MX2008016141A - 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil] piperazina como un compuesto con actividad combinada de recaptación de serotonina, 5-ht3 y 5-ht1a.para el tratamiento de daño cognitivo. - Google Patents

1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil] piperazina como un compuesto con actividad combinada de recaptación de serotonina, 5-ht3 y 5-ht1a.para el tratamiento de daño cognitivo.

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Andre Faldt
Arne Moerk
Heidi Lopez De Diego
Rene Holm
Tine Bryan Stensboel
Lone Munch Ringgaard
Joergen Brodersen
Morten Joergensen
Nicholas Moore
Michael J Mealy
Michael Harold Rock
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Abstract

La 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil) fenil] piperazina exhibe actividad potente sobre SERT, 5HT3 y 5-HT1A y puede ser útil como tal para el tratamiento del deterioro cognitivo, en especial en pacientes deprimidos.

Description

1- [2- (2 , 4-DIMETILFENILSULFANIL) -FENIL] ] PIPERAZINA COMO UN COMPUESTO CON ACTIVIDAD COMBINADA DE RECAPTACIÓN DE SEROTONINA, 5-HT3 Y 5-HTÍA, PARA EL TRATAMIENTO DE DAÑO COGNITIVO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos, que presentan actividad de inhibición de la recaptación de serotonina combinada con la actividad sobre el receptor de serotonina 1A (5-HTiA) y receptor de serotonina 3 (5-HT3) , y los cuales son útiles como tales para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el SNC. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de la recaptación de serotonina selectiva (SSRI, sigla en inglés) han sido durante años las primeras opciones terapéuticas para el tratamiento de ciertas enfermedades relacionadas con SNC, en particular depresión, ansiedad y fobias sociales porque estos son efectivos, y bien tolerados y presentar un perfil de seguridad favorable en comparación con los compuestos previamente usados, es decir, los compuestos triciclicos clásicos . No obstante, el tratamiento terapéutico mediante SSRI está dificultado por una fracción significativa de pacientes que no responden, es decir, pacientes que no responden o solo responden en un grado limitado al tratamiento con SSRI. Además, típicamente un tratamiento con SSRI no comienza a mostrar un efecto hasta después de varias semanas del tratamiento. Con el fin de sortear algunos de estas desventajas del tratamiento con SSRI, los psiquiatras algunas veces emplean estrategias de potenciación. La potenciación de antidepresivos se puede lograr por ejemplo, por combinación con estabilizantes del estado de ánimo, tales como carbonato de litio o triyodotironina o por el uso paralelo del electroshock . Se sabe que una combinación de la inhibición del transportador de serotonina (SERT) con una actividad sobre uno o más de los receptores de la serotonina puede ser beneficiosa. Previamente se ha hallado que la combinación de un inhibidor de la recaptación de serotonina con un compuesto que tiene efecto antagonista 5-HT2c o agonista inverso (compuestos que tienen una eficacia negativa en el receptor 5-HT2c) proporciona un considerable aumento del nivel de 5-HT (serotonina) en áreas terminales, medidas en experimentos de microdiálisis (WO 01/41701) . Esto implicaría un inicio más corto del efecto antidepresivo en la clínica y un aumento o potenciación del efecto terapéutico del inhibidor de recaptación de serotonina (SRI) . De forma similar, se ha informado que la combinación de pindolol, que es un agonista parcial 5-HTiA con un inhibidor de la recaptación de serotonina origina el comienzo rápido del efecto [Psych. Res., 125, 81-86, 2004]. Las enfermedades del SNC, tales como por ejemplo, depresión, ansiedad y esquizofrenia son con frecuencia co- mórbida con otros trastornos o disfuncionalidades, tales como déficits o deterioro cognitivos. [Scand. J. Psych. , 43, 239-251, 2002; Am.J. Psych., 158, 1722-1725, 2001]. Se supone que varios neurotransmisores se involucran en los eventos neuronales que regulan la cognición. En particular, el sistema colinérgico cumple un papel prominente en la cognición y los compuestos que afectan el sistema colinérgico son de este modo potencial-mente útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo. Se sabe que los compuestos que afectan el receptor 5-HTiA y/o el receptor 5-HT3 afectan el sistema colinérgico y estos pueden ser útiles como tales en el tratamiento del deterioro cognitivo. En consecuencia, se debe esperar que un compuesto que ejerce la actividad del receptor 5-???? y/o 5-HT3 sea útil en el tratamiento del deterioro cognitivo. Un compuesto que además también ejerce actividad sobre el SERT seria particularmente útil para el tratamiento del deterioro cognitivo en pacientes depresivos, como tal compuesto también deberá proporcionar un rápido comienzo del tratamiento de la depresión.
WO 03/029232 describe por ejemplo, el compuesto 1- [2- (2, -dimetilfenil-sulfanil) fenil] piperazina (ejemplo le) como un compuesto que tiene actividad SERT. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han hallado en forma sorprendente que la 1- [2- (2, -dimetilfenilsulfanil) fenil ] piperazina ejerce una combinación de inhibición del SERT, antagonismo 5-HT3 y agonismo parcial 5-HTiA. Por consiguiente, en una modalidad la presente invención proporciona un compuesto I que es l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil ) -fenil ] piperazina y sales aceptables para uso farmacéutico de la misma, con la condición que dicho compuesto no está la base libre en una forma no cristalina . En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto I en la terapia. En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto I. En una modalidad, la invención proporciona métodos terapéuticos que comprenden la administración de una cantidad efectiva del compuesto I a un paciente- que requiere del mismo. En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto I en la fabricación de un medicamento.
FIGURAS Figura 1: XRPD de la base cristalina Figura 2: XRPD de la forma alfa de la sal bromhidrato Figura 3: XRPD de la forma beta de la sal bromhidrato Figura 4 : XRPD de la forma gamma de la sal bromhidrato Figura 5: XRPD del hemihidrato de la sal bromhidrato Figura 6: XRPD de la mezcla del solvato de acetato de etilo y la forma alfa de la sal bromhidrato Figura 7: XRPD de la sal clorhidrato Figura 8: XRPD del monohidrato de la sal clorhidrato Figura 9: XRPD de la sal mesilato Figura 10: XRPD de la sal fumarato Figura 11: XRPD de la sal maleato Figura 12: XRPD de la sal meso-tartrato Figura 13: XRPD de la sal L- (+) -tartrato Figura 14: XRPD de la sal D- (-) -tartrato Figura 15: XRPD de la sal sulfato' Figura 16: XRPD de la sal fosfato Figura 17: XRPD de la sal nitrato Figuras 18a y 18b: Efecto de los compuestos de la presente invención en la prueba de formalina intradérmica . El eje de las abcsisas muestra la cantidad de compuesto administrado; el eje de las ordenadas muestra la cantidad de tiempo (seg) transcurrido hasta lamer la pata. Figura 18a: Respuesta del periodo de 0-5 minutos; Figura 18b: Respuesta en el periodo de 20-30 minutos. Figura 19a: Niveles extracelulares de acetilco-lina en la corteza frontal en ratas con movimiento libre ante la administración de la sal de HBr de 1- [2- (2, -dime-tilfenilsulfanil) fenil] piperazina . Figura 19b: Niveles extracelulares de acetilco-lina en el hipocampo ventral en ratas con movimiento libre ante la administración de la sal de HBr de 1- [2- (2 , -dime-tilfenilsulfañil) fenil] piperazina . Figura 20: Efecto de la sal de HBr de l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil) fenil] piperazina sobre el acondicionamiento de temor contextual en ratas Sprague-Dawley cuando se administra 60 minutos antes de la adquisición. El comportamiento de inmovilización por temor se califica durante un periodo de habituación de 58 s a choques en las patas US (adquisición antes del choque) (barras blancas) . El comportamiento de inmovilización por temor se mide 24 horas después del entrenamiento (prueba de retención) (barras negras) . Figura 21: Efecto de la sal de HBr de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfañil) fenil] piperazina sobre el acondicionamiento de temor contextual en ratas Sprague- Dawley cuando se administra 1 hora antes de la prueba de retención. El comportamiento de inmovilización por temor se califica durante 58 s, antes del choque en las patas US (adquisición) (barras blancas) . El comportamiento de inmovilización por temor se mide 24 h después del entrenamiento (prueba de retención) (barras negras) . Figura 22: efecto de AA21004 sobre el acondicionamiento de temor contextual en ratas Sprague-Dawley cuando se administra inmediatamente después de la adquisición. El comportamiento de inmovilización por temor se califica durante 58 s, antes de choques a las patas US (adquisición antes del choque) (barras blancas) . El compor-tanmmiento de inmovilización por temor se mide 24 h después del entrenamiento (prueba de retención) (barras negras) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al compuesto I, l-[2-( 2 , 4-dimetilfenilsulfañil) -fenil] piperazina, cuya estructura es y las sales aceptables para uso farmacéutico del mismo con la condición de que el compuesto I no es la base libre en una forma no cristalina. En una modalidad, dichas sales aceptables para uso farmacéutico son sales de adición de ácidos de ácidos que no son tóxicos. Dichas sales incluyen sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succinico, oxálico, bis-metilensalicilico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucó- nico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, teofilinas de ácido acético, además de las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina . Dichas sales también pueden ser sales inorgánicas tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Se hace mención particular de las sales preparadas de ácido metansulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido meso-tartárico, ácido (+)- tartárico, ácido (-) -tartárico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosforoso y ácido nítrico. Se hace clara mención de la sal bromhidrato. Las formas de dosificación oral y en particular los comprimidos, con frecuencia son preferidas por los pacientes y el profesional médico debido a la facilidad de administración y el consecuente mejor cumplimiento del tratamiento. Para los comprimidos, es preferible que los componentes activos sean cristalinos. En una modalidad, los compuestos de la presente invención son cristalinos. En una modalidad los cristales de la presente invención son solvatos, es decir, cristales donde las moléculas del solvente forman parte de la estructura del cristal. El solvato se puede formar a partir de agua, en cuyo caso los solventes se denominan frecuentemente hidratos. Alternativamente, los solvatos se pueden formar a partir de otros solventes, tales como por ejemplo, etanol, acetona, o acetato de etilo. La cantidad exacta de solvato con frecuencia depende de las condiciones. Por ejemplo, los hidratos generalmente pierden agua a medida que la temperatura aumenta o la humedad relativa disminuye. En una modalidad, los compuestos de la presente invención son cristales no solvatados. Algunos compuestos son higroscópicos, es decir, absorben agua cuando se exponen a la humedad. La higrosco-picidad generalmente se considera como una propiedad no deseada para los compuestos que se presentan en una formulación farmacéutica, en particular en una formulación seca, tal como los comprimidos. En una modalidad, la invención proporciona cristales con baja higroscopicidad. Para las formas de dosis orales que usan componentes activos crista- linos, también es benéfico si dichos cristales están bien definidos. En el presente contexto, el término "bien definido" en particular significa que la estequiometria está bien definida, es decir, que la relación entre los iones que forman la sal es la relación entre números enteros pequeños, tales como 1:1, 1:2, 2:1, 1:1:1, etc. En una modalidad, los compuestos de la presente invención son cristales bien definidos. Los compuestos cristalinos de la presente invención pueden existir en más de una forma es decir, pueden existir en formas polimórficas . Las formas polimór-ficas existen si un compuesto puede cristalizar en más de una forma. La presente invención pretende abarcar todas estas formas polimórficas, ya sea