CN103896860B - 含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂 - Google Patents

含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103896860B
CN103896860B CN201210568369.3A CN201210568369A CN103896860B CN 103896860 B CN103896860 B CN 103896860B CN 201210568369 A CN201210568369 A CN 201210568369A CN 103896860 B CN103896860 B CN 103896860B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
amino
base
quinazoline
oxygen base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210568369.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103896860A (zh
Inventor
吴永谦
周岩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Ao He Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Tonghua Jida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tonghua Jida Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Tonghua Jida Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201210568369.3A priority Critical patent/CN103896860B/zh
Publication of CN103896860A publication Critical patent/CN103896860A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103896860B publication Critical patent/CN103896860B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的含有锌结合基的不可逆EGFR抑制剂、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y、W、X、T、n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

Description

含有锌结合基的不可逆EGFR抑制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有锌结合基的不可逆EGFR抑制剂、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avian erythroblasticleukemia viral，v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER2(human epidermalgrowth factor receptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归入HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。临床研究表明，EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP 竞争性结合胞内区激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER家族激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡发挥治疗作用。
目前上市的药物包括选择性EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinb，Iressa，ZD1839)、埃罗替尼(Erlotinib，Tarceva，OSI-774)以及EGFR/HER2 双重抑制剂拉帕替尼(Lapatinib，Tykerb，GW572016)，以上三个药物均为可逆性EGF受体酪氨酸磷酰化激酶抑制剂。研究发现，某些肿瘤初始对其产生良好的治疗反应，然而治疗几个月后又出现疾病进展，产生天然或继发性耐药。
欧洲专利520722A1、566226A1、635498A1和602851A1、WO95/19774、WO95/15758均涉及4-苯胺基喹唑啉衍生物类可逆性EGF受体酪氨酸磷酰化激酶抑制剂，其中一些化合物具有很高的EGF受体酪氨酸激酶抑制活性，但他们在动物病理模型上的活性较低。因为蛋白酪氨酸激酶（PTK）的生理功能是催化磷酸基从ATP转移到蛋白质酪氨酸残基上这一生化过程的催化剂，上述的可逆性EFG受体酪氨酸激酶抑制剂与ATP竞争着与EFG受体酪氨酸激酶的结合，而由于细胞内ATP的浓度较高（mM级），使体外测试表现出高活性的可逆性EGF受体酪氨酸激酶抑制剂难以在动物病理模型上显效。而不可逆型的EGF受体酪氨酸激酶抑制剂不与ATP成竞争关系，因而可预期会具有较好的体内活性。
1997年的美国专利97/05778公开了一类不可逆的EGF受体酪氨酸激酶抑制剂，这类抑制剂在喹唑啉的6-位引入一个Michael受体，使之与EGF受体酪氨酸激酶活性中心口袋壁上的半胱氨酸（Cys773）上的-SH发生Michael加成反应。并且，这类抑制剂的活性与它们与半胱氨酸上的-SH发生Michael加成反应的难易程度成正相关的构效关系。因此，美国惠氏制药公司、辉瑞制药公司和勃林格殷格翰制药公司均选择高反应性-高活性的双高型EGF受体酪氨酸激酶不可逆性抑制剂进行进一步开发，目前已有药物进入临床研究阶段。其中Neratinib(HKI-272)、PF-00299804和Afatinib(BIBW-2992)均处于临床三期研究阶段，结构如下：
研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除了提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生。
HDAC 抑制剂是新型的抗肿瘤靶向药物，是一种表观遗传调控剂，涉及到肿瘤发生和发展的各方面，包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制血管生成、抑制肿瘤转移和调节免疫系统功能等。可用于多种血液瘤和实体瘤的治疗。目前上市的HDAC抑制剂有伏立诺他（Vorinostat, SAHA, Zolinza）和Romidepsin(FK-228, Istodax)。研究发现，HDAC抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂以任意比例联用均具有协同增效作用。
CUDC-101是由Curis公司研发的单分子可逆EGFR/HER2/HDAC多靶点抑制剂，目前处于临床Ib期研究，用于肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌和头颈癌的治疗。临床前研究表明它在体内外均具有很好的抗肿瘤活性，与酪氨酸激酶抑制剂相比，提高了药效、克服了耐药性的产生。
本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用和减少耐药性产生的药物为目标，发现了不可逆EGFR/HER2/HDAC多靶点抑制作用的化合物。
发明内容
本发明的具体技术方案如下：
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Ra取代的C2-8烯基，
Ra为卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，或未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的3-8元环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基，
Q1为卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
R2为羟基，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
R6为氢原子，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
Y为共价键，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-，-CONH-，-NHCO-，-SO2NH-或-NHSO2-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q2取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，且所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基中的碳原子可以被O、S、S(O)、SO2、NRb或CO所替换，Rb为氢原子或C1-6烷基，
Q2为卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
X为N或C-CN；
T为键，-C(O)-或-C(RcRd)-，Rc和Rd分别为氢或C1-6烷基；
R7为氢原子，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰氨基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C2-8烯基，C2-8炔基，3-8元环烷基，6-14元芳基，5-14元杂芳基，3-14元杂环基，3-8元环烷基C1-6烷基，3-8元环烷基C1-6烷氧基，3-8元环烷基C2-8烯基，6-14元芳基C1-6烷基，6-14元芳基C1-6烷氧基，6-14元芳基C2-8烯基，5-14元杂芳基C1-6烷基，5-14元杂芳基C1-6烷氧基，5-14元杂芳基C2-8烯基，3-14元杂环基C1-6烷基，3-14元杂环基C1-6烷氧基或3-14元杂环基C2-8烯基，且n为1，2或3，且n ≥ 2时，R7可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Ra取代的C2-8烯基，
