CN102382065B - 苯胺取代的喹唑啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的苯胺取代的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L或n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及苯胺取代的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌症的作用。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avian erythroblasticleukemia viral，v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER2(human epidermal growth factorreceptor-2)/ErbB-2/Teu/p 185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归入HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。临床研究表明，EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结合胞内区激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER家族激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡发挥治疗作用。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，目前已有药物进入临床研究阶段，研究结果表明这种对HER/ErbB家族均有抑制作用的药物除了提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生。
目前上市的药物包括选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinb，Iressa，ZD1839)、埃罗替尼(erlotinib，Tarceva，OSI2774)以及EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼(Lapatinib，Tykerb，GW572016)。研究发现，某些肿瘤初始对其产生良好的治疗反应，然而治疗几个月后又出现疾病进展，产生天然或继发性耐药。
本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用和减少耐药性产生的药物为目标，发现了具有Pan-HER抑制作用的苯胺取代的喹唑啉衍生物。
发明内容
本发明提供了一类治疗肿瘤的化合物，具体技术方案如下：
通式(I)所示的化合物：
其中，R1选自：未被取代或被1至2个取代基Q1取代的以下基团：
C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、6-10元并环C0-6烷基、7-10元螺环C0-6烷基或7-10元桥环C0-6烷基，且所述并环、螺环或桥环中的碳原子可以被1～3个O、S(O)m、N(H)m、NCH3、C(O)替换，
Q1选自：卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基或C3-8环烷基；
R2选自：
R7、R8和R9分别独立的选自：氢原子，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的5-7元杂环基C0-6烷基，且所述5-7元杂环基中至少一个碳原子被C(O)、S(O)m或N(H)m替换，
Q2选自：卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰胺基；
或者R7和R9与其所连双键形成5-8元环状结构，所述5-8元环状结构可以进一步被1至2个取代基Q3取代，且其中的碳原子可以被1～2个O、S(O)m、N(H)m、NCH3或C(O)替换，
Q3选自：卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基或卤素原子取代的C1-6烷氧基；
R3选自：氢原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子取代的C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰胺基；
R4、R5和R6分别独立的选自：氢原子，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子取代的C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基或二(C1-6烷基)胺基；
L选自：共价键，O，S(O)m，N(H)m，NCH3或C(O)；
X选自：共价键，C(O)或S(O)m；
n选自：1，2或3；
m选自：0，1或2。
优选为：
其中，R1选自：未被取代或被1至2个取代基Q1取代的以下基团：
C1-4烷基、C3-4烯基、C3-4炔基、6-10元饱和并环C0-4烷基、7-10元饱和螺环C0-4烷基或7-10元饱和桥环C0-4烷基，且所述并环、螺环或桥环中的碳原子可以被1～3个O、S(O)m、N(H)m、NCH3、C(O)替换，
Q1选自：卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基或C3-6环烷基；
R2选自：
R7和R8分别独立的选自氢原子；
R9选自：未被取代或被1至2个取代基Q2取代的6-7元杂环基C0-4烷基，且所述6-7元杂环基中至少一个碳原子被C(O)、S(O)m或N(H)m替换，
Q2选自：卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基磺酰胺基，
其中，当上述6-7元杂环为吗啉环时，2-位碳原子不能被C(O)替换；
或者R7和R9与其所连双键形成5-6元环状结构，所述5-6元环状结构可以进一步被1至2个取代基Q3取代，且其中的碳原子可以被1～2个O、S(O)m、N(H)m、NCH3或C(O)替换，
Q3选自：卤素原子、羟基、氨基，羧基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基或卤素原子取代的C1-4烷氧基；
R3选自：氢原子，卤素原子，氰基，硝基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4、R5和R6分别独立的选自：氢原子，卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素原子取代的C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷氧基或二(C1-4烷基)胺基；
L选自：共价键，O，S(O)m或N(H)m；
X选自：共价键，C(O)或S(O)m；
n选自：1，2或3；
m选自：0，1或2。
优选为：
其中，R1选自：未被取代或被1至2个取代基Q1取代的以下基团：
C1-4烷基，
