の必要に応じて置換されている飽和環である、項目１～４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
足場は環Ａであり、前記環Ａは、
である、項目１～５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
足場は環Ｂであり、前記環Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～９個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている６～１８員のシクロファンである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
足場は環Ｂであり、前記環Ｂは、１～５個の芳香族または複素芳香族環単位および２個の環単位を架橋する脂肪族鎖を有する必要に応じて置換されているシクロファンであり、ここで、各脂肪族鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ） ２ －に必要に応じて独立して置き換えられている、項目１に記載の化合物。
（項目９）
環Ｂは、３個の芳香族または複素芳香族環単位および２個の環単位を架橋する脂肪族鎖を有する必要に応じて置換されているシクロファンであり、ここで、各脂肪族鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ） ２ －に必要に応じて独立して置き換えられている、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
環Ｂは、３個の芳香族または複素芳香族環単位および２個の環単位を架橋する脂肪族鎖を有する必要に応じて置換されているシクロファンであり、ここで、各脂肪族鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－に必要に応じて独立して置き換えられている、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
環Ｂが、
である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
足場が、
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が、表１に図示されているものから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
式ＩＩ：
（式中、
Ｌ ２ 、およびＬ ３ はそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ １～８ 二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ １ －、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｃ（ＣＨ ３ ）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ ３ ）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） １～１０ －、
に必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｌ ４ は、共有結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ）－であり；
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ １～４ 脂肪族であり；
－Ｃｙ １ －はそれぞれ、独立して、フェニレン、３～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の三環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１２員の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１９～２０員の部分不飽和の四環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換されている二価の環であり；
足場は、環式ペプチドを結合させ方向づける三価の基であり；
ループＣは、Ｌ ２ に連結したアミノ酸残基およびＬ ３ に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のペプチドであり；
スペーサー １ は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＮ末端アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）であり；
スペーサー ２ は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＣ末端の酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）であり；
Ｒ １ およびＲ ２ はそれぞれ、独立して、Ｒ、
、または－リンカー－コンジュゲートであり；
リンカーはそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ １～８ 二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ １ －、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、－Ｃ（ＣＨ ３ ）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ ３ ）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） １～１０ －、
に必要に応じて独立して置き換えられており；
コンジュゲートはそれぞれ、独立して、半減期延長モチーフ、可溶化基、トランスポーター認識モチーフ、細胞透過性モチーフ、薬物ペイロード、または検出可能な部分であり；
Ｒ ３ のそれぞれは、独立して、水素またはＣ １～４ 脂肪族であり；
Ｒ ５ は、Ｒ ５ が結合している原子と一緒になって、Ｌ ２ およびＬ ３ の間に前記ペプチドの１つまたは複数のアミノ酸残基と１つまたは複数の水素結合を形成する水素結合アクセプター（ＨＢＡ）および／または水素結合ドナー（ＨＢＤ）を含む部分を形成し；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１５）
Ｒ ５ は水素であり、前記水素は、ループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ５ は水素であり、Ｒ ５ が結合している原子は、ループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ５ は、Ｒ ５ が結合している原子と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）－基を形成し、前記Ｏは、ループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する、項目１４に記載の化合物。
（項目１８）
は、
である、項目１４に記載の化合物。
（項目１９）
前記化合物が、表２に図示されているものから選択される、項目１４～１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
（項目２１）
患者または生物学的試料においてＣＡＩＸを阻害する方法であって、項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与する工程、あるいは前記化合物またはその医薬組成物と前記生物学的試料を接触させる工程を含む、方法。
（項目２２）
患者または生物学的試料においてＭＴ１－ＭＭＰを阻害する方法であって、項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与する工程、あるいは前記化合物またはその医薬組成物と前記生物学的試料を接触させる工程を含む、方法。
（項目２３）
