CN113493459A - Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113493459A
CN113493459A CN202010263317.XA CN202010263317A CN113493459A CN 113493459 A CN113493459 A CN 113493459A CN 202010263317 A CN202010263317 A CN 202010263317A CN 113493459 A CN113493459 A CN 113493459A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
citrate
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010263317.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN113493459B (zh
Inventor
钱日彬
鲍颖霞
叶海鸿
王健松
毕晖
郭睿智
黄冰娥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory
Original Assignee
Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory filed Critical Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory
Priority to CN202010263317.XA priority Critical patent/CN113493459B/zh
Publication of CN113493459A publication Critical patent/CN113493459A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113493459B publication Critical patent/CN113493459B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学领域，本发明提供了一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。相对于其他的PDE5抑制剂，本发明的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐具有更高的选择性，特异性强，产生的副作用小，能有效避免头痛、潮红、消化不良、鼻塞、视物模糊、光敏、视物色淡等不良反应。

Description

PDE5抑制剂化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种PDE5抑制剂化合物及其制备方法和应用。
背景技术
环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是重要的细胞内第二信使，其在细胞内水平的高低对调节细胞的各种功能具有重要意义。磷酸二酯酶(phosphodiesteras，PDEs)能选择性地降解细胞内的cAMP和cGMP，调控机体多种生理病理过程。PDEs由21个基因编码组成，根据其对抑制剂敏感性和氨基酸序列的不同分为11个家族(PDE1～11)，参与了炎症、哮喘、抑郁等多种疾病病理过程的发生和发展，可作为治疗各类复杂疾病的重要靶点。一些PDE抑制剂在临床得到了广泛的应用，如PDE4抑制剂用于呼吸道炎症的治疗，PDE5抑制剂用于男性勃起功能障碍的治疗等。此外，有研究证明PDE1与嗅觉信号传递有关；PDE3主要分布于心脏，与心脑血管功能相关；PDE6存在于视网膜杆状细胞中，与视功能相关；PDE9与记忆和认知功能相关；PDE10与肺动脉血管重塑相关。
PDE5能高特异性地水解cGMP，抑制PDE5活性可以增加细胞cGMP水平，继而影响其下游蛋白激酶活性，从而调控各种生物学效应。目前，PDE5抑制剂已在临床上广泛应用，如治疗勃起功能障碍、抑制血小板聚集与抗血栓、降低肺动脉高压与抗心血管疾病、抗哮喘和治疗糖尿病性胃轻瘫等。枸橼酸西地那非为PDE5抑制剂，是由美国辉瑞公司研制生产的，临床上第一个专门用于治疗男性勃起功能障碍的口服药。目前上市的治疗男性勃起功能障碍药物还有伐地那非以及他达拉非，此类化合物具有较强的选择性抑制磷酸二酯酶的作用，其研究已经引起广泛关注成为研究的热点。
尽管西地那非临床疗效显著，但由于其对PDE5以外的其他磷酸二酯酶(PDE)同工酶也有不同程度的抑制作用，临床表现出头痛、潮红、消化不良、鼻塞、视物模糊、光敏、视物色淡等毒副作用。化学家们对PDE5抑制剂进行大量的结构修饰，目的是提高其活性和对PDE5的选择性，特别是降低对PDE1、PDE3、PDE6的活性，以减少不良反应的发生。
因此，本发明提供了一种新的PDE5抑制剂的设计思路，对于寻找具有高活性、高选择性的PDE5抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抑制磷酸二酯酶V活性的化合物和其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供一种具有抑制磷酸二酯酶V活性的化合物和其枸橼酸盐的制备方法。
本发明的再一目的是提供一种具有抑制磷酸二酯酶V活性的化合物或其药学上可接受的盐在制备磷酸二酯酶V抑制剂药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002440222650000021
其中，X选自O或NH；R选自任选取代的低级烷基；所述任选取代中指的取代基是指卤素、羟基、C3-6环烷基、硝基、氰基、C1-6烷氧基、苯基、C5-6的杂芳基、C5-6的杂环基。
优选地，所述低级烷基是指C1-6烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基。
优选地，所述卤素包括氟、氯、溴、碘。
优选地，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基。
根据本发明的式(I)所示化合物优选如式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0002440222650000022
优选地，所述式(I)所示化合物的药学上可接受的盐选自盐酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、钠盐或钾盐。
