CN101053564A - 一种用于抗焦虑以及用于镇痛的药物组合物 - Google Patents
一种用于抗焦虑以及用于镇痛的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种用于抗焦虑以及用于镇痛的药物组合物，包括药用载体，其活性成分为吲哚衍生物或其盐。本药物组合物具有以下优点：用于抗焦虑的用途的同时具有缓解及治疗疼痛症状，以及用于镇痛用途的同时具有缓解及治疗焦虑症状的特点；毒性小；无成瘾性；用药方便、安全。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于抗焦虑以及用于镇痛的药物组合物，具体地说，涉及一种用于抗焦虑同时具有缓解及治疗疼痛症状的吲哚衍生物或其盐；以及一种用于镇痛同时具有缓解及治疗焦虑症状的吲哚衍生物或其盐。
背景技术
焦虑症是一类危害人们健康生活的精神疾病。随着经济发展和社会竞争的日益加剧，焦虑症患者明显增加。据统计我国城市人口中发病率约1％-2％，而发达国家近10％，且仍呈增长趋势。临床应用的抗焦虑药如安定、丁螺环酮、氟西汀等由于有不同程度的副作用，迫切需要研发疗效高、毒副作用少的抗焦虑新药。一种内源性活性物质，褪黑素的发现启发了人们。褪黑素主要由松果体腺分泌，具有多种生理作用和功能。通过与褪黑素受体作用，具有减轻小鼠焦虑症状，控制小鼠行为的作用，与其它抗焦虑药相比，该化合物使用更安全，但褪黑素用于抗焦虑的效果一般；因此通过结构改造，合成化学结构与美乐托宁类似的吲哚衍生物，筛选出强的美乐托宁受体激动剂，观察发现该吲哚衍生物有较好的抗焦虑的治疗效果；另外，研究发现该类衍生物在用作抗焦虑用途时，同时还具有缓解及治疗疼痛症状的特点，这是其作为抗焦虑治疗时所具有的优点。在临床上可以发现，很多具有焦虑症的病人常伴有疼痛症状，如患有焦虑症的肿瘤病人，常具有疼痛的现象，因此，用该类衍生物治疗焦虑症的病人，可同时减轻病人可能出现的疼痛症状。
疼痛是许多疾病的共同药理表现，镇痛的好坏直接影响患者的疾病恢复。目前临床上使用的镇痛药主要有两类：一类是以吗啡为代表的麻醉性镇痛药，另一类是以阿斯匹林为代表的非甾体抗炎药。前者效能强，但易产生耐受和依赖，并伴有免疫功能的降低；后者无明显依赖，但镇痛作用弱。研究发现，松果腺分泌的一种活性物质褪黑素对阿片肽镇痛的昼夜节律有调节作用，松果腺上存在阿片受体，内源性褪黑素参与创伤后疼痛的调节。在小鼠药理实验中发现褪黑素能产生镇痛作用。另外，褪黑素还有显著的提高免疫力、抗肿瘤等作用，与上述两类镇痛药相比，其毒性非常小，尤其适于肿瘤等疾病患者的疼痛治疗。本发明发现美乐托宁类似的吲哚衍生物作为一种镇痛药物的新用途，即作为镇痛剂用于治疗或减轻病人的各种疼痛。相对于褪黑素，该类吲哚衍生物是强美乐托宁受体激动剂，其具有比褪黑素更强的镇痛效果。目前国内外文献尚未见其有关在镇痛方面的研究报导。另外，研究发现该类衍生物在用作镇痛的用途时，同时还具有缓解及治疗焦虑症状的特点，这是其作为镇痛时所具有的优点。临床上发现，具有疼痛症状的许多病人也常伴有焦虑等症状，因此，该类衍生物用于镇痛治疗时，可同时减轻病人出现的焦虑症状。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的低毒、能有效治疗和减轻焦虑症状的抗焦虑药物以及用于治疗和减轻疼痛症状的镇痛药物组合物，包括药用载体，其特征在于活性成份如下所示：
其中，R选自-CH2CH2OCOR2、-CH2CH2COOR2、-CH2CH2NHCOR2、-CH2CH2CONHR2或-CH2CH2NHSO2R2；
R1和R2各自独立地选自C1-4低级烷基；X为卤素原子。
上述的药物组合物，其活性成分的结构中，R优选-CH2CH2NHCOR2；R1和R2优选C1-2低级烷基；X优选氯或溴原子或碘原子。
在本发明的实施例中，还提供了一种更优选的活性成分结构，其中R优选-CH2CH2NHCOR2；R1、R2优选甲基，X优选溴原子，即2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺(或N-[2-(2-溴-5-甲氧基-1H-吲哚基-3-)-乙基]乙酰胺)。
(2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺的化学结构式)
上述药用载体是指药学领域常规载体，例如稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂等，还可加入其他辅剂如甜味剂。
上述吲哚衍生物的盐是指其药学上可接受的盐，例如与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐，或是与柠檬酸、酒石酸、马来酸等有机酸形成的盐。术语C1-4低级烷基是指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