compuestos puros o mezclas de las mismas. En una modalidad, los compuestos de la presente invención están en forma purificada. El término "forma purificada" indica que el compuesto está esencialmente libre de otros compuestos y otras formas del mismo compuesto, tal como puede ser el caso. En una modalidad, la invención proporciona sales cristalina de los compuestos de la presente invención con XRDP mostrados en las Figuras 1-17, y en particular las Figuras 2, 3, 4 y 5. La siguiente tabla muestra las principales reflexiones XRDP para los compuestos de la presente invención. Posiciones del pico de rayos X seleccionados (°2T) , Todos los valores +-0.1° Como se evidencia, por ejemplo, en las Figuras 2-5, los compuestos de la presente invención, in casu la sal bromhidrato, puede existir en varias formas, es decir, es polimórfica. Las formas polimórficas tienen diferentes propiedades tal como se muestra en el ejemplo 4d. La forma beta de la sal bromhidrato es la más estable como se demuestra por el punto de fusión superior de DSC y la baja solubilidad. Además, la forma beta presenta una combinación atractiva de baja higroscopicidad y solubilidad, los cual convierte a este compuesto particularmente adecuado para la preparación de comprimidos. En consecuencia, en una modalidad, la invención proporciona la sal bromhidrato de 1- [2- (2, -dimetilfenilsulfañil) -fenil] piperazina con reflexiones XRDP a aproximadamente 6.89, 9.73, 13.78 y 14.62 (°2?), y en particular con un XRPD como el que se muestra en la Figura 3. La solubilidad de un componente o ingrediente activo también es de importancia para la elección de una forma de dosis ya que puede tener una influencia directa sobre la biodisponibilidad. Para las formas de dosis orales, generalmente considera que una mayor solubilidad del componente activo es benéfico a medida que aumenta la bio-disponibilidad. La neurotransmisión colinérgica cortical y del hipocampo es de gran importancia para, la cognición y numerosas observaciones preclinicas señalan la importancia del receptor de serotonina 1A (5-????) para este sistema. T. Koyama en Neurosci . Lett . , 265, 33-36, 1999 informa que los agonistas de 5-???? BAYX3702 aumentan el flujo de salida de acetilcolina de la corteza e hipocampo en las ratas. Curiosamente, el antagonista de 5-HTiA WAY-100635 es capaz de eliminar el efecto del BAYX3702 lo que demuestra que el efecto de BAYX3702 está mediado por 5-HTiA. Varios estudios han informado un efecto de los moduladores de 5-HTiA sobre el deterioro cognitivo. A. Meneses en Neurobiol. Learn .Memory, 71, 207-218, 1999 informa que el agonista parcial de 5-???? (±) -8-hidroxi-2- (di-n-propilamino) -tetralina, HC1 (8-OH-DPAT) facilita la consolidación del aprendizaje en ratas normales y normaliza las funciones cognitivas en ratas de con deterioro cognitivo . Estas observaciones pre-clinicas parecen reflejarse también en la clínica. T Sumiyoshi en Am.J.Psych., 158, 1722-1725, 2001 informa un estudio en el que los pacientes recibieron antipsicóticos típicos, tales como haloperidol, sulprida y pimozida, las cuales carecen de actividad 5-HTiA en combinación con placebo o tandospirona, que es un agonista de 5-HTiA. Los pacientes que reciben tandospirona además del antipsicótico mostraron una mejora en su rendimiento cognitivo mientras que los pacientes que recibieron placebo no mejoraron. De modo similar, antipsi- cótícos atipicos, tales como clozapina, que también son agonistas de 5-HTiA mejoran la cognición en pacientes esquizofrénicos, mientras que antipsicóticos típicos, tales como haloperidol que no tienen actividad 5-HTiA no lo hacen, Y. Chung, Brain Res., 1023, 54-63, 2004. Como se mencionó anteriormente, se considera que el sistema colinérgico involucrado en los eventos neuronales que regulan la cognición y el sistema colinérgico puede estar sujeto a un control inhibitorio por el receptor 3 de la serotonina (5-HT3) [ (Giovannini et al, J Pharmacol Exp Ther 1998, 285:1219-1225; Costall and Nailor, Current Drug Targets - CNS & Neurobiol Disord 2004, 3: 27-37)]. En una prueba de hábitos en ratones, en una prueba en ratas de alternancia reforzada en un laberinto en T y en una prueba de aprendizaje de discriminación del objeto e inversión en el mono tití, el ondansetron redujo el deterioro causado por el antagonista muscarínico, esco-polamina o las lesiones de la vías colinérgicas que surgen del núcleo basal (Barnes et al, Pharamcol Biochem Behav 1990, 35: 955-962; Carey et al, Pharamcol Biochem Behav 1992, 42: 75-83). Boast et al (Neurobiol Learn Me 1999, 71: 259-271) usaron MK-801, un antagonista no competitivo del receptor de NMDA, para alterar el desempeño cognitivo de las ratas entrenadas en una prueba de no apareamiento retardado en una muestra de laberinto radial. Se demostró que el ondansetron bloquea el deterioro cognitivo. Además, en un estudio sobre el efecto amnésico del etanol en una prueba de evitación o abstinencia pasiva en ratones, este efecto amnésico de etanol fue parcialmente restaurado al normal por el ondansetron (Napiorkowska-Pawlak et al, Fundam Clin pharmacol 2000, 14: 125-131). De este modo, la facilitación de la trasmisión colinérgica por el antagonismo con 5-HT3 después del deterioro del sistema colinér-gico en modelos preclinicos (Diez-Ariza et al, Psychopharmacology 2003, 169: 35-41; Gil-Bea et al, Neuropharmcol 2004, 47: 225-232), sugiere un fundamente para el uso de este tratamiento en la terapia de los trastornos cognitivos. En un estudio transversal doble ciego aleatori-zado en sujetos varones sanos, las evaluaciones de memoria espacial y verbal y la atención sostenida demostraron que el antagonista del 5-HT3, alosetron atenuó los déficit inducidos por la escopolamina en la memoria verbal y espacial (Preston, Recent Advances in the treatment of Neurodegenerativa disorders and cognitive function, 1994, (eds.) Racagni and Langer, Basel Karger, p. 89-93). En conclusión, se considera que los compuestos que ejercen actividad agonista parcial de 5-HTiA en combinación con actividad antagonista del 5-HT3 son parti- cularmente útiles para el tratamiento del deterioro cogni- tivo. Los compuestos que además ejercen la inhibición de la recaptación de serotonina serian particularmente útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo en asociación con depresión ya que la inhibición de la recaptación de serotonina en combinación con el agonismo parcial de 5-???? conducirá a un más comienzo más rápido del efecto del tratamiento de la depresión. Como se muestra en el ejemplo 1, los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes del transportador de serotonina humana, es decir, estos inhiben la recaptación de serotonina. Además, los compuestos son potentes antagonistas del receptor 5-HT3 en ratón, rata, cobayo y perro. En el receptor 5-HT3 humano, clonado en los oocitos, se halló que los compuestos eran antagonistas a concentraciones bajas (IC5o aprox. 30 n ) , mientras que a mayores concentraciones los compuestos exhiben propiedades agonistas (ED50 = 2.1 pm) . Una aplicación posterior de los compuestos de la presente invención a alta concentración no muestra ninguna respuesta agonista, lo cual podría deberse a una desensibilización rápida o antagonismo directo in vitro. De este modo, a concentraciones bajas, los compuestos de la presente invención presentan un antagonismo marcado en el receptor 5-HT3 humano que se observa en el receptor 5-HT3 de otras especies.
Los compuestos de la presente invención se unen con muy baja afinidad al receptor 5-HTiA en un homogenizado de cerebro de ratas y ratones. Sin embargo, los compuestos de la presente invención se unen al receptor 5-HTiA humano con un Ki de 40 nM. Además, los datos funcionales muestran que los compuestos de la presente invención son agonistas parciales del receptor 5-HTiA humano, que muestra una eficacia de 85%. Se prevé que la actividad de la presente invención sobre los receptores SERT, 5-HT3-, y 5-???? contribuye al perfil in vivo del compuesto, en humanos. Como se muestra en el ejemplo 26, los compuestos de la presente invención originan un aumento en el nivel extracelular de acetilcolina en la corteza prefrontal y el hipocampo ventral (anterior) de los cerebros de rata. Se espera que estos hallazgos preclinicos se traduzcan en un efecto clínico en el tratamiento de los deterioros cognitivos, compare el uso de los inhibidores de acetilcolina esterasa para el tratamiento de los deterioros cognitivos, por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer. El fundamento adicional para este punto de vista se puede encontrar en el ejemplo 27, en donde los datos muestran que los compuestos de la presente invención incrementan la memoria contextual en ratas. Al considerar todo, el perfil farmacológico de los compuestos de la presente invención, combinados con los efectos sobre los niveles de acetilcolina y la memoria en ratas sugiere fuertemente que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de daño cognitivo. En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de déficit cognitivos o deterioro cognitivo, dicho método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un paciente que requiere del mismo. Las deficiencias cognitivas o deterioro cognitivo incluyen una declinación de las funciones cognitivas o dominios cognitivos, por ejemplo, memoria de trabajo, atención y vigilancia, aprendizaje y memoria verbal, aprendizaje y memoria visual, razonamiento y resolución de problemas por ejemplo, función ejecutiva, velocidad de procesamiento y/o cognición social. En particular, las deficiencias cognitivas o deterioro cognitivo pueden indicar déficit de atención, pensamiento desorganizado, pensamiento lento, dificultad de comprensión, mala concentración, deterioro de la capacidad de resolver problemas, mala memoria, dificultades para expresar pensamientos y/o dificultades para integrar pensamientos, sentimientos y conductas o dificultades para la extinción de pensamientos irrelevantes. Los términos "déficit cognitivo" y "deterioro cognitivo" están indicando lo mismo y se usan en forma indistinta . En una modalidad, dicho paciente también está diagnosticado con otro trastorno del SNC, tales como trastornos afectivos, tales como depresión; depresión generalizada; trastorno depresivo mayor; trastornos de ansiedad que incluyen trastorno de ansiedad general y trastorno de pánico; trastorno obsesivo compulsivo; esquizofrenia; enfermedad de Parkinson; demencia; demencia por SIDA; ADHD; deterioro de la memoria asociado con la edad o Alzheimer. El deterioro cognitivo está entre las características clásicas de la depresión, tales como por ejemplo, trastorno depresivo mayor. Los trastornos cognitivos en alguna medida son secundarios a la depresión en el sentido de que una mejora del estado depresivo también producirá una mejora del deterioro cognitivo. Sin embargo, también existe una evidencia clara de que los trastornos cognitivos son, en realidad independientes de la depresión. Por ejemplo, los estudios han demostrado un deterioro cognitivo persistente por encima de la recuperación de la depresión [J.Nervous Mental Disease, 185, 748-754, 197]. Además, el efecto diferencial de los antidepresivos sobre la depresión y deterioro cognitivo aporta un aval adicional a la idea de que la depresión y deterioro cognitivo son independientes, no obstante las frecuentes afecciones comórbidas. Mientras que los medicamentos de serotonina y noradrenalina proporcionan mejoras comparables en los síntomas depresivos, varios estudios han demostrado que la modulación del sistema noradrenérgico no mejora las funciones cognitivas tanto como la modulación de serotonina [Brain Res. Bull., 58, 345-350, 2002; Hum Psychpharmacol . , 8, 41-41, 1993]. Se considera que el tratamiento del deterioro cognitivo en pacientes deprimidos por la administración de los compuestos de la presente invención es particularmente ventajoso. La farmacología multifacética de los compuestos de la presente invención, en particular se espera que la actividad sobre SERT, 5-HT3 y 5-???? produzca una mejora del funcionamiento cognitivo en combinación con un tratamiento de comienzo rápido del estado deprimido. El deterioro cognitivo es una consideración particularmente importante en la personas de edad avanzada. El deterioro cognitivo normalmente aumenta con la edad, y adicionalmente con la depresión. En consecuencia, en una modalidad, el paciente tratado por