更优选地，所述式(I)所示化合物的药学上可接受的盐为枸橼酸盐。
式(Ⅱ)所示化合物的枸橼酸盐，如式(Ⅲ)所示：
Figure BDA0002440222650000031
式(Ⅲ)中的枸橼酸盐是由式(Ⅱ)所示化合物与枸橼酸反应得到，式(Ⅲ)的化合物的化学名称为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮-6-甲酸甲酯枸橼酸盐，通过核磁共振技术分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.930(s,1H)，7.918-7.90(d,J＝7.2Hz,1H)，7.399-7.382(d,J＝6.8Hz,1H)，4.431-4.209(q,J＝16.8Hz,2H)，4.163(s,3H)，3.746(brs,4H)，3.345(s,3H)，3.335(brs,4H)，3.269(s,3H)，2.986(brs,2H)，2.781-2.751(t,J＝12Hz,2H)，1.767-1.693(m,2H)，1.506-1.478(t,J＝11.2Hz,3H)，0.919-0.917(t,J＝11.6Hz,3H)。
根据本发明的X选自氧的式(I)所示化合物的合成路线如下：
Figure BDA0002440222650000032
进一步地，本发明还提供了一种式(Ⅱ)所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，式(Ⅱ)所示化合物按照下述合成路线制得：
Figure BDA0002440222650000033
本发明的式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，包括下列反应步骤：
向西地那非中加入碱和无水溶剂，再加入焦碳酸酯反应得到式(Ⅱ)所示化合物。
优选地，反应中使用的所述碱为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠或其组合。
优选地，所述无水溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其组合。
优选地，所述西地那非是由枸橼酸西地那非在碱性条件下游离得到。
优选地，所述焦碳酸酯为焦碳酸二甲酯。
为了更加利于实现本发明所述的式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，本发明的制备方法优选包括以下步骤：
(1)将碳酸氢钠加入枸橼酸西地那非中，枸橼酸西地那非在碳酸氢钠存在下游离得到西地那非；
(2)将西地那非在碱的作用下，并在无水溶剂中与焦碳酸二甲酯反应得到式(Ⅱ)所示化合物。
上述制备方法的合成路线如下：
Figure BDA0002440222650000041
本发明还进一步提供了式(Ⅲ)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：将无水溶剂加入式(Ⅱ)所示化合物
Figure BDA0002440222650000042
中，搅拌升温至回流，再加入枸橼酸，进行反应，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥得到式(Ⅲ)所示化合物
Figure BDA0002440222650000043
优选地，所述无水溶剂为无水的甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇或其组合。
本发明的另一个方面提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备防护、治疗或减轻由磷酸二酯酶V所介导的疾病的药物中的应用。
所述磷酸二酯酶V所介导的疾病为勃起功能障碍、抗血栓、抗心血管疾病、抗哮喘、治疗糖尿病性胃轻瘫等。
本发明的另一个方面提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在治疗勃起功能障碍、抗血栓、抗心血管疾病、抗哮喘或治疗糖尿病性胃轻瘫方面的应用。
本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的辅料。
本发明还提供了所述药物组合物可以应用于治疗勃起功能障碍、抗血栓、抗心血管疾病、抗哮喘或治疗糖尿病性胃轻瘫。
因此，本发明的另一个方面提供了一种药物，其包含上述药物组合物。
以及，进一步地，所述药物可以是任意的剂型，例如：片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊和针剂(溶液及悬浮液)等。
根据本发明的该药物可以应用于治疗勃起功能障碍、抗血栓、抗心血管疾病、抗哮喘或治疗糖尿病性胃轻瘫。
有益效果
1)相对于其他的PDE5抑制剂，本发明的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐具有更高的选择性，特异性强，产生的副作用小，能有效避免头痛、潮红、消化不良、鼻塞、视物模糊、光敏、视物色淡等不良反应。
2)本发明的制备方法具有简单，易操作等优点，且本发明所用试剂均为有机反应中常用溶剂，成本低廉且易于操作。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1
式(Ⅱ)所示化合物(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮-6-甲酸甲酯)的制备：
西地那非(10.0g，21.07mmol)溶解于150mL的无水四氢呋喃中形成反应液，在氮气保护和冰浴下，边搅拌边分3次加入质量分数为60％的氢化钠(0.93g，23.18mmol)，再加入焦碳酸二甲酯(2.88g，21.49mmol)，升温至50℃反应4小时，待反应完全后冷却至室温，缓慢滴加5mL水淬灭除去多余的氢化钠，减压回收大部分溶剂，剩余物冷却至室温后缓慢倒入50mL冷水中，搅拌30min，用120mL乙酸乙酯分别萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物重结晶得6.96g白色固体，收率62％。
实施例2
式(Ⅱ)所示化合物(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮-6-甲酸甲酯)的制备：
(1)在250mL圆底瓶中加入枸橼酸西地那非(20g，30.0mmol)，加入30mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH＝8，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得到12.81g西地那非，产率90％；