本发明的药物组合物可通过口服、吸入、透皮吸收或胃肠外给药方式施用于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规固体制剂如片剂、粉剂、胶囊剂等，制成液体制剂如水或糖浆剂等。用于胃肠外给药可制成注射剂或粉针剂。也可采用现代制剂技术制备为微囊、微球、骨架片、溶蚀片、漂浮片等达到速释、缓释、长效等目的。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域常规方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后制成所需制剂。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1％～99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％～95％的活性成分。本药物组合物的使用量可根据用药途径、患者年龄、体重疾病严重程度等变化，日剂量0.01～10mg/kg体重，可以一次或多次施用。
下面以2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺(以下简称为BRMLT)为例说明其效果。与褪黑素作用机制相似，BRMLT与褪黑素受体结合，能增强吗啡镇痛作用，使下丘脑和垂体β-内啡肽含量降低，通过影响脑内单胺类递质去甲肾上腺素能神经及钙离子通道产生镇痛作用。
通过对小鼠热板致痛实验，观察对小鼠热刺激反应值的影响，动物实验结果显示：小鼠口服BRMLT 20、40mg/kg后30、60min，对热刺激的疼痛反应有显著的抑制作用，与对照组比较，差异非常显著(P＜0.05，P＜0.01)，该作用具剂量依赖性，能随着剂量的增加而增强，表明口服BRMLT具有较好的镇痛作用。
通过可卡因诱发小鼠环行运动实验表明，BRMLT 10、20、40mg/kg剂量均有延迟小鼠环行运动开始时间，降低小鼠环行运动发生率，有对抗可卡因诱发小鼠中枢神经兴奋的作用。通过小鼠期待性焦虑实验，结果可见，预先给予BRMLT对小鼠期待性体温升高有明显的预防作用，20、40mg/kg剂量作用更为明显，与对照组相比有明显的差异(P＜0.05)，这些试验结果表明BRMLT具有较好的抗焦虑作用。
本发明所提供的抗焦虑以及镇痛的药物组合物具有以下优点：1)毒性小，无明显不良反应；2)用于抗焦虑同时具有缓解及治疗疼痛症状；3)用于镇痛同时具有缓解及治疗焦虑症状的特点；4)无成瘾性；5)用药方便、安全。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面以2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺(BRMLT)的药理试验及结果说明其效果，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，但所作改动或修改的等价形式同样落在本申请权利要求书所限定的范围之内。
实施例一：2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺的合成
将N-溴代丁二酰亚胺(NBS，0.89g，5mM)在搅拌下缓慢加入至美乐托宁(1.16g，5mM)的无水乙酸溶液中，通氮气室温搅拌3小时，冰水冷却，用50％氢氧化钠中和至中性，得到油状悬浮产物。水相用氯仿萃取四次后，合并有机相，用饱和氯化钠溶液处理有机相后加无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到黄褐色油状粗品。粗品经硅胶柱进行柱层析(流动相：乙酸乙酯-环己烷＝8∶2)得到产物，用乙酸乙酯-环己烷溶液重结晶，得到产物，mp：145-149℃。
实施例二：急性毒性试验
1小鼠的急性毒性试验
军事医学科学院实验动物中心生产昆明种小鼠，日龄35-40天，雌雄各半，雌性小鼠体重19.8±0.7g，雄性小鼠体重21.0±0.6g。给药方法：给药途径为灌胃。实验动物禁食12小时，受试药均按等容积不等给药浓度一次灌胃，容积为0.5ml/只。药后动物懒动，不进食，20分钟后呈醉酒状，进而卧笼不动直至死亡或恢复。剂量越大越明显。活存动物于药后1-3天恢复正常。
小鼠一次灌胃2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺，雌性动物LD50为1067mg/kg；雄性动物LD50为1028mg/kg(相当于临床拟用量的6276倍和6047倍)，雌雄动物LD50无明显差别。各给药组活存动物体重增长无明显变化。
