CN1712403A - 用于预防或治疗阳痿新型2-苯基取代的咪唑并三嗪酮化合物 - Google Patents
用于预防或治疗阳痿新型2-苯基取代的咪唑并三嗪酮化合物 Download PDFInfo
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- CN1712403A CN1712403A CN 200410048225 CN200410048225A CN1712403A CN 1712403 A CN1712403 A CN 1712403A CN 200410048225 CN200410048225 CN 200410048225 CN 200410048225 A CN200410048225 A CN 200410048225A CN 1712403 A CN1712403 A CN 1712403A
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Abstract
本发明公开了一种用于预防或治疗阳痿新型2-苯基取代的咪唑并三嗪酮化合物,该化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有它们的药物组合物,其中R1、R2、R3为C1-C6烷基或C2-C6链烯基,并可被C1-C3烷氧基取代;Y=NR6,R6为C1-C6烷基,并可被C1-C3烷氧基、卤原子、羟基取代;当X=0时,R4、R5分别独立地选自C1-C6烷基;当X=S时,R4、R5分别独立选自H、C1-C6烷基。本发明还公开其在制备治疗或预防雄性动物,包括人勃起机能障碍的药物方面的应用,本发明的化合物对磷酸二酯酶V具有较高选择性,克服了心脏副作用如延长心脏QT间期,其抗阳痿作用明显优于伐地那非(Vardenafil),具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物,具体地说涉及一种用于预防或治疗阳痿的新型2-苯基取代的咪唑并三嗪酮化合物。
背景技术
阳痿(ED)可以是阳痿(ED)可以定义为雄性缺乏配能力,包括阴茎不能勃起式射精,或二者兼而有之。其发病率随年龄增加。发病的诱因也很多,其中包括心理因素(如精神紧张)、缺乏休息和运动、不良的饮食习惯、喝酒、吸烟、失眠以及长期服用安定药物或中枢性降压药或利尿剂等。另外也有病理因素,许多慢性病如糖尿病、动脉栓塞、高血压、高血脂、心脏病、帕金森综合症以及神经损伤等均能诱发不同程度的ED。在美国有3000多万的男性患有不同程度的阳痿症状,其中,年龄是一个重要的原因,马萨诸塞老年研究社曾统计:40岁左右的男性有39%患有ED,70岁左右的男性有70%患有ED,其中对于易患心血管病和糖尿病的男性更易患上ED,据统计半数的男性糖尿病患者有ED。日本学者研究结果表明,男性患者轻至重度ED的患病率为71%,其中40-45岁者为67%,65-70岁为94%,老年组显著高于中年组。我国泌尿学界认为ED在我国的患病率很高。首都北京为全国大都市,随着人口老龄化以及工作,就业等压力增大,竞争加剧,其ED的发生率也逐年增加,正在向低龄化方向发展,解除ED患者的痛苦以及难言之隐,改善老年患者的生活质量,成为一种迫切需要,性兴奋通常是由会阴神经丛的非肾上腺素及非乙酰胆碱能的神经支配的。阴茎海绵体主要由特异性海绵体平滑肌组成,一般情况下呈松弛状态,性交刺激使阴茎海绵体血管内皮细胞释放一氧化氮(NO),N0可激活鸟苷酸环化酶,导致海绵体平滑肌细胞内环鸟嘌呤核苷酸(cGMP)合成增加或水平升高,cGMP可激活G蛋白酶、细胞膜Ca2+泵及钙激活性的钾通道,从而导致细胞内钙水平降低,而细胞内Ca2+浓度降低则使海绵体平滑肌舒张,使血流量大大增加,最终导致阴茎勃起。cGMP的组织浓度可通过磷酸二酯酶来调节,在阴茎海绵体中最丰富的磷酸二酯酶是cGMP特异性的磷酸二酯酶-5(PDE-5)。PDE-5可以抑制cGMP降解为5’-cGMP,导致cGMP聚集积,从而加强阴茎勃起功能。现已上市使用的抗阳痿药物主要有磷酸二酯酶-5抑制剂如西地那非(Sildenafil,1998年上市),塔德那非(Tadalafil,2002年上市),伐地那非(Vardenafil,2003年上市)。西地那非已受到这些药物的挑战,尽管如此其市场占有率依然很高,达到90%以上,且深受广大ED患者的喜爱。但这些药物均存在不同程度的心脏副作用,伐地那非(Vardenafil)能延长患者QT间期,这些副作用与磷酸二酯酶同工酶有关,主要与药物对存在于眼睛的磷酸二酯酶-6(PDE-6)以及心脏的磷酸二酯-1(PDE-1)、磷酸二酯酶-3(PDE-3)等的选择性低有关。
中国专利CN1123573C描述了用于磷酸二酯酶抑制剂的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮,这些化合物适于在药物中用作活性剂来治疗心血管疾病、脑血管疾病和/或生殖泌尿道障碍,尤其勃起功能障碍。其代表药物Vardenafil于2002年于欧盟、中国上市销售,但它存在心脏副作用如延长心脏QT间期。
发明内容
为了克服现有防治阳痿药物心血管副作用大的问题,本发明公开了一种对磷酸二酯酶V具有较高选择性的药物,且本发明所公开的化合物其抗阳痿作用明显优于伐地那非(Vardenafil)。
式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物
其中R1、R2、R3为C1-C6烷基或C2-C6链烯基,并可被C1-C3烷氧基取代;
Y=NR6,R6为C1-C6烷基,并可被C1-C3烷氧基、卤原子、羟基取代;
当X=0时,R4、R5分别独立地选自C1-C6烷基;
当X=S时,R4、R5分别独立选自H、C1-C6烷基。
本发明所优选化合物具有如下式(II)所示的结构:
式(II)
其中R1、R2、R3、R6如权利要求1所述。
优选的式(II)化合物例子为:
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-甲氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丁基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-乙氧基-5-(4-羟乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮。
本发明所优选化合物具有如下式(III)所示的结构:
式中R1、R2、R3如权利要求1所述。