Ra为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，或未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的5-6元环烷基、苯基、萘基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基，7-12元螺环基、7-12元桥环基，
Q1为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
R2为羟基，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R6为氢原子，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
Y为-O-，-S-，-NH-，-CONH-或-NHCO-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q2取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，且所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基中的碳原子可以被O、NRb或CO所替换，Rb为氢原子或C1-6烷基，
Q2为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基或C1-6烷基磺酰氨基；
X为N；
T为键，-C(O)-或-C(RcRd)-，Rc和Rd分别为氢或C1-6烷基；
R7为氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰氨基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，苯基，5-6元杂芳基，5-6元杂环基，苯基C1-6烷基，苯基C1-6烷氧基，苯基C2-8烯基，5-6元杂芳基C1-6烷基，5-6元杂芳基C1-6烷氧基，5-6元杂芳基C2-8烯基，5-6元杂环基C1-6烷基，5-6元杂环基C1-6烷氧基或5-6元杂环基C2-8烯基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R7可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Ra取代的C2-8烯基，
Ra为卤素，羟基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，氟代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，或未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基，7-10元螺环基、7-10元桥环基，
Q1为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基或氨基磺酰基；
R2为羟基或C1-6烷基；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，羟基，C1-6烷基，氟代C1-6烷基，C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R6为氢原子，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
Y为-O-，-NH-，-CONH-或-NHCO-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q2取代的C1-8烷基、C2-8烯基，且所述C1-8烷基、C2-8烯基中的碳原子可以被O、NRb或CO所替换，Rb为氢原子或C1-6烷基，
Q2为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，氟代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
X为N；
T为键，-C(O)-或-C(RcRd)-，Rc和Rd分别为氢或C1-6烷基；
R7为氢原子，卤素，羟基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，氟代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基甲酰基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，苯基，5-6元杂芳基，苯基C1-6烷基，苯基C1-6烷氧基，苯基C2-8烯基，5-6元杂芳基C1-6烷基，5-6元杂芳基C1-6烷氧基或5-6元杂芳基C2-8烯基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R7可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Ra取代的C2-6烯基，
Ra为卤素，羟基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，三氟甲基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，或未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基，
Q1为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基或氨基磺酰基；
R2为羟基或C1-6烷基；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，羟基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R6为氢原子或C1-4烷基；
Y为-O-或-NH-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q2取代的C2-8烷基，
Q2为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，氟代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基；
X为N；
T为键或-C(O)-；
R7为氢原子，卤素，羟基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，氟代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基甲酰基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C2-6烯基，C2-6炔基，苯基，苯基C1-6烷基，苯基C1-6烷氧基或苯基C2-6烯基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R7可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Ra取代的C2-6烯基，
Ra为卤素，羟基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，三氟甲基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷氧基，苯基，5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
R2为羟基或C1-4烷基；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，羟基，C1-4烷基或三氟甲基；
R6为氢原子或C1-4烷基；
Y为-O-或-NH-；
W为C4-8烷基；
X为N；
T为键；
R7为氢原子，卤素，羟基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，三氟甲基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C2-4烯基，C2-4炔基，苯基，苯基C1-4烷基或苯基C2-4烯基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R7可以相同或不同。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Ra取代的C2-6烯基，
Ra为卤素，羟基，氨基，三氟甲基，C1-6烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，苯基，吡啶基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基；
R2为羟基或C1-4烷基；
R3，R4和R5分别为氢原子；
R6为氢原子或C1-4烷基；
Y为-O-；
W为C5-7烷基；
X为N；
T为键；
R7为氢原子，卤素，羟基，氨基，三氟甲基，甲基氨基，二(甲基)氨基，甲氧基，乙烯基，丙烯基，乙炔基，丙炔基，苯基或苯基甲基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R7可以相同或不同。