且其中的碳原子可以被1～3个O、S(O)m、N(H)m、NCH3、C(O)替换，
p选自0、1或2，
Q1选自：卤素原子，羟基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基磺酰胺基；
R2选自：
R7和R8分别独立的选自氢原子；
R9选自：未被取代或被1至2个取代基Q2取代的6-7元杂环基C0-4烷基，且所述6-7元杂环基中至少一个碳原子被C(O)或S(O)m替换，
Q2选自：卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基磺酰胺基，
其中，当上述6-7元杂环为吗啉环时，2-位碳原子不能被C(O)替换；
或者R7和R9与其所连双键形成5-6元环状结构，所述5-6元环状结构可以进一步被1至2个取代基Q3取代，且其中的碳原子可以被1～2个O、S(O)m、N(H)m、NCH3或C(O)替换，Q3选自：氟原子，氯原子，氰基，甲基，甲氧基或三氟甲氧基；
R3选自：卤素原子或氰基；
R4、R5和R6分别独立的选自：氢原子，卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基或二(C1-4烷基)胺基；
L选自：共价键，O，S(O)m或N(H)m；
X选自：共价键，C(O)或S(O)m；
n选自：1，2或3；
m选自：0，1或2。
优选为：
其中，R1选自：未被取代或被1至2个取代基Q1取代的以下基团：
C1-4烷基，
p选自0、1或2，
Q1选自：卤素原子，氨基，C1-4烷基，C1-4烷基胺基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基或甲基磺酰胺基；
R2选自：
R7和R8分别独立的选自氢原子；
R9选自：未被取代或被1至2个取代基Q2取代的2-氧代哌嗪-1-基C1-4烷基，3-氧代哌嗪-1-基C1-4烷基或3-氧代吗啉-4-基C1-4烷基，
Q2选自：甲基，乙基，丙基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基或甲基磺酰胺基；或者R7和R9与其所连双键形成
R3选自：氟原子，氯原子或溴原子；
R4、R5和R6分别独立的选自：氢原子，氟原子，溴原子，甲基，甲氧基，三氟甲氧基或二(甲基)胺基；
L选自：共价键，O，S(O)m或N(H)m；
X选自：共价键，C(O)或S(O)m；
n选自：1，2或3；
m选自：0，1或2。
优选为：
其中，R1选自：甲基，乙基，
R2选自：
R7和R8分别独立的选自氢原子；
R9选自：未被取代或被1至2个取代基Q2取代的2-氧代哌嗪-1-基甲基，3-氧代哌嗪-1-基甲基或3-氧代吗啉-4-基甲基，
Q2选自：甲基或乙基；
或者R7和R9与其所连双键形成
R3选自：氟原子，氯原子或溴原子；
R4、R5和R6分别独立的选自：氢原子，氟原子，甲基，甲氧基或三氟甲氧基；
L选自：共价键，O或N(H)m；
X选自：共价键，C(O)或S(O)m；
n选自：1，2或3；
m选自：0，1或2。
进一步优选为：
其中R1选自：甲基，乙基，
R2选自：
R7和R8分别独立的选自氢原子；
R9选自：2-氧代哌嗪-1-基甲基，4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基甲基，3-氧代哌嗪-1-基甲基，4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基甲基或3-氧代吗啉-4-基甲基；
或者R7和R9与其所连双键形成
R3选自：氟原子或氯原子；
R4、R5和R6分别独立的选自氢原子；
L选自：共价键，O或N(H)m；
X选自：共价键，C(O)或S(O)m；
n选自：1，2或3；
m选自：0，1或2。
进一步优选为：
其中R1选自：甲基，
R2选自：
R7和R8分别独立的选自氢原子；
R9选自：
或者R8选自氢原子，R7和R9与其所连双键形成
R3选自：氟原子或氯原子；
R4、R5和R6分别独立的选自氢原子；
L代表O；
X选自C(O)；
n代表2。
本发明所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
本发明所述“C3-6烯基”是指含有双键的碳原子数为3～6的直链或支链或环状的烯基，如1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等。
本发明所述“C3-6炔基”是指含有三键的碳原子数为3～6的直链或支链或环状的炔基，如丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基等。
本发明所述“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
本发明所述的“C3-8环烷基”是指3～8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，例如环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。C1-6烷基胺基等。
本发明所述“C1-6烷基胺基”为C1-6烷基通过胺基与其他结构相连接的基团，如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、异丙基胺基、丁基胺基、异丁基胺基、叔丁基胺基、仲丁基胺基、戊氧基胺基、新戊基胺基、己氧基胺基等。
本发明所述“二(C1-6烷基)胺基”为两个相同或不同的C1-6烷基通过胺基与其他结构相连接的基团，如二甲基胺基、二乙基、二丙基胺基、二丁基胺基等。
本发明所述“C1-6烷基羰氧基”、“C1-6烷基酰胺基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基磺酰胺基”、“C1-6烷基亚磺酰基”分别为C1-6烷基通过羰氧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“6-10元并环”是指一类由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的含有6-10个碳原子或/及非碳原子的稠环结构。包含“6-10元饱和并环”及“6-10元不饱和并环”。环中的非碳原子称为杂原子。常见的杂原子有氮、氧和硫等。包括5，6-二氢咪唑[1.2-a]吡嗪-7(8H)-基、5，6-二氢-1，7-萘啶-7(8H)-基、5H-吡咯[3.4-b]吡啶-6(7H)-基、7，8-二氢吡啶[4.3-d]嘧啶-6(5H)-基、2，3，6，7-四氢-1H-吡唑[4.3-c]吡啶-5(4H)-基、6，7-二氢噻唑[5.4-c]吡啶-5(4H)-基、3-甲基-6，7-二氢-3H-吡唑[4.5-c]吡啶-5(4H)-基，2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基等。
本发明所述“7-10元螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有7-10个碳原子或/及非碳原子的稠环结构。包含“7-10元饱和螺环”及“7-10元不饱和螺环”。环中的非碳原子称为杂原子。常见的杂原子有氮、氧和硫等。包括6-氮螺[2.5]辛烷-6-基、7-氮螺[3.5]壬烷-7-基、8-氮螺[4.5]癸烷-8-基、1-甲基-1，7-二氮螺[4.4]壬烷-7-基、2-甲基-2，6-二氮螺[3.4]辛烷-6-基、6-氮螺[3.4]辛烷-6-基、2-氧杂-7-氮螺[4.5]葵烷-7-基、2-氧杂-8-氮螺[4.5]葵烷-8-基、2-甲基-2，7-二氮螺[4.5]癸烷。