(2)将上述制得的西地那非(10.0g，21.07mmol)溶解于180mL的无水N,N-二甲基甲酰胺中形成反应液，氮气保护和冰浴下，边搅拌边分3次加入叔丁醇钾(2.60g，23.18mmol)，再加入焦碳酸二甲酯(2.83g，21.07mmol)，升温至40℃反应3小时，待反应完全后冷却至室温，缓慢滴加6mL水淬灭除去多余的叔丁醇钾，减压回收大部分溶剂，剩余物冷却至室温后缓慢倒入60mL冷水中，搅拌20min，用150mL乙酸乙酯分别萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物重结晶得7.18g白色固体，收率64％。
实施例3
式(Ⅱ)所示化合物(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮-6-甲酸甲酯)的制备：
(1)在250mL圆底瓶中加入枸橼酸西地那非(20g，30.0mmol)，加入300mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得到12.1g西地那非，产率85％；
(2)将上述制得的西地那非(10.0g，21.07mmol)溶解于210mL的无水二甲基亚砜中形成反应液，在氮气保护和冰浴下，边搅拌边分3次加入甲醇钠(1.25g，23.18mmol)，再加入焦碳酸二甲酯(2.83g，21.07mmol)，升温至60℃反应5小时，待反应完全后冷却至室温，缓慢滴加7mL水淬灭除去多余的甲醇钠，减压回收大部分溶剂，剩余物冷却至室温后缓慢倒入70mL冷水中，搅拌40min，用180mL乙酸乙酯分别萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物重结晶得6.95g白色固体，收率61％。
实施例4
式(Ⅱ)所示化合物(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮-6-甲酸甲酯)的制备：
(1)在250mL圆底瓶中加入枸橼酸西地那非(20g，30.0mmol)，加入600mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得到11.39g西地那非，产率80％。
(2)将上述制得的西地那非(10.0g，21.07mmol)溶解于240mL的无水N-甲基吡咯烷酮中形成反应液，氮气保护和冰浴下，边搅拌边分3次加入正丁基锂(1.49g，23.18mmol)，再加入焦碳酸二甲酯(2.83g，21.07mmol)，升温至55℃反应4小时，待反应完全后冷却至室温，缓慢滴加8mL水淬灭除去多余的氢化钠，减压回收大部分溶剂，剩余物冷却至室温后缓慢倒入80mL冷水中，搅拌30min，用210mL乙酸乙酯分别萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物重结晶得7.07g白色固体，收率63％。
实施例5
式(Ⅱ)所示化合物(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮-6-甲酸甲酯枸橼酸盐)的制备：
(1)在250mL反应瓶中，加入式(I)的化合物(5.0g，9.39mmol)、100mL无水乙醇，搅拌升温至回流，溶清后加入枸橼酸(3.61g，18.78mmol)，回流反应约1小时，反应完毕，冷却至室温，抽滤，3次×10mL无水乙醇洗涤，干燥得5.1g白色固体，收率75％。
上述实施例为制备实施例，下述实施例为活性测试实验实施例。
实施例6
活性测试，式(Ⅱ)所示化合物对PDE5作用的抑制研究：
利用酶联免疫系统检测体外不同浓度式(Ⅱ)的化合物对PDEs降解cGMP的抑制作用效果，以枸橼酸西地那非作为阳性对照。按照Amersham公司的cGMP生物转化酶联免疫检测系统试剂盒(cGMP biotrack enzymeimmuoassy system，EIA)操作步骤，检测cGMP的浓度，计算本发明化合物对酶的半数抑制率(IC50)，结果如表1所示。
表1
PDE亚型 式(I)的化合物 枸橼酸西地那非
PDE1 371362nM 2073nM
PDE3 431803nM 15387nM
PDE5 2.13nM 6.22nM
PDE6 962.1nM 18.68nM
PDE10 10186nM 5211nM
式(Ⅱ)的化合物为吡唑并嘧啶酮类化合物，化学结构与cGMP近似，可以与cGMP竞争结合PDE5的催化区，从而抑制PDE5对cGMP的降解，增加cGMP的浓度。实验结果提示，式(Ⅱ)的化合物可以抑制PDE5对cGMP的降解并具有剂量依赖性，其抑制酶的活性(IC50＝2.13nM)明显强于枸橼酸西地那非(IC50＝6.22nM)。由表1结果可知，枸橼酸西地那非对PDE6的选择性不高，因此对人的视觉造成不良影响。而式(Ⅱ)的化合物对PDE1、PDE3、PDE6、PDE10的IC50远远大于PDE5的IC50，可知其具有较好的选择性和安全性。
实施例7
式(Ⅱ)所示化合物急性毒性试验：
试验使用18-22克昆明种雄性小白鼠，随机分组，设计300mg、500mg、1000mg、1500mg剂量组，每组10只小鼠。将相应剂量的式(Ⅱ)的化合物和西地那非混悬于6ml 5％CMC中，每只小鼠(体重20克)灌胃0.4ml。观察7天后的存活、体重、食欲、毛色等指标，计算LD50。式(Ⅱ)化合物和枸橼酸西地那非的LD50分别为821.40mg/kg和449.72mg/kg。
表2
Figure BDA0002440222650000081
上述实验实施例中，虽然只公开了式(Ⅱ)所示化合物的实验数据，但是式(Ⅱ)所示化合物的盐与式(Ⅱ)所示化合物具有共同的吡唑并嘧啶酮类结构，因此从式(Ⅱ)的化合物的实验效果可以推导出式(Ⅱ)所示化合物的盐都具有抑制PDE5对cGMP的降解作用，可以用作磷酸二酯酶V的抑制剂，具有良好的应用前景，如治疗勃起功能障碍、抑制血小板聚集与抗血栓、降低肺动脉高压与抗心血管疾病等。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。以上对本发明提供的式(I)的化合物及其制备方法和用途进行了详细的介绍，本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002440222640000011
其中，X选自O或NH；
