CN103374002A - 磷酸二酯酶-5抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的磷酸二酯酶-5抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、L和W如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和/或预防性功能障碍以及下尿路症状相关疾病的药物中的应用。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及磷酸二酯酶-5抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍以及下尿路症状cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病的应用。
2、背景技术
cGMP（鸟苷-3’,5’-环磷酸，环磷酸鸟苷）是一种环状核苷酸，存在于动植物细胞中，是一种细胞内的第二信使，参与广泛的细胞反应，它能够被PDE-5（磷酸二酯酶-5）水解，当PDE-5被抑制以后，cGMP的水平就会升高，从而产生多种生理效应，比如血管平滑肌舒张等。因此，PDE-5抑制剂可以用于cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病，包括高血压、心力衰竭、肺动脉高压、勃起功能障碍、前列腺增生以及女性性功能障碍等多种疾病。
勃起功能障碍(Erectile dysfunction，ED)是成年男子最常见的性功能障碍，指阴茎持续不能达到或者维持勃起以满足性生活的一种疾病。ED分为器质性ED、心理性ED和混合性ED。ED虽不致命，但会严重影响夫妻之间的生活质量下降，影响夫妻感情。
ED的治疗方法很多，主要包含三个方面：外周药物治疗、中枢药物治疗以及基因治疗。外周药物治疗主要是指磷酸二酯酶5抑制剂(比如：西地那非)的应用，还包括了罂粟碱、可溶性鸟甘酸环化酶活化剂、Rho激酶激动剂和局部前列地尔的应用。中枢药物治疗则是指使用多巴胺受体激动剂、α肾上腺素能受体拮抗剂、5-羟色胺(5-HT)受体激动剂、催产素及催产素受体激动剂等药物的治疗。基因治疗是依据离子通道是海绵体平滑肌张力调节的重要物质基础这一基础，通过向海绵体内注射表达hSlo基因的质粒载体hMaxi-K(pVAX-hSLO)，该质粒在海绵体平滑肌中表达，产生更多的钾离子通道，从而使海绵体舒张。
目前治疗ED的方法很多，以西地那非(万艾可)为代表的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂是治疗ED的一线用药，也是最受患者青睐的治疗方法。目前已经上市的PDE-5抑制剂包括西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)、他达拉非(Tadalafil)、乌地那非(Udenafil)等，以及处于临床三期的阿伐那非(Avanafil)。这些药物口服吸收，服用简便，起效迅速，疗效确切。其中，西地那非和他达拉非分别为辉瑞和礼来的重磅炸弹，可见这类药物市场巨大。
随着PDE-5抑制剂的临床应用，一些潜在的安全性问题也逐渐浮出水面，其中，西地那非和伐地那非在对PDE-5有抑制作用的同时，对于PDE-6也有一定的抑制作用，而PDE-6影响视网膜的功能，因此这两种药物会对人的视觉造成影响，尤以西地那非的报道居多。他达拉非对PDE-6有很好的选择性，但它对PDE-11有一定的抑制作用，虽然PDE-11的临床药理作用未知，但仍存在潜在的风险，有文献报道他达拉非可以引起腰痛，这与PDE-11是否有相关性仍需考证。另外，他达拉非的半衰期很长，这很容易使患者在服用其它药物的同时产生药物相互作用，比如硝酸酯类药物与他达拉非合用，会使患者的血压降低过多，进而导致生命危险。
阿伐那非属于第二代的PDE-5抑制剂，它对PDE-6有着很好的选择性，PDE-6/5的比例约为120，并且它不抑制PDE-11，这就为临床用药的安全性提供了保证，但这个药物体外酶学活性差，其临床给药剂量很高（100mg和200mg），高于西地那非、伐地那非和他达拉非，这对患者的临床用药也构成了一定的安全性隐患，并且用药量增加，还会导致治疗成本增加，从药物经济学角度来看，阿伐那非还有很大的改良空间。
从流行病学角度出发，很多老年男性患者在患有ED的同时，还有可能伴随其它的泌尿生殖系统疾病，比如良性前列腺增生症(BPH)、膀胱过度活化(OAB)等下尿路症状(LUTS)，这些疾病给老年患者带来了巨大的痛苦，严重的影响着他们的生活。通过病理学分析，ED、BPH/LUTS（良性前列腺增生引起的下尿路症状）具有相同的发病机制，都与平滑肌的收缩或者平滑肌细胞增殖有关，因此，通过使用PDE-5抑制剂，完全有可能治疗具有相同发病机制的BPH/LUTS，目前已经上市的伐地那非(Vardenafil)和他达拉非(Tadalafil)，都在进行临床实验治疗BPH/LUTS，并且取得了明确的疗效。阿伐那非由于其半衰期短，人体内半衰期约为1.2小时，因此其只能用于勃起功能障碍单一治疗，而无法用于BPH/OAB等疾病的治疗。因此，研发具有更强的药理活性，更高安全性，并且具有较长半衰期的的PDE-5抑制剂，对于改善老年患者的生活质量(治疗ED和BPH/LUTS)具有非常重要的意义。
3、发明内容
[1]本发明提供了一类安全性高、活性强的PDE-5抑制剂化合物，具体技术方案为，通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地为氢原子，卤素原子，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6烷基，任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-2亚烷基，3-5元杂环C1-2亚烷基或氨基磺酰基；
R3、R4分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6烷基，任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-2亚烷基，3-5元杂环C1-2烷基，氨基磺酰基，-S(O)2NR6R7，-C(O)NR6R7或-NR6S(O)2R7；
R6、R7分别独立地为氢或C1-6烷基；
R5选自氢原子，或任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6烷基；
L选自一个键，或任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6亚烷基；
W为任选被1-3个取代基取代的至少含有一个氮原子的3～14元杂环基，
所述取代基为卤素原子，羟基，氨基，任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，-C(O)R6，-S(O)2R6，-C(O)OR6或-C(O)NR6R7。