deterioro cognitivo es de edad avanzada y en particular la edad avanzada con depresión . Las funciones cognitivas, como se mencionó anteriormente, con frecuencia mejoran en los pacientes esquizofrénicos. Los estudios también han concluido que el funció- namiento cognitivo se asocia con el funcionamiento vocacional en la esquizofrenia [Scizophrenia Res., 45, 175-184, 2000] . En una modalidad, el paciente que se trata por el deterioro cognitivo es esquizofrénico. Se ha sugerido adicionalmente a los antagonistas del receptor 5-HT3 para el tratamiento de enfermedades tales como emesis, emesis inducida por hemoterapia, ansias, sustancia de abuso, dolor, síndrome del intestino irritable (IBS), esquizofrenia, y trastornos alimentarios, [Eur. J. Pharmacol., 560, 1-8, 2007; Pharmacol. Therapeut., 111, 855-876, 2006; Alimentary Pharmacol . Ther . , 24, 183-205, 2006] Los estudios clínicos muestran que una combinación de mirtazipina y SSRI son superiores a los SSRI solos para el tratamiento de los pacientes deprimidos con una respuesta clínica inadecuada (depresión resistente al tratamiento, TRD, o depresión refractaria) [Psychother. Psychosom. , 75, 139-153, 2006]. La mirtazapina es un antagonista de 5-HT2 y 5-HT3, que aporta un soporte a la idea de que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del TRD. Los sofocos son un síntoma asociado con la transición menopáusica. Algunas mujeres pueden sufrir hasta un punto en el que interfiere con el sueño o actividades en general, y donde el tratamiento es necesario. La terapia de reemplazo hormonal con estrogenos ha sido una práctica establecida durante décadas, sin embargo, recientemente se han manifestado preocupaciones sobre los efectos secundarios, tales como cáncer de mamas y eventos cardiacos. Los ensayo clínicos con los SSRI han demostrado que estos compuestos presentan un efecto sobre los sofocos, no obstante menos que para los estrogenos [J.Am.Med.Ass., 295, 2057-2071, 2006] . El tratamiento de los sofocos con compuestos que inhiben la recaptación de serotonina, por ejemplo, los compuestos de la presente invención, sin embargo podrían ser un tratamiento alternativo para las mujeres que no pueden o no aceptarán los estrogenos. La apnea del sueño o síndrome hipopnea-apnea del sueño obstructiva o trastornos respiratorios obstructivos del sueño es un trastorno para el cual una todavía no ha identificado una farmacoterapia efectiva. Varios estudios en animales, sin embargo sugieren que los antagonistas de 5-HT3, por ejemplo, compuestos de la presente invención pueden ser efectivos para el tratamiento de estas enfermedades [Sleep, 21, 131-136, 1998; Sleep, 8, 871, 878, 2001]. En una modalidad, la invención se refiere al método de tratar una enfermedad seleccionada de los trastornos afectivos, depresión, trastorno depresivo mayor, depresión posnatal, depresión asociada con trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer, psicosis, cáncer, enfer- medad de edad o Parkinson, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobia, fobia social, agorafobia, incontinencia urinaria por estrés, emesis, IBS, trastornos alimentarios, dolor crónico, pacientes con respuesta parcial, depresión resistente al tratamiento, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, ADHD, melancolía, PTSD, sofocos, apnea del sueño, ansia por alcohol, nicotina o carbohidratos, abuso de sustancias y abuso de alcohol o fármacos, el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un paciente que requiere del mismo. En una modalidad, dicho paciente tratado por cualquiera de las enfermedades enumeradas anteriormente ha sido diagnosticado inicialmente con dicha enfermedad. Es bien sabido que el tratamiento con antidepresivos en general y los SSRI en particular pueden estar asociados con disfunción sexual que con frecuencia conduce a la discontinuación del tratamiento. Alrededor del 30-70 % de los pacientes con SSRI informa déficit de la función sexual [J.Clin. Psych. , 66, 844-848, 2005], tales deficiencias incluyen libido disminuida, orgasmos retardados, reducidos o ausentes, excitación sexual disminuida y disfunción eréctil. Un total de 114 sujetos han sido expuestos a los compuestos de la presente invención en ensayos clínicos; de estos 114 sujetos, solo uno informó disfunción sexual. Estos datos sugieren que la intervención clínica mediante los compuestos de la presente invención están asociados con sorprendentemente pocos déficit del funcionamiento sexual. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento del dolor crónico. El dolor crónico incluye indicaciones tales como dolor del miembro fantasma, dolor neuropático, neuropatía diabética, neuralgia pos-herpética ( PHN) , síndrome del túnel carpiano (CTS, sigla en inglés), neuropatía por HIV, síndrome de dolor regional complejo (CPRS, sigla en inglés), neuralgia trigeminal/neuralgia del trigémino/tic doloroso, intervención quirúrgica (por ejemplo, analgésicos posoperatorios) , vasculopatia diabética, resistencia capilar o síntomas diabéticos asociados con insulitis, dolor asociado con angina, dolor asociado con quemaduras, dolor asociado con menstruación, dolor asociado con cáncer, dolor dental, cefalea, migraña, cefalea tipo tensional, neuralgia trigeminal, síndrome de la articulación temporomandibular, lesión muscular con dolor miofacial, síndrome de fibromialgia, dolor óseo y de articulaciones (osteoartritis) , artritis reumatoide, la artritis reumatoide y edema provenientes del trauma asociado con quemaduras, esguinces o dolor de fractura ósea debida a osteoartritis, osteoporosis, metástasis ósea o razones desconocidas, gota, fibrositis, dolor miofacial, síndromes del estrecho torácico, dolor de espalda superior o lumbalgia (donde el dolor de espalda proviene de una enfermedad espinal sistemática, regional, o primaria (radi- culopatía) , dolor pélvico, dolor torácico cardíaco, dolor torácico no cardíaco, dolor asociado con lesión de medula espinal (SCI), dolor de accidente posapoplejía cerebrovas- cular central, neuropatía por cáncer, dolor del SIDA, dolor de la enfermedad de células falciformes o dolor geriátrico. Los datos presentados en el ejemplo 16 muestran que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del dolor y pueden tener incluso un efecto analgésico, adicionalmente, los estudios en modelos en animales de dolor neuropático confirman esta observación. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto como se usa en la presente descripción significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener en forma parcial las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende la administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para obtener este efecto se define como "una cantidad terapéuticamente efectiva". Las cantidades efectivas para cada propósito dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión asi también como del peso y estado general del sujeto. Se considerará que la determinación de una dosificación apropiada será llevada a cabo mediante experimentación de rutina, por medido de la construcción de una matriz de valores y puntos diferentes de prueba en la matriz, lo cual está dentro de la experiencia ordinaria de un medico entrenado. El término "tratamiento" y "tratar" como se usa en la presente descripción significa el manejo y atención de un paciente con el propósito de combatir una afección, tal como una enfermedad o trastorno. El término pretende incluir el espectro completo de tratamientos para una afección dada, la cual el paciente está sufriendo, tal como administración del compuesto activo para aliviar los síntomas o complicaciones, retrasar el avance de la enfermedad, trastorno o afección, aliviar o calmar los síntomas y complicaciones y/o curar o eliminar la enfermedad, trastorno o afección además de evitar la afección, donde se entiende por prevención al tratamiento y atención de un paciente con el propósito de combatir la enfermedad, trastorno o afección e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir el comienzo de los síntomas o complicaciones. No obstante, el tratamiento profiláctico (preventivo) y terapéutico (curativo) son dos aspectos separados de la invención. La paciente tratado es con preferencia una mamífero, en particular un ser humano. Típicamente, el tratamiento de la presente invención involucrará la administración diaria de los compuestos de la presente invención. Estos pueden incluir la administración una vez por día o administración dos veces por día o aun con más frecuencia. En una modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos afectivos, depresión, trastorno depresivo mayor, depresión posnatal, depresión asociada con trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer, psicosis, cáncer, enfermedad de edad o Parkinson, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobia, fobia social, agorafobia, incontinencia urinaria por estrés, emesis, IBS, trastornos alimentarios, dolor crónico, pacientes con respuesta parcial, depresión resistente al tratamiento, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, ADHD, melancolía, PTSD, sofocos, apnea del sueño, ansia por alcohol, nicotina o carbohidratos, abuso de sustancias y abuso de alcohol o fármacos. En una modalidad, la invención se refiere a los compuestos de la presente invención para usar en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de los trastornos afectivos, depresión, trastorno depresivo mayor, depresión posnatal, depresión asociada con trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer, psicosis, cáncer, enfermedad de edad o Parkinson, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobia, fobia social, agorafobia, incontinencia urinaria por estrés, emesis, IBS, trastornos alimentarios, dolor crónico, pacientes con respuesta parcial, depresión resistente al tratamiento, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, ADHD, melancolía, PTSD, sofocos, apnea del sueño, ansia por alcohol, nicotina o carbohidratos, abuso de sustancias y abuso de alcohol o fármacos. El efecto de los compuestos de la presente invención sobre la cognición en los seres humanos se puede evaluar de numerosas maneras. El efecto se puede evaluar en ensayo en los que se administra el compuesto a voluntarios sanos seguido por la medición del desempeño cognitivo en pruebas reconocidas, tales como por ejemplo, Prueba de aprendizaje verbal auditivo (AVLT) , prueba de selección de tarjetas de Wisconsin (WCST) , o atención sostenida, [Psycopharmacol, 163, 106-110, 2002; Psychiatry Clin. Neurosci., 60, 70-76, 2006]. El efecto, por supuesto, también se puede evaluar en pacientes que sufren deterioro cognitivo mediante la misma clase de pruebas. Alternativa- mente, los modelos cognitivos se pueden usar cuando se induce el deterioro cognitivo en voluntarios sanos y cuando se mide el efecto reparador de los compuestos de la presente invención. El deterioro cognitivo se puede inducir por ejemplo, escopolamina, privación de sueño, alcohol, y disminución de triptofano. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por métodos convencionales en el arte. Se hace mención particular de los comprimidos, que se pueden preparar por la mezcla del componente activo con adyuvantes ordinarios y/o diluyentes y posteriormente la compresión de la mezcla en una maquina de comprimir convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprende: fosfato ácido de calcio anhidro, PVP, PVP-VA co-polimeros, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, almidón de maíz, manitol, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se puede emplear cualquier otro adyuvante o aditivo usualmente usado para estos propósitos tales como colorantes, saborizantes, conservadores etc. con la condición de que sean compatibles con los componentes activos. Las soluciones para inyecciones se pueden preparar por la disolución del componente activo y aditivos posibles en una parte del solvente para inyección, con preferencia agua estéril, ajuste de la solución al volumen deseado, esterilización de la solución y llenado de en ampollas o viales adecuados. Se puede agregar cualquier aditivo adecuado usado convencionalmente en la técnica, tal como agentes de tonicidad, conservadores, antioxidantes, etc. Las composiciones farmacéuticas de esta invención o las que se fabrican de acuerdo con esta invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, por ejemplo oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o parenteral en forma de soluciones para inyección. Para la preparación de tales composiciones, se pueden usar los métodos bien conocidos en la técnica y cualquiera de los vehículos, diluyentes, excipientes u otros aditivos aceptables para uso farmacéutico usados normalmente en la técnica . En forma conveniente, los compuestos de la invención se administran en una forma de dosis unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 1 a 50 mg. Se considera que el límite superior se ajusta por la dependencia de la concentración de la actividad de 5-HT3. La dosis diaria total está usualmente en el rango de aproximadamente 1-20 mg, tal como aproximadamente 1 a 10 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-20 mg, o aproximadamente 10-15 mg del compuesto de la invención. Se hace mención particular de las dosis diarias de 5, 10, 15 o 20 mg. Los comprimidos que comprenden un compuesto de la presente invención se pueden preparar por granulación húmeda. Mediante este método, los sólidos secos (componentes activos, relleno, aglutinante, etc.) se mezclan y humedecen con agua u otro agente humectante (por ejemplo, un alcohol) y los aglomerados o gránulos se construyen con los sólidos humedecidos. La aglomeración húmeda continúa hasta obtener un tamaño de partícula homogéneo deseado con lo cual el producto granulado se' seca. Los compuestos de la presente invención se mezclan generalmente con monohidrato de lactosa, almidón de lactosa, y copovidona en un mezclador de alta cizalladura con agua. Después de la formación de los granulados, estos granulados se pueden tamizar en un tamiz con un tamaño de tamiz adecuado y se seca. Los granulados secos resultantes luego se mezclan con celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio, después de lo cual se presionan los comprimidos. Alternativamente, la granulación en húmedo de los compuestos de la presente invención se puede obtener mediante manitol, almidón de maíz y copovidona, tales granulados se mezclan con celulosa microcristalina, glico-lato de almidón sódico y estearato de magnesio antes de que los comprimidos se prensen. Alternativamente, la granulación húmeda de los compuestos de la presente invención se puede obtener por medio de fosfato ácido de calcio anhidro, almidón de maíz y copovidona, tales granulados se mezclan con celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico (tipo A) , talco y estearato de magnesio antes de que los comprimidos se prensen. La copovidona es un copolimero de PVP-VA. En una modalidad, el compuesto de la presente invención es la sal del ácido bromhidrico, por ejemplo, en forma beta, y los comprimidos adecuados pueden estar compuestos de la siguiente manera —los porcentajes están en % en p/p% Sal HBr 2-20% Monohidrato de Lactosa 30-50% Almidón 15-30% Copovidona 3-5% Celulosa microcristalina 15-25% Croscarmelosa sódica 2-5% Estearato de mg 0.5-5% En particular, los comprimidos están compuestos de la siguiente manera Sal HBr 3-4% Monohidrato de Lactosa 46% Almidón 22-23% Copovidona 3-4% Celulosa microcristalina 20-22% Croscarmelosa sódica 3-3.5% Estearato de mg 0.5-1% o Sal HBr 15-16% Monohidrato de Lactosa 35-38% Almidón 18-20% Copovidona 3-4% Celulosa microcristalina 20-22% Croscarmelosa sódica 3-3.5% Estearato de mg 0.5-1% o Sal HBr 1-2% Monohidrato de Lactosa 44-46% Almidón 20-24% Copovidona 3-4% Celulosa microcristalina 22-24% Croscarmelosa sódica 3-4% Estearato de mg 0.5-1% En una modalidad, el compuesto de la presente invención es la sal de ácido bromhidrico, por ejemplo, en forma beta, y los comprimidos adecuados pueden estar compuestos de la siguiente manera: Sal de HBr 2-30% Manitol 25-45% Almidón de maíz 10-20% Copovidona 2-4% Celulosa microcristalina 22-27% Glicolato de almidón sódico 4-5% Estearato de mg 0.25-5%, tal como 0.25-2% En particular, los comprimidos pueden estar compuestos de la siguiente manera: Sal de HBr 20-22% Manitol 35-36% Almidón de maíz 10-12% Copovidona 2.5-3% Celulosa microcristalina 24-25% Glicolato de almidón sódico 3-4% Estearato de mg 0.25-1% o Sal de HBr 12-13% Manitol 36-37% Almidón de maíz 18-19% Copovidona 3-4% Celulosa microcristalina 24-25% Glicolato de almidón sódico 3-4% Estearato de mg 0.25-1% o Sal de HBr 25-27% Manitol 27-29% Almidón de maíz 13-15% Copovidona 3-4% Celulosa microcristalina 24-25% Glicolato de almidón sódico 3-5% Estearato de mg 0.25-1% o Sal de HBr 3-4% Manitol 40-42% Almidón de maíz 20-22% Copovidona 3-4% Celulosa microcristalina 26-28% Glicolato de almidón sódico 3-5% Estearato de mg 0.5% En una modalidad, el compuesto de la presente invención es la sal de ácido bromhidrico, y los comprimidos adecuados pueden estar compuestos de la siguiente manera Sal de HBr 3-8% Fosfato de ácido de calcio anhidro 35-45% Almidón de maíz 15-25% Copovidona 2-6% Celulosa microcristalina 20-30% Glicolato de almidón sódico 1-3% Talco 2-6% Estearato de magnesio 0.5-2% En particular, los comprimidos pueden estar compuestos de la siguiente manera Sal de HBr aproximadamente 5% Fosfato de ácido de calcio anhidro aproximadamente 39% Almidón de maíz aproximadamente 20% Copovidona aproximadamente 3% Celulosa microcristalina aproximadamente 25% Glicolato de almidón sódico aproximadamente 3% Talco aproximadamente 4% Estearato de magnesio aproximadamente 1% Los comprimidos con cantidades diferentes del compuesto activo, tales como corresponden a por ejemplo, 2.5, 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 o 80 mg de la base libre se pueden obtener por la elección de la cantidad correcta del compuesto de la presente invención en combinación con un comprimido de un tamaño apropiado. El tamaño de los cristales usados para preparar los comprimidos que comprenden los compuestos de la presente invención es de importancia. Si los cristales son demasiado pequeños se pueden pegar al émbolo de las maquinas de comprimidos. Por otra parte, estos no pueden ser demasiados grandes tampoco. La velocidad de disolución en los intestinos disminuye cuando aumenta el tamaño del cristal. En consecuencia, si los cristales son demasiado grandes pueden comprometer la biodisponibilidad de los compuestos. La distribución del tamaño de las partículas se pede describir mediante cuantiles, por ejemplo, D5%, D10%, D50%, D90%, D95% y D98%. Como se usa en la presente descripción, "distribución del tamaño de partículas" significa la distribución del tamaño del volumen acumulativo de diámetros esféricos equivalentes determinado por difracción láser a una presión de dispersión de 1 bar en un equipo Sympatec Helos. En una modalidad, los cristales del compuesto de la presente invención, y en particular la forma beta de la sal de ácido bromhídrico tiene una distribución del tamaño de partícula correspondiente a D98%: 650-680 pm; D50%: 230-250 µ?; y D5%: 40-60 µ?? En una modalidad adicional, distribución del tamaño de partícula corresponde a D98%: 370-390; d50%: 100-120µ??; D5%: 5-15 \im En aún otra modalidad, la distribución del tamaño de partícula corresponde a D98%: 100-125 µp?; D50%: 15-25 µp?; y D5%: 1-3 µp?. En aún otra modalidad adicional, distribución del tamaño de partícula corresponde a D98%: 50-70 µp?; D50%: 3-7 µ?a; y D5%: 0.5-2. La base libre de la presente invención se puede preparar como se describe en WO 2003/029232. Las sales de la presente invención se pueden preparar por la disolución de la base libre en un solvente apropiado, adición del ácido pertinente, seguido por la precipitación. La precipitación se puede obtener tanto por la adición de un segundo solvente y/o evaporación, y/o enfriamiento. Alternativamente, la base libre de la presente invención y finalmente los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar en una reacción catalizada por paladio descrita a continuación. La formación de enlaces carbono- eteroátomo aromáticos se puede obtener por un sustitución aromática nucleofilica o reacciones de Ullman mediadas por cobre. Más recientemente, se ha demostrado que el paladio es un catalizador poderoso para la formación de tales enlaces y en particular la formación de enlaces C-N y C-S, ver por ejemplo, US 5,573,460. En una modalidad, la invención proporciona un proceso para la preparación de proceso que comprende la reacción del compuesto II [II] donde R' representa hidrógeno o un ión metálico monovalente, con un compuesto de fórmula III [III] donde Xi y X2 independientemente representan halógeno y un compuesto de fórmula IV [IV] donde R representa hidrógeno o un grupo protector, en presencia de un solvente, una base y un catalizador de paladio que consiste en una fuente de paladio y un ligando fosfito a una temperatura entre 60°C y 130°C. En una modalidad, el proceso se divide en subprocesos en los que el compuesto II y el compuesto III se hacen reaccionar en una primera reacción para proporcionar un compuesto de la fórmula Este compuesto luego opcionalmente se purifica a un grado adecuado antes de reaccionar con el compuesto IV para proporcionar 4- [2- (2, 4-dimetil-fenilsulfañil) -fenil] -piperazina . Las síntesis en un solo paso, es decir, las síntesis en que los reactivos se mezclan juntos en el comienzo de la reacción o proceso, son particularmente útiles debido a su simplicidad inherente. Por otra parte, el número de posibles reacciones secundarias no deseadas aumenta drásticamente, lo cual significa nuevamente que el número y/o cantidad producto secundarios no deseados puede aumentar y el rendimiento del producto deseado disminuir en forma proporcional. En el presente proceso, en particular, se puede observar que la piperazina tiene dos nitrógenos, cada uno de los cuales podría participar potencialmente en la formación de un enlace C-N. Sorprendentemente, se ha hallado que el presente proceso se puede desarrollar como una síntesis de un paso, es decir, un proceso donde el compuesto II, compuesto III y compuesto VI se mezcla desde el comienzo, mientras se mantiene una alta producción de un compuesto puro. El compuesto II es un tiol o el correspondiente tiolato. Desde la perspectiva de la salud ocupacional puede ser benéfico usar un tiolato, tal como el tiolato de Li+, Na+ o K+ para evitar los problemas de olor asociados con los tioles. No obstante, en una modalidad, R' es hidrógeno. El compuesto III es un benceno activado por 1,2-dihalógeno y los halógenos pueden ser cualquiera de Cl, Br y I. En particular, el compuesto II es l-bromo-2-yodo-benceno o 1 , 2-dibromo-benceno . El solvente usado en el proceso de la presente invención se pede seleccionar entre los solventes orgánicos apróticos o mezclas de tales solventes con una temperatura de ebullición en el rango de temperatura de la reacción, es decir, 60-130°C. Típicamente, el solvente se selecciona entre tolueno, xileno, trietil amina, tributil amina, dioxano, N-metilpirrolidona o de cualquier mezcla de los mismos. Se hace mención particular del tolueno como solvente . En el presente proceso es central el uso de un catalizador de paladio sin el cual las reacciones no tienen lugar. El catalizador de paladio consiste en una fuente de paladio y un ligando de fosfina. Las fuentes de paladio útiles incluyen al paladio en diferentes estados de oxidación, tales como por ejemplo, 0 y II. Los ejemplos de fuentes de paladio que se pueden usar en el proceso de la presente invención son Pd2dba3, Pddba2 y Pd(OAc)2. dba es la abreviatura de dibencilidenacetona . Se hace mención parti-cular de Pddba2 y Pd2dba3. La fuente de paladio típicamente se aplica en una proporción de 0.1-10 % en moles, tal como 1-10 % en moles, tal como 1-5 % en moles. En esta solicitud, el % en moles se calcula con respecto al reactivo limitante. Se conocen numerosos ligandos fosfina, tanto monodentados como bidentados. Los ligandos fosfina útiles incluyen 2 , 2 ' -bis-difenilfosfañil- [ 1 , 1 ' ] binaftalenilo racé-mico (rac-BINAP) , 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (DPPF), bis- (2-difenilfosfinofenil) éter (DPEfos), tri-t-butil fosfina (sal de Fu), bifenil-2-il-di- t-butil-fosfina, bifenil-2-il-diciclohexil-fosfina, (2' -diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetil-amina, [2' - (di- t-butil-fosfañil ) -bifenil-2-il] -dimetil-amina, y diciclohexil- (2' , 4' , 6' -tri-propil-bifenil-2-il) -fosfano. Además, los ligandos carbeno, tales como por ejemplo, 1, 3-bis- (2, 6-di-isopropil-fenil) -3H-imidazol-l-io; el cloruro se puede usar en lugar de los ligandos fosfina. En una modalidad, el ligando fosfina es