JP5603244B2 - Sert、5−ht3および5−ht1aの組み合わせた活性を有する化合物の治療的使用 - Google Patents
Sert、5−ht3および5−ht1aの組み合わせた活性を有する化合物の治療的使用 Download PDFInfo
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Description
HBr塩 3〜8%
無水リン酸水素カルシウム 35〜45%
トウモロコシデンプン 15〜25%
コポビドン 2〜6%
微結晶性セルロース 20〜30%
デンプングリコール酸ナトリウム 1〜3%
タルク 2〜6%
ステアリン酸マグネシウム 0.5〜2%
HBr塩 約5%
無水リン酸水素カルシウム 約39%
トウモロコシデンプン 約20%
コポビドン 約3%
微結晶性セルロース 約25%
デンプングリコール酸ナトリウム 約3%
タルク 約4%
ステアリン酸マグネシウム 約1%
1HNMRスペクトルは、Bruker Avance DRX500機器において500.13MHzで記録される。溶媒としてジメチルスルホキシド(99.8%D)が使用され、内部参照基準としてテトラメチルシラン(TMS)が使用される。
ラットセロトニントランスポーター:IC505.3nM(5−HT取り込みの遮断)
ヒトセロトニントランスポーター:IC505.4nM(5−HT取り込みの遮断)
ヒト5−HT1A受容体:Ki15nM、アゴニズムを有する(効力または固有活性96%)
ラット5−HT3受容体:IC500.2nM(機能アッセイにおけるアンタゴニズム)
ヒト5−HT3A受容体:IC50約20nM(機能アッセイにおけるアンタゴニズム)。より高い濃度では、化合物は、2.1μMのED50を有するアゴニスト活性を示す。また本発明の化合物は、インビトロ結合アッセイにおいて、ヒト5HT3受容体に対する高い親和性も示した(Ki4.5nM)。
10グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジン臭化水素酸塩を、100mlの3MのNaOHおよび100mlの酢酸エチルの攪拌混合物で10分間処理した。有機相を分離し、100mlの15重量%のNaCl(水溶液)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、7.7グラム(98%)の化合物I塩基が無色透明な油状物として生成された。
NMRは構造に適合している。
3.0グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの無色の油状物を70mlのアセトニトリルで処理し、加熱して還流させた。ほとんど透明の溶液をろ過し、透明なろ液を自然に冷却させると、ろ過の直後に沈殿が始まった。混合物を室温(22℃)で2時間攪拌し、生成物をろ過により単離し、真空(40℃)で一晩乾燥させた。結晶性塩基が2.7グラム(90%)の白色固体として単離された。NMRは構造に適合している。元素分析:72.40%のC、9.28%のN、7.58%のH(理論値:72.26%のC、9.36%のN、7.42%のH)。
実施例2bで調製された塩基は結晶性である(XRPD)(図1を参照)。これは、約117℃の融点を有する。そして、吸湿性を有さず、水中で0.1mg/mlの溶解度を有する。
2.0グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンを熱い30mlの酢酸エチル中に溶解させ、0.73mlの48重量%のHBr(水性)を添加した。この添加により濃厚なスラリーが形成され、適切な攪拌を有するためにさらに10mlの酢酸エチルを添加した。スラリーを室温で1時間攪拌した。ろ過および一晩の真空乾燥(20℃)によって、2.0グラムの生成物が白色固体として生じた(80%)。NMRは構造に適合している。元素分析:57.05%のC、7.18%のN、6.16%のH(1:1塩の理論値:56.99%のC、7.39%のN、6.11%のH)。
実施例2dで調製された臭化水素酸塩のα型は結晶性である(XRPD)(図2を参照)。これは、約226℃の融点を有する。そして、高い相対湿度にさらされたときに約0.3%の水を吸収し、水中で2mg/mlの溶解度を有する。
49.5グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの無色の油状物を500mlの酢酸エチル中に溶解させ、18.5mlの48重量%のHBr(水性)を添加した。この添加により濃厚なスラリーが形成され、これを室温で一晩攪拌した。ろ過および一晩の真空乾燥(50℃)によって、29.6グラムの生成物が白色固体として生じた(47%)。
NMRは構造に適合している。元素分析:56.86%のC、7.35%のN、6.24%のH(1:1塩の理論値:56.99%のC、7.39%のN、6.11%のH)。
実施例2fで調製された臭化水素酸塩のβ型は結晶性である(XRPD)(図3を参照)。これは約231℃の融点を有する。そして、高い相対湿度にさらされたときに約0.6%の水を吸収し、水中で1.2mg/mlの溶解度を有する。
実施例2dで調製された1gの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジン臭化水素酸塩を20mlの水に添加し、85℃に加熱した。溶液はほとんど透明であった。1滴のHBrの添加により、透明になった。曇り点が観察されるまでHBrを添加した。溶液を室温まで冷却し、乾燥させた。NMRは構造に適合している。元素分析:56.63%のC、7.18%のN、6.21%のH(1:1塩の理論値:56.99%のC、7.39%のN、6.11%のH)。