患者において、ＣＡＩＸ媒介性障害、疾患または状態を治療する方法であって、項目２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
（項目２４）
患者において、ＭＴ１－ＭＭＰ媒介性障害、疾患または状態を治療する方法であって、項目２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
（項目２５）
前記ＣＡＩＸ媒介性の障害、疾患、または状態が、がんまたは増殖性障害からなる群から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記ＭＴ１－ＭＭＰ媒介性障害、疾患または状態が、がんまたは増殖性障害からなる群から選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記がんまたは増殖性障害が、上皮起源の腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行上皮癌および他の癌腫を含む種々の種類の腺腫および癌腫）、例えば、膀胱および尿路の癌腫、乳房の癌腫、消化管（食道、胃（ｓｔｏｍａｃｈ、ｇａｓｔｒｉｃ）、小腸、結腸、直腸および肛門を含む）の癌腫、肝臓の癌腫（肝細胞癌）、胆嚢および胆道系の癌腫、膵臓外分泌腺の癌腫、腎臓の癌腫、肺の癌腫（例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺胞癌および中皮腫）、頭頸部の癌腫（例えば、舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃腺、唾液腺、鼻腔および副鼻腔のがん）、卵巣の癌腫、卵管の癌腫、腹膜の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、陰茎の癌腫、頸部の癌腫、子宮筋層の癌腫、子宮内膜の癌腫、甲状腺の癌腫（例えば、甲状腺濾胞癌）、副腎の癌腫、前立腺の癌腫、皮膚の癌腫および付属器の癌腫（例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、角化棘細胞腫、異形成母斑）；リンパ球系の血液悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ球性白血病［ＣＬＬ］、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］等のＢ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫および移植後リンパ増殖性障害）ならびに骨髄球系の血液悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増多症候群、骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）を含む、血液悪性腫瘍（すなわち、白血病、リンパ腫）ならびに前悪性血液障害および境界悪性腫瘍の障害；間葉起源の腫瘍、例えば、骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性および悪性組織球腫ならびに隆起性皮膚線維肉腫等の、軟組織、骨または軟骨の肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経膠腫および神経膠芽細胞腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍およびシュワン細胞腫）；内分泌腫瘍（例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺の髄様癌）；眼および付属器腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）；胚細胞腫瘍および絨毛性腫瘍（例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛癌）；ならびに小児腫瘍および胎児性腫瘍（例えば、髄芽腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍および原始神経外胚葉性腫瘍）；あるいは、患者を悪性腫瘍に対して感受性のままにしておく、先天性または別様の症候群（例えば、色素性乾皮症）からなる群から選択される、項目２５または２６に記載の方法。
（項目２８）
患者または生物学試料におけるＣＤ３８を阻害する方法であって、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、前記患者に投与する工程、または前記生物学試料と接触させる工程を含む、方法。
（項目２９）
患者または生物学試料におけるＥｐｈＡ２を阻害する方法であって、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、前記患者に投与する工程、または前記生物学試料と接触させる工程を含む、方法。
（項目３０）
患者または生物学試料におけるＰＢＰ１Ａを阻害する方法であって、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、前記患者に投与する工程、または前記生物学試料と接触させる工程を含む、方法。
（項目３１）
患者においてＣＤ３８媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、項目２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３２）
患者においてＥｐｈＡ２媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、項目２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３３）
患者においてＰＢＰ１Ａ媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、項目２０に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
Claims (33)
- 式Ｉ：
（式中、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３はそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ１～８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ１－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０－、
に必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｌ４は、共有結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）－であり；
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１～４脂肪族であり；
－Ｃｙ１－はそれぞれ、独立して、フェニレン、３～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の三環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１２員の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１９～２０員の部分不飽和の四環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換されている二価の環であり；
足場は、環式ペプチドを結合させ方向づける三価の基であり；
ループＡは、Ｌ１に連結したアミノ酸残基およびＬ２に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり；
ループＢは、Ｌ１に連結したアミノ酸残基およびＬ３に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり；
スペーサー１は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＮ末端アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）であり；