优选的式(III)化合物例子为:
2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-甲氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-丙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丁基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮。
本发明所优选化合物具有如下式(IV)所示的结构:
式(IV)
其中R1、R2、R3如权利要求1所述。
优选的式(IV)化合物例子为:
2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮;
2-[2-甲氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮;
2-[2-丙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮;
2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丁基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮;
2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮;
2-[2-甲氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮;
2-[2-丙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮;
2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-乙基-7-丁基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮。
式(II)化合物按下列路线图1合成
路线图1
式(III)化合物按下列路线图2合成
路线图2
式(IV)化合物按下列路线图3合成
路线图3
本发明化合物的起始原料参考CN1123573C公开的方法合成。
本发明化合物可形成盐,这些盐的性质没有特殊限制,只有当它们作治疗用途时,是药学上可接受的。当它们作非治疗用途时,例如作为制备其它更具活性的化合物的中间体上,甚至连一限制也没有。本发明化合物含有碱性基团可与酸成盐。这类酸加成盐的例子包括:与无机酸,尤其是氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸),硝酸,,碳酸,硫酸或磷酸成的盐;与低级烷基磺酸,如甲磺酸,三氟甲磺酸形成的盐;与芳基磺酸,如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐;与有机羧酸,如乙酸,富马酸,酒石酸,草酸,马来酸,苹果酸,琥珀酸或柠檬酸形成的盐;与氨基酸,如谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。本发明化合物可如本专业公知的那样,通过普通手段,用酸来处理,转化成药学上可接受的盐。
此外,在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域的常规稀释剂,赋形剂,填充剂,粘合剂,湿润剂,崩解剂,吸收促进剂,表面活性剂,吸附载体,润滑剂等,必要时还可以加入香味剂,甜味剂等。
本发明药物可以制成片剂,粉剂,粒剂,胶囊、口服液及注射用药等多种形式。上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。这类化合物可以作为防治阳痿的药物,具有选择性高毒性低的优点,且不会影响心脏QT间期,因而具有广阔的市场前景。
具体实施方式
实施例1、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮(LF-1)
将2.0g 2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮、2.0g Lawesson试剂和20ml甲苯加入反应瓶中。慢慢加热升温至内温80℃反应4小时,冷却,加入饱和碳酸钠水溶液30ml和30ml氯仿搅拌一刻钟,分出有机层,再用氯仿萃取一次,合并有机层,碳酸钠水溶液再洗一次,无水硫酸镁干燥。过滤,浓缩,硅胶柱色谱分离(流动相为氯仿),取氯仿/甲醇(10∶1)展开Rf0.5处成分,二氯甲烷/石油醚重结晶得黄色固体。1H-NMR(DMSO):δ0.92-0.94(m,6H);δ1.32(t,3H);δ1.74(m,2H);δ2.30-2.51(m,6H);δ2.70(s,3H);δ2.85-2.89(m,6H)δ4.22(q,2H);δ7.39(d,1H);δ7.87(q,2H);δ12.7(s,1H)
实施例2、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮盐酸盐(LF-2)
1g 2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮固体用乙酸乙酯溶解,慢慢滴加1ml氯化氢的异丙醇饱和溶液,析出固体,过滤,用乙酸乙酯洗涤,干燥的1g干燥固体。
实施例3、2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮(LF-3)
步骤一、2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮
100ml三颈瓶中加入1g 2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮,1.5g Lawesson试剂,10ml甲苯,油浴加热回流2小时,冷却,过滤,浓缩,硅胶柱层析,以氯仿/甲醇(100∶1)作流动相,取Rf约0.4左右一点,用乙醇重结晶,得0.5g干燥黄色固体。
步骤二、4-乙氧基-3-(5-甲基-4-硫代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯
100ml三颈瓶中加入5ml氯磺酸,冰盐浴冷却到-5℃后慢慢分批加入0.5g 2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮,加完后慢慢回升到室温,共计搅拌8小时,然后加入0.5ml二氯亚砜,再搅拌六小时,慢慢小心,倒入碎冰中,搅拌半小时,用氯仿萃取2次,无水硫酸钠干燥,过滤,直接用于下步反应。