本发明所述的“C1-8烷基”表示直链或支链的含有1-8个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,4-二甲基戊基、正辛基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、2,4-二甲基己基等。本发明所述的“C1-6烷基”指上述实例中的含有1-6个碳原子的具体实例。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。本发明所述的“C4-8烷基”指上述“C1-8烷基”中的含有4-8个碳原子的具体实例。本发明所述的“C5-7烷基”指上述“C1-8烷基”中的含有5-7个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-8烯基”是指含有双键的碳原子数为2-8的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等，优选为“C2-6烯基”，指上述实例中的含有2-6个碳原子的具体实例，更优选为“C2-4炔基”，指上述实例中的含有2-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-8炔基”是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基、2-庚炔基、5-甲基-2-庚炔基、2-辛炔基、3-辛炔基等，优选为“C2-6炔基”，指上述实例中的含有2-6个碳原子的具体实例，更优选为“C2-4炔基”，指上述实例中的含有2-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指以C1-6烷基-O-方式连接的基团，C1-6烷基如上文所定义。如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。本发明所述的“C1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷基胺基”、“二(C1-6烷基)胺基”、“C1-6烷基羰氧基”、“C1-6烷氧基羰基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基磺酰胺基”、“C1-6烷基酰胺基”、“C1-6烷基胺基甲酰基”是指以C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-SO2-NH-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-NH-C(O)- 方式连接的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-4烷基胺基”、“二(C1-4烷基)胺基”、“C1-4烷基羰氧基”、“C1-4烷氧基羰基”、“C1-4烷基羰基”、“C1-4烷基磺酰基”、“C1-4烷基磺酰胺基”、“C1-4烷基酰胺基”、“C1-4烷基胺基甲酰基”是指以C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基-C(O)-O-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-SO2-、C1-4烷基-SO2-NH-、C1-4烷基-C(O)-NH-、C1-4烷基-NH-C(O)- 方式连接的基团，其中“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基”、“羧基C1-6烷基”、“氨基C1-6烷基”分别是指一个以上羟基、羧基、氨基取代C1-6烷基所形成的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-4烷基”、“羧基C1-4烷基”、“氨基C1-4烷基”分别是指一个以上羟基、羧基、氨基取代C1-4烷基所形成的基团，其中“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一至多个“卤素”原子取代“C1-6烷基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷基”如前文所定义，优选“氟代C1-6烷基”，是指一至多个“氟”原子取代“C1-6烷基”所衍生的基团。
本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”指一至多个“卤素”原子取代“C1-6烷氧基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷氧基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷氧基”指一至多个“卤素”原子取代“C1-4烷氧基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-4烷氧基”如前文所定义。
本发明所述的“3-8元环烷基”是指3-8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的单环环烷基，例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香基团，包括6-8元芳基、6-10元芳基、8-14元芳基。6-8元芳基包括苯基、环辛四烯基等。8-14元芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的含有8-14个碳原子的稠环芳香基团，包括萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选6-10元芳基，进一步优选苯、苯并3-8元环烷基。
所述的“5-14元杂芳基”，其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括5-8元杂芳基和8-14元杂芳基。
5-8元杂芳基，优选5-6元杂芳基，包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、 唑基、异 唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3- 二唑基、1,2,4- 二唑基、1,2,5- 二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、 三唑基、2H-1,2- 嗪基、4H-1,2- 嗪基、6H-1,2- 嗪基、2H-1,3- 嗪基、4H-1,3- 嗪基、6H-1,3- 嗪基、2H-1,4- 嗪基、4H-1,4- 嗪基、异 嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；
8-14元杂芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异 唑基、苯并 嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。
本发明所述“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。包括3-8元杂环基和6-14元杂环基。
3-8元杂环基，是指含有3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的单环杂环基，优选5-6元杂环基，具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3- 嗪基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
6-14元杂环基是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的并环结构，优选6-10元杂环基，如苯并3-8元杂环基形成的结构，3-8元杂环基并3-8元杂环基形成的结构。具体实例包括但不限于：1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯、 、 、 、 、 、 、 等。
7-12元桥环基，是指任意两个环共用两不相邻的原子形成的含有7-12个碳原子或/和杂原子的环状结构，所述的杂原子选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。其中包括例如“7-10元桥环基”、“7-9元桥环基”、“7-8元桥环基”等。其实例包括但不限于例如
7-12元螺环基，是指至少有两个环共享一个原子形成的含有7-12个碳原子或/和杂原子的环状结构，所述的杂原子选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。其中包括例如“7-10元螺环基”、“7-9元螺环基”、“7-8元螺环基”等。其实例包括但不仅限于例如：
本发明的部分化合物：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
反应方程式：
（1）中间体1的制备
将原料1，原料2，碳酸钾加入二氧六环中室温搅拌，反应完毕用水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过柱纯化，得中间体1。
（2）中间体2的制备
将中间体1和钯碳加入四氢呋喃溶液中室温搅拌过夜，反应完毕用水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，得中间体2。
（3）中间体3的制备
将原料3，滴加入三乙胺和中间体2的四氢呋喃溶液中，搅拌反应，用水和二氯甲烷萃取，有机相干燥，过柱纯化得中间体3。
（4）式（Ⅰ）的制备
将原料4在冰浴下加入中间体3的甲醇溶液中，低温搅拌，反应完毕，用制备液相纯化，萃取，蒸干得式（Ⅰ）。
上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y、W、X、T、n如前文所定义，且原料1中的F可以被Cl、Br、I替换。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“药学上可接受的盐”，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“立体异构体”，当化合物结构中存在一个或多个不对称碳原子时，会产生対映异构体；当化合物含有烯基或者环状结构时，会产生顺/反异构体；当化合物存在有酮或者肟时，会产生互变异构体等等。所有这些异构体及混合物都本发明的范畴。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“氘代物”，当化合物中的氢原子被其同位素氘（符号为D）部分或者全部替换时，所产生的物质也属于本发明的范畴。
本发明式（Ⅰ）化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种药用载体制成药物制剂。所述药物制剂指临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明进一步要求保护式（Ⅰ）化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。本发明式（Ⅰ）化合物能阻止细胞的进一步异常增殖、分化或存活（例如，可有效阻止肿瘤尺寸增加或阻止肿瘤达到转移状态），还可以停止癌症的发展或诱导肿瘤凋亡或抑制肿瘤血管生成。
本发明所述的“肿瘤”包括但不限于
（1）淋巴造血系统瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤等；
（2）髓造血系统瘤，包括急性和慢性粒细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病、骨髓瘤等；
（3）间质来源的瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、间皮瘤等；
（4）其他肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤和神经胶质瘤等。
（5）恶性肿瘤，主要是指癌症，包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、胃癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和皮肤癌等。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