rac-BINAP, DPPF o DPEfos, y en particular rac-BINAP. El ligando fosfina usualmente se aplica en una proporción entre 0.1 y 10% en moles, tal como 1 y 5% en moles, típica- mente alrededor de 1-2% en moles. La base se agrega a la mezcla de reacción para aumentar el pH. En particular las bases seleccionadas entre NaOt-Bu, KOt-Bu y CS2CO3 son útiles. También se pueden aplicar las bases orgánicas, tales como 1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno (DBU) y 1, -diazabiciclo [2, 2, 2] octano (DABCO) . Se hace mención particular de NaO(t-Bu) y KO(t-Bu). Generalmente, la base se agrega en una cantidad de alrededor de 1-5 equivalentes, tales como 1-3 equivalentes, tales como 2-3 equivalentes. El compuesto IV es un compuesto piperazina. La piperazina tiene dos nitrógenos, solo uno de los cuales participa la formación de un enlace C-N. En una modalidad, la formación de enlaces con el segundo nitrógeno se evita por medio de una piperazina monoprotegida, es decir, una modalidad donde R es un grupo protector. Muchos grupos protectores son conocidos en el arte, y los ejemplos útiles incluyen boc, Bn, Cbz, C(=0)0 y Me, y en particular boc. Bn es la abreviatura de bencilo; boc de t-buti-loxicarbonilo; y cbz la de benciloxicarbonilo . Si se usa una piperazina protegida en las reacciones, el grupo protector se debe eliminar en un paso posterior, típicamente por la adición del ácido acuoso. Si se usa metilo como grupo protector, el metilo se puede eliminar en una reacción con carbamato y eliminación posterior de este grupo . Se ha hallado en forma sorprendente que se puede usar una piperazina no protegida además sin la formación de enlaces no deseados al segundo nitrógeno. La piperazina protegida y no protegida tienen diferentes solubilidades en diferentes solventes; como ejemplo, la piperazina es prácticamente insoluble en tolueno mientras que la piperazina protegida boc es muy soluble en tolueno. Normalmente se debe esperar que el requisito para una reacción exitosa que todos los reactivos son fácilmente solubles en el solvente aplicado. No obstante, se ha hallado que el proceso de la presente invención corre con una alta producción con tolueno como solvente y con piperazina no protegida, es decir, en una modalidad donde R es hidrógeno. En consecuencia, en una modalidad, el solvente es tolueno y el compuesto IV es piperazina. En una modalidad adicional, esta combinación de condiciones se usa en una síntesis de un paso. En una modalidad, la temperatura bajo la cual se desarrolla el proceso es aproximadamente 80°C-aproxi-madamente 120°C. En una modalidad, la 1- [2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) fenil] -piperazina se prepara en un proceso que comprende los siguientes pasos. a. Disolución o dispersión de 1-1.5 equivalentes de los compuestos II, III y IV en tolueno para obtener la mezcla A; b. Agregado de 1-2 % en moles de Pddba2 y 1-2 % en moles de rac-BINAP junto con 2-3 equivalentes de NaOt- Bu, opcionalmente dispersos o disueltos o dispersos en tolueno, a la mezcla A para obtener la mezcla B, que se calienta a alrededor de 100°C hasta que el compuesto II y III se convierten completamente, típicamente 5-10 horas; c. Aumento de la temperatura de la mezcla obtenida en el paso b a alrededor de 120°C hasta que el compuesto IV se convierte por completo, típicamente 16-32 horas; y d. Opcionalmente se elimina el grupo protector por la adición de ácido acuoso si el compuesto III es una piperazina protegida. Opcionalmente, los pasos de purificaciones se pueden incluir en la anterior secuencia de pasos de reacción . En una modalidad, 1-1.5 equivalentes de 2, 4-dimetil-tiol, l-bromo-2-yodo benceno (o 1,2-dibromo-benceno) y piperazina se dispersa in tolueno seguido por la adición de 2-5, tal como 3 equivalentes NaOt-Bu y 1-2% en moles de Pd2dba3 y rac-BINAP disperso en tolueno para obtener una mezcla que se refluja durante 2-10 horas, típicamente 3-5 horas para obtener 1- [2- (2, 4-dimetil-fenilsul- fanil) -fenil] -piperazina . Opcionalmente, este producto también puede reaccionar con HBr acuoso para obtener la correspondiente sal de adición del ácido bromhidrico. En una modalidad, 2-5 equivalentes de NaOt-Bu, 2-5 equivalentes de piperazina, 0.2-0.6% en moles de Pddba2, y 0.6-1% en moles de rac-BINAP se dispersan en tolueno para obtener una mezcla A' , a tal mezcla se agrega aproximadamente 1 equivalente de 2-bromo-yodobenceno para obtener una mezcla B' , a tal mezcla se agrega 1 equivalente de 2 , 4-dimetiltiofenol y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3-7 horas, tales como 4-6 horas para obtener 1- [2- (2, 4-dimetil-fenilsulfañil) -fenil] -piperazina. Opcionalmente, este producto también puede reaccionar con HBr acuoso para obtener la correspondiente sal de adición del ácido bromhidrico. En algunas situaciones puede ser deseable obtener una sal de adición de ácido de 1- [2- (2, 4-dimetil-fenilsul-fanil) -fenil] -piperazina más que la base libre. Las sales de adición de ácidos se pueden obtener en otro paso del proceso en el cual la base libre obtenida se hace reaccionar con un ácido pertinente, tal como por ejemplo, ácido fumárico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido bromhidrico. El ácido se puede agregar directamente a la mezcla de reacción o, alternativamente la base libre se puede purificar inicialmente a un grado adecuado grado antes de tal paso. Si la base libre se ha aislado como un compuesto seco, puede ser necesario usar un solvente para llevar a la base libre en solución antes de una reacción con el ácido. En una modalidad, el ácido bromhidrico acuoso se agrega directamente a la mezcla de reacción sin ninguna purificación inicial de la base libre. En los procesos en los que se ha usado una piperazina protegida, el grupo protector se debe eliminar por la adición de un ácidos acuoso como se explicó con anterioridad. En una modalidad, dicho ácido acuoso se puede seleccionar para obtener dos transformaciones, es decir, la desprotección de la piperazina protegida y la formación de una sal de adición de ácido. En particular, se puede usar ácido bromhidrico acuoso para desproteger la piperazina protegida y obtener la sal de adición de ácido bromhidrico en un paso del proceso. Este se aplica a todas las reacciones y mezclas de reacciones mencionadas ya que estos puede ser una ventaja para purgarlas con un gas inerte o desarrollarlas bajo una capa de gas inerte. El nitrógeno es un ejemplo económico y fácilmente disponible de un gas inerte. Todas las referencias, que incluyen publicaciones, solicitudes de patentes y patentes, mencionadas aquí están incorporadas por la presente como referencia en su totalidad y en la misma medida que si cada referencia fuera indicada en forma individual y especifica como referencia y fuera expuesta en sus totalidad en al presente descripción (en el máximo grado permitido por la ley) , a pesar de cualquier incorporación provista separadamente de los documentos particulares realizadas en otra parte de la presente descripción. El uso de los términos "un" y "una" y "el/la" y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención se debe interpretar que abarcan tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente descripción o se contradiga claramente con el contexto. Por ejemplo, se entiende que la frase "el compuesto" se refiere a diversos compuestos de la invención o aspecto particular descrito, a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, todos los valores exactos proporcionados en la presente descripción son representativos de los correspondientes valores aproximados (por ejemplo, se puede considerar que todos los valores exactos de los ejemplos provistos con respecto a un factor o medición particular también proporcionan una medición aproximada correspondiente modificada por "aproximadamente", donde fuera apropiado) . La descripción, en la presente descripción de cualquier aspecto o aspecto de la invención mediante los términos tales como "que comprende", "que tiene" "que incluye" o "que contiene" con referencia a un elemento o elementos pretende proporcionar soporte para un aspecto similar o aspecto de la invención que "consiste en", "consiste esencialmente en" o "que comprende sustancial-mente" este elemento o elementos particulares, a menos que se indique lo contrario o se contradiga claramente con el contexto (por ejemplo, una composición descrita en la presente descripción como que comprende un elemento particular se debería entender como que también describe a una composición que consiste en ese elemento, a menos que se indique lo contrario o se contradiga claramente con el contexto) .
EJEMPLOS Métodos analíticos Los espectros de H RMN se registran a 500.13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500. Se usó sulfóxido de dimetilo (99.8%D) como solvente y tetrametilsilano (TMS) se usa como estándar de referencia interno. Los puntos de fusión se miden mediante calorimetría de barrido diferencial (DSC) . El equipo es un TA-Instruments DSC-Q1000 calibrado a 5°/min para dar el punto de fusión como valor de comienzo. Aproximadamente 2 mg de muestra se calientan 5°/min en una cubeta cerrada no herméticamente bajo flujo de nitrógeno. Análisis termogravimétrico (TGA) usado para la estimación del contenido de solvente/agua de material seco se realiza mediante un TA-instruments TGA-Q500. Se calienta 1-10 mg a lOVmin en una cubeta abierta bajo flujo de nitrógeno. Los difractogramas de rayos X (XRPD) se midieron en un difractómetro de rayos X en PANalytical X' Pert PRO mediante radiación CuKai. Las muestras se midieron en modo de reflexión en intervalo 2T de 5-40° mediante un detector X' .
Ejemplo 1 Farmacología del receptor in vitro Transportador de serotonina de rata: IC50 5.3 nM (bloqueo de recaptación de 5-HT) Transportador de serotonina humana: IC50 40 nM (bloqueo de recaptación de 5-HT) Receptor de 5-HTiA humano: i 40 nM con agonismo parcial (eficacia 85%) Receptor 5-HT3 de rata: IC50 0.2 nM (antagonismo en ensayo funcional) Receptor 5-HT3A humano: IC50 alrededor de 20 nM (antagonismo en ensayo funcional) . A mayor concentración, el compuesto exhibe actividad agonística con un ED50 de 2.1 µp? El compuesto de la invención también demostró alta afinidad por el receptor 5HT3 humano en un ensayo de unión in vitro (Ki 4.5nM).
Ejemplo 2 Efectos cognitivos Como se describió anteriormente, los compuestos de la presente invención interactúan con el sistema coli-nérgico, y se espera observar un efecto en uno o más de los siguientes modelos in vivo. • La prueba de tiempo de reacción ante un estimulo en series de cinco elementos (5-CSRT), que es útil para demostrar un efecto sobre la atención continua • La prueba de laberinto en Y espacial, que es útil para demostrar efectos a corto, largo plazo y en la memoria de trabajo • Modelo de cambio de atención, que es útil para demostrar el efecto sobre el funcionamiento ejecutivo, es decir, razonamiento y resolución de problemas .
Ejemplo 3a Preparación de la base libre del compuesto I Se trataron 10 gramos de bromhidrato de l-[2-(2, -dimetilfenilsulfanil) -fenil] piperazina con una mezcla agitada de 100 mi de NaOH 3 M y 100 mi de acetato de etilo durante 10 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con 100 mi de 15 % en peso NaCl(ac) 15% pt, se secó con mgS04, filtró y concentró al vacio que produce 7.7 gramos (98 %) de la base del compuesto I como un aceite incoloro claro. El RMN confirma la estructura.
Ejemplo 3b Preparación de la base cristalina del compuesto I Se trataron 3.0 gramos del aceite incoloro de 1- [2- (2, 4-dimetilfenilsulfañil) -fenil ] piperazina con 70 mi de acetonitrilo y se calentó a reflujo. La solución casi transparente y el filtrado transparente se enfriaron espontáneamente después de lo cual la precipitación comenzó poco después de la filtración. La mezcla se agitó a temperatura ambiente (22 °C) durante 2 horas y el producto se aisló por filtración y se secó al vacio (40 °C) durante toda la noche. La base cristalina se aisló como un sólido blanco en 2.7 gramos (90 %). El RMN confirma la estructura. Análisis de elementos: C 72.40%, N 9.28%, H 7.58% (valores teóricos: 72.26% de C, 9.36% de N, 7.42% de H) .
Ejemplo 3c Caracterización de la base cristalina del compuesto I La base, como se preparó en el Ejemplo 3b, es cristalina (XRPD) - ver Figura 1. Tiene un punto de fusión de ~117°C. No es higroscópica y tiene una solubilidad de 0.1 mg/ml en agua.