[2]如[1]所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地为氢原子，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6烷基，或任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；
R3、R4分别独立地为氢原子，卤素原子，任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6烷基，任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基或C3-6环烷基；
R5选自氢原子或C1-6烷基；
L选自一个键，-CH2-或-CH2-CH2-；
W选自任选被取代基取代的至少含有一个氮原子的3～8元含氮单杂环基、6～14元含氮稠合杂环基、7-12元含氮桥杂环基或7～12元含氮螺杂环基，
所述取代基为卤素原子，羟基，氨基，或任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基。
[3]如[2]所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地为氢原子，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基或C3-6环烷基；
R3、R4分别独立地为氢原子，卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5选自氢原子或C1-6烷基；
-L-W选自任选被取代基取代的如下基团：
所述取代基为卤素原子，羟基，氨基，或任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基。
[4]如[3]所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地为氢原子，羟基，氨基，C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3、R4分别独立地为氢原子，卤素原子，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R5选自氢原子或C1-4烷基；
-L-W选自任选被取代基取代的如下基团：
所述取代基为卤素原子，羟基，氨基，C1-4烷基或C1-4烷氧基。
[5]如[4]所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地为氢原子，羟基，氨基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基或环戊基；
R3、R4分别独立地为氢原子，卤素原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，甲氧基，乙氧基或丙氧基；
R5选自氢原子，甲基或乙基；
-L-W选自任选被取代基取代的如下基团：
所述取代基为氟，氯，羟基，氨基，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。
[6]如[5]所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地为甲基，乙基，正丙基，异丙基或环丙基；
R3、R4分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子，甲氧基，乙氧基或丙氧基；
R5选自氢原子；
-L-W选自任选被取代基取代的如下基团：
所述取代基为甲基或乙基。
优选的化合物包括：
本发明所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述“C1-6亚烷基”指上述“C1-6烷基”去除一个氢原子衍生的直链或支链烷烃，包括-(CH2)t-（t为1～6的整数），如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。本发明所述的“C1-2亚烷基”指上述实例中的含有1-2个碳原子的具体实例。
本发明所述“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。本发明所述的“C1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有碳-碳双键的、碳原子数为2～6的直链或支链的脂肪族烃基，具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯等。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的、碳原子数为2～6的直链或支链的炔基，具体实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
本发明所述的“C3-6环烷基”指含有3～6个碳原子的饱和环状烷基，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本发明所述的“C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基”是指以C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2N-方式连接的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述“3-5元杂环”是指由3-5个原子构成的环状结构，构成环的原子除碳原子外至少含有一个杂原子，所述杂原子选自氮、氧和硫等，包括饱和3-5元杂环、部分饱和3-5元杂环、不饱和3-5元杂环。具体实例包括但不限于氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4,5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4,5-二氢吡唑、吡唑烷、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1,2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、1,2-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、氧氮杂环丙烷、噁唑、4,5-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑等。
本发明所述“至少含有一个氮原子的3～14元杂环基”包括3～8元含氮单杂环基、6～14元含氮稠合杂环基、7-12元含氮桥杂环基或7～12元含氮螺杂环基。
所述“3～8元含氮单杂环基”是指3-8元含有氮原子的单环杂环基，可含有1-3个杂原子，杂原子选自O、N和S，包括饱和的、部分饱和的和不饱和的含氮单杂环基，所述“3-8元含氮单杂环基”还可以进一步被氧代或硫代。