R选自任选取代的低级烷基；所述任选取代中指的取代基是指卤素、羟基、C3-6环烷基、硝基、氰基、C1-6烷氧基、苯基、C5-6的杂芳基、C5-6的杂环基。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，所述式(I)所示化合物优选如式(Ⅱ)所示的化合物：
Figure FDA0002440222640000012
所述其药学上可接受的盐优选盐酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、钠盐或钾盐。
3.根据权利要求2所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，优选如式(Ⅲ)所示的式(Ⅱ)所示化合物的枸橼酸盐：
Figure FDA0002440222640000013
4.式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，其特征在于，按照下述合成路线制得：
Figure FDA0002440222640000021
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括下列反应步骤：向反应容器中加入西地那非、碱和无水溶剂，再加入焦碳酸二甲酯反应得到式(Ⅱ)所示化合物；优选地，反应中使用的所述碱为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠或其组合；所述无水溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其组合。
6.式(Ⅲ)所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将无水溶剂加入式(Ⅱ)所示化合物
Figure FDA0002440222640000022
中，搅拌升温至回流，再加入枸橼酸，进行反应，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥得到式(Ⅲ)所示的化合物
Figure FDA0002440222640000023
7.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备磷酸二酯酶V抑制剂中的应用。
8.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备治疗勃起功能障碍、抗血栓、抗心血管疾病、抗哮喘或治疗糖尿病性胃轻瘫的药物中的应用。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-3任一项所述的化合物及药学上可接受的辅料。
10.权利要求9所述药物组合物在制备治疗勃起功能障碍、抗血栓、抗心血管疾病、抗哮喘或治疗糖尿病性胃轻瘫的药物中的应用。
CN202010263317.XA 2020-04-07 2020-04-07 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用 Active CN113493459B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010263317.XA CN113493459B (zh) 2020-04-07 2020-04-07 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010263317.XA CN113493459B (zh) 2020-04-07 2020-04-07 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113493459A true CN113493459A (zh) 2021-10-12
CN113493459B CN113493459B (zh) 2022-12-13

Family

ID=77995175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010263317.XA Active CN113493459B (zh) 2020-04-07 2020-04-07 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113493459B (zh)

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994028902A1 (en) * 1993-06-09 1994-12-22 Pfizer Limited Pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence
CN1168376A (zh) * 1996-06-14 1997-12-24 辉瑞研究开发公司 制备喜勃酮的方法
CN1253561A (zh) * 1997-04-25 2000-05-17 美国辉瑞有限公司 抑制5型环鸟苷3',5'－单磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE5)并用于治疗性功能障碍的吡唑并嘧啶酮类化合物
WO2000027848A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Dong A Pharm. Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence
CN1305478A (zh) * 1998-04-20 2001-07-25 美国辉瑞有限公司 用于治疗性功能障碍的吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制剂
CN1378547A (zh) * 1999-10-11 2002-11-06 辉瑞大药厂 用作磷酸二酯酶抑制剂的5－(2－取代的－5－杂环基磺酰基吡啶－3－基)－二氢吡唑并[4,3－d]嘧啶－7－酮类化合物
CN1633298A (zh) * 2001-05-09 2005-06-29 拜尔健康护理股份公司 2－苯基取代的咪唑三嗪酮的新用途
CN1680378A (zh) * 1999-10-11 2005-10-12 辉瑞大药厂 吡唑并[4,3－d]嘧啶衍生物
CN1712403A (zh) * 2004-06-15 2005-12-28 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 用于预防或治疗阳痿新型2－苯基取代的咪唑并三嗪酮化合物