步骤三、2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮(LF-3)
100ml三颈瓶中加入0.5g顺式-2,6-二甲基哌嗪,5.0ml氯仿,溶解完全后,冰盐浴冷却到-5℃后慢慢慢慢滴加实施例4中制备的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-硫代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯的氯仿溶液,加完后慢慢回升到室温,有黄色固体析出,共搅拌6小时,取出,用水洗3次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,乙酸乙酯重结晶,得0.5g干燥固体。
400MHz 1H-NMR(DMSO):δ0.89(t,9H);δ1.30(t,3H);δ1.68(m,4H);δ2.46(m,4H);δ2.66-2.82(m,6H);δ3.30-3.44(t,2H)δ4.18(q,2H);δ7.34(m,1H);δ7.81(m,2H);δ11.6(s,1H)m.p.207-210℃
实施例4、2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(LF-4)
步骤一、4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯
100ml三颈瓶中加入5ml氯磺酸,冰盐浴冷却到-5℃后慢慢分批加入1.0g 2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮,加完后慢慢回升到室温,共计搅拌8小时,然后加入0.5ml二氯亚砜,再搅拌六小时,慢慢小心,倒入碎冰中,搅拌半小时,用氯仿萃取2次,无水硫酸钠干燥,过滤,直接用于下步反应。
步骤二、2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(LF-4)
100ml三颈瓶中加入1.0g顺式-2,6-二甲基哌嗪,5.0ml氯仿,溶解完全后,冰盐浴冷却到-5℃后慢慢慢慢滴加实施例6中制备的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰氯的氯仿溶液,加完后慢慢回升到室温,有黄色固体析出,共搅拌6小时,取出,用水洗3次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,乙酸乙酯重结晶,得0.8g干燥固体。1H-NMR(DMSO):δ0.90-1.06(m,10H);δ1.33(t,3H);δ1.73(m,4H);δ2.82(t,3H);δ2.66-2.82(m,6H);δ3.44(s,2H)δ4.18-4.24(m,2H);δ7.39(s,1H);δ7.83(m,2H);δ11.6(s,1H)m.p.219-220℃
实施例5伐地那非和LF-1对大鼠心电图指标和电刺激阴茎肿胀持续时间的影响药物配制:用2%羧甲基纤维素钠悬浮。
动物:wistar大鼠,体重200-240g,♂,18只,购于军事医学科学院实验动物中心。
仪器:上海光电心电图记录仪(ECG-6511),欧西亚三通道定时器
方法:①将清醒大鼠仰卧,四肢插入针电极,记录大鼠用药前、用药后30min、60min、120min的心率、T波、ST段、QRS波、QT间期,QRS间期的变化,以对照组与给药组及给药前与给药后比较,用t检验求出差异性。②将用药30分钟的清醒大鼠四肢固定鼠架上,颈部和腹部用可调节套固定,用日本光电SEN-3201刺激器刺激大鼠阴茎,刺激电压10V,间隔时间(T1)250msec,延期时间(T2)10msec,持续时间(T3)500μsec,刺激序列(n)25,同时用三道秒表计时阴茎肿胀时间(min)。
结果:(1)伐地那非(Vardenafil)和LF-1对大鼠心率的影响
伐地那非(20mg/kg,100mg/kg)和LF-1(20mg/kg,100mg/kg)对大鼠心率无明显的影响。表1。
表1伐地那非和LF-1对大鼠心率的影响
组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 心率(次/分) | |||
0min | 30min | 60min | 120min | |||
对照组 | 6 | 508±42.0 | 508±42.0 | 508±42.0 | 508±42.0 | |
伐地那非 | 20 | 5 | 494±42.0 | 494±42.0 | 494±42.0 | 494±42.0 |
伐地那非 | 100 | 5 | 518±24.6 | 518±24.6 | 518±24.6 | 500±0 |
LF-1 | 20 | 6 | 495±37.6 | 495±37.6 | 495±37.6 | 495±37.6 |
LF-1 | 100 | 7 | 510±46.0 | 510±46.0 | 510±46.0 | 510±46.0 |
(2)伐地那非和LF-1对大鼠心电图指标的影响
伐地那非(Vardenafil)(100mg/kg)对大鼠心电图肢体II导联T波波幅增加比较明显,并有2/3动物同时出现Q-T间期和QRS间期延长。LF-1对大鼠心电图指标无明显的影响。表2。
表2伐地那非和LF-1对大鼠心电图肢体II导联T波的影响
组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | T波(mV) | |||
0min | 30min | 60min | 120min | |||
对照组 | 6 | 0.2±0 | 0.2±0 | 0.2±0 | 0.2±0 | |
伐地那非 | 20 | 5 | 0.2±0 | 0.2±0 | 0.2±0 | 0.2±0 |
伐地那非 | 100 | 5 | 0.2±0.02 | 0.3±0.09** | 0.4±0.12** | 0.4±0.12** |
LF-1 | 20 | 6 | 0.2±0.03 | 0.2±0.03 | 0.2±0.03 | 0.2±0.03 |
LF-1 | 100 | 7 | 0.2±0.04 | 0.2±0.04 | 0.2±0.04 | 0.2±0.04 |