本发明所述“7-10元桥环”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有6-10个碳原子或/及非碳原子的稠环结构。包含“7-10元饱和桥环”及“7-10元不饱和桥环”。环中的非碳原子称为杂原子。常见的杂原子有氮、氧和硫等。包括(1S，4S)-2-甲基-2-氮双环[2.2.1]己烷、2-氮双环[2.2.1]庚烷、8-甲基双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-8氮双环[3.2.1]辛烷、2-氮双环[2.2.2]辛烷、7-氮双环[2.2.1]庚烷、3-氮双环[3.2.1]辛烷、3-氮双环[3.3.2]癸烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷。
本发明所述“5-7元杂环基”是指由5-7个碳原子及非碳原子构成的环状结构，环中的非碳原子称为杂原子。常见的杂原子有氮、氧和硫等。包括：吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。
本发明所述“5-8元环状结构”是指由5-8个碳原子及/或非碳原子构成的环状结构，环中的非碳原子称为杂原子。常见的杂原子有氮、氧和硫等。包含(1)不含有杂原子的5-8元不饱和环状结构；(4)含有杂原子的5-8元不饱和环状结构。
(1)“不含有杂原子的5-8元不饱和环状结构”包括环烯基，选自环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、环庚烯、环庚二烯、环庚三烯、环辛烯、环辛二烯、环辛三烯、环辛四烯等。
(2)“含有杂原子的5-8元不饱和环状结构”包括吡咯、二氢吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、1，2-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等。
特别优选的化合物包括：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
反应方程式：
原料2＝R1-LH；原料3＝R2-Cl或R2-Br
反应步骤：
原料1的合成参考专利US 2005/0250761 A1合成
步骤1：中间体1的制备
将原料2溶于THF中，分批加入NaH，室温下搅拌反应。原料1固体加到反应液中，加热回流反应。冷却至室温，加水，将THF蒸干，过滤，固体真空干燥得到中间体1。
步骤2：中间体2的制备
将中间体1分批加到烯盐酸中，然后加入铁粉，加热反应结束后，冷至室温用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干得中间体2。
步骤3：中间体3的制备
将中间体2溶于THF中，依次加入三乙胺和原料3，室温下搅拌反应。向溶液中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸干得中间体3。
步骤4：式(I)化合物的制备
将中间体3溶于TFA中，室温下搅拌反应。溶液用1N NaOH调至碱性，析出固体，过滤，固体真空干燥得式(I)化合物。
或者反应方程式：
原料5＝R1-LH；原料6＝R2-Cl或R2-Br
反应步骤：
原料4的合成参考专利US 2005/0250761 A1合成
步骤1：中间体4的制备
将原料5溶于THF中，分批加入NaH，室温下搅拌反应。原料4固体加到反应液中，加热回流反应。冷却至室温，加水，将THF蒸干，过滤，固体真空干燥得中间体4。
步骤2：中间体5的制备
将中间体4分批加到烯盐酸中，然后加入铁粉，加热反应结束后，冷至室温用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干得中间体5。
步骤3：式(I)化合物的制备
将中间体5溶于THF中，依次加入三乙胺和原料6，室温下搅拌反应。向溶液中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸干得式(I)化合物。
以上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、L和n如前文所定义。
临床上，本发明式(I)化合物可以以游离的形式或其药学上可接受的盐的形式使用。本发明式(I)化合物显碱性，可以与无机酸或有机酸形成酸式盐。
本发明所述的化合物包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。
本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种药用载体制成药物制剂。所述药物制剂指临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以用于治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的用途，其中的过度增生疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自：脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤)、前列腺癌或甲状腺癌；非癌性疾病为例如皮肤或前列腺的良性增生。
本发明还涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，包含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂，所述第二治疗剂选自：抗代谢物，包括但不仅限于卡培他滨、吉西他滨；生长因子抑制剂，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼；抗体，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群；烷化剂类，包括但不仅限于环磷酰胺、卡莫司汀；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物具有优良的抗肿瘤作用，对于治疗肿瘤疾病有优良效果；
(2)本发明化合物减少了耐药性的产生；
(3)本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。本发明化合物的体外抗肿瘤活性测定
以下通过体外酶学抑制活性以及体外细胞学抑制活性进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外酶学抑制活性
供试品：对照药：Gefitinib、erlotinib盐酸盐，购自安庆沃德化工有限公司；
本发明化合物：自制，其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例；
实验方法：1.试验用试剂配制
①1.25倍不含MnCl2的激酶缓冲液(62.5mM HEPES，Ph＝7.5，0.001875％ Brij-35，12.5mMMgCl2，2.5mM DTT)；