2.比格犬急性毒性试验
军事医学科学院医学动物中心繁殖的比格犬，年龄4-5个月。试验动物进行药前值指标检查后禁食12小时，口服给药。试验动物观测一般药物反应、心电图、外周血有形成份、血清化学。若有濒死或死亡动物则即时尸解，并取主要脏器进行组织病理学检查。试验动物若无死亡或明显毒性变化，则试验观察两周。
本药在比格犬的毒性很低，测不出近似致死剂量，最高非致死剂量大于4.80g/kg。
实施例三：抗焦虑实验
(一)、可卡因诱发小鼠环行运动实验选择小鼠(昆明种系)，体重22～26g，雄性。随机按体重平均分为BRMLT 10、20、40mg/kg组，对照组及溶剂组，每组10只动物。实验前16h(小时)禁食，口服给予不同剂量的受试药物和溶剂后1h，于腹腔注射55mg/kg盐酸可卡因，引起小鼠环行运动，以对照组和受试药组引起环行运动的发生时间和发生率为实验指标，观察受试药物有无抗焦虑作用。实验结果见表1。
表1 BRMLT对可卡因诱发小鼠环行运动的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(n) | 环行运动(s) | 发生率(％) |
| 对照组溶剂组BRMLT | 0010.020.040.0 | 1010101010 | 2.41±0.452.44±0.413.83±0.86***6.31±2.59***6.66±2.99*** | 1001001007060 |
***P＜0.001，与对照组和溶剂对照比较。
实验结果表明，BRMLT 10、20、40mg/kg剂量均有延迟小鼠环行运动开始时间，降低小鼠环行运动发生率，有对抗可卡因诱发小鼠中枢神经兴奋的作用。
(二)、小鼠期待性焦虑实验 选择小鼠(昆明种系)，体重22～26g，雄性。分组同例上，每组18只动物。在动物房内饲养一周，使动物适应周围环境。实验前16h禁食，口服给予不同剂量的受试药物和溶剂后30min，第一次从笼内取出1～3号小鼠，直肠中插入硅油润滑的温度探头以测定小鼠直肠温度，取平均值为3只小鼠的基础值。随后从笼内依次取出4～15号小鼠并放到另外笼内，测定剩余3只小鼠直肠温度，依次类推。以对照组与给药组之间体温变化差异，观察受试药物对小鼠期待焦虑有无拮抗作用。结果见表2。
表2 BRMLT对小鼠期待焦虑和体温的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(n) | 直肠温度(℃) | |
| 60min | 120min | |||
| 对照组溶剂组BRMLT | 0010.020.040.0 | 2020202020 | 38.0±0.438.1±0.337.7±0.637.5±0.4*37.4±0.5* | 37.8±0.337.9±0.337.6±0.537.4±0.4*37.4±0.4* |
*P＜0.05，与对照组和溶剂对照比较。
实验结果可见，预先给予BRMLT对小鼠期待性体温升高有明显的预防作用，20、40mg/kg剂量作用更为明显，与对照组相比有明显的差异(P＜0.05)。
上述实验表面，BRMLT具有明显的抗焦虑作用，由于BRMLT的毒性低，无身体及精神依赖性，故其抗焦虑作用具有较好的应用前景。另外，其在应用于抗焦虑的同时，下面的实验研究也表明，其还同时具有明显的镇痛的作用。
目前临床上很多具有焦虑症状的病人，往往伴有不同的疼痛症状，如具有焦虑症的肿瘤患者等，因此在对其使用抗焦虑药的同时，需要同时服用镇痛药物。BRMLT具有明显的抗焦虑作用，还同时具有明显的镇痛作用，因此针对于这些病人，应用BRMLT可以在抗焦虑的时，可同时减轻其疼痛症状，达到一个更好的治疗效果。
实施例四：镇痛试验
(一)、小鼠热板致痛实验：BRMLT对小鼠热板刺激疼痛反应的影响
选择小鼠(昆明种系)，体重20～24g，实验将小鼠分为3个组，BRMLT组(20mg/kg)、空白对照组及溶剂对照组，每组10只动物。采用小鼠热板法(55℃)，观察口服受试药前、药后30min和1h，小鼠对热刺激疼痛的反应时间及疼痛发生率，鼠对热刺激疼痛的反应时间及疼痛发生率(见表3)。
表3 BRMLT对小鼠热板(55℃)刺激疼痛反应的影响
| 组别 | 对疼痛刺激的反应时间(s) | |||
| 服药后时间(min) | 0 | 30 | 60 | |
| 空白对照组溶剂对照组BRMLT组 | 14.5±5.115.7±4.813.9±5.9 | 13.5±2.716.1±4.821.7±7.7** | 18.1±4.420.1±6.330.7±16.0* | |
*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组和溶剂对照比较.