其中“饱和的3-8元含氮单杂环基”的具体实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氮杂环庚酮等；
“部分饱和的3-8元含氮杂单环基”的具体实例包括但不限于2,3-二氢吡咯基、4,5-二氢咪唑基、4,5-二氢吡唑基等；
“不饱和的3-8元含氮杂单环基”的具体实例包括但不限于吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3,4-四唑基、1,2,3,5-四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基等。
所述的“6-14元含氮稠合杂环基”，其稠杂环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，具体实例包括但不限于四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色满基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、萘基、茚基等。
本发明所述“7-12元的含氮桥杂环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有7-12个H2碳原子H或/及杂原子、其中一个杂原子必定是氮原子的环状结构，所述“杂原子”的具体实例包括但不限于：N、S、O、SO或SO2，包括7-12元饱和含氮桥杂环基、7-12元部分饱和含氮桥杂环基。
饱和的7-12元含氮桥杂环基，是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为饱和的7-8元含氮桥杂环基，具体实例包括但不限于： 
部分饱和的7-12元含氮桥杂环基，是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7-8元部分饱和含氮桥环基，具体实例包括但不限于：
本发明所述“7-12元的含氮螺杂环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有7-12个H1碳原子H或/及杂原子、其中一个杂原子必定是氮原子的环状结构，所述“杂原子”的具体实例包括但不限于：N、S、O、SO或SO2，包括饱和的7-12元含氮螺杂环基和部分饱和的7-12元含氮螺杂环基。
饱和的7-12元含氮螺杂环基，是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
等，优选为饱和的7-10元含氮螺杂环基。
部分饱和的7-12元含氮螺杂环基，是指该螺环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：等，优选为部分饱和的7-10元含氮螺杂环基。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法：
本发明中缩写词所代表的含义如下：
DMSO为二甲基亚砜，
THF为四氢呋喃，
EDTA为乙二胺四乙酸，
TLC为薄层色谱，
LCMS为液相色谱-质谱联用，
LAH为氢化铝锂，
TFA为三氟乙酸，
DCM为二氯甲烷，
TEA为三乙胺，
DMF为N,N-二甲基甲酰胺，
DIEA为N,N-二异丙基乙胺，
TOSmic为对甲苯磺酰基异腈。
反应方程式：
反应步骤：
向反应瓶中加入原料1用适量的CH2Cl2溶解，冰浴，缓慢的加入2-3当量的三乙胺或二异丙基乙胺，搅拌反应，再将原料2的二氯甲烷溶液慢慢的加入到上述反应液中，滴加完毕后，缓慢升至室温搅拌反应过夜，TLC、LCMS检测反应，反应结束后，用饱和的碳酸钠溶液调pH值为7-8，然后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分液，有机层分别用水、饱和氯化钠水溶液、水洗三次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，经柱层析分离，得式（I）化合物。
上述反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、L和W如前文所定义。
临床上，本发明式（Ⅰ）化合物可以以游离的形式或其药学上可接受的盐的形式使用。本发明式（Ⅰ）化合物显碱性，可以与无机酸或有机酸形成酸式盐。
本发明化合物的“立体异构”分为构象和构型异构，而构型异构还分为顺反异构和旋光异构。“立体异构体”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。
本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
本发明通式（I）化合物、其药学上可接受的盐以及它们的立体异构体，可以经口服、肠胃外（静脉内、肌肉内、皮下或直肠等）、经肺、局部等给药方式施用于哺乳动物，例如人。本发明化合物的日剂量可以为大约5mg～500mg，优选50～300mg。
本发明式（Ⅰ）化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种药用载体组成药物组合物。所述药物组合物可以制成临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种第二治疗活性剂组成药物组合物，其中治疗活性剂，选自血管扩张剂，前列腺素E1，前列环素，α-肾上腺素受体阻滞剂，混合的α,β-阻断剂，α-阻断剂，5α-还原酶抑制剂，α2-肾上腺素受体阻滞剂，ACE抑制剂，NEP抑制剂，中枢多巴胺剂，血管活性肠肽，钙通道阻滞剂，噻嗪类，或它们的混合物。
本发明式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体具有较好的抑制PDE-5(磷酸二酯酶-5)的活性，可用于制备预防和/或治疗由cGMP信号传导功能紊乱引起的性功能障碍疾病及下尿路症状的疾病的药物中的应用。
以下通过体外药理活性实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1体外药理活性测定
供试品：本发明部分化合物，见表1，自制，其化学名称和结构式如前文所述；伐地那非(Vardenafil)，市购，其结构式如前文所述。
酶学实验（enzyme assay）
实验方法：
Caliper Mobility-Shift PDE-5A Assay：
准确称取供试品，加入DMSO溶解，充分混匀，配成10mM。然后用DMSO将上述母液稀释为0.5mM，然后3.163倍稀释至5nM。
96孔板中加入20μL底物10μM FL-cGMP，1μL化合物DMSO溶液，再加入29μL的100ng/μLPDE-5A酶缓冲液（100mM Hepes pH7.5,5mM MgCl2,0.002%Brij-35）30℃孵育1小时，加入20μL70μM EDTA终止反应，电泳分离检测底物和产物，Caliper’s Reviewer软件计算转化率，通过以下公式计算抑制率，由抑制率用Prism5.0计算IC50值。
抑制率=[转化率(ZPE)-转化率(样品)]×100/[转化率(ZPE)-转化率(HPE)]