（1）本发明化合物是EGFR/HER2/HDAC 多靶点抑制剂，在体内外均具有很强的抗肿瘤活性，包括对酪氨酸激酶抑制剂耐药的肿瘤细胞。
（2）本发明化合物减少了耐药性的产生。
（3）本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
实验例1 本发明化合物的体外酶学活性测定
测试物：CUDC-101，结构式见背景技术，专利US7547781中化合物12，参照专利实施例8制备;
本发明化合物，其化学名称、结构式和制备参见各化合物的实施例；
下述实验中缩写所代表的含义如下：
DMSO：二甲基亚砜；
HEPES：羟乙基哌嗪乙硫磺酸；
实验方法 HDAC酶的抑制活性测定
1. 试验用试剂配制
1号缓冲液（50mM羟乙基哌嗪乙磺酸，pH=7.4，100mM氯化钾，0.001%吐温-20，0.05%牛血清白蛋白，20μM磷酸三氯乙酯）
2. 化合物连续稀释
1）0.15mM的DMSO化合物溶液：10mM的化合物溶液15μL加入到985μL的100%DMSO中。
2）在96孔板上连续稀释化合物：化合物稀释4倍（0.15mM的化合物20μL加入60μL的100%DMSO）为下一个孔，一直连续稀释10个浓度在96孔板上。
3）添加100μL的100%DMSO到2个空白的孔中，一个孔不加酶和化合物，作为最低值对照孔；另一个不加化合物，作为最大值对照孔。
4）从原96孔板转移6μL制备的0.15mM的DMSO化合物溶液到另一96孔板上，加入94μL的1号缓冲液，作为中间板。
5）振动器上震动10分钟。
3. 制备酶溶液
用1号缓冲液制备860μL酶溶液。HDAC1的酶浓度是6.25nM，HDAC6的酶浓度是22.7nM。
4. 制备基质溶液
将胰蛋白酶和HDAC的底物（Boc-lys(AC)-AMC）加入到1号缓冲溶液中。HDAC1的基质溶液是20μM的胰蛋白酶和20uM的底物，HDAC6的基质溶液是20μM的胰蛋白酶和8μM的底物。
5. 转移5μL各浓度的化合物溶液到384孔板上。
6. 转移5μL的酶溶液到384孔板，转移5μL的1号缓冲液到低浓度对照孔。
7. 室温孵育10分钟。
8. 转移5μL的基质溶液到384孔板开始反应。
9. 轻轻的混匀60秒。
10. 在355nm激发及460nm发射的协同动态模式下读板。HDAC1在室温孵育20分钟后读板30分钟，HDAC6在室温孵育3分钟后读板45分钟。
11. 曲线拟合得出IC50
计算抑制率（%）=（最大值－样本值）/（最大值－最小值）×100
采用Graphpad 5.0软件进行曲线拟合，得出IC50值。
实验结果
表1 本发明部分化合物的体外酶学活性测定（IC50）
实验结论
由表1结果可知，本发明化合物对HDAC1酶和HDAC6具有良好的抑制活性。
实验例2 本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验
受试动物 雄性SD大鼠，3只/化合物，体重230-250 g。购自北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号：SCXK（京）2006-2009
供试品 化合物1和化合物3，自制
溶解方案 化合物1：30%DMF+50%PEG400+20%灭菌注射用水
化合物3：1.5%DMSO+50%PEG400+2%2M盐酸溶液+0.9%2M氢氧化钠溶液+45.6%灭菌注射用水
实验方法
给药 静脉推注给药（I.V）给药体积5 mL/kg；给药前禁食不禁水16小时，给药后4小时给食。
采血 I.V,: 时间点为5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h。每个时间点采取100 μl左右全血加入到肝素钠抗凝管中，4℃条件下在低温高速离心机中8000转/分钟离心6分钟，分离血浆，血浆于-80˚C冰箱冻存。
血浆样品分析
取20 μl血浆，加入800 μl浓度为10ng/ml的CUDC-101甲基叔丁基醚溶液作为内标，涡旋混匀10分钟，12000转/分钟离心5分钟，取上清液400 μl加入到96孔板中，氮气吹干，加入200μl甲醇：水（7:3）溶液，涡旋混匀10分钟，使用LC-MS/MS分析。
实验结果 见表2。
表2 本发明化合物的大鼠PK评价结果（I.V）
AUCinf代表药时曲线下面积0→∞
CL代表清除率
Vss代表表观分布容积
T1/2代表半衰期
Tmax代表血药达峰时间
Cmax代表血药峰浓度
F%代表绝对生物利用度
实验结论 由表2可知，本发明化合物具有良好的药代动力学特征，具有很好的临床应用价值。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例中的简写，代表如下定义：
THF：四氢呋喃
TEA：三乙胺
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲酰胺
HOBT：1-羟基苯并三唑
BH3-THF：硼烷四氢呋喃
Raney Ni：雷尼镍
EDC.HCl：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
实施例1 7-(6-丙烯酰胺基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基庚酰胺（化合物1）的制备
（1）7-氯庚酸甲酯的制备
搅拌条件下，将7-羟基庚酸甲酯(48 g, 300 mmol)溶于SOCl2 (120 mL)中，加入DMF (5 mL)，将得到的浓稠混悬液加热得到透明的黄色溶液，回流反应18小时，减压蒸馏除去过量的SOCl2得到棕色的糖浆，加入甲苯共沸两次除去过量的SOCl2得到棕色固体，将固体溶于少量的二氯甲烷中，快速过滤通过硅胶，再加入二氯甲烷快速淋洗，将所得到的黄色滤液减压浓缩得到目标产物(45 g, 84 %)。
（2）4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-硝基喹唑啉-7-醇的制备
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(11.18 g, 33 mmol)溶于DMF (60 mL)中，加入2-(甲基磺酰基)乙醇 (6.15 g, 49.5 mmol)，反应液冷却至0 ℃，加入NaOH (4.0 g, 99 mmol)，混合物升至室温，搅拌反应4小时，反应混合物中加入120 mL水，1M盐酸调pH=3，过滤得到目标产物(10 g, 90 %)。
（3）7-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基)庚酸甲酯的制备
将4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-硝基喹唑啉-7-醇(10 g, 30 mmol)溶于DMF (60 mL)中，加入7-氯庚酸甲酯(8 g, 45 mmol)和K2CO3 (12 g, 90 mmol)，反应液加热到90℃反应24小时，反应混合物中加入150 mL水、过滤得到目标产物(10 g, 70 %)。
（4）7-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)庚酸甲酯的制备
7-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基)庚酸甲酯(10g,21 mmol)溶于THF (100 mL)中，加入催化剂Raney Ni (1.2 g)，通入H2还原反应，过滤、浓缩得到目标产物(8.89 g, 95%)。
（5）7-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)庚酸的制备
7-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)庚酸甲酯(8.89g, 20 mmol)溶于甲醇 (60 mL)，加入溶有LiOH (0.96 g, 40mmol)的水溶液(15 mL)，室温搅拌过夜，反应结束后，用1M盐酸调pH=6-7，减压浓缩得到目标产物(6.9 g, 80 %)。
（6）7-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺的制备
7-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)庚酸(6.9 g 16mmol)溶于DCM(60 mL)，加入DMF (3 mL)、HOBT (8.65 g, 64 mmol)、EDC.HCl (12.3 g, 64 mmol)、TEA (8.1 g, 80mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(3.7 g, 32 mmol)，混合物室温搅拌17小时，减压浓缩、硅胶柱层析分离纯化得到目标产物(4.25g, 50 %)。
（7）7-(6-丙烯酰氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺的制备
7-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺(4.25 g, 8 mmol)溶于THF (50 mL)，加入TEA (2.42 g, 24 mmol)，冷却至-20 ℃，加入丙烯酰氯(0.72 g, 8 mmol)，室温搅拌反应2小时，反应结束后，制备柱色谱分离纯化得到目标产物(1.4 g, 30 %)。
（8）7-(6-丙烯酰胺基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
7-(6-丙烯酰氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺(1.4 g, 2.4 mmol)溶于THF (15 mL)中，加入1N盐酸(3 mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到白色固体的目标产物(0.3 g, 25 %)。
LC-MS: 502 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.32(s, 1H), 9.80 (d,1H), 9.59 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.74-6.36 (m, 1H), 6.32-6.27(d, 1H), 5.82-5.79(d, 1H), 4.21-4.19(m, 2H), 2.01-1.92(m, 3H), 1.85-1.78(m, 2H), 1.55-1.41(m, 3H), 1.35-1.27(m, 2H).