②1.25倍含MnCl2的激酶缓冲液(62.5mM HEPES，pH 7.5，0.001875％ Brij-35，12.5mMMgCl2，12.5mM MnCl2，2.5mM DTT)；
③终止液(100mM HEPES，pH＝7.5，0.015％ Brij-35，0.2％ Coating Reagent #3，50mMEDTA)；
④2.5倍激酶溶液(1.25倍激酶缓冲液中加入相应的激酶配制2.5倍EGFR，HER2，HER4激酶溶液)；
⑤2.5倍肽溶液(1.25倍激酶缓冲液中加入FAM标记的肽和ATP配制肽溶液)；
⑥5倍化合物溶液(采用100％DMSO配制50倍不同浓度梯度的化合物溶液，用水稀释10倍为5倍不同浓度梯度的化合物溶液)；
2.取5μL 5倍化合物溶液加入384孔板；
3.加入10μL2.5倍酶溶液孵育10min；
4.然后加入10μL2.5倍肽溶液，28℃，反应1h；
5.最后加入25μL终止液终止反应，Caliper读取数据。
6.曲线拟合得出IC50
计算抑制率(％)＝(最大转换率-转换率)/(最大转换率-最小转换率)×100，采用Xlfit软件进行曲线拟合，得出IC50值。
上述实验是委托上海睿智化学研究有限公司进行的。
表1-1本发明化合物对EGFR的酶学抑制活性
| 化合物 | 酶学抑制活性IC50(nM)——EGFR |
| Gefitinib | 1.6 |
| 化合物2 | 1.4 |
| 化合物4 | 1.6 |
表1-2本发明化合物对HER2的酶学抑制活性
| 化合物 | 酶学抑制活性IC50(nM)——HER2 |
| Gefitinib | 318 |
| Erlotinib盐酸盐 | 454 |
| 化合物2 | 310 |
| 化合物4 | 259 |
| 化合物7 | 97 |
表1-3本发明化合物对HER4的酶学抑制活性
| 化合物 | 酶学抑制活性IC50(nM)——HER4 |
| Erlotinib盐酸盐 | 49 |
| 化合物1 | 46 |
| 化合物4 | 41 |
| 化合物7 | 12 |
| 化合物8 | 20 |
实验结论：由表1可见，本发明化合物对EGFR激酶具有较强的抑制活性，优于上市药物gefitinib；本发明化合物对HER2和HER4激酶具有较强的抑制活性，与上市药物相比表现出较好的安全性。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
以下三个化合物参照专利US 2005/0250761 A1合成：
(1)N-(3-氯-4-氟苯基)N-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
(2)N4-(3-氯-4-氟苯基)-N4-(3，4-二甲氧基苄基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
(3)N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
实施例1N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-6-氧代环己-1-烯酰胺(化合物1)的
制备
(1)N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氧代环己酰胺的制备
将2-氧代环己酸(670mg，4.72mmol)，HATU(2.69g，7.08mmol)和DIEA(1.22g，9.46mmol)溶于20mL DMF中，室温下搅拌20min，然后加入N4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺(1.0g，3.14mmol)，50度反应24h。加水，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后经柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氧代环己酰胺570mg，产率41％。
(2)N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-6-氧代环己-1-烯酰胺的制备
冰水浴下，将吡啶(102mg，1.29mmol)和苯基氯化硒(247mg，1.29mmol)溶于无水二氯甲烷中，搅拌30min后，加入N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氧代环己酰胺(570mg，1.29mmol)，继续反应1h后，用10％盐酸洗2次，有机相冷却到0度，分批加入307mg 30％的双氧水。1h后，加入10mL水淬灭，用饱和碳酸氢钠洗，干燥，浓缩后经柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-6-氧代环己-1-烯酰胺50mg，产率8.8％。
分子式：C22H18ClFN4O3 分子量：441 质谱(m/e)：441.1(M+1)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：11.65(s，1H)，9.11(s，1H)，8.67(s，1H)，8.45(t，1H)，7.96(m，1H)，7.65(s，1H)，7.60(m，1H)，7.28(s，1H)，7.17(t，1H)，5.32(s，2H)，4.14(s，3H)，2.74(m，2H)，2.68(t，2H)，2.17(m，2H)
实施例2(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-(3-吗啉酮-4-基)-2-丁烯酰胺(化
合物2)的制备
(1)(E)-4-(3-吗啉酮-4-基)丁烯酸甲酯的制备
将3-吗啉酮(10.1g，0.1mol)，4-溴巴豆酸甲酯(25g，0.12mol)，碳酸铯(97g，0.3mol)和PdCl2(dppf)(2g，2.7mmol)溶于200mL二氧六环中，加热到100度反应12h。加水用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离得油状物5.2g，产率41％。
(2)(E)-4-(3-吗啉酮-4-基)丁烯酸的制备
将(E)-4-(3-吗啉酮-4-基)丁烯酸甲酯(500mg，2.5mmol)溶于30mL甲醇中，-10℃下加入氢氧化钡(476mg，1.5mmol)的水溶液，搅拌反应16h。反应结束后调PH＝2，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经柱层析分离得白色固体220mg，产率51％。
(3)(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-(3-吗啉酮-4-基)-2-丁烯酰胺的制备
将(E)-4-(3-吗啉酮-4-基)丁烯酸(500mg，2.7mmol)和N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺(836mg，2.7mmol)，HATU(1.03g，2.7mmol)溶于20mL DMF中，加入3mL DIEA。室温下搅拌反应过夜，反应结束后过滤得白色固体，经水，甲醇洗涤干燥后得(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-(3-吗啉酮-4-基)-2-丁烯酰胺150mg，产率32％。