実施例2hで調製された臭化水素酸塩は結晶性(XRPD)である(図4を参照)。DSC曲線は、約100℃においていくつかの熱事象、おそらくは結晶形態の変化を示す。次に、約220℃で溶融する。これは、高い相対湿度にさらされたときに約4.5%の水を吸収し、室温の30%RHでは、約2%の水が吸収される。
1.4グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジン油状物を20mlの水に添加し、60℃に加熱した。48%のHBrを用いてpHを1に調整した。溶液を室温まで冷却し、乾燥させた。NMRは構造に適合している。元素分析:55.21%のC、7.16%のN、6.34%のH(1:1塩半水和物の理論値:55.68%のC、7.21%のN、6.23%のH)。
実施例2jで調製された水和物は結晶性(XRPD)である(図5を参照)。
水分含量は相対湿度に強く依存する。室温および95%RHにおいて、水分含量は約3.7%である。約100℃に加熱することによって脱水が生じる。
このモデルでは、マウスは、左後足にホルマリン(4.5%、20μl)の注射を受ける。ホルマリン注射により生じた刺激は、損傷した足をなめるのに費やされる時間の量によって定量化されるような、特徴的な二相性の行動反応を誘発する。第1の相(約0〜10分)は直接的な化学刺激および痛覚を表し、第2の相(約20〜30分)は神経障害に由来する疼痛を表すと考えられる。2つの相は、行動が正常に戻る静止期間によって分離される。有痛性刺激を低減するための試験化合物の有効性は、2つの相において損傷した足をなめるのに費やされた時間の量を合計することによって評価される。
動物に1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンのHBr塩を投与した。
275〜300gの初期重量のオスのSprague−Dawleyラットを使用した。通常の室内温度(21±2℃)および湿度(55±5%)に制御した条件下で、食餌および水道水を自由に摂取させ、12時間の明/暗サイクルにおいて動物を飼育した。
ヒプノルム(hypnorm)/ドルミカム(2ml/kg)によりラットを麻酔し、透析プローブ先端を腹側海馬(座標:ブレグマの5.6mm後方、側方−5.0mm、硬膜の7.0mm腹側)または前前頭皮質(座標:ブレグマの3.2mm前方、側方、0.8mm、硬膜の4.0mm腹側)に配置することを目的として、脳内ガイドカニューレ(CMA/12)を脳内に定位的に植え込んだ。アンカースクリューおよびアクリルセメントをガイドカニューレの固定のために用いた。直腸プローブによって動物の体温を監視し、37℃に維持した。ラットを2日間手術から回復させ、ケージ内で1匹ずつ飼育した。実験の当日、ガイドカニューレを通して微小透析プローブ(CMA/12、0.5mm直径、3mm長さ)を挿入した。
100mMのリン酸水素二ナトリウム、2.0mMのオクタンスルホン酸、0.5mMの塩化テトラメチルアンモニウムおよび0.005%のMB(ESA)(pH8.0)からなる移動相を用いて、電気化学検出を有するHPLCによって、透析液中のアセチルコリン(ACh)の濃度を分析した。分析カラム(ESA ACH−250)(流速0.35ml/分、温度:35℃)においてAChを分離する前に、固定化コリンオキシダーゼを含有するプレカラム酵素反応器(ESA)によって、注入サンプル(10μl)からコリンを除去した。分析カラムの後、サンプルに、固定化アセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼを含有するポストカラム固相反応器(ESA)を通過させた。後者の反応器はAChをコリンに変換し、続いてコリンをベタインおよびH2O2に変換した。後者は、白金電極(分析セル:ESA、モデル5040)を用いることによって電気化学的に検出した。
単回注射実験において、化合物投与の直前の3つの連続AChサンプルの平均値を各実験の基礎レベルとし、データを基礎レベルの百分率に変換(平均注射前基礎値を100%に正規化)した。
化合物は、ラット前前頭皮質および腹側海馬におけるAChの細胞外レベルを著しく増大させた(図10aおよび10bを参照)。
この実験で投与した化合物は1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンHBr塩であった。
12時間の明/暗サイクル下で1つのケージ当たり2匹で飼育された、Charles River Laboratoriesからの成体のオスのSprague−Dawleyラット(訓練時の重量250〜300g)を使用した。食餌および水は自由に摂取させた。ラットは、到着してから1週間後に使用した。化合物を10%のHPbetaCD中に溶解させ、皮下注射した。薬物を2.5ml/kgの容積で投与した。
訓練および試験は、隔離した部屋に収容されて換気システムに接続された防音チャンバ(30×20×40cm)内で実行した。照明は、白色光(60ワット)により提供した。チャンバの床は、電気ショック発生器に取り付けられた金属格子で構成した。訓練および試験の前に、チャンバを70%のエタノール溶液で清浄にした。ビデオカメラにより、オフライン分析のための訓練セッションの行動観察および記録を可能にした。