注：HPE：不加酶的空白对照；ZPE：不加化合物的空白对照。
实验结果和结论：
表1本发明化合物对PDE-5A的IC50值
结论：由表1可见，本发明化合物对PDE-5A具有较好的抑制活性。
实验例2半衰期测定
1．实验设计
2．供试品
本发明化合物，自制，溶解方案：生理盐水溶解；对照药伐地那非(Vardenafil)，市购，
其结构式如前文所述，作为内标，用甲醇溶解。
3．设备
仪器设备：API4000LC-MS/MS
色谱柱：Agilent XDB C18(2.1×50mm,5μm)
4．血液采集
大鼠血液采集：固定动物，每个时间点前10min用水浴锅加热尾部，通过尾静脉采集100μL左右的血液，血液采集后放置到含有肝素钠抗凝管中。血液样品在4℃条件下8000rpm离心6min得到血浆样品，血浆必需在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
5．实验方法
（1）从冰箱中取出待测样品（-80℃），室温自然融化后涡旋5min；
（2）精密移取20μL样品至1.5mL离心管中；
（3）加入200μL内标溶液；
（4）涡旋5min后，离心5min（12000转/分钟）；
（5）精密移取100μL上清液加入100μL水，涡旋5min，通过LC-MS/MS进样分析。
6．数据处理方法
受试物（血浆样品）浓度使用AB公司的Analyst1.5.1输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数（Analyst1.5.1直接输出的不用计算），PK参数采用PharsightPhoenix6.1软件计算。
7．实验结果与结论
表2PDE5s化合物在SD大鼠体内的半衰期结果
结论：与伐地那非相比，在大鼠体内通过IV和PO的方式测定的本发明化合物半衰期均比伐地那非长，药理活性持续时间长，不仅可以用于治疗ED，而且还可以用于BPH/OAB等疾病的治疗，具有更好的临床应用前景。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例14-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-
基)-N-(((1R,5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)甲基)苯磺酰胺（化合物1）的制备
（1）(1R,5S)-9-(4-甲氧基苄基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮（中间体1-2）的制备
于250mL的茄形瓶中加入3-氧代戊二酸（原料1-1）(5.0g,0.034mol)、对甲氧基苄胺(20mL)，氮气保护，升温至80℃，搅拌反应10h。加入二氯甲烷搅拌抽滤，滤液蒸馏并经柱层析纯化得中间体1-2浅红色油状物5.0g，收率为56%。
（2）(1R,5S)-9-(4-甲氧基苄基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲腈（中间体1-3）的制备
于500mL茄形瓶中加入中间体1-2(5.1g,19.69mmol)、TOSmic(对甲苯磺酰基异腈,6.91g,35.44mmol)和乙二醇二甲醚(200mL)，N2保护下，反应液降温至0℃，搅拌一段时间后，加入2.7mL无水乙醇，然后分四批加入t-BuOK(7.72g,68.9mmol)。
升温至50℃搅拌反应10h。加入饱和氯化钠水溶液，抽滤，滤液减压蒸馏，并经柱层析，以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂进行纯化，得到中间体1-3红色油状物3.0g，收率为56%。
（3）((1R,5S)-9-(4-甲氧基苄基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)甲胺（中间体1-4）的制备
于250mL的茄形瓶中加入LAH(3.0g,66.67mmol)和THF(150mL)，搅拌1h后，在低温条件下滴加中间体1-3(3.0g,11.11mmol)的THF溶液15mL。
滴加完毕后，将反应液升温至70℃搅拌4h。冷却至室温，加入3mL水，再加入1NNaOH(6mL)，最后再加入9mL水，搅拌1h后静置。抽滤，滤液减压浓缩，用二氯甲烷萃取、分液、干燥、浓缩，经柱层析分离，得到中间体1-4浅黄色油状物3.0g，收率为98%。
（4）4-乙氧基-N-(((1R,5S)-9-(4-甲氧基苄基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)甲基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺（中间体1-6）的制备
向500mL的圆底烧瓶中加入4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯（原料1-5）(0.411g,1mmol)，DIEA(0.26g,2mmol)和6mL二氯甲烷，反应液温度降至0℃，搅拌1h，缓慢的滴加中间体1-4(0.30g,1.1mmol)的二氯甲烷溶液，然后缓慢升至室温反应3h。反应液用饱和Na2CO3溶液调至pH=7-8，然后用二氯甲烷萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离，得中间体1-6浅黄色固体0.64g，收率为90%。
（5）N-(((1R,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)甲基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-就)苯磺酰胺（中间体1-7）的制备
将中间体1-6(0.5g,0.77mmol)用10mL甲醇溶解完全，N2保护下，加入Pd(OH)2/C(0.15g)，然后通入H2室温搅拌反应过夜。反应完毕后，减压抽滤，滤液减压浓缩，得中间体1-7浅黄色油状物0.4g，收率为100%。
（6）化合物1的制备
向中间体1-7(0.2g,0.38mmol)的10mL甲醇溶液中，加入甲醛(0.12g,3.8mmol)，室温搅拌反应2h，分三批加入NaHB(OAc)3(0.24g,1.14mmol)，室温搅拌反应过夜。TLC检测反应，反应完毕后，减压抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离，得化合物1白色固体0.08g，收率39%。
分子式：C27H38N6O4S分子量：542.7
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ1.03(t,3H),1.38(m,2H),1.59(m,7H),1.88(m,4H),2.02(m,2H),2.33(m,1H),2.49(s,3H),2.64(s,3H),2.83(m,4H),3.00(t,2H),4.36(q,2H),7.15(d,1H),7.99(dd,1H),8.58(d,1H).