WO2007056955A1 (fr) * 2005-11-17 2007-05-24 Topharman Shanghai Co., Ltd. Derives de la pirazolopyrimidinone, leur preparation et leur utilisation
CN101193636A (zh) * 2005-06-10 2008-06-04 东亚制药株式会社 用于预防和治疗肝病的含有吡唑并嘧啶衍生物的药剂
CN101891747A (zh) * 2010-07-02 2010-11-24 苏州麦迪仙医药科技有限公司 抑制5型磷酸二酯酶的化合物及制备方法
CN102020645A (zh) * 2010-09-30 2011-04-20 中山大学 吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐、其制备方法和应用
CN102134242A (zh) * 2011-01-21 2011-07-27 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的新型化合物
CN102952138A (zh) * 2011-08-17 2013-03-06 上海特化医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用
WO2013057205A1 (de) * 2011-10-20 2013-04-25 Technische Universitaet Wien Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren
CN103374002A (zh) * 2012-04-19 2013-10-30 山东轩竹医药科技有限公司 磷酸二酯酶-5抑制剂
CN108290896A (zh) * 2015-11-16 2018-07-17 托帕杜制药公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的2-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪酮衍生物及其用途

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994028902A1 (en) * 1993-06-09 1994-12-22 Pfizer Limited Pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence
CN1168376A (zh) * 1996-06-14 1997-12-24 辉瑞研究开发公司 制备喜勃酮的方法
CN1253561A (zh) * 1997-04-25 2000-05-17 美国辉瑞有限公司 抑制5型环鸟苷3',5'－单磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE5)并用于治疗性功能障碍的吡唑并嘧啶酮类化合物
CN1305478A (zh) * 1998-04-20 2001-07-25 美国辉瑞有限公司 用于治疗性功能障碍的吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制剂
WO2000027848A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Dong A Pharm. Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence
CN1378547A (zh) * 1999-10-11 2002-11-06 辉瑞大药厂 用作磷酸二酯酶抑制剂的5－(2－取代的－5－杂环基磺酰基吡啶－3－基)－二氢吡唑并[4,3－d]嘧啶－7－酮类化合物
CN1680378A (zh) * 1999-10-11 2005-10-12 辉瑞大药厂 吡唑并[4,3－d]嘧啶衍生物
CN1633298A (zh) * 2001-05-09 2005-06-29 拜尔健康护理股份公司 2－苯基取代的咪唑三嗪酮的新用途
CN1712403A (zh) * 2004-06-15 2005-12-28 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 用于预防或治疗阳痿新型2－苯基取代的咪唑并三嗪酮化合物
CN101193636A (zh) * 2005-06-10 2008-06-04 东亚制药株式会社 用于预防和治疗肝病的含有吡唑并嘧啶衍生物的药剂
WO2007056955A1 (fr) * 2005-11-17 2007-05-24 Topharman Shanghai Co., Ltd. Derives de la pirazolopyrimidinone, leur preparation et leur utilisation
CN101891747A (zh) * 2010-07-02 2010-11-24 苏州麦迪仙医药科技有限公司 抑制5型磷酸二酯酶的化合物及制备方法
CN102020645A (zh) * 2010-09-30 2011-04-20 中山大学 吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐、其制备方法和应用
CN102134242A (zh) * 2011-01-21 2011-07-27 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的新型化合物
CN102952138A (zh) * 2011-08-17 2013-03-06 上海特化医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用
WO2013057205A1 (de) * 2011-10-20 2013-04-25 Technische Universitaet Wien Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren
CN103374002A (zh) * 2012-04-19 2013-10-30 山东轩竹医药科技有限公司 磷酸二酯酶-5抑制剂
CN108290896A (zh) * 2015-11-16 2018-07-17 托帕杜制药公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的2-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪酮衍生物及其用途