獲得の間、1分間の馴化期間中、動物に新しい環境を自由に探索させ、帯電可能な格子の床を介する1回の回避できないフットショック(無条件刺激、US)によって同時に終了させた。フットショックは、持続時間が2秒であり、強度が0.75mAであった。USの後さらに60秒間、動物を条件付けチャンバ内に留めた。文脈に対するベースラインすくみ応答を決定するために、最初の58秒間(ショック前獲得、実験者はグループを知らされていない)すくみ行動をスコア化した。獲得の最後に、動物を優しく取り出し、そのホームケージに入れた。24時間後に、同じ動物を訓練状況(恐怖条件付けチャンバ)に再度導入し、2分間の保持試験を実施した。この期間中、フットショックは適用しなかった。グループを知らされていない実験者により全試験期間中すくみ行動をスコア化し、全試験期間の百分率で提示した。
(i)獲得(獲得前に薬物を適用、図11)、(ii)記憶想起(試験前に薬物を適用、図12)および(iii)固定(獲得直後に薬物を適用、図13)に関して、ラットの文脈的恐怖条件付けに対する化合物の効果を研究した。第1の実験セットでは、獲得セッションの1時間前に化合物(1、5および10mg/kg)を投与した。図11は、訓練(フードショック前の58秒間)中および24時間後の保持試験におけるすくみ行動の獲得を示す。以下の知見が観察された:
− どの試験用量においても、化合物は、フットショックを与える前はベースラインのすくみ行動に影響を与えない。
− 5mg/kgの化合物は、獲得の24時間後の保持試験中にすくみに費やされる時間を増大させる傾向がある(ビヒクル処置動物の24.30±4.40%、n=16に対して、39.24±13.76%、n=6)。
− 10mg/kg化合物は、獲得の24時間後の保持試験中のすくみに費やされる時間を著しく増大させる(ビヒクル処置動物の24.30±4.40%、n=16に対して52.15±5.68%、n=10、p<0.01)。
本発明は以下の態様を含み得る。
[1]
概日リズム障害;就眠困難;夜間覚醒;早朝覚醒;睡眠呼吸障害;低呼吸症候群;重度うつ病;気分変調性障害;循環気質;消耗性うつ病;非定型うつ病;全身の医学的障害に関連する気分障害;物質誘発性気分障害;反復性うつ病;単一エピソードうつ病;小児うつ病;脳卒中後うつ病;閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害;季節性感情障害(SAD);認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越(agitation);ADHD、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害;リューコアライオーシス(leucariosis);小血管疾患(small vessel disease);乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安(不安うつ病)、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群(IBS)に関連するうつ病;疼痛に関連する全般性不安障害;衝動調節疾患;間欠性爆発性障害;窃盗癖;放火癖;病的賭博;抜毛癖;統合失調症の陰性症状;軽度認知機能障害;血管性認知症;ダウン症候群、tph遺伝子突然変異、ADHD、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害;認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越;慢性疲労症候群;ストレス関連の障害;急性ストレス;ストレス;燃え尽き;HPA軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性;肥満;過食;食欲不振;神経性大食症;行為障害;行動障害(behavioural disturbances);認知症に関連する行動障害;高齢者における行動障害;飛行恐怖症;エレベータ恐怖症;小部屋恐怖症(fear of small rooms);弱視;無オルガズム症;遅漏;勃起障害;性欲低下;異常オルガズム;性欲減退;あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンである化合物Iおよびその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法。
[2]
前記患者に、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩が投与される請求項1に記載の方法。
[3]
前記塩が結晶性である請求項2に記載の方法。
[4]
前記塩が、6.89、9.73、13.78および14.62(°2θ)(全て±0.1(°2θ))において主要なXRDPピークを有することを特徴とする請求項3に記載の方法。
[5]
前記塩が、図3に示されるようなXRDPを特徴とする請求項4に記載の方法。
[6]
前記化合物Iが、約1〜50mgの単位用量で患者に投与される請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
[7]
前記患者に、1日当たり約1〜20mgの間の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩が経口投与される請求項6に記載の方法。
[8]
前記患者に治療的有効量の化合物Iが投与されるが、ただし、化合物Iが非結晶形態の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
[9]
前記患者が前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり(あるいは、まだ受けており)、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された(あるいは、中止または低減せざるを得ない)請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