实施例24-乙氧基-N-(2-((1S,8R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙基)-3-(5-甲基-4-
氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺（化合物2）的制备
（1）2-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酸（中间体2-2）的制备
将2-((1R,5S)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酸（原料2-1）(0.5g,1.86mmol)溶于10mL CH2Cl2，加入5mL TFA，室温搅拌3小时，将反应液减压旋蒸至干，得到中间体2-2(0.28g)，收率为89%。
（2）2-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酸（中间体2-3）的制备
室温下，将中间体2-2(0.25g,1.48mmol)溶于10mL甲醇中，滴加入甲醛水溶液(37%)，1atm氢气下搅拌反应过夜。反应完毕后，减压将溶剂除去，得到中间体2-3(0.25g)，收率为92%。
（3）2-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酸甲酯（中间体2-4）的制备
室温下，将中间体2-3(0.25g,1.37mmol)溶于15mL甲醇中，冰浴下滴加SOCl2，80℃下回流4h。反应完毕后，减压将反应溶液旋干，得到中间体2-4(0.26g)，收率为96%。
（4）2-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-醇（中间体2-5）的制备
冰浴条件下，中间体2-4(0.25g,1.27mmol)溶于15mL THF中，加入LiAlH4(100mg,2.6mmol)，65℃下，回流2小时，加入水、NaOH溶液淬灭，抽滤，将反应液旋干，得到中间体2-5(0.2g)，收率为93%。
（5）2-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙基甲磺酸盐（中间体2-6）的制备
冰浴条件下，中间体2-5(0.18g,1.06mmol)溶于5mL DCM中，加入(0.36g,3.6mmol)TEA，MsCl(0.14g,1.2mmol)，室温下搅拌反应6h。反应结束后，减压将反应溶液旋干，得到中间体2-6(0.24g)，收率为91%。
（6）(1R,5S)-8-(2-叠氮乙基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷（中间体2-7）的制备
将中间体2-6(0.2g,0.81mmol)溶于5mL THF中，加入NaN3(32mg,0.5mmol)，加热升温至80℃反应6小时。反应完毕后，将反应液缓缓加入到冰水中，用EtOAc萃取，分液，有机层干燥，减压浓缩，得到中间体2-7(0.12g)，收率为76%。
（7）2-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-胺（中间体2-8）的制备
室温条件下，将中间体2-7(0.12g,0.62mmol)溶于10mL甲醇中，1atm氢气下搅拌反应过夜。反应完毕后，减压将反应溶液旋蒸干，得到中间体2-8(0.1g)，收率为96%。
（8）化合物2的制备
冰浴0℃条件下，将4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯（原料2-9）(0.24g,0.58mmol)溶于40mL CH2Cl2中，滴加TEA(0.17g,1.7mmol)于反应溶液中，充分搅拌。将中间体2-8(0.1g,0.59mmol)的CH2Cl210mL溶液缓慢的加入到上述的反应溶液中，滴加完毕后，缓慢升至室温，搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液减压旋蒸干，柱层析分离，得化合物2(50mg)，收率为16%。
分子式：C27H38N6O4S分子量：542.7质谱[M+2]/2：272.1
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ1.08(t,3H),1.38(m,3H),1.64(m,5H),1.93(m,6H),2.02(m,2H),2.22(s,3H),2.70(s,3H),2.72(m,2H),3.06(t,4H),4.40(q,2H),7.21(d,1H),8.03(dd,1H),8.66(d,1H).
实施例34-乙氧基-N-(((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-3-(5-甲基-4-氧
代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺（化合物3）的制备
（1）(1R,5S,8s)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸（中间体3-2）的制备
将(1R,5S,8s)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸（原料3-1）(0.5g,2.0mmol)溶于10mL CH2Cl2中，加入5mL TFA，室温搅拌3小时后，将反应液旋干，得中间体3-2(0.26g)，收率84%。
（2）(1R,5S,8s)-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸（中间体3-3）的制备
室温下，将中间体3-2(0.26g,1.7mmol)溶于10mL甲醇中，滴入0.2mL甲醛水溶液(37%)，1atm氢气下搅拌过夜，反应完毕，将溶剂旋干，得到中间体3-3(0.26g)，收率90%。
（3）(1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸甲酯（中间体3-4）的制备
室温下，将中间体3-3(0.25g,1.5mmol)溶于15mL甲醇中，冰浴下滴加3mL SOCl2，80℃下回流4小时，将反应液旋干，得中间体3-4(0.26g)，收率95%。
（4）((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲醇（中间体3-5）的制备
冰浴下，中间体3-4(0.25g,1.36mmol)溶于15mL THF中，加入LiAlH4(100mg,2.6mmol)，65℃下，回流2小时，加入水、NaOH溶液淬灭，抽滤，将反应液旋干，得中间体3-5(0.19g)，收率90%。
（5）((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-基)甲基甲磺酸盐（中间体3-6）的制备
冰浴下，将中间体3-5(0.18g,1.2mmol)溶于5mL CH2Cl2中，加入(0.36g,3.6mmol)三乙胺，MsCl(0.14g,1.2mmo)，室温下搅拌6小时，将反应液旋干，得到中间体3-6(0.23g),收率82%。
（6）(1R,5S)-8-(叠氮甲基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷（中间体3-7）的制备
将中间体3-6(0.23g,1.0mmol)溶于5mL DMF中，加入(0.31g,4.8mmol)NaN3，升至80℃反应6小时，反应完毕，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得中间体3-7(0.14g)，收率78%。
（7）((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲胺（中间体3-8）的制备
室温下，将中间体3-7(0.13g,0.72mmol)溶于10mL甲醇中，1atm氢气下搅拌过夜，反应完毕，将溶剂旋干，得到中间体3-8(90mg)，收率81%。
（8）化合物3的制备
冰浴下，将4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯（原料3-9）(0.24g,0.58mmol)溶于40mL CH2Cl2中，滴加(0.17g,1.7mmol)三乙胺于溶液中，充分搅拌。将中间体3-8(90mg,0.58mmol)的10mL CH2Cl2溶液缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后，移至室温反应过夜。反应完毕，将反应液旋干，并经柱层析得化合物3(36mg)，收率12%。
分子式：C26H36N6O4S 分子量：528.7 质谱[M+2]/2：265.2
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ1.02(t,3H),1.56(m,5H),1.60(m,5H),1.87(m,2H),2.00(s,3H),2.21(s,3H),2.63(s,3H),2.71(m,1H),2.81(m,2H),2.99(t,2H),4.34(q,2H),7.15(d,1H),7.98(dd,1H),8.58(d,1H).