**p<0.01,与药前值和对照组比
(3)伐地那非和LF-1对大鼠电刺激阴茎肿胀的影响
伐地那非和LF-1(20mg/kg、100mg/kg)对正常大鼠电刺激阴茎肿胀时间有明显延长作用,并有明显的剂量关系。伐地那非和LF-1之间无明显差异。表3。
表3伐地那非和LF-1对大鼠电刺激阴茎肿胀持续时间的影响
组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 持续时间(分) |
对照组 | 6 | 3.0±1.0 | |
伐地那非 | 20 | 5 | 25.0±4.6** |
100 | 5 | 50.1±8.4*** | |
LF-1 | 20 | 6 | 28.0±4.8** |
100 | 7 | 54.3±17.1*** |
**p<0.01,***p<0.01,与对照组比
小结:伐地那非(20、100mg/kg)对大鼠心率无影响,100mg/kg可引起心电图T波波幅增加,Q-T间期和QRS间期延长。对正常大鼠电刺激阴茎肿胀时间有明显延长作用。
LF-1(20、100mg/kg)对大鼠心率及心电图指标无影响。对正常大鼠电刺激阴茎肿胀时间有明显延长作用。
试验6.式(I)化合物对正常小鼠性功能的影响
试验方法:取健康KM雄性小鼠40只,体重28-32g,雌性小鼠40只,体重24-28g。可反复应用,两次实验间隔时间为72h。雄性小鼠口服化合物(LF-4)5mg/kg和10mg/kg,对照药伐地那非20mg/kg后放入雌性小鼠笼内,观察药后2h内雄性小鼠对雌性小鼠的爬背次数及发生率。试验结果表明:口服LF-4 5mg/kg、10mg/kg和对照药伐地那非20mg/kg后2h内,雄性小鼠对雌性小鼠的爬背次数分别为(35次、48次、21次),爬背发生率为(43.8%、50.0%、43.8%),与对照组(1次、6.3%)比较有非常显著的差异(P<0.05和P<0.01),其中LF-4的作用明显优于对照药伐地那非。见表4。
表4式(I)化合物对正常小鼠性功能的影响
化合物 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 爬背发生数 | 爬背次数 | 发生率 |
对照组 | 16 | 1 | 2 | 6.3% | |
LF-4 | 5 | 16 | 7** | 35** | 43.8% |
LF-4 | 10 | 16 | 8** | 48** | 50.0% |
伐地那非 | 20 | 16 | 7** | 21* | 43.8% |
**P<0.01
Claims (12)
2、根据权利要求1所述的化合物,其特征在于所述式(I)化合物的盐为其有机酸盐。
3、根据权利要求2所述化合物的盐,其特征在于所述式(I)化合物有机酸盐为枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐。
4、根据权利要求1所述化合物的盐,其特征在于所述式(I)化合物的盐为其无机酸盐。
5、根据权利要求4所述化合物的盐,其特征在于所述式(I)化合物的盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐。
7、根据权利要求6所述化合物,其特征在于所述式(II)化合物为:
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-甲氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丁基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-乙氧基-5-(4-羟乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮。
9、根据权利要求8所述的化合物,其特征在于所述式(III)化合物为:
2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-甲氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-丙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮;
2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丁基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-硫酮。
10、根据权利要求1所述的化合物,其特征在于所述化合物为式(IV)化合物所示结构:
式(IV)
式中R1、R2、R3如权利要求1所述。
11、根据权利要求10所述的化合物,其特征在于所述式(IV)化合物为:
2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮;
2-[2-甲氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮;
2-[2-丙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮;
2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丁基-3H-唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮;
2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮;
2-[2-甲氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮;
2-[2-丙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮;
2-[2-乙氧基-5-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-乙基-7-丁基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮。
12、一种预防或治疗阳痿的药物组合物,其特征在于含有效量的作为活性成分的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物和可药用载体。
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