Ejemplo 4a Preparación de la forma alfa de la sal bromhidrato del compuesto I Se disolvieron 2.0 gramos de 1- [2- (2 , 4-dimetilfe-nilsulfañil) -fenil] piperazina en 30 mi de acetato de etilo caliente y se agregaron 0.73 mi de HBr (ac) 48 % en peso. Esta adición causó la formación de una suspensión espesa y se agregaron 10 mi de acetato de etilo adicionales con el fin de tener una agitación apropiada. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La filtración y secado al vacio (20°C) durante la noche produjeron 2.0 gramos del producto como un sólido blanco (80%). El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 57.05% de C, 7.18% de N, 6.16% de H (valores teóricos para sal 1:1: 56.99% de C, 7.39% de N, 6.11% de H) .
Ejemplo 4b Caracterización de la forma alfa del bromhidrato del compuesto I La forma alfa del bromhidrato, preparada como en el Ejemplo 4a, es cristalina (XRPD) - ver Figura 2. Tiene un punto de fusión de ~226°C. Absorbe aproximadamente 0.3% del agua cuando se expone a humedad relativa alta y tiene una solubilidad de 2 mg/ml en agua.
Ejemplo 4c Preparación de la forma beta de la sal bromhidrato del compuesto I Se disolvieron 49.5 gramos del aceite incoloro de 1- [2- (2, 4-dimetilfenilsulfañil ) -fenil] piperazina en 500 mi acetato de etilo y se agregaron 18.5 mi de HBr (ac) 48 % en peso. Esta adición causó la formación de una suspensión espesa que se agito toda la noche a temperatura ambiente. La filtración y secado al vacio (50°C) durante la noche produjo el producto en 29.6 gramos como sólido blanco (47 %) . El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 56.86% de C, 7.35% de N, 6.24% de H (valores teóricos para la sal 1:1: 56.99% de C, 7.39% de N, 6.11% de H) .
Ejemplo 4d Caracterización de la forma beta del bromhidrato del compuesto I La forma beta del bromhidrato, como se preparó en el Ejemplo 4c, es cristalina (XRPD) ver Figura 3. Tiene un punto de fusión de -231 °C. Absorbe aproximadamente 0.6% de agua cuando se expone a una humedad relativa alta y tiene una solubilidad de 1.2 mg/ml en agua.
Ejemplo 4e Preparación de la forma gamma de la sal bromhidrato del compuesto I Se agregó 1 g del bromhidrato de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfañil ) -fenil] piperazina preparado como en el Ejemplo 4a a 20 mi de agua y se calentó a 85°C. La solución fue casi transparente. La adición de 1 gota de HBr la volvió transparente. Se agregó HBr hasta que el se observó el punto de enturbiamiento. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se secó. El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 56.63% de C, 7.18% de N, 6.21% de H (valores teóricos para la sal 1:1: 56.99% de C, 7.39% de N, 6.11% de H) .
Ejemplo f Caracterización de la forma gamma del bromhidrato del compuesto I El bromhidrato, como se preparó en el Ejemplo 6e, es cristalino (XRPD) - ver Figura 4. La curva de DSC muestra algunos eventos térmicos a aproximadamente 100°C; probablemente cambios en la forma del cristal. Luego se funde a aproximadamente 220°C. Absorbe aproximadamente 4.5% del agua cuando se expone a una humedad relativa alta y a HR 30% a temperatura ambiente se absorbe aproximadamente 2% de agua .
Ejemplo 4g Preparación el hidrato del bromhidrato del compuesto I Se agregaron 1.4 gramos del aceite l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil) -fenil] piperazina a 20 mi de agua, y se calentó a 60°C. El pH se ajustó a 1 mediante 48% de HBr. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se secó. El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 55.21% de C, 7.16% de N, 6.34% de H (valores teóricos para el hemihidrato de la sal 1:1: 55.68% de C, 7.21% de N, 6.23% de H) . Ejemplo 4h Caracterización del hemohidrato del bromhidrato del compuesto I El hidrato preparado como en el Ejemplo 4g es cristalino (XRPD) - ver Figura 5. El contenido de agua depende fuertemente de la humedad relativa. A temperatura ambiente y 95% de HR el contenido de agua es aproximadamente 3.7%. La deshidratación se produce por el calentamiento a aproximadamente 100 °C.
Ejemplo 4i Preparación del solvato de acetato de etilo de la sal bromhidrato del compuesto I Se disolvieron 0.9 gramos del aceite de l-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfañil) -fenil ] piperazina en 35 mi de acetato de etilo y se. agregaron 0.5 mi HBr (ac) 48 % en peso. Esta adición causó la formación de una suspensión espesa que se agito toda la noche a temperatura ambiente.
La filtración y lavado con 30 mi de éter dietilico seguido por el secado al vacio (50°C) durante la noche produjo el solvato EtOAc del HBr de 1- [2- (2, 4-dimetilfenilsulfañil) - fenil] piperazina en 1.0 gramo (65 %) . El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 56.19% de C, 6.60% de N, 6.56% de H (valores teóricos para la sal 1:1 cuando se corrige con 8% de acetato de etilo y 0.5% de agua determi-nado por TGA y KF: 56.51% de C, 6.76% de N, 6.38% de H) .
Ejemplo 4j Caracterización del solvato de acetato de etilo del bromhidrato del compuesto I El solvato de acetato de etilo, como se preparó en el Ejemplo 4i, es cristalino (XRPD) - ver Figura 6. El lote contiene una mezcla del solvato y la forma alfa del compuesto I, probablemente debido al secado que ha causado desolvatación parcial. La desolvatación comienza a ~75°C cuando se calienta 10°/min. Después de la desolvatación se forma la forma alfa. Si se expone a humedad relativa alta, el acetato de etilo se reemplaza con agua, el cual se libera cuando la humedad se reduce posteriormente. El sólido resultante es higroscópico y absorbe 3.2% de agua a humedad relativa alta .
Ejemplo 5a Preparación de la sal clorhidrato del compuesto I Se disolvió 1.0 gramo del aceite l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfañil) -fenil] piperazina en 20 mi acetato de etilo mediante un calentamiento suave (30°C) . Cuando se obtuvo una solución transparente, se agregó lentamente HC1 2 M en éter dietilico hasta el pH fue de aproximadamente 1-2. Durante la adición se observó precipitación espontánea. Después de la adición final la suspensión se agitó durante 1 hora antes de que se aislara el precipitado blanco por filtración y se secó al vacio (40 °C) durante toda la noche. Se aisló 1- [2- (2 , 4-dimetilfenilsulfañil) - fenil] piperazina clorhidrato en 1.1 gramo (99 %) . El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 64.18% de C, 8.25% de N, 6.96% de H (valores teóricos para la sal 1:1 cuando se corrige por 0.66% de agua determinado por TGA: 64.13% de C, 8.31% de N, 6.95% de H) .
Ejemplo 5b Caracterización del clorhidrato del compuesto I El clorhidrato, como se preparó en el Ejemplo 5a, es cristalino (XRPD) - ver Figura 7. Tiene un punto de fusión de ~236°C. Absorbe aproximadamente 1.5% de agua cuando se expone a una humedad relativa alta y tiene una solubilidad de 3 mg/ml en agua.
Ejemplo 5c Preparación del monohidrato de clorhidrato del compuesto I Se disolvieron 11.9 gramos del aceite de l-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) -fenil] piperazina en 100 mi de etanol mediante calentamiento. Cuando se obtuvo una solución homogénea, se realizó la adición de 3.5 mi HC1 conc. (ac) que causo la precipitación inmediata de un sólido blanco. La suspensión se agitó durante 5 minutos al principio y luego en un baño de hielo otra hora antes de la filtración. El sólido blanco se lavó mediante 100 mi de etanol recién enfriado (colocado en un congelador a -18 °C durante 2 horas), 50 mi de acetona y finalmente 50 mi éter dietilico antes del secado al vacio (50°C) durante toda la noche. Se aisló 1- [2- (2 , 4-dimetilfenilsulfanil ) -fenil] piperazina HC1 en 5.1 gramos (38 %). El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 61.23% de C, 7.91% de N, 7.16% de H (valores teóricos para el monohidrato de la sal 1:1: 61.26% de C, 7.94% de N, 7.14% de H) .
Ejemplo 5d Caracterización del monohidrato clorhidrato del compuesto I El monohidrato clorhidrato, como se preparó en el Ejemplo 5c, es cristalino (XRPD) - ver Figura 8. Se deshidrata a partir de aproximadamente 50 °C. Algunos eventos térmicos, probablemente reordenamientos, se producen por calentamiento adicional, y se funde a aproxi- madamente 230°C seguido por la recristalización y fusión a aproximadamente 236°C. No absorbe una cantidad adicional de agua cuando se expone a una humedad relativa alta y el agua unida al hidrato no se libera hasta la humedad relativa disminuye por debajo de una HR de 10% a temperatura ambiente. Tiene una solubilidad de aproximadamente 2 mg/ml en agua.
Ejemplo 6a Preparación de la sal mesilato del compuesto I Se disolvió 1.0 gramo del aceite l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil) -fenil ] piperazina en 20 mi de acetato de etilo por calentamiento (70°C) . Cuando se obtuvo una solución clara, se agregaron lentamente 0.35 gramos de ácido metansulfónico (1.1 equiv.). Después de la adición final la solución se enfrió en hielo y se agregó lentamente éter dietilico que causó la precipitación del producto. La suspensión se agitó durante 2 horas en hielo antes de aislar el precipitado blanco por filtración y se secó al vacio (40°C) durante la noche. El mesilato de l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil) -fenil] piperazina se aisló en 1.1 gramos (85 %) . El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 57.81% de C, 6.81% de N, 6.68% de H (valores teóricos para una sal 1:1: 57.81% de C, 7.10% de N, 6.64% de H) .
Ejemplo 6b Caracterización del mesilato del compuesto I El mesilato, como se preparó en el Ejemplo 7a, es cristalino (XRPD) - ver Figura 9. Tiene un punto de fusión de ~163°C. Es higroscópico (absorbe aproximadamente 8% de agua cuando se expone a una humedad relativa de 80% y de este modo se transforma en una forma hidratada. El último 6% del agua absorbida no se libera hasta que la humedad relativa sea inferior HR 10%. Este compuesto tiene una alta solubilidad en agua (>45mg/ml).
Ejemplo 7a Preparación del fumarato del compuesto I Se calentaron a reflujo 5.5 gramos del aceite de 1- [2- (2, -dimetilfenilsulfañil) -fenil] piperazina en una mezcla de 50 mi de metanol y 50 mi de acetato de etilo. La solución se dejó enfriar ligeramente antes que tuviera lugar la adición de 2.1 gramos de ácido fumárico que causa una reacción exotérmica y la precipitación de un sólido blanco. La suspensión se agitó mientras se deja enfriar a temperatura ambiente seguido por 2 horas en el congelador a -18°C. El sólido blanco se recogió por filtración y se lavó con 20 mi de acetato de etilo frío antes de secar al vacio (50°C) durante toda la noche. El producto se aisló en 3.1 gramos (44 %) . El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 63.42% de C, 6.64% de N, 6.42% de H (valores teóricos para una sal 1:1: 63.74% de C, 6.76% de N, 6.32% de H) .
Ejemplo 7b Caracterización del fumarato del compuesto I El fumarato, como se preparó en el Ejemplo 7a, es cristalina (XRPD) - ver Figura 10. Tiene un punto de fusión de -194 °C. La solubilidad en agua es de 0.4 mg/ml.