实施例2 6-(6-丙烯酰氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基己酰胺(化合物2)的制备
（1）6-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基)己酸乙酯的制备
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10.08g, 33 mmol)溶于1,4-二氧六环(100 mL)中，加入K2CO3 (20.7 g, 150 mmol)、6-羟基己酸乙酯(14.4g, 90 mmol)，加热到100℃反应72小时，反应液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析分离纯化得到目标产物(10.5g, 67 %)。
（2）6-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)己酸乙酯的制备
6-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基)己酸乙酯(10.5g,22 mmol) 溶于THF (100 mL)中，加入催化剂Raney Ni (1.2g)，通入H2还原反应，过滤、浓缩得到目标产物(8.9 g, 90 %)。
（3）6-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)己酸的制备
6-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)己酸乙酯(8.9g,20mmol)溶于甲醇(20 mL)，加入溶有LiOH (0.72 g, 30 mmol)的水溶液(5 mL)，室温搅拌过夜，反应结束后，用1M盐酸调pH=6-7，减压浓缩得到目标产物(7.02 g, 84 %)。
（4）6-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)己酰胺的制备
6-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)己酸(7.02 g,16.8 mmol)溶于DCM(25mL)，加入DMF (3 mL)、HOBT (11.34 g, 84 mmol)、EDC.HCl(16 g, 84 mmol)、TEA(17 g, 168 mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(9.8 g, 84 mmol)，混合物室温搅拌17小时，减压浓缩、硅胶柱层析分离纯化得到目标产物(5.65 g, 产率65 %)。
（5）6-(6-丙烯酰氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)己酰胺的制备
6-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)己酰胺(5.65g, 11mmol)溶于THF (150 mL)，加入TEA(2.02g, 20 mmol)，冷却至-10℃，加入丙烯酰氯(1.33g, 15mmol)，室温搅拌反应5小时，反应结束后，制备柱色谱分离纯化得到目标产物(3.14g, 50%)。
（6）6-(6-丙烯酰氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基己酰胺的制备
6-(6-丙烯酰氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)己酰胺(3.14g, 5.5 mmol)溶于THF (15 mL)中，加入1N盐酸(3 mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到白色固体的目标产物(0.53g, 20 %)。
LC-MS: 488 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.87(s, 1H), 8.48(s, 1H),8.02(d, 1H), 7.69-7.67(m, 1H), 7.28-7.23(m, 1H), 6.71-6.64(m, 1H), 6.49-6.45(d, 1H), 5.87(d, 1H), 4.41-4.31(m, 2H), 3.52-3.45(m, 2H), 2.25-2.12(m, 3H), 1.81-1.72(m, 3H), 1.69-1.48(m, 5H).
实施例3 8-(6-丙烯酰氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基辛酰胺（化合物3）的制备
（1）8-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基)辛酸甲酯的制备
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(11.08g, 33 mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，加入K2CO3 (20.7g, 150 mmol)、8-羟基辛酸甲酯(24g, 138 mmol)，加热到100℃反应72小时，反应液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析分离纯化得到目标产物(5.8g,36 %)。
（2）8-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)辛酸甲酯的制备
8-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基)辛酸甲酯(5.8g,12 mmol) 溶于THF (100 mL)中，加入催化剂Raney Ni (1.2g)，通入H2还原反应，过滤、浓缩得到目标产物(5 g, 90 %)。
（3）8-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)辛酸的制备
8-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)辛酸甲酯(5g, 11mmol)溶于甲醇(50 mL)，加入溶有LiOH (0.8 g, 33 mmol)的水溶液(10 mL)，室温搅拌过夜，反应结束后，用1M盐酸调pH=6-7，减压浓缩得到目标产物(4.12g, 84 %)。
（4）8-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)辛酰胺的制备
8-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)辛酸(4.12g, 9.2mmol)溶于DCM(25 mL)，加入DMF (3 mL)、HOBT(3.7 g, 27.6mmol)、EDC.HCl (5.29 g, 27.6 mmol)、TEA(4.7 g, 46 mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(3.23 g, 27.6 mmol)，混合物室温搅拌17小时，减压浓缩、硅胶柱层析分离纯化得到目标产物(3.01g, 60 %)。
（5）8-(6-丙烯酰氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)辛酰胺的制备
8-(6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)辛酰胺(3.01g, 5.5 mmol) 溶于THF (150 mL)，加入TEA (2.22 g, 22 mmol)，冷却至-20℃，加入丙烯酰氯(0.5 g,5.5 mmol)，室温搅拌反应2小时，反应结束后，制备柱色谱分离纯化得到目标产物(2.37 g, 72 %)。
（6）8-(6-丙烯酰氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基辛酰胺的制备
8-(6-丙烯酰氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)辛酰胺(2.37g, 4 mmol)溶于THF (30 mL)中，加入1N盐酸(3 mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到白色固体的目标产物(0.43 g, 21 %)。
LC-MS: 516 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.78(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.13-8.11(dd, 1H), 7.80-7.77(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.26(s, 1H),6.74-6.65(m, 1H), 6.32-6.27(d, 1H), 5.82-5.79(d, 1H),5.32-5.29(m, 1H), 4.22-4.18(m, 2H), 2.01-1.91(m, 4H),1.83-1.80(m, 2H), 1.50-1.43(m, 4H), 1.35-1.30(m, 2H).