对小鼠热刺激反应值的影响表明：小鼠口服BRMLT后30、60min，对热刺激的疼痛反应有明显的抑制作用，与对照组比较，差异非常显著(P＜0.05，P＜0.01)。
(二)、小鼠热板致痛实验：不同剂量BRMLT对小鼠热板(55℃)刺激疼痛反应的影响
选择小鼠(昆明种系)，体重20～4g，实验将小鼠分为4个组，BRMLT 10、20、40mg/kg组及对照组，每组10只动物。采用小鼠热板法(55℃)，观察口服受试药前、药后30min和1h，小鼠对热刺激疼痛的反应时间及疼痛发生率。
表4 不同剂量BRMLT对小鼠热板(55℃)刺激疼痛反应的影响
| 剂量(mg/kg) | 对疼痛刺激的反应时间(s) | |||
| 服药后时间(min) | 0 | 30 | 60 | |
| 对照组102040 | 14.5±5.117.6±6.313.9±5.915.2±6.1 | 13.5±2.715.0±4.321.7±7.7**26.5±14.4** | 18.1±4.416.8±3.330.7±16.0*33.9±14.2** | |
*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组和溶剂对照比较.
结果显示：小鼠口服BRMLT后对热刺激的疼痛反应有明显的抑制作用，与对照组比较，差异非常显著(P＜0.05，P＜0.01)。随着剂量的增加此抑制作用呈剂量依赖性增加。
上述实验表面，BRMLT具有明显的镇痛作用，由于BRMLT的毒性低，无身体及精神依赖性，故其镇痛作用具有较好的应用前景。另外，其在应用于镇痛的同时，上述研究也表明，其还同时具有明显的抗焦虑的作用。
目前临床上很多具有疼痛症状的病人，如肿瘤患者等，往往伴有不同的焦虑症状，因此在使用镇痛药的同时，需要服用一些抗焦虑药物。BRMLT具有明显的镇痛作用，还同时具有明显的抗焦虑的作用，因此针对于这些病人，应用BRMLT可以在镇痛的同时，可以减轻其焦虑，达到一个更好的治疗效果。
实施例五：成瘾性试验
二级昆明种小鼠，18-22g，雌雄各半。二级SD大鼠，190-280g。用大鼠戊四唑诱导惊厥试验、大鼠自然戒断试验、小鼠听源性诱导惊厥试验、大鼠条件性位置偏爱试验和大鼠药物辨别试验评价了2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺产生身体依赖性和精神依赖性的潜力。
结果表明2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺在试验剂量下，没有产生明显的身体依赖性和精神依赖性。
大鼠戊四唑诱导试验：从惊厥反应率看，阳性药苯巴比妥产生明显的惊厥反应，表明该组大鼠对苯巴比妥产生了明显的身体依赖性。而2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺在日剂量达到800mg/kg时，也没有产生明显的惊厥反应，表明在该剂量下大鼠对2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺没有形成身体依赖性。
小鼠铃声刺激诱导试验：苯巴比妥组小鼠在由铃声刺激诱导惊厥试验中，产生明显的惊厥反应，特别是在戒断的第2天(P＜0.01)，表明小鼠对苯巴比妥产生明显的身体依赖性。而2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺大剂量达1000mg/kg时小鼠也没有产生明显的惊厥反应，表明在该剂量下，小鼠对2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺没有产生明显的身体依赖性。
实施例六：制剂
1.片剂
2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺片剂如下：
2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺 10g
乳糖 60g
淀粉 30g
羧甲基淀粉钠 3g
硬脂酸镁 0.6g
HPMC(羟丙基甲基纤维素) 适量
制备：将处方中的原料药与辅料，包括2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺、乳糖、淀粉等过80目筛，混匀，用2％HPMC水溶液，制粒，干燥，整粒，加入处方量的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混匀，压片，得到白色光泽片剂，每片含10mg的2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺。
2.颗粒剂
2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺颗粒剂如下：