Ejemplo 8a Preparación del maleato del compuesto I Se disolvieron 2.5 gramos del aceite de l-[2- (2, -dimetilfenilsulfañil ) -fenil] piperazina en 50 mi de acetato de etilo y se calentó a 60°C seguido por la adición de .1.1 gramos de ácido maleico. La mezcla se calentó de nuevo a reflujo durante 5 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente mientras se agitaba. Durante el enfriamiento comenzó la precipitación y finalizo con 4 horas en el congelador (-18 °C) . El sólido blanco se recogió por filtración y se lavó con 50 mi de éter dieti-lico antes de secar al vacio (50°C) durante toda la noche. Esto produjo 1.3 gramos de maleato de 1- [2- (2, 4-dimetilfe-nilsulfañil) -fenil] piperazina (38 %) que se recristalizó por tratamiento con 40 mi de acetato de etilo y 5 mi de metanol con reflujo. La solución transparente se enfrió a temperatura ambiente seguido por 2 horas en el congelador (-18°C) antes de filtrar y se lavó dos veces con 10 mi de acetato de etilo frío seguido por secado al vacio (50°C) durante dos días. Se aisló maleato de 1- [2- (2, 4-dimetilfe-nilsulfanil) -fenil] piperazina a razón de 0.9 gramos (69 %) . El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 63.57% de C, 6.79% de N, 6.39% de H (valores teóricos para una sal 1:1: 63.74% de C, 6.76% de Ñ, 6.32% de H) .
Ejemplo 8b Caracterización del maleato del compuesto I El maleato, como se preparó en el Ejemplo 8a, es cristalino (XRPD) - ver Figura 11. Tiene un punto de fusión de ~152°C. La solubilidad en agua es ~1 mg/ml.
Ejemplo 9a Preparación de meso-tartrato del compuesto I Se trataron 11.1 mi de una solución 0.30 de 1- [2- (2, 4-dimetilfenilsulfañil) -fenil] piperazina en acetona con 0.5 gramos de ácido meso-tartárico disuelto en 5 mi de acetona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, en los cuales se produjo la precipitación. La filtración y lavado primero con 5 mi acetona y luego 3 mi éter dietilico originaron el producto como un sólido blanco que se secó al vacio (50 °C) durante la noche. Se aisló ácido meso-tartárico de l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil) -fenil] piperazina a razón de 1.4 gramos (93 %) . El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 58.58% de C, 6.29% de N, 6.40% de H (valores teóricos para una sal 1:1: 58.91% de C, 6.25% de N, 6.29% de H) .
Ejemplo 9b Caracterización del meso-tartrato del compuesto I El meso-tartrato, como se preparó en el Ejemplo 9a, es cristalino (XRPD) - ver Figura 12. Tiene un punto de fusión de ~164°C. La solubilidad en agua es ~0.7 mg/ml.
Ejemplo 10a Preparación de L- (+) -tartrato del compuesto I Se trataron 11.1 mi de una solución 0.30 M de 1- [2- (2, -dimetilfenilsulfañil ) -fenil] piperazina en acetona con 0.5 gramos de ácido L- (+) -tartárico disuelto en 5 mi de acetona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en los cuales se produjo la precipitación. La filtración y lavado primero con 5 mi acetona y luego 3 mi éter dietilico originaron el producto como un sólido blanco que se secó al vacio (50°C) durante la noche. Se aisló ácido (+) -tartárico de 1- [2- (2, 4-dimetilfenilsul-fanil) -fenil] piperazina en 1.2 gramos (81 %) . El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 58.86% de C, 6.30% de N, 6.38% de H (valores teóricos para una sal 1:1: 58.91% de C, 6,25% de N, 6.29% de H) .
Ejemplo 10b Caracterización del L- (+) -tartrato del compuesto I El L (+) -tartrato, como se preparó en el Ejemplo 10a, es cristalino (XRPD) - ver Figura 13. Tiene un punto de fusión de ~171°C. La solubilidad en agua es -0.4 mg/ml.
Ejemplo lia Preparación del D- (-) -tartrato del compuesto I Se trataron 11.1 mi de una solución 0.30 M de 1- [2- (2, -dimetilfenilsulfanil) -fenil] piperazina en acetona con 0.5 gramos de ácido D- (-) -tartárico disuelto en 5 mi de acetona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en los cuales se produjo la precipitación. La filtración y lavado primero con 5 mi acetona y luego 3 mi éter dietilico originaron el producto como un sólido blanco que se secó al vacio (50°C) durante la noche. Se aisló ácido D- (-) -tartárico de 1- [2- (2, -dimetilfenilsulfanil) -fenil] piperazina en 1.0 gramo (68 %) . El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 58.90% de C, 6.26% de N, 6.35% de H (valores teóricos para una sal 1:1: 58.91% de C, 6.25% de N, 6.29% de H) .
Ejemplo 11b Caracterización del D- (-) -tartrato del compuesto I El D- (+) -tartrato, como se preparó en el Ejemplo lia, es cristalino (XRPD) - ver Figura 14. Tiene un punto de fusión de ~175°C. La solubilidad en agua es -0.4 mg/ml.
Ejemplo 12a Preparación de sulfato del compuesto I Se trataron 11.1 mi de una solución 0.30 M de 1- [2- (2, -dimetilfenilsulfanil) -fenil] piperazina en acetona con 2.2 mi de una solución de H2SO4 3 M (ac) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego en baño de hielo durante otras 4 horas antes que se produjera la precipitación y luego finalizó. La filtración y lavado primero con 5 mi acetona y luego 3 mi éter dietilico originaron el producto como un sólido blanco que se secó al vacio (50°C) durante la noche. Se aisló sulfato de l-[2- (2, -dimetilfenilsulfanil) -fenil] piperazina en 0.51 gramos (39 %) . El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 54.53% de C, 7.22% de N, 6.28% de H (valores teóricos para una sal 1:1: 54.52% de C, 7.07% de N, 6.10% de H) .
Ejemplo 12b Caracterización del sulfato del compuesto I El sulfato, como se preparó en el Ejemplo 12a, es cristalino (XRPD) - ver Figura 15. Tiene un punto de fusión de ~166°C. La solubilidad en agua es ~0.1 mg/ml.
Ejemplo 13a Preparación de fosfato del compuesto I Se trataron 11.1 mi de una solución 0.30 M de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) -fenil] piperazina en acetona con 0.2 mi de H3P04 65 % (ac) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutes en los cuales se produjo la precipitación. La filtración y lavado primero con 5 mi acetona y luego 3 mi éter dietilico originaron el producto como un sólido blanco que se secó al vacio (50°C) durante la noche. Se aisló fosfato de l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil) -fenil] piperazina en 1.23 gramos (94 %) . El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 54.21% de C, 7.15% de N, 6.43% de H (valores teóricos para una sal 1:1: 54.53% de C, 7.07% de N, 6.36% de H) .
Ejemplo 13b Caracterización del fosfato del compuesto I El fosfato, como se preparó en el Ejemplo 13a, es cristalino (XRPD) ver Figura 16. Tiene un punto de fusión de ~224°C. La solubilidad en agua es ~1 mg/ml.
Ejemplo 14a Preparación del nitrato del compuesto I Se trataron 11.1 mi de una solución de 0.30 M de 1- [2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) -fenil] piperazina en acetona con 0.2 mi de HN03 16.5 M (ac) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en los cuales se produjo la precipitación. La filtración y lavado primero con 5 mi acetona y luego 3 mi éter dietilico originaron el producto como un sólido blanco que se secó al vacio (50°C) durante la noche. Se aisló nitrato de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil) -fenil] piperazina en 0.87 gram (73%). El RMN confirma la estructura. Análisis elemental: 59.80% de C, 11.67% de N, 6.51% de H (valores teóricos para una sal 1:1: 59.81% de C, 11.63% de N, 6.41% de H) .
Ejemplo 14b Caracterización del nitrato del compuesto I El nitrato, como se preparó en el Ejemplo 14a, es cristalino (XRPD) - ver Figura 17. No funde pero se descompone en una reacción exotérmica a aproximadamente 160 °C. La solubilidad en agua es -0.8 mg/ml.
Ejemplo 15 Comprimido Los siguientes Ejemplos muestran Ejemplos representativos de cómo se pueden preparar los comprimidos que comprenden los compuestos de la presente invención. La forma beta de la sal bromhidrato ha sido usada en todos los ejemplos.
Ejemplo 15a Se mezclaron 63.55 g de la sal bromhidrato, 923.65 g de Lactosum 350 , 461.8 g de almidón de maíz y 76.0 g de Kollidon VA64 durante 2 minutos en un mezclador de alta cizalladura Diosna PPl a una velocidad impulsora de 1000 rpm. Después, la velocidad del impulsor se redujo a 800 rpm y se agregaron 220 g de agua durante el transcurso de un minuto. La aglomeración se llevó a cabo durante 7 minutos y los gránulos resultantes se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 4000 µp? Los gránulos se secaron y se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 710 m 1383.5 g de los gránulos resultantes se mezclaron con 400 g de Avicel PH200 y 60 g de Ac-Di-Sol. Después de la lubricación de la combinación por la mezcla con 15 g de estearato de magnesio la combinación en polvo se transfirió a una prensa de comprimidos. Se prepararon los comprimidos que tienen un peso del núcleo especifico de 200 mg y un diámetro de 8 mm para obtener comprimidos con un contenido especifico correspondiente a 5 mg de la base libre.
Ejemplo 15b Se mezclaron 317.75 g de la sal bromhidrato, 754.15 g de Lactosum 350M, 377.1 g de almidón de maíz y 76.0 g Kollidon VA64 durante 2 minutos en un mezclador de alta cizalladura Diosna PP1 a una velocidad impulsora de 1000 rpm. Después, la velocidad del impulsor se redujo a 800 rpm y se agregaron 210 g de agua durante el transcurso de un minuto. La aglomeración se llevó a cabo durante 7 minutos y los gránulos resultantes se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 4000 µp? Los gránulos se secaron y se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 710 µt , 1386.2 g de los gránulos resultantes se mezclaron con 400 g de Avicel PH200 y 60 g de Ac-Di-Sol. Después de la lubricación de la combinación por la mezcla con 15 g de estearato de magnesio la combinación en polvo se transfirió a una prensa de comprimidos. Se prepararon los comprimidos que tienen un peso del núcleo especifico de 200 mg y un diámetro de 8 mra para obtener comprimidos con un contenido especifico correspondiente a 25 mg de la base libre.
Ejemplo 15c Se mezclaron 32.2 g de la sal bromhidrato, 944.82 g de Lactosum 350M, 472.4 g de almidón de maíz y 76.0 g de Kollidon VA64 durante 2 minutos en un mezclador de alta cizalladura Diosna PP1 a una velocidad impulsora de 1000 rpm. Después, la velocidad del impulsor se redujo a 800 rpm y se agregaron 220 g de agua durante el transcurso de un minuto. La aglomeración se llevó a cabo durante 7 minutos y los gránulos resultantes se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 4000 m Los gránulos se secaron y se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 710 µp?, 1317 g de los gránulos resultantes se mezclaron con 400 g de Avicel PH200 y 60 g de Ac-Di-Sol. Después de la lubricación de la combinación por la mezcla con 15 g de estearato de magnesio la combinación en polvo se transfirió a una prensa de comprimidos. Se . prepararon los comprimidos que tienen un peso del núcleo especifico de 208 mg y un diámetro de 8 mm para obtener comprimidos con un contenido especifico correspondiente a 2.5 mg de la base libre. Ejemplo 15d Se mezclaron 540.85 g de la sal bromhidrato, 953.00 g de Pearlitol 50C, 296.22 g de almidón de maíz y 70.5 g Kollidon VA64 durante 2 minutos en un mezclador de alta cizalladura Aeromatic-Fielder PMA1 a una velocidad impulsora de 1000 rpm. Después, la velocidad del impulsor se redujo a 800 rpm y se agregaron 241.87 g de agua durante el transcurso de un minuto. La aglomeración se llevó a cabo durante 7 minutos y los gránulos resultantes se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 4000 µp? Los gránulos se secaron y se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 710 µp?, 1500 g de los gránulos resultantes se mezclaron con 531.91 g de Avicel PH200 y 85.11 g de Primojel. Después de la lubricación de la combinación por la mezcla con 10.64 g de estearato de magnesio la combinación en polvo se transfirió a una prensa de comprimidos. Se prepararon los comprimidos que tienen un peso del núcleo especifico de 125 mg y un diámetro de 6 mm para obtener comprimidos con un contenido especifico correspondiente a 25 mg de la base libre .