实施例4 8-(6-丙烯酰氨基-4-((3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基辛酰胺(化合物4)的制备
（1）4-(3-乙炔基苯基氨基)-6-硝基喹唑啉-7-醇的制备
将N-(3-乙炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺 (11.08g, 30 mmol)溶于 60 mL DMF 中，加入2-(甲基磺酰基)乙醇 (5.59g, 45mmol)，冷却至0°C，加入氯化钠 (5.26g, 90 mmol)，升至室温，搅拌4小时，加入120 mL水，用1M的盐酸调节pH=3，过滤得目标化合物(10 g, 90 %)。
（2）8-羟基辛酸甲酯的制备
将8-甲氧基-8-氧代正辛酸(95g, 0.5mol)溶于400mL THF中，-15°C下加入250mL BH3-THF溶液(2M)，室温搅拌24小时。反应液减压蒸馏，硅胶柱层析分离得到目标产物 (78g, 90%)。
（3）8-氯辛酸甲酯的制备
室温下，将8-羟基辛酸甲酯(50g, 287mmol)加入到150 mL SOCl2中搅拌混悬，然后加入4 mL DMF。将混悬液加热回流18小时至黄色溶液。减压蒸馏除去过量SOCl2得到棕色的糖浆物，使之与甲苯共沸两次除去过量的SOCl2，得到棕色的固体，将固体溶于少量的二氯甲烷中，快速过滤通过硅胶。将滤液合并，减压蒸馏得到目标化合物(27.6 g, 50%)。
（4）8-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基)辛酸甲酯的制备
将4-(3-乙炔基苯基氨基)-6-硝基喹唑啉-7-醇(9.18g, 30 mmol)溶于60 mL DMF中，加入8-氯辛酸甲酯(8.67, 45 mmol) 和K2CO3(12.44g, 90 mmol)，混合物90°C反应24小时，加入150 mL水，过滤，得到目标化合物(12.5 g, 90 %)。
（5）8-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)辛酸甲酯的制备
将8-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧)辛酸甲酯(12.5g, 27mmol)溶于THF(100 mL)中，加入催化剂Raney Ni (1.2 g)，通入氢气还原反应，减压蒸馏得到目标化合物(10.5g, 90%)。
（6）8-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)辛酸的制备
将8-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)辛酸甲酯(10.5g, 24mmol)溶于50mL 甲醇中，加入LiOH(0.8g, 33mmol) 的水(10mL) 溶液，室温搅拌过夜。反应完全后，加入1M 盐酸调节pH=6-7，过滤得到目标化合物 (8.5g, 84%)。
（7）8-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)辛酰胺的制备
将8-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)辛酸 (8.5g,20 mmol) 溶于25mL DCM 和3mL DMF中，加入HOBT (8.1g,60mmol)，EDC.HCl (11.5g, 60mmol)，TEA (10.1g, 100mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(7.02g, 60mmol)，混合物室温搅拌反应17小时，减压蒸馏，硅胶柱层析分离得到目标化合物(6.2g,60 %)。
（8）8-(6-丙烯酰氨基-4-((3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)辛酰胺的制备
-20°C，将8-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)辛酰胺(6.2g, 12mmol) 溶于150mL THF和TEA(3.6g, 36mmol)中，加入丙烯酰氯(1.08g, 12mmol)，室温搅拌2小时，反应完全后，快速制备色谱分离得到目标化合物(4.45g, 65%)。
（9）8-(6-丙烯酰氨基-4-((3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基辛酰胺的制备
将8-(6-丙烯酰氨基-4-((3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)辛酰胺 (4.55g, 7.8 mmol) 溶于30 mLTHF 中，加入3 mL 1N的HCl，室温搅拌反应2小时，减压蒸馏，硅胶柱层析分离得到白色固体目标化合物 (1.8 g, 50%)。
分子式：C27H29N5O4 分子量：487.55 LC-MS: 488 (M+H)+
1H NMR (DMSO) δ: 11.37(s, 1H), 10.39-10.22(m, 1H),9.86(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.88(s, 1H), 7.80(s, 1H),7.68(d, J=8.39 Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.42(m, 2H),6.75(m, 1H), 6.33(m, 1H), 5.85(m, 1H), 4.29(s, 1H),4.26(m, 2H), 1.95-1.85(m, 4H), 1.52-1.43(m, 4H), 1.36-1.26(m, 4H)
实施例5 (E)-7-(6-丁基-2-烯酰氨-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基庚酰胺(化合物5)的制备
（1）(E)-7-(6-丁基-2-烯酰氨-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺的制备
20°C，将实施例7步骤（4）制得的7-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺(1.2g, 2.4mmol)溶于THF(30mL)，HATU(4.56g, 12mmol)，TEA(7.2g, 7.2mmol)中，加入丁烯酸(1.08g, 12mmol)，室温搅拌10小时至反应完全，快速制备色谱分离得到目标化合物(4.45g, 65%)。
（2）(E)-7-(6-丁基-2-烯酰氨-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
将(E)-7-(6-丁基-2-烯酰氨-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺(4.45g, 7.8 mmol)溶于30mL THF中，加入3 mL 1N HCl，室温搅拌2小时，反应物减压蒸馏，硅胶柱层析分离得到白色固体目标化合物(0.9 g, 25%)。
LC-MS: 488 (M+H)+
1H NMR (DMSO) δ: 10.34(s, 1H), 9.79(s, 1H), 9.34(m,1H), 8.88(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.67(s, 1H),8.53(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.49(m, 1H),7.42(m, 2H), 6.75(m, 1H), 6.33(m, 1H), 5.85(m, 1H),4.29(s, 1H), 4.27-4.18(m, 3H), 3.59(s, 1H), 1.95-1.85(m, 3H), 1.52-1.43(m, 3H), 1.36-1.21(m, 3H)
实施例6 (E)-7-(6-(4-(二甲氨基)丁基-2-烯酰氨)-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基庚酰胺(化合物6)的制备
（1）(E)-7-(6-溴丁基-2-烯酰氨)-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺的制备
将实施例7步骤（4）制得的7-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺 (1.7g, 3.4 mmol)溶于50mL THF中，加入HATU (3.8g, 10 mmol)，TEA (1.02g,10mmol)和4-溴丁烯酸(0.56g, 10mmol)，室温搅拌17小时，反应物减压蒸馏，硅胶色谱柱分离得到目标化合物(6.2g, 60 %)。
（2）(E)-7-(6-(4-(二甲氨基)丁基-2-烯酰氨)-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺的制备