スペーサー２は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＣ末端の酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｒ、
、または－リンカー－コンジュゲートであり；
リンカーはそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ１～８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ１－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０－、
に必要に応じて独立して置き換えられており；
コンジュゲートはそれぞれ、独立して、半減期延長モチーフ、可溶化基、トランスポーター認識モチーフ、細胞透過性モチーフ、薬物ペイロード、または検出可能な部分であり；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１～４脂肪族であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 足場は環Ａであり、前記環Ａは、１８－クラウン－６、１，７，１３－トリアザ－１８－クラウン－６、および窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する３～１２員の必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペラン、または芳香族である環からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
- 足場は環Ａであり、前記環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する３～１２員の必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペラン、または芳香族である環である、請求項１または２に記載の化合物。
- 足場は環Ａであり、前記環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～６個のヘテロ原子を有する７員の必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペラン、または芳香族である環である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
- 足場は環Ａであり、前記環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する７員の必要に応じて置換されている飽和環である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
- 足場は環Ａであり、前記環Ａは、
である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。 - 足場は環Ｂであり、前記環Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～９個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている６～１８員のシクロファンである、請求項１に記載の化合物。
- 足場は環Ｂであり、前記環Ｂは、１～５個の芳香族または複素芳香族環単位および２個の環単位を架橋する脂肪族鎖を有する必要に応じて置換されているシクロファンであり、ここで、各脂肪族鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－に必要に応じて独立して置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
- 環Ｂは、３個の芳香族または複素芳香族環単位および２個の環単位を架橋する脂肪族鎖を有する必要に応じて置換されているシクロファンであり、ここで、各脂肪族鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－に必要に応じて独立して置き換えられている、請求項８に記載の化合物。
- 環Ｂは、３個の芳香族または複素芳香族環単位および２個の環単位を架橋する脂肪族鎖を有する必要に応じて置換されているシクロファンであり、ここで、各脂肪族鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－に必要に応じて独立して置き換えられている、請求項９に記載の化合物。
- 環Ｂが、
である、請求項１０に記載の化合物。 - 足場が、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 - 前記化合物が、表１に図示されているものから選択される、請求項１に記載の化合物。
- 式ＩＩ：
（式中、
Ｌ２、およびＬ３はそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ１～８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ１－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０－、
に必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｌ４は、共有結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）－であり；
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１～４脂肪族であり；
－Ｃｙ１－はそれぞれ、独立して、フェニレン、３～７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０～１２員の部分飽和の三環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１２員の二環式ヘテロアリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１９～２０員の部分不飽和の四環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換されている二価の環であり；
足場は、環式ペプチドを結合させ方向づける三価の基であり；
ループＣは、Ｌ２に連結したアミノ酸残基およびＬ３に連結したアミノ酸残基に結合した二価の天然または非天然のペプチドであり；
スペーサー１は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＮ末端アミノ基はアミド結合を介して二環のＣ末端に結合されている）であり；
スペーサー２は、共有結合、天然または非天然のアミノ酸（ここで、酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）、またはペプチド（ここで、前記ペプチドのＣ末端の酸はアミド結合を介して二環のＮ末端に結合されている）であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｒ、
、または－リンカー－コンジュゲートであり；
リンカーはそれぞれ、独立して、共有結合またはＣ１～８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－Ｃｙ１－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）－、－Ｎ（Ｒ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１～１０－、
に必要に応じて独立して置き換えられており；
コンジュゲートはそれぞれ、独立して、半減期延長モチーフ、可溶化基、トランスポーター認識モチーフ、細胞透過性モチーフ、薬物ペイロード、または検出可能な部分であり；
Ｒ３のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１～４脂肪族であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合している原子と一緒になって、Ｌ２およびＬ３の間に前記ペプチドの１つまたは複数のアミノ酸残基と１つまたは複数の水素結合を形成する水素結合アクセプター（ＨＢＡ）および／または水素結合ドナー（ＨＢＤ）を含む部分を形成し；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Ｒ５は水素であり、前記水素は、ループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する、請求項１４に記載の化合物。