Ejemplo 15e Se mezclaron 270.45 g de la sal bromhidrato, 772.0 g de Pearlitol 50C, 386.41 g de almidón de maíz y 70.5 g de Kollidon VA64 durante 2 minutos en un mezclador de alta cizalladura Aeromatic-Fielder PMA1 a una velocidad impulsora de 1000 rpm. Después, la velocidad del impulsor se redujo a 800 rpm y se agregaron 195 g de agua durante el transcurso de un minuto. La aglomeración se llevó a cabo durante 5.5 minutos y los gránulos resultantes se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 4000 ym Los gránulos se secaron y se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 710 pm, 1200.3 g de los gránulos resultantes se mezclaron con 425.5 g de Avicel PH200 y 68.09 g de Primojel. Después de la lubricación de la combinación por la mezcla con 8.8 g de estearato de magnesio la combinación en polvo se transfirió a una prensa de comprimidos. Se prepararon los comprimidos que tienen un peso del núcleo especifico de 100 mg y un diámetro de 6 mm para obtener comprimidos con un contenido especifico correspondiente a 10 mg de la base libre .
Ejemplo 15f Se mezclaron 504.85 g de la base libre, 552.95 g de Pearlitol 50C, 276.53 g de almidón de maíz y 65.7 g de Kollidon VA64 durante 2 minutos en un mezclador de alta cizalladura Aeromatic-Fielder PMA1 a una velocidad impul-sora de 1000 rpm. Después, la velocidad del impulsor se redujo a 800 rpm y se agregaron 182 g de agua durante el transcurso de un minuto. La aglomeración se llevó a cabo durante 5.5 minutos y los gránulos resultantes se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 4000 µp? Los gránulos se secaron y se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 710 pm, 1250.7 de los gránulos resultantes se mezclaron con 443.31 g de Avicel PH200 y 70.8 g de Primojel. Después de la lubricación de la combinación por la mezcla con 8.92 g de estearato de magnesio la combinación en polvo se transfirió a una prensa de comprimidos. Se prepararon los comprimidos que tienen un peso del núcleo especifico de 250 mg y un diámetro de 8 mm para obtener comprimidos con un contenido especifico correspondiente a 50 mg de la base libre .
Ejemplo 15g Se mezclaron 135.23 g dé la sal bromhidrato, 863.2 g de Pearlitol 50C, 432.69 g de almidón de maiz y 70.66 g de Kollidon VA64 durante 2 minutos en un mezclador de alta cizalladura Aeromatic-Fielder PMA1 a una velocidad impulsora de 1000 rpm. Después, la velocidad del impulsor se redujo a 800 rpm y se agregaron 195 g de agua durante el transcurso de un minuto. La aglomeración se llevó a cabo durante 5.5 minutos y los gránulos resultantes se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 4000 µp? Los gránulos se secaron y se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 710 µ?t?, 1200 de los gránulos resultantes se mezclaron con 425.28 g de Avicel PH200 y 68.2 g de Primojel. Después de la lubricación de la combinación por la mezcla con 8.58 g de estearato de magnesio la combinación en polvo se transfirió a una prensa de comprimidos. Se prepararon los comprimidos que tienen un peso del núcleo especifico de 100 mg y un diámetro de 6 mm para obtener comprimidos con un contenido especifico correspondiente a 5 mg de la base libre .
Ejemplo 15h Se mezclaron 67.6 g de la sal bromhidrato, 908.0 g de Pearlitol 50C, 453.9 g de almidón de maíz y 70.51 g de Kollidon V7A64 durante 2 minutos en un mezclador de alta cizalladura Diosna PP1 a una velocidad impulsora de 1000 rpm. Después, la velocidad del impulsor se redujo a 800 rpm y se agregaron 195 g de agua durante el transcurso de un minuto. La aglomeración se llevó a cabo durante 5.5 minutos y los gránulos resultantes se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 4000 µt Los gránulos se secaron y se pasaron a través de un tamiz, de tamaño de 710 µta, 1325 g de los gránulos resultantes se mezclaron con 531.91 g de Avicel PH200 y 85.11 g de Primojel. Después de la lubricación de la combinación por la mezcla con 10.64 g de estearato de magnesio la combinación en polvo se transfirió a una prensa de comprimidos. Se prepararon los comprimidos que tienen un peso del núcleo especifico de 207.8 mg y un diámetro de 7 mm para obtener comprimidos con un contenido especifico correspondiente a 5 mg de la base libre .
Ejemplo 15i Se mezclaron 2290.1 g de la sal bromhidrato, 17568 g de fosfato ácido de calcio anhidro 8783 g de almidón de maíz y 1510 g de Copovidona durante 3 minutos en un en un mezclador de alta cizalladura Aeromatic-Fielder PMA100 a una velocidad impulsora de 200 rpm. Después, se agregaron 5130 g de agua durante el transcurso de dos minutos a una velocidad del impulsor de 150 rpm. La aglomeración se llevó a cabo durante 15 minutos y los gránulos resultantes se pasaron a través de un molino cónico que opera a aproximadamente 2700 rpm con un tamaño de filtro de 9.525 mm. Los gránulos se secaron y pasaron a través de un molino cónico que opera a aproximadamente a 1500 rpm con un tamaño de filtro de 2.388 mm. 28747 g de los gránulos resultantes se mezclaron con 11250 g de celulosa microcristalina, 1350 g de glicolato de almidón sódico (tipo A) y 1800 g de talco. Después de la lubricación de la combinación por la mezcla con 450 g de estearato de magnesio la combinación en polvo se transfirió a una prensa de comprimidos. Se prepararon los comprimidos que tienen un peso del núcleo especifico de 125 mg y un diámetro de 6 mm para obtener comprimidos con un contenido especifico de sal bromhidrato correspondiente a 5 mg de la base libre. Además, se prepararon los comprimidos que tienen un peso del núcleo especifico de 250 mg y un diámetro de 8 mm para obtener comprimidos con un contenido especifico de sal bromhidrato correspondiente a 10 mg de la base libre.
Ejemplo 16 Efectos del dolor en la prueba de formalina intradérmica en ratón En este modelo, los ratones reciben una inyección de formalina (4.5%, 20 µ?) en la pata trasera izquierda. La irritación causada por la inyección de formalina estimula una respuesta de conducta bifásica característica, cuantificada por la cantidad de tiempo pasado hasta que el ratón se lame la pata lesionada. La primera fase (-0-10 minutos) representa la irritación química directa y nocicepción, mientras que se piensa que la segunda (~20-30 minutos) representa el dolor de origen neuropático. Las dos fases se separan por un período latente en el cual la conducta retorna a la normalidad. La efectividad de los compuestos de prueba para reducir los estímulos dolorosos se evalúan por el recuento del tiempo pasado en lamer la pata lesionada en las dos fases. Los compuestos de la presente invención demostraron una reducción significativa en los puntajes de dolor de la segunda fase (Figura 18b), lo cual indica la eficacia frente al dolor de origen neuropático. Además, los compuestos de la presente invención mostraron una reducción significativa en los puntajes de la primer fase (Figura 18a) , lo que indica una acción más analgésica a dosis mayores. En síntesis, estos resultados indican que los compuestos de la presente invención probablemente son efectivos para el tratamiento de los trastornos del dolor.
Ejemplo 17 100°C Se disolvieron 20 g de 2-bromoyodobenceno (71 mmol) y 9.8 g de 2 , -dimetiltiofenol (71 mmol) en 100 mi de tolueno. La solución se purgó con nitrógeno antes de agregar 324 mg de Pd2dba3 (0.35 mmol; 1 % en mol) y 381 mg de DPEPhos (0.71 mmol; 1 % en mol). La mezcla de reacción se agitó 5 min durante los cuales el color cambia de rojo oscuro a anaranjado. Se produjo la adición de 8.7 g KOBu1 (78 mmol) y se formó instantáneamente una mezcla heterogénea. La suspensión se calentó a 100 °C bajo nitrógeno. Después de 1 hora la mezcla se enfrió a 0 °C y se agitó durante 2 horas antes de filtrar la mezcla a través de un lecho de celite. La torta de filtración se lavó con 2 x 50 mi de tolueno y los filtrados combinados se evaporaron para dar 21 g de aceite anaranjado-rojizo (99 % de rendimiento) que demostró ser > 96 % puro en HPLC y GC-MS .
Ejemplo 18 100°C Se colocaron 500 mi tolueno en matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 litro con un agitador mecánico y se agregaron 203 mg de Pddba2 (0.35 mmol; 0.1 % en mol) y 760 mg de DPEPhos (1.5 mmol; 0.4 % en mol) . La solución roja oscura se purgó con nitrógeno durante 5 minutos antes de que se produzca la adición de 100 g de 2-bromoyodobenceno (353 mmol) y 48.9 g de 2, 4-dimetiltiofenol (353 mmol). La adición de 43.6 g de KOBu (389 mmol) provocó una reacción exotérmica que aumenta la temperatura de 20°C a 36°C en forma simultánea con la formación de una mezcla heterogénea. La suspensión se calentó a 10Ó°C bajo nitrógeno. Después de 7 la mezcla se enfrió a 0 °C y se agitó durante 2 horas antes de filtrar la mezcla a través de un lecho de celite. La torta de filtración se lavó con 2 x 200 mi de tolueno y los filtrados combinados se evaporaron para dar 104 g de un aceite anaranjado (105% de rendimiento) demostró ser 97% puro en HPLC y R N conforme a la estructura deseada. El aceite se solidificó durante el estacionamiento a temperatura ambiente.
Ejemplo 19 HC1 (ac) eOH 60°C Una solución de 10 gramos de l-(2-Bromo- fenilsulfañil) -2, -dimetil-benceno (34 mmol) en 50 mi de tolueno seco se agregó a 7 gramos de boc-piperazina (38 mmol), se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, se agregaron 312 mg de Pd2dba3 (2 % en mol) y 637 mg de rac- BINAP (3 % en mol) , se desgasificó durante otros 5 minutos antes de adicionar 3.9 gramos de BufcONa (41 mmol) y se calentó a 80 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se extrajo dos veces con 20 mi de salmuera 15 %, se secó con Na2S04, se agregó carbono, se reflujo durante 15 minutos, se filtró a través de celite y se evaporó para dar 14.2 gramos de un aceite parduzco (4- [2- (2, 4-dimetil-fenilsulfañil) -fenil] -BOC-piperazina ) que tiene una pureza de 95 % determinada por RMN. El aceite sin tratar se disolvió en 200 mi de MeOH y 20 mi de HC1 6M (ac) y se reflujo durante 1 hora después de lo cual el HPLC demostró la desprotección completa. Después de enfriar a TA se eliminó el metanol al vacio en un evaporador giratorio, se agregaron 20 mi de NaOH conc (el pH midió a 13-14) después de lo cual la mezcla se agitó 15 minutos con 100 mi de EtOAc. La fase orgánica se recogió y extrajo dos veces con 30 mi de salmuera 15 %, se secó con Na2S04 y se agregaron 5.2 g de ácido fumárico (44 mmol) en 30 mi de MeOH. Durante el calentamiento a reflujo se forma una solución homogénea en la que se produce una precipitación rápida tanto durante el calentamiento como después del enfriamiento. Se recogió el precipitado, se lavó con 20 mi de EtOAc y 20 mi de acetona, se secó al vacio para dar 9.3 gramos de fumarato de 1- [2- (2, 4-dimetil-fenilsulfañil) - fenil] -piperazina (22 mmol) como un polvo blanco con 66% de rendimiento total que presenta una pureza de 99.5 % por LC-MS.
Ejemplo 20 Se disuelven 100 g