2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺 10g
乳糖 100g
淀粉 100g
HPMC(羟丙基甲基纤维素) 适量
制备：将处方中的原料药与辅料，包括2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺、乳糖、淀粉等过80目筛，混匀、用2％HPMC水溶液稀释，制粒，干燥、分装，每袋含10mg的2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺。
3.胶囊剂
2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺胶囊剂如下：
2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺 10g
乳糖 100g
淀粉 50g
硬脂酸镁 0.8g
HPMC(羟丙基甲基纤维素) 适量
制备：将处方中的原料药与辅料，包括2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺、乳糖、淀粉等过80目筛，混匀、用2％HPMC水溶液，制粒，干燥，与硬脂酸镁混匀，分装于胶囊中，每粒含10mg的2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺。
4.注射剂
2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺注射剂如下：
2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺 10mg
麻油(或油酸乙酯) 2ml
制备：称取处方量原料药，加注射用油，微热搅拌使溶解，过滤，灌封于安瓿中，灭菌，得成品，每支含10mg的2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺。
Claims (8)
1.一种用于抗焦虑的药物组合物，包括药用赋形剂或载体，其特征在于活性成份为如下所示的吲哚衍生物或其药用盐：
其中，R选自-CH2CH2NHCOR2、-CH2CH2OCOR2、-CH2CH2COOR2、-CH2CH2CONHR2；2或-CH2CH2NHSO2R2；
R1和R2各自独立地选自C1-4低级烷基；X为卤素原子。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于活性成分的结构中，R选自-CH2CH2NHCOR2；R1和R2各自独立地选自C1-2低级烷基；X为氯或溴或碘原子。
3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于活性成分的结构中，R选自-CH2CH2NHCOR2；R1、R2为甲基；X为溴原子或碘原子。
4.下式的N-[2-(2-溴-5-甲氧基-1H-吲哚基-3-)-乙基]乙酰胺在制备抗焦虑药物中的应用。
5.一种用于镇痛的药物组合物，包括药用赋形剂或载体，其特征在于活性成份为如下所示的吲哚衍生物或其药用盐：
其中，R选自-CH2CH2NHCOR2、-CH2CH2OCOR2、-CH2CH2COOR2、-CH2CH2CONHR2；2或-CH2CH2NHSO2R2；
R1和R2各自独立地选自C1-4低级烷基；X为卤素原子。
6.权利要求5所述的药物组合物，其特征在于活性成分的结构中，R选自-CH2CH2NHCOR2；R1和R2各自独立地选自C1-2低级烷基；X为氯或溴或碘原子。
7.权利要求5药物组合物，其特征在于活性成分的结构中，R选自-CH2CH2NHCOR2；R1、R2为甲基；X为溴原子或碘原子。
8.下式的N-[2-(2-溴-5-甲氧基-1H-吲哚基-3-)-乙基]乙酰胺在制备镇痛药物中的应用。
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| CN 200610072595 CN101053564A (zh) | 2006-04-13 | 2006-04-13 | 一种用于抗焦虑以及用于镇痛的药物组合物 |
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| CN106106368A (zh) * | 2010-11-05 | 2016-11-16 | 斯坦福大学托管董事会 | 光控cns功能障碍 |
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2006
- 2006-04-13 CN CN 200610072595 patent/CN101053564A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20071017 |