- Ｒ５は水素であり、Ｒ５が結合している原子は、ループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する、請求項１４に記載の化合物。
- Ｒ５は、Ｒ５が結合している原子と一緒になって、－Ｃ（Ｏ）－基を形成し、前記Ｏは、ループＣのアミノ酸残基と水素結合を形成する、請求項１４に記載の化合物。
-
は、
である、請求項１４に記載の化合物。 - 前記化合物が、表２に図示されているものから選択される、請求項１４～１８のいずれかに記載の化合物。
- 請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
- 請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、患者または生物学的試料においてＣＡＩＸを阻害する方法における使用のための組成物であって、前記方法は、前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与する工程、あるいは前記生物学的試料と接触させる工程を含む、組成物。
- 請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、患者または生物学的試料においてＭＴ１－ＭＭＰを阻害する方法における使用のための組成物であって、前記方法は、前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与する工程、あるいは前記生物学的試料と接触させる工程を含む、組成物。
- 患者において、ＣＡＩＸ媒介性障害、疾患または状態を治療するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
- 患者において、ＭＴ１－ＭＭＰ媒介性障害、疾患または状態を治療するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
- 前記ＣＡＩＸ媒介性の障害、疾患、または状態が、がんまたは増殖性障害からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
- 前記ＭＴ１－ＭＭＰ媒介性障害、疾患または状態が、がんまたは増殖性障害からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
- 前記がんまたは増殖性障害が、上皮起源の腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行上皮癌および他の癌腫を含む種々の種類の腺腫および癌腫）、例えば、膀胱および尿路の癌腫、乳房の癌腫、消化管（食道、胃（ｓｔｏｍａｃｈ、ｇａｓｔｒｉｃ）、小腸、結腸、直腸および肛門を含む）の癌腫、肝臓の癌腫（肝細胞癌）、胆嚢および胆道系の癌腫、膵臓外分泌腺の癌腫、腎臓の癌腫、肺の癌腫（例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺胞癌および中皮腫）、頭頸部の癌腫（例えば、舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃腺、唾液腺、鼻腔および副鼻腔のがん）、卵巣の癌腫、卵管の癌腫、腹膜の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、陰茎の癌腫、頸部の癌腫、子宮筋層の癌腫、子宮内膜の癌腫、甲状腺の癌腫（例えば、甲状腺濾胞癌）、副腎の癌腫、前立腺の癌腫、皮膚の癌腫および付属器の癌腫（例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、角化棘細胞腫、異形成母斑）；リンパ球系の血液悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ球性白血病［ＣＬＬ］、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］等のＢ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫および移植後リンパ増殖性障害）ならびに骨髄球系の血液悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増多症候群、骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）を含む、血液悪性腫瘍（すなわち、白血病、リンパ腫）ならびに前悪性血液障害および境界悪性腫瘍の障害；間葉起源の腫瘍、例えば、骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性および悪性組織球腫ならびに隆起性皮膚線維肉腫等の、軟組織、骨または軟骨の肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経膠腫および神経膠芽細胞腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍およびシュワン細胞腫）；内分泌腫瘍（例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺の髄様癌）；眼および付属器腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）；胚細胞腫瘍および絨毛性腫瘍（例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛癌）；ならびに小児腫瘍および胎児性腫瘍（例えば、髄芽腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍および原始神経外胚葉性腫瘍）；あるいは、患者を悪性腫瘍に対して感受性のままにしておく、先天性または別様の症候群（例えば、色素性乾皮症）からなる群から選択される、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
- 請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、患者または生物学試料におけるＣＤ３８を阻害する方法における使用のための組成物であって、前記方法は、前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与する工程、または前記生物学試料と接触させる工程を含む、組成物。
- 請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、患者または生物学試料におけるＥｐｈＡ２を阻害する方法における使用のための組成物であって、前記方法は、前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与する工程、または前記生物学試料と接触させる工程を含む、組成物。
- 請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、患者または生物学試料におけるＰＢＰ１Ａを阻害する方法における使用のための組成物であって、前記方法は、前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与する工程、または前記生物学試料と接触させる工程を含む、組成物。
- 患者においてＣＤ３８媒介性の障害、疾患、または状態を処置するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
- 患者においてＥｐｈＡ２媒介性の障害、疾患、または状態を処置するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
- 患者においてＰＢＰ１Ａ媒介性の障害、疾患、または状態を処置するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
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