[10]
概日リズム障害;就眠困難;夜間覚醒;早朝覚醒;睡眠呼吸障害;低呼吸症候群;重度うつ病;気分変調性障害;循環気質;消耗性うつ病;非定型うつ病;全身の医学的障害に関連する気分障害;物質誘発性気分障害;反復性うつ病;単一エピソードうつ病;小児うつ病;脳卒中後うつ病;閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害;季節性感情障害(SAD);認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越;ADHD、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害;リューコアライオーシス;小血管疾患;乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安(不安うつ病)、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群(IBS)に関連するうつ病;疼痛に関連する全般性不安障害;衝動調節疾患;間欠性爆発性障害;窃盗癖;放火癖;病的賭博;抜毛癖;統合失調症の陰性症状;軽度認知機能障害;血管性認知症;ダウン症候群、tph遺伝子突然変異、ADHD、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害;認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越;慢性疲労症候群;ストレス関連の障害;急性ストレス;ストレス;燃え尽き;HPA軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性;肥満;過食;食欲不振;神経性大食症;行為障害;行動障害;認知症に関連する行動障害;高齢者における行動障害;飛行恐怖症;エレベータ恐怖症;小部屋恐怖症;弱視;無オルガズム症;遅漏;勃起障害;性欲低下;異常オルガズム;性欲減退;あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンである化合物Iおよびその薬学的に許容可能な塩の使用。
[11]
前記化合物Iが、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩である請求項10に記載の使用。
[12]
前記塩が結晶性である請求項11に記載の使用。
[13]
前記塩が、6.89、9.73、13.78および14.62(°2θ)(全て±0.1(°2θ))において主要なXRDPピークを有することを特徴とする請求項12に記載の使用。
[14]
前記塩が、図3に示されるようなXRDPを特徴とする請求項13に記載の方法。
[15]
前記薬物は、約1〜50mgの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の経口投与のための単位用量である請求項10〜14のいずれか一項に記載の使用。
[16]
前記薬物が、約1〜20mgの間の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩を含む請求項15に記載の使用。
[17]
化合物Iが、非結晶形態の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする請求項10〜16のいずれか一項に記載の使用。
[18]
前記薬剤が、前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり(あるいは、まだ受けており)、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された(あるいは、中止または低減せざるを得ない)患者において使用するためのものである請求項10〜17のいずれか一項に記載の使用。
[19]
概日リズム障害;就眠困難;夜間覚醒;早朝覚醒;睡眠呼吸障害;低呼吸症候群;重度うつ病;気分変調性障害;循環気質;消耗性うつ病;非定型うつ病;全身の医学的障害に関連する気分障害;物質誘発性気分障害;反復性うつ病;単一エピソードうつ病;小児うつ病;脳卒中後うつ病;閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害;季節性感情障害(SAD);認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越;ADHD、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害;リューコアライオーシス;小血管疾患;乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安(不安うつ病)、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群(IBS)に関連するうつ病;疼痛に関連する全般性不安障害;衝動調節疾患;間欠性爆発性障害;窃盗癖;放火癖;病的賭博;抜毛癖;統合失調症の陰性症状;軽度認知機能障害;血管性認知症;ダウン症候群、tph遺伝子突然変異、ADHD、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害;認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越;慢性疲労症候群;ストレス関連の障害;急性ストレス;ストレス;燃え尽き;HPA軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性;肥満;過食;食欲不振;神経性大食症;行為障害;行動障害;認知症に関連する行動障害;高齢者における行動障害;飛行恐怖症;エレベータ恐怖症;小部屋恐怖症;弱視;無オルガズム症;遅漏;勃起障害;性欲低下;異常オルガズム;性欲減退;あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置において使用するための1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンである化合物Iおよびその薬学的に許容可能な塩。