将(E)-7-(6-溴丁基-2-烯酰氨)-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺(1.6g, 2.4mmol) 溶于30mL THF中，加入二甲胺(0.19g, 2.4mmol)和1mL TEA，混合物室温搅拌反应10小时，反应物减压蒸馏，硅胶柱层析分离得到白色固体目标化合物(0.6 g, 41%)。
（3）(E)-7-(6-(4-(二甲氨基)丁基-2-烯酰氨)-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
将(E)-7-(6-(4-(二甲氨基)丁基-2-烯酰氨)-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺 (0.6g, 0.9mmol)溶于30 mL THF中，加入3 mL 1N HCl，室温搅拌2小时，反应物减压蒸馏，硅胶柱层析分离得到目标化合物(0.17 g, 25%)。
分子式：C29H34N6O4 分子量：530.62 LC-MS: 531(M+H)+
1H NMR (DMSO) δ: 11.34(s, 1H), 11.00(s, 1H), 10.45(s, 1H), 10.06(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.90(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70(m, 1H), 7.51-7.41(m, 3H), 6.90-6.96(m,1H), 6.80-6.76(m, 1H), 4.29(s, 1H), 4.26-4.23(m, 2H),3.97-3.94(m, 2H), 2.76(s, 6H), 1.98-1.30(m, 10H)
实施例7 7-(6-丙烯酰氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基庚酰胺（化合物7）的制备
（1）7-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基)庚酸乙酯的制备
将实施例4步骤（1）制得的4-(3-乙炔基苯基氨基)-6-硝基喹唑啉-7-醇(9.18g, 30 mmol)溶于60mL DMF中，加入7-溴庚酸乙酯(10.67g, 45 mmol)和K2CO3 (12.44g, 90 mmol)，90°C反应4小时，反应混合物中加入150 mL水，过滤得到目标化合物(12.5 g, 90 %)。
（2）7-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)庚酸乙酯的制备
将7-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基)庚酸乙酯(12.5g, 27mmol)溶于THF(100mL)中，加入催化剂Raney Ni (1.2g)在，通入氢气还原反应，减压蒸馏得到目标化合物(10.5g, 90%)。
（3）7-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)庚酸的制备
将7-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)庚酸乙酯 (10.5g, 24mmol)溶于50mL 甲醇中，加入LiOH (0.8g, 33mmol) 的水(10 mL)溶液，室温搅拌过夜至反应完全。混合物加入1M HCl 调pH=6-7，过滤得到目标化合物(8.5g, 84%)。
（4）7-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺的制备
将7-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)庚酸(8.5g,20mmol)溶于25mL DCM 和3 mL DMF中，加入HOBT (8.1g, 60mmol)，EDC.HCl (11.5g, 60 mmol)，TEA (10.1g, 100mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(7.02 g, 60mmol)，混合溶液室温搅拌17小时，减压蒸馏，硅胶柱层析分离得到目标化合物 (6.2g,60 %)。
（5）7-(6-丙烯酰氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺的制备
-20°C，将7-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基)氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺(6.2g, 12mmol)溶于THF(150mL)和TEA(3.6g, 36mmol)中，加入丙烯酰氯(1.08g, 12mmol)，室温搅拌2小时至反应完全，快速制备色谱分离得到目标化合物(4.45g, 65%)。
（6）7-(6-丙烯酰氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
将7-(6-丙烯酰氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺(4.55g, 7.8 mmol)溶于30 mL THF中，加入3 mL 1N HCl，反应液室温搅拌2小时，减压蒸馏，硅胶柱层析分离得到白色固体目标化合物(0.9 g, 25%)。
LC-MS: 474 (M+H)+
1H NMR (DMSO) δ: 11.17(s, 1H), 10.37(s, 1H), 9.83(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.85(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.49(m, 1H), 7.42(m, 2H), 6.75(m, 1H), 6.33(m, 1H), 5.85(m, 1H), 4.29(s, 1H), 4.26(m, 2H), 1.95-1.85(m, 4H), 1.52-1.43(m, 3H), 1.36-1.26(m, 3H)
实施例8 (E)-7-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-6-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺)喹唑啉-7-基)氧基)-N-羟基庚酰胺(化合物8)的制备
（1）(E)-7-(6-(4-溴丁-2-烯酰胺)-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺的制备
将实施例7步骤（4）制得的7-(6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺(1.7g, 3.4 mmol)溶于50 mL THF中，加入HATU (3.8 g,10 mmol)，TEA (1.02g,10mmol)和(E)-4-溴丁-2-烯酸 (0.16 g, 10mmol)，混合物室温搅拌反应17小时，减压蒸馏，硅胶柱层析分离得到目标化合物(6.2g,60 %)。
（2）(E)-7-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-6-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺的制备
向(E)-7-(6-(4-溴丁-2-烯酰胺)-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺(0.8g, 1.2 mmol)的30mL THF溶液中加入哌啶(0.21g, 2.4 mmol)，1 mL TEA，反应液室温搅拌反应10小时，减压蒸馏，硅胶柱层析分离得到白色固体状目标产物(0.6 g, 75%)。
（3）(E)-7-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-6-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺)喹唑啉-7-基)氧基)-N-羟基庚酰胺的制备
向(E)-7-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-6-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺)喹唑啉-7-基氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚酰胺 (0.6g, 0.9mmol)的30 mL THF溶液中加入3 mL 1N HCl，混合物室温搅拌反应2小时，减压蒸馏，硅胶柱层析分离得到目标化合物(0.1 g, 19%)。
LC-MS: 571 (M+H)+