实施例44-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-苯基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-
基)-N-(2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙基)苯磺酰胺（化合物4）的制备
（1）3-(2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（中间体4-3）的制备
冰浴下，将4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯（原料4-1）(0.82g,2.0mmol)溶于40mL CH2Cl2中，滴加(0.6g,6.0mmol)三乙胺于溶液中，充分搅拌。将3-(2-氨甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（原料4-2）(0.4g,2.0mmol)的10mL CH2Cl2溶液缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后，移至室温反应过夜。反应完毕，将反应液旋干，并经柱层析得中间体4-3(0.8g)，收率71%。
（2）N-(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺（中间体4-4）的制备
室温下，将中间体4-3(0.574g,1.0mmol)溶于30mL甲醇中，并通入HCl气体，室温下搅拌3小时，反应完毕，将反应液旋干，经柱层析得中间体4-4(0.41g)，收率85%。
（3）化合物4的制备
室温下，将中间体4-4(0.24g,0.5mmol)溶于15mL甲醇中，滴入0.2mL甲醛水溶液(37%)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.32g,1.5mmol)室温下搅拌6小时，反应完毕，向反应液中加入1N的NaOH溶液2mL，浓缩，过滤，乙酸乙酯洗涤，并经柱层析得化合物4(0.21g)，收率84%。
分子式：C23H32N6O4S分子量：488.6质谱[M+2]/2：245.1
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ1.03(t,3H),1.58(t,3H),1.85(m,3H),2.39(s,3H),2.55(m,2H),2.64(s,3H),2.98(m,4H),3.04(m,2H),3.48(t,2H),4.32(q,2H),7.14(d,1H),7.99(d,1H),8.51(s,1H).
实施例54-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-
基)-N-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺（化合物5）的制备
（1）3-(((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（中间体5-3）的制备
于100mL茄形瓶中加入4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯（原料5-1）(2.05g,0.005mol)、DIEA(1.3g,0.01mol)和二氯甲烷(20mL)，0℃搅拌一段时间后，在缓慢滴加3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（原料5-2）(1.02g,0.0055mol)的二氯甲烷溶液。滴毕，搅拌反应2.5h。反应液用饱和Na2CO3溶液洗，水洗，饱和NaCl水溶液洗，有机层干燥，过滤，滤液减压蒸馏，并经柱色谱，以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂进行纯化，得到中间体5-3白色固体1.54g，收率55%。
（2）N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺（中间体5-4）的制备
于250mL茄形瓶中加入中间体5-3(0.9g,1.6mmol)和THF(50mL)，通入HCl气体，搅拌反应过夜。滤液减压蒸馏得中间体5-4油状物0.74g，收率100%。
（3）化合物5的制备
于100mL茄形瓶中加入中间体5-4(0.5g,1.09mmol)和无水甲醇10mL，室温搅拌反应一段时间后，再加入甲醛(0.33g,10.9mmol)，然后再加入NaHB(OAc)3(0.69g,3.26mmol)，室温搅拌反应过夜。
反应完毕后，抽滤，滤液减压浓缩后用饱和Na2CO3溶液洗，再用CH2Cl2萃取，水洗，饱和氯化钠水溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，并经柱色谱，以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂进行纯化，得化合物5浅黄色固体0.07g，收率14%。
分子式：C22H30N6O4S分子量：474.6质谱[M+2]/2：238.1
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ1.02(t,3H),1.58(t,3H),1.88(m,3H),2.53(s,3H),2.64(s,3H),3.00(t,2H),3.21(d,2H),3.56(s,2H),3.60(m,2H),4.31(q,2H),7.15(d,1H),8.04(dd,1H),8.56(d,1H).
实施例64-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-
基)-N-(((1S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)苯磺酰胺（化合物6）的制备
（1）(1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲腈（中间体6-2）的制备
于500mL茄形瓶中加入(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮（原料6-1）(5.0g,0.036mol)、TOSmic(对甲苯磺酰基异腈，12.63g,0.065mol)和乙二醇二甲醚(180mL)，N2保护下，反应液降温至0℃，搅拌一段时间后，加入4.88mL无水乙醇，然后分四次加入t-BuOK(14.1g,0.126mol)。
升温至50℃搅拌反应10h。加入饱和氯化钠水溶液，抽滤，滤液减压蒸馏，并经柱色谱，以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂进行纯化，得中间体6-2红色油状物2.95g，收率54.7%。
（2）((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲胺（中间体6-3）的制备
于250mL茄形瓶中加入LiAlH4(2.94g,0.0773mol)和THF(150mL)，搅拌一段时间后，低温下缓慢滴加中间体6-2(2.9g,0.0193mol)的THF(20mL)溶液。
滴加完毕后，将反应液升温70℃搅拌4h。冷却至室温，先加入4mL水，再加入NaOH(1N,8mL)，最后再加入12mL水，搅拌一段时间后静止30min。抽滤，滤液减压蒸馏，用CH2Cl2萃取，干燥，过滤，蒸馏，并经柱色谱，以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂进行纯化，得中间体6-3红色油状物2.66g，收率89.2%。
（3）化合物6的制备
于50mL圆底烧瓶中加入4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯（原料6-4）(0.411g,1mmol)，DIEA(0.26g,2mmol)和4mL二氯甲烷，反应液降温至0℃，搅拌一段时间，缓慢滴加中间体6-3(0.169g,1.1mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液，然后移至室温反应3h。反应液先用饱和Na2CO3溶液调节pH至7-8，然后用CH2Cl2萃取，水洗，饱和氯化钠水溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸馏，得0.3g浅红色固体，经柱色谱，以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂进行纯化，得化合物6浅黄色固体0.09g，收率17.05%。
分子式：C26H36N6O4S 分子量：528.7 质谱[M+2]/2：265.0
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ1.04(t,3H),1.40(t,2H),1.51(m,4H),1.60(t,3H),1.88(m,3H),2.02(m,2H),2.27(s,3H),2.65(s,3H),2.85(d,2H),3.00(t,2H),3.19(s,2H),4.34(q,2H),7.14(d,1H),7.98(dd,1H),8.55(d,1H).