分子式：C23H21ClFN504 分子量：485.9 质谱(m/e)：486.1(M+1)
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：9.74(s，1H)，9.46(s，1H)，8.83(s，1H)，8.52(s，1H)，8.11(m，1H)，7.80(m，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.28(s，1H)，5.32(m，1H)，4.17(s，2H)，4.02(s，3H)，3.94(t，2H)，3.48(t，2H)，3.30(d，2H)
实施例3(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基1-4-(4-甲基-2-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯
酰胺(化合物3)的制备
(1)4-甲基-2-哌嗪酮的制备
将2-哌嗪酮(2.0g，20mmol)和5mL甲醛水溶液溶于20mL THF中，冰水下加入硼氢化钠(2.28g，60mmol)，升至室温反应2h后，用糊状硫酸钠淬灭，过滤，将溶剂蒸干得4-甲基-2-哌嗪酮。该产物不经处理直接用于下一步反应。
(2)(E)-4-(4-甲基-2-哌嗪酮-1-基)丁烯酸甲酯的制备
将4-甲基-2-哌嗪酮(1.5g，13mmol)在冰水浴下加入到NaH(60％，720mg，18.0mmol)的THF溶液中，反应20min后。滴加4-溴巴豆酸甲酯(2.31g，13mmol)，继续反应12h。向反应液中滴加饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干得(E)-4-(4-甲基-2-哌嗪酮-1-基)丁烯酸甲酯2.1g，该产品不经提出直接用于下一步反应。
(3)(E)-4-(4-甲基-2-哌嗪酮-1-基)丁烯酸的制备
将(E)-4-(4-甲基-2-哌嗪酮-1-基)丁烯酸甲酯(2.1g，10mmol)溶于2N的盐酸溶液中，加入回流反应12h。加水用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱分离得(E)-4-(4-甲基-2-哌嗪酮-1-基)丁烯酸970mg，产率49％。
(4)(E)-4-(4-甲基-2-哌嗪酮-1-基)丁烯酰氯的制备
将(E)-4-(4-甲基-2-哌嗪酮-1-基)丁烯酸(970mg，4.9mmol)溶于10mL二氯甲烷中，滴加1滴DMF，然后滴加2mL草酰氯，室温下反应2h。将二氯甲烷抽干得固体(E)-4-(4-甲基-2-哌嗪酮-1-基)丁烯酰氯，该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(5)(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-(4-甲基-2-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺的制备
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺(1.59g，5mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入0.5mL三乙胺，冰水下加入(E)-4-(4-甲基-2-哌嗪酮-1-基)丁烯酰氯(1.08g，5mmol)，升至室温反应2h，将溶剂蒸干，柱分离(PE∶EA＝1∶1)得(E)N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-(4-甲基-2-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺560mg，产率22％。
分子式：C24H24ClFN6O3 分子量：498.9 质谱(m/e)：499.2(M+1)
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：11.80(s，1H)，9.86(s，1H)，9.14(s，1H)，8.51(s，1H)，8.10(m，1H)，7.99(m，1H)，7.78(m，1H)，7.42(t，1H)，7.28(s，1H)，7.06(m，1H)，4.06(s，3H)，3.47(m，2H)，3.21(m，2H)，2.37(m，4H)，1.91(s，3H)
实施例4(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯
酰胺(化合物4)的制备
(1)3-哌嗪酮-1-羧酸叔丁酯的制备
将哌嗪酮(2.0g，20mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰水浴下加入3mL三乙胺和3mLBoc2O，升至室温反应2h后，将溶剂蒸干，该产物不经提纯直接用于下步反应。
(2)4-甲基-3-哌嗪酮-1-羧酸叔丁酯的制备
将上步产物3-哌嗪酮-1-羧酸叔丁酯溶于10mL THF中，冰水浴下加入到NaH(60％，800mg，20mmol)的THF溶液中，反应20min后。滴加1mL碘甲烷，继续反应2h。向反应液中滴加饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干得4-甲基-3-哌嗪酮-1-羧酸叔丁酯，该产品不经提出直接用于下一步反应。
(3)4-甲基-3-哌嗪酮的制备
将上步产物溶于10mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，室温下搅拌2h，将溶剂蒸干得4-甲基-3-哌嗪酮，该产品不经提出直接用于下一步反应。
(4)(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺的制备
将(E)-4-溴-N-(4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺(500mg，1.07mmol)溶于10mL THF中，加入0.5mL三乙胺，冰水下加入4-甲基-3-哌嗪酮(150mg，1.32mmol)，升至室温反应12h，将溶剂蒸干，柱分离(PE∶EA＝1∶1)得(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺65mg，产率12％。
分子式：C24H24ClFN6O3 分子量：498.9 质谱(m/e)：499.2(M+1)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：9.10(s，1H)，8.66(s，1H)，8.18(m，2H)，7.95(m，1H)，7.58(m，1H)，7.40(s，1H)，7.17(t，1H)，7.00(m，1H)，6.28(d，1H)，4.10(s，3H)，3.49(m，2H)，3.40(m，2H)，3.29(s，2H)，3.00(s，3H)，2.79(t，2H)
实施例5(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基氧基)喹唑啉-6-
基]-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺(化合物5)的制备