1H NMR (MeOD) δ 8.80(s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.91(s,1H), 7.76(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.15(m,1H), 7.0(m, 1H), 6.76(s, 1H), 5.74(s, 1H), 4.35(m,1H), 4.20(m, 2H), 3.95(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.54(s,1H), 3.23(s, 3H), 3.06(s, 1H), 2.85-2.47(m, 4H), 2.28-2.12(m, 4H), 1.93-1.87(m, 8H), 1.70-1.28(m, 6H)
参照上述方法，还可以制备如下化合物：

Claims (4)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为未被取代或被1～3个相同或不同的Ra取代的C2-6烯基，
Ra为卤素，羟基，氨基，三氟甲基，C1-6烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基；
R2为羟基或C1-4烷基；
R3，R4和R5分别为氢原子；
R6为氢原子或C1-4烷基；
Y为-O-；
W为C5-7烷基；
X为N；
T为键；
R7为氢原子，卤素，羟基，氨基，三氟甲基，甲氧基，乙炔基或丙炔基，n为1，2或3，且n≥2时，R7可以相同或不同。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自：
3.含有权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
4.如权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
CN201210568369.3A 2012-12-25 2012-12-25 含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂 Active CN103896860B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210568369.3A CN103896860B (zh) 2012-12-25 2012-12-25 含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210568369.3A CN103896860B (zh) 2012-12-25 2012-12-25 含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103896860A CN103896860A (zh) 2014-07-02
CN103896860B true CN103896860B (zh) 2016-02-17

Family

ID=50988483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210568369.3A Active CN103896860B (zh) 2012-12-25 2012-12-25 含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103896860B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187919A (zh) * 2016-06-30 2016-12-07 浙江大学 含异羟肟酸侧链的喹唑啉衍生物及制备和应用
CN105968103B (zh) * 2016-07-18 2018-11-27 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403580B1 (en) * 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
CN101535279A (zh) * 2006-09-11 2009-09-16 柯瑞斯公司 含锌结合基的喹唑啉基egfr抑制剂
CN102088854A (zh) * 2008-07-11 2011-06-08 美瑞德生物工程公司 作为细胞毒素剂的药物化合物及其使用方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403580B1 (en) * 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
CN101535279A (zh) * 2006-09-11 2009-09-16 柯瑞斯公司 含锌结合基的喹唑啉基egfr抑制剂
CN102088854A (zh) * 2008-07-11 2011-06-08 美瑞德生物工程公司 作为细胞毒素剂的药物化合物及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103896860A (zh) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105555782B (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN105753872B (zh) 二螺吡咯烷衍生物
CN103347876B (zh) 苯胺取代的喹唑啉衍生物及其制备方法与应用
EP3464275B1 (en) Egfr inhibitor compounds
CN102382065B (zh) 苯胺取代的喹唑啉衍生物
CN106536506A (zh) 苯并咪唑衍生物作为erbb酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症
CZ2003486A3 (cs) Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CN106536503A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN103965174A (zh) 含有锌结合基的喹唑啉基egfr酪氨酸激酶抑制剂
CN114728945B (zh) 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
CN108707139A (zh) 氨基嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN106478605A (zh) 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN103140484A (zh) 环状胺氮杂杂环甲酰胺
CN104045642A (zh) 含嘧啶或吡啶的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN104447765A (zh) 三环化合物及其药物组合物和应用
KR20060009893A (ko) Ｓｒｃ 억제제와 조합된 항혈관형성제를 포함하는 치료제및 이것의 치료 용도
JP2009533472A (ja) 癌治療法
CN110903283B (zh) 一种取代的喹唑啉类化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途
CN103896860B (zh) 含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂
CN103965119A (zh) 含有锌结合基的不可逆egfr酪氨酸激酶抑制剂
CN107428762B (zh) 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
CA3130471C (en) Pan-raf kinase inhibitor and use thereof
CN103130775B (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
CN102452989B (zh) 苯胺取代的喹唑啉衍生物
CN110317173B (zh) 用作fgfr不可逆抑制剂的酰胺基吡唑类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220530

Address after: Room 301, Building 3, East of Qishanzhuang Village, Zhangjiawan Town, Tongzhou District, Beijing

Patentee after: Beijing Aohe Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd.

Address before: 134000 room 210, service building 2, Jingkai Ring Road, Tonghua Economic Development Zone, Jilin Province

Patentee before: TONGHUA JIDA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right