实施例74-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-N-(8-
甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯磺酰胺（化合物7）的制备
于50mL圆底烧瓶中加入4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯（中间体7-1）(0.411g,1mmol)，DIEA(0.26g,2mmol)和4mL二氯甲烷，反应液降温至0℃，搅拌一段时间，缓慢滴加(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺（中间体7-2）(0.154g,1.1mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液，然后移至室温反应3h。反应液先用饱和Na2CO3溶液调节pH至7-8，然后用CH2Cl2萃取，水洗，饱和氯化钠水溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸馏，并经柱色谱，以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂进行纯化，得化合物7白色固体0.3g，收率58.3%。
分子式：C25H34N6O4S分子量：514.6质谱[M+2]/2：258.0
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ1.04(t,3H),1.62(m,5H),1.89(m,4H),2.11(m,4H),2.26(s,3H),2.66(s,3H),3.00(t,2H),3.12(s,2H),3.44(d,1H),4.36(q,2H),7.14(d,1H),7.98(dd,1H),8.58(d,1H).
实施例84-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-N-(奎
宁-3-基)苯磺酰胺（化合物8）的制备
于50mL圆底烧瓶中加入4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯（中间体8-1）(0.411g,1mmol)，DIEA(0.26g,2mmol)和4mL二氯甲烷，反应液降温至0℃，搅拌一段时间，缓慢滴加quinuclidin-3-amine dihydrochloride（中间体8-2）(0.22g,1.1mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液，然后移至室温反应3h。反应液先用饱和Na2CO3溶液调节pH至7-8，然后用CH2Cl2萃取，水洗，饱和氯化钠水溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸馏，并经柱色谱，以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂进行纯化，得化合物8白色固体0.3g，收率60%。
分子式：C24H32N6O4S分子量：500.6质谱[M+2]/2：251.1
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ1.04(t,3H),1.45(m,2H),1.63(m,3H),1.68(m,2H),1.84(m,3H),2.50(m,1H),2.65(s,3H),2.67(m,1H),2.80(m,3H),2.99(t,2H),3.16(m,1H),3.38(m,1H),4.34(q,2H),7.14(d,1H),8.00(dd,1H),8.58(d,1H).
实施例94-乙氧基-N-((8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-
丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺（化合物9）的制备
（1）(8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基甲磺酸盐（中间体9-2）的制备
冰浴0℃条件下，(8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲醇（中间体9-1）(0.5g,2.7mmol)溶于10mL DCM中，加入(0.6g,5.94mmol)TEA，MsCl(0.46g,4.02mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应结束后，减压将反应溶液旋干，得到中间体9-2(0.6g)，收率84.4%。
（2）2-(叠氮甲基)-8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷（中间体9-3）的制备
将中间体9-2(0.6g,2.28mmol)溶于10mL DMSO中，加入NaN3(0.17g,2.61mmol)，加热升温至80℃反应过夜。反应完毕后，将反应液缓缓加入到冰水中，用EtOAc萃取，分液，有机层干燥，减压浓缩，得到中间体9-3(0.5g)。
（3）(8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基-2-基)甲胺（中间体9-4）的制备
室温条件下，将中间体9-3(0.5g,2.38mmol)溶于50mL甲醇中，1atm氢气下搅拌反应过夜。反应完毕后，减压将反应溶液旋蒸干，得到中间体9-4(0.4g)，收率91%。
（4）化合物9的制备
冰浴0℃条件下，将4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯（原料9-5）(0.5g,1.22mmol)溶于50mL CH2Cl2中，滴加DIEA(0.4g,3.1mmol)于反应溶液中，充分搅拌。将中间体9-4(0.4g,2.17mmol)的CH2Cl210mL溶液缓慢的加入到上述的反应溶液中，滴加完毕后，缓慢升至室温，搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液减压旋蒸干，柱层析分离，得到化合物9(50mg)，收率7.3%。
分子式：C27H38N6O5S分子量：558.7质谱[M+2]/2：280.0
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ1.03(t,3H),1.58(m,5H),1.72(m,4H),1.88(m,3H),1.97(m,1H),2.25(s,3H),2.39(m,4H),2.64(s,3H),2.94(m,1H),3.00(t,2H),3.18(m,1H),4.05(m,1H),4.34(q,2H),7.15(d,1H),7.98(dd,1H),8.57(d,1H).