(1)N-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备
将2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-醇(200mg，1.42mmol)溶于10mL THF中，60％NaH(51mg，2.13mmol)分批加入，室温下搅拌30min。N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(318mg，0.95mmol)固体加到反应液中，加热到65℃反应1h。冷却至室温，加入30mL水，将THF蒸干，过滤，固体真空干燥得N-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺400mg，产率792％。
(2)N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基氧基)喹唑啉-4，6-二胺的制备
将N-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(400mg，0.88mmol)分批加到30mL乙醇和10mL醋酸中，然后加入铁粉(296mg，5.28mmol)，加热反应2h后，冷至室温用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干后经柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得黄色固体N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基氧基)喹唑啉-4，6-二胺250mg，产率66％。
(3)(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基氧基)喹唑啉-6-基]-4-(3-吗啉酮-4-基)-2-丁烯酰胺的制备
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基氧基)喹唑啉-4，6-二胺(200mg，0.47mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰水下加入(E)-4-(3-吗啉酮-4-基)丁烯酰氯(150mg，0.74mmol)，加入三乙胺(143mg，1.42mmol)升至室温反应8h，将溶剂蒸干，柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基氧基)喹唑啉-6-基)-4-(3-吗啉酮-4-基)-2-丁烯酰胺55mg，产率20％。
分子式：C30H32ClFN6O4 分子量：595.1 质谱(m/e)：595.3(M+1)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.89(s，1H)，8.82(s，1H)，8.61(s，1H)，8.12(s，1H)，7.88(m，1H)，7.55(s，1H)，7.53(m，1H)，7.18(s，1H)，7.10(t，1H)，5.28(m，1H)，4.85(m，1H)，4.27(s，2H)，3.99(t，2H)，3.56(t，2H)，3.36(d，2H)，2.94(m，2H)，2.82(m，2H)，2.61(m，2H)，2.52(s，3H)，2.38(m，2H)，1.99(m，2H)
实施例6(E)-N-(7-(8-氧杂双环[3.2.1]庚烷-3-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基)-4-(4-甲
基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺(化合物6)的制备
(1)N-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(8-氧杂双环[3.2.1]庚烷3-基氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备
将8-氧杂双环[3.2.1]庚烷-3-醇(1.0g，7.81mmol)溶于10mLTHF中，60％NaH(468g，11.7mmol)分批加入，室温下搅拌30min。N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(1.75g，5.2mmol)固体加到反应液中，加热到65℃反应1h。冷却至室温，加入30mL水，将THF蒸干，过滤，固体真空干燥得粗产物N-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(8-氧杂双环[3.2.1]庚烷-3-基氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺2.7g，该粗品不经提纯直接用于下一步反应。
(2)N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(8-氧杂双环[3.2.1]庚烷3-基氧基)喹唑啉-4，6-二胺的制备
将N-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(8-氧杂双环[3.2.1]庚烷-3-基氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(2.0g，4.50mmol)分批加到90mL乙醇和30mL醋酸中，然后加入铁粉(1.5g，27mmol)，加热反应2h后，冷至室温用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干后经硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得固体N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(8-氧杂双环[3.2.1]庚烷-3-基氧基)喹唑啉-4，6-二胺900mg，产率48％。
(3)(E)N-[7-(8-氧杂双环[3.2.1]庚烷-3-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]-4-溴-2-丁烯酰胺的制备
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(8-氧杂双环[3.2.1]庚烷-3-基氧基)喹唑啉-4，6-二胺(600mg，1.45mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰水下加入(E)-4-溴-2-丁烯酰氯(1.05g，5.78mmol)，加入三乙胺(732mg，7.25mmol)，升至室温反应5h，将溶剂蒸干后得固体，该粗产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3)(E)-N-[7-(8-氧杂双环[3.2.1]庚烷-3-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺的制备
将上一步产物溶于15mL乙腈中，加入1-甲基-2-哌嗪酮(248g，2.17mmol)和碳酸铯(706mg，2.17mmol)，50度下反应12h，真空蒸出溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，粗产物经制备色谱纯化得(E)N-(7-(8-氧杂双环[3.2.1]庚烷-3-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺18mg，两步产率2％。
分子式：C30H32ClFN6O4 分子量：595.1 质谱(m/e)：595.3(M+1)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：9.11(s，1H)，8.65(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96(m，1H)，7.84(s，1H)，7.55(m，2H)，7.15(t，1H)，6.95(m，1H)，6.23(d，1H)，4.95(m，1H)，4.60(m，2H)，3.38(t，2H)，3.30(d，2H)，3.22(s，2H)，3.00(s，3H)，2.78(t，2H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，1.89(m，4H)
实施例7N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基)喹唑啉-6-基]-6-氧代环
己-1-烯酰胺(化合物7)的制备
(1)N-(7-(7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺)喹唑啉-6-基]-1，4-二氧杂螺[4，5]壬烷-6-酰胺的制备
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基)喹唑啉-4，6-二胺(1.0g，2.5mmol)溶于20mL DCM中，冰水浴下加入1，4-二氧杂螺[4.5]壬烷-6-酰氯(0.93g，5mmol)和1mL吡啶。反应结束后，用1N盐酸洗涤，水洗，干燥得粗产物，该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(2)N-(7-(7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺)喹唑啉-6-基]-2-氧代环己酰胺的制备
将上述粗产物溶于210mL丙酮∶水＝2∶1混合液中，加热至110度反应3d。蒸出溶剂，加入二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得产品。该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3)_N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基)喹唑啉-6-基]-6-氧代环己-1-烯酰胺的制备
操作同实施例1(2)。三步总产率2％。
分子式：C27H24ClFN4O4 分子量：523.0 质谱(m/e)：523.2(M+1)
1HNMR(400MHz，CDCl3)：11.67(s，1H)，9.10(s，1H)，8.65(s，1H)，8.42(t，1H)，7.99(s，1H)，7.58(m，2H)，7.18(t，1H)，7.11(m，1H)，5.06(d，1H)，4.76(s，1H)，4.62(t，1H)，2.72(m，2H)，2.64(t，2H)，2.21(s，2H)，2.12(t，2H)，1.66(m，2H)，1.55(t，2H)
实施例8(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹
唑啉-6-基)-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺盐酸盐(化合物8盐酸盐)的制备
(1)(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺(300mg，0.5mmol)，1-甲基-2-哌嗪酮(40lmg，3.5mmol)和DIEA(680mg，5.3mmol)溶于50mL THF中，加入到60度反应10h。加入100mL水，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺27mg，产率8.5％。
(2)(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺盐酸盐的制备
将(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺(27mg，0.04mmol)溶于2mL 1N HCl的甲醇溶液中，搅拌反应2h后，将溶剂蒸干得(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺盐酸盐，产率98％。
分子式：C33H40Cl2FN7O3 分子量：672.6 质谱(m/e)：635.9(M+1)
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：11.40(br s，1H)，10.31(br s，1H)，10.09(s，1H)，9.06(s，1H)，8.91(s，1H)，7.99(d，1H)，7.68(m，1H)，7.56(t，1H)，7.53(s，1H)，6.90(m，1H)，6.75(d，1H)，4.00-4.30(m，5H)，3.75(m，3H)，2.69-2.90(m，12H)，1.75-1.87(m，9H)
实施例9(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-2-((3”-甲基-3”-氮-双环[3.1.0]-6”-己基)-乙氧基)
喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺醋酸盐(化合物9醋酸盐)的制备
(1)(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-2-((3”-甲基-3”-氮-双环[3.1.0]-6”-己基)-乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺
将(E)-4-溴-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-2-((3”-甲基-3”-氮-双环[3.1.0]-6”-己基)-乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺(300mg，0.523mmol)，1-甲基-2-哌嗪酮(401mg，3.5mmol)和DIEA(680mg，5.3mmol)溶于50mL THF中，加入到60度反应10h。加入100mL水，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-2-((3”-甲基-3”-氮-双环[3.1.0]-6”-己基)-乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺29mg，产率8.8％。
(2)(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-2-((3”-甲基-3”-氮-双环[3.1.0]-6”-己基)-乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺醋酸盐的制备
将(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-2-((3”-甲基-3”-氮-双环[3.1.0]-6”-己基)-乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺(27mg，0.04mmol)溶于2mL 1N HCl的甲醇溶液中，搅拌反应2h后，将溶剂蒸干得(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺)-2-((3”-甲基-3”-氮-双环[3.1.0]-6”-己基)-乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基-3-哌嗪酮-1-基)-2-丁烯酰胺盐酸盐，产率98％。
分子式：C33H39Cl2FN7O5 分子量：668.6 质谱(m/e)：608.9(M+1)
1HNMR(400MHz，MeOD)：9.19(s，1H)，8.76(s，1H)，7.93(dd，1H)，7.65(m 2H)，7.64(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.13-7.00(m，1H)，4.42(m，2H)，4.18(d，1H)，4.00(s，1H)，3.82-3.60(m，6H)，3.38(s，2H)，3.03(s，4H)，2.86(s，3H)，1.95-1.94(m，3H)，1.82(s，2H)，1.70(s，1H)
参考上述制备方法，还可以制备下表2所示化合物及表3所示化合物：
表2
表3
Claims (8)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1选自：未被取代或被1至2个取代基Q1取代的以下基团：
C1-4烷基，
且其中的碳原子可以被1～3个O、S(O)m、N(H)m、NCH3、C(O)替换，
p选自0、1或2，
Q1选自：卤素原子，羟基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基磺酰胺基；
R2选自：
R7和R8分别独立的选自氢原子；
R9选自：未被取代或被1至2个取代基Q2取代的6-7元杂环基C0-4烷基，且所述6-7元杂环基中至少一个碳原子被C(O)或S(O)m替换，
Q2选自：卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基磺酰胺基，
其中，当上述6-7元杂环为吗啉环时，2-位碳原子不能被C(O)替换；
或者R7和R9与其所连双键形成5-6元环状结构，所述5-6元环状结构可以进一步被1至2个取代基Q3取代，且其中的碳原子可以被1～2个O、S(O)m、N(H)m、NCH3或C(O)替换，
Q3选自：氟原子，氯原子，氰基，甲基，甲氧基或三氟甲氧基；
R3选自：卤素原子或氰基；
R4、R5和R6分别独立的选自：氢原子，卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷氧基或二(C1-4烷基)胺基；
L选自：共价键，O，S(O)m或N(H)m；
X选自：共价键，C(O)或S(O)m；
n选自：1，2或3；
m选自：0，1或2。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1选自：未被取代或被1至2个取代基Q1取代的以下基团：
C1-4烷基，
p选自0、1或2，
Q1选自：卤素原子，氨基，C1-4烷基，C1-4烷基胺基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基或甲基磺酰胺基；
R2选自：
R7和R8分别独立的选自氢原子；
R9选自：未被取代或被1至2个取代基Q2取代的2-氧代哌嗪-1-基C1-4烷基，3-氧代哌嗪-1-基C1-4烷基或3-氧代吗啉-4-基C1-4烷基，
Q2选自：甲基，乙基，丙基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基或甲基磺酰胺基；
或者R7和R9与其所连双键形成
R3选自：氟原子，氯原子或溴原子；
R4、R5和R6分别独立的选自：氢原子，氟原子，溴原子，甲基，甲氧基，三氟甲氧基或二(甲基)胺基；
L选自：共价键，O，S(O)m或N(H)m；
X选自：共价键，C(O)或S(O)m，
n选自：1，2或3；
m选自：0，1或2。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1选自：甲基，乙基， 
R2选自：
R7和R8分别独立的选自氢原子；
R9选自：未被取代或被1至2个取代基Q2取代的2-氧代哌嗪-1-基甲基，3-氧代哌嗪-1-基甲基或3-氧代吗啉-4-基甲基，
Q2选自：甲基或乙基；
或者R7和R9与其所连双键形成
R3选自：氟原子，氯原子或溴原子；
R4、R5和R6分别独立的选自：氢原子，氟原子，甲基，甲氧基或三氟甲氧基；
L选自：共价键，O或N(H)m；
X选自：共价键，C(O)或S(O)m；
n选自：1，2或3；
m选自：0，1或2。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中R1选自：甲基，或
R2选自：
R7和R8分别独立的选自氢原子；
R9选自：
或者R8选自氢原子，R7和R9与其所连双键形成
R3选自：氟原子或氯原子；
R4、R5和R6分别独立的选自氢原子；
L代表O；
X选自C(O)；
n代表2。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中化合物选自：
6.含有权利要求1～5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
7.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的用途，其中的过度增生疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自：脑瘤、肺癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、前列腺癌或甲状腺癌；非癌性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
8.含有权利要求1～5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂，所述第二治疗剂选自：抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨；生长因子抑制剂，选自帕唑帕尼、伊马替尼；抗体，选自赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群；烷化剂类，选自环磷酰胺、卡莫司汀；金属铂类，选自卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯；免疫抑制类，选自依维莫司。
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