[20]
1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩である請求項19に記載の化合物。
[21]
前記塩が結晶性である請求項20に記載の化合物。
[22]
前記塩が、6.89、9.73、13.78および14.62(°2θ)(全て±0.1(°2θ))において主要なXRDPピークを有することを特徴とする請求項21に記載の化合物。
[23]
前記塩が、図3に示されるようなXRDPを特徴とする請求項22に記載の化合物。
[24]
約1〜50mgの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の経口投与のための単位用量である請求項19〜23のいずれか一項に記載の化合物。
[25]
前記単位用量が、約1〜20mgの間の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの臭化水素酸塩を含む請求項24に記載の化合物。
[26]
非結晶形態の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする請求項19〜25のいずれか一項に記載の化合物。
[27]
前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり(あるいは、まだ受けており)、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された(あるいは、中止または低減せざるを得ない)患者の処置において使用するための請求項19〜26のいずれか一項に記載の化合物。
[28]
治療的有効量の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、うつ病、不安、乱用または慢性疼痛から選択される疾患を処置する方法であって、前記患者が、前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり(あるいは、まだ受けており)、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された(あるいは、中止または低減せざるを得ない)方法。
[29]
うつ病、不安、乱用または慢性疼痛から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記薬剤が、前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり(あるいは、まだ受けており)、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された(あるいは、中止または低減せざるを得ない)患者において使用するためのものである使用。
[30]
うつ病、不安、乱用または慢性疼痛から選択される疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり(あるいは、まだ受けており)、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された(あるいは、中止または低減せざるを得ない)患者において、前記疾患の処置で使用するための1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩。
Claims (2)
- 治療的有効量の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、患者におけるうつ病、不安または慢性疼痛から選択される疾患を処置するための医薬組成物であって、前記患者が、前記疾患の処置のために三環系抗うつ薬(TCA)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)またはノルアドレナリン/セロトニン再取り込み阻害薬(SNRI)から選択される投薬を以前に受けたことがあり、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された、医薬組成物。
- うつ病、不安または慢性疼痛から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記薬剤が、前記疾患の処置のために三環系抗うつ薬(TCA)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)またはノルアドレナリン/セロトニン再取り込み阻害薬(SNRI)から選択される投薬を以前に受けたことがあり、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された患者において使用するためのものである使用。
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