实施例104-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-
基)-N-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯磺酰胺（化合物10）的制备
（1）2-(((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰氨基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯（中间体10-3）的制备
冰浴下，将4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯（原料10-1）(0.82g,2.0mmol)溶于40mL CH2Cl2中，滴加(0.6g,6.0mmol)三乙胺于溶液中，充分搅拌。将2-(氨甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯（原料10-2）(0.5g,2.0mmol)的10mL CH2Cl2溶液缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后，移至室温反应过夜。反应完毕，将反应液旋干，并经柱层析得中间体10-3(0.82g)，收率66%。
（2）N-((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺（中间体10-4）的制备
室温下，将中间体10-3(0.628g,1.0mmol)溶于30mL甲醇中，并通入HCl气体，室温下搅拌3小时，反应完毕，将反应液旋干，经柱层析得中间体10-4(0.412g)，收率78%。
（3）化合物10的制备
室温下，将中间体10-4(0.264g,0.5mmol)溶于15mL甲醇中，滴入0.2mL甲醛水溶液(37%)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.318g,1.5mmol)室温下搅拌6小时，反应完毕，向反应液中加入1N的NaOH溶液2mL，浓缩，过滤，乙酸乙酯洗涤，并经柱层析得化合物10(0.190g)，收率70%。
分子式：C27H38N6O4S分子量：542.7质谱[M+2]/2：272.0
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ1.04(t,3H),1.38(m,2H),1.50(m,2H),1.61(m,9H),1.89(m,4H),2.21(s,3H),2.37(m,1H),2.66(s,3H),3.02(m,4H),4.36(q,2H),7.17(d,1H),7.99(dd,1H),8.60(d,1H).
实施例114-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-N-(7-
甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯磺酰胺（化合物11）的制备
（1）7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺（中间体11-2）的制备
将N-苄基-7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺（中间体11-1）(0.5g,2.0mmol)溶解于50mL的甲醇中，H2置换后，加入Pd/C(催化剂)50mg，H2氛围，加热至50℃，搅拌反应48h。反应完毕后，混合液冷却至室温，减压浓缩，不经分离，直接用于后续反应。
（2）化合物11的制备
向上述的反应瓶中加入4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯（原料11-3）（300mg，0.73mmol），加入四氢呋喃25mL，加热至60℃，反应18h。检测反应结束后，反应后的混合液减压浓缩干，柱层析分离，洗脱剂为DCM:MeOH=50:1，减压浓缩干，得化合物11(195mg)，收率50%。
分子式：C26H36N6O4S 分子量：528.7 质谱[M+2]/2：265.2
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ1.03(t,3H),1.47(m,2H),1.60(m,10H),1.83(m,2H),2.12(m,2H),2.28(s,3H),2.63(s,3H),2.98(t,2H),3.57(m,1H),3.82(m,1H),4.36(q,2H),7.12(d,1H),7.99(dd,1H),8.50(d,1H).
Claims (10)
1.通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地为氢原子，卤素原子，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6烷基，任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-2亚烷基，3-5元杂环C1-2亚烷基或氨基磺酰基；
R3、R4分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6烷基，任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-2亚烷基，3-5元杂环C1-2烷基，氨基磺酰基，-S(O)2NR6R7，-C(O)NR6R7或-NR6S(O)2R7；
R6、R7分别独立地为氢或C1-6烷基；
R5选自氢原子，或任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6烷基；
L选自一个键，或任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6亚烷基；
W为任选被1-3个取代基取代的至少含有一个氮原子的3～14元杂环基，
所述取代基为卤素原子，羟基，氨基，任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，-C(O)R6，-S(O)2R6，-C(O)OR6或-C(O)NR6R7。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地为氢原子，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6烷基，或任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；
R3、R4分别独立地为氢原子，卤素原子，任选被1-3个卤素原子、羟基或氨基取代的C1-6烷基，任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基或C3-6环烷基；
R5选自氢原子或C1-6烷基；
L选自一个键，-CH2-或-CH2-CH2-；
W选自任选被取代基取代的至少含有一个氮原子的3～8元含氮单杂环基、6～14元含氮稠合杂环基、7-12元含氮桥杂环基或7～12元含氮螺杂环基，
所述取代基为卤素原子，羟基，氨基，或任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地为氢原子，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基或C3-6环烷基；
R3、R4分别独立地为氢原子，卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5选自氢原子或C1-6烷基；
-L-W选自任选被取代基取代的如下基团：
所述取代基为卤素原子，羟基，氨基，或任选被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地为氢原子，羟基，氨基，C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3、R4分别独立地为氢原子，卤素原子，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R5选自氢原子或C1-4烷基；
-L-W选自任选被取代基取代的如下基团：
所述取代基为卤素原子，羟基，氨基，C1-4烷基或C1-4烷氧基。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地为氢原子，羟基，氨基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基或环戊基；
R3、R4分别独立地为氢原子，卤素原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，甲氧基，乙氧基或丙氧基；
R5选自氢原子，甲基或乙基；
-L-W选自任选被取代基取代的如下基团：
所述取代基为氟，氯，羟基，氨基，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地为甲基，乙基，正丙基，异丙基或环丙基；
R3、R4分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子，甲氧基，乙氧基或丙氧基；
R5选自氢原子；
-L-W选自任选被取代基取代的如下基团：
所述取代基为甲基或乙基。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
8.如权利要求1～7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于进一步包含一种或多种第二治疗活性剂，选自血管扩张剂，前列腺素E1，前列环素，α-肾上腺素受体阻滞剂，混合的α,β-阻断剂，α-阻断剂，5α-还原酶抑制剂，α2-肾上腺素受体阻滞剂，ACE抑制剂，NEP抑制剂，中枢多巴胺剂，血管活性肠肽，钙通道阻滞剂，噻嗪类，或它们的混合物。
10.如权利要求1～7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由cGMP信号传导功能紊乱引起的性功能障碍疾病及下尿路症状的疾病的药物中的应用。
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