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G. LAKSHMA REDDY: "Design, synthesis and biological evaluation of pyrazolopyrimidinone based", 《BIOORGANIC CHEMISTRY》 *
GONG CHEN: "An insight into the pharmacophores of phosphodiesterase-5", 《BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY》 *
HAROLDO A. FLORES TOQUE: "Synthesis and Pharmacological Evaluations of Sildenafil Analogues for Treatment of Erectile", 《HAROLDO A. FLORES TOQUE》 *
LINDSAY A. HOBSON: "The Synthesis of a 5HT2C Receptor Agonist", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *
MARK E. BUNNAGE: "Highly potent and selective chiral inhibitors of PDE5: An illustration", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
SANGHAPAL D. SAWANT: "Discovery of novel pyrazolopyrimidinone analogs as potent", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
王林啸: "磷酸二酯酶5抑制剂的研究进展", 《中国药物化学杂志》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113493459B (zh) 2022-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8580803B2 (en) Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
US20040220186A1 (en) PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
CN107805259A (zh) 一种吡咯并嘧啶类化合物
RU2531274C2 (ru) Феноксиметильные гетероциклические соединения
JP2011526294A (ja) ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としての二置換フェニル化合物
CA2678007A1 (fr) Composes pyrrolo[2,3-b]pyridine, composes azaindoles utiles dans la synthese de ces composes pyrrolo[2,3-b]pyridine, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations
US5290776A (en) Azole derivatives
US7985754B2 (en) Selective antagonists of A2A adenosine receptors
JP2013530951A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのヘテロ環式化合物
JP2021523165A (ja) 選択的ＨＥＲ２阻害剤としてのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン系誘導体及びその使用
US20040110826A1 (en) Receptor Antagonists
CN108503648B (zh) 苯乙烯基吡唑并嘧啶类化合物、药物组合物及制备方法与用途
JP3181305B2 (ja) 選択的アデノシン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト
TWI651323B (zh) 作為人類pde1抑制劑之三唑并吡酮衍生物
AU2020428591B2 (en) Use of JAK inhibitors in preparation of drugs for treating JAK kinase-related diseases
JPH11222435A (ja) 一酸化窒素合成酵素阻害剤
CN110003171B (zh) 治疗类风湿性关节炎的小分子可逆性btk抑制剂
CN113493459B (zh) Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN115160321B (zh) 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
CN101456862B (zh) 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
US5380714A (en) 2-furyl-triazalo [1,5-a]-[1,3,5]triazines and pyrazolo [2,3-a][1,3,5]triazines
CN105884735B (zh) 白杨素衍生物及其制备及其在治疗高尿酸血症中的应用
CN116096718A (zh) 芳基酰胺化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
EP3133072B1 (en) Novel 6,7-dihydro-3h-oxazolo[3,4-a]pyrazine-5,8-dione derivative compounds
CN114149457B (zh) 一种苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1(3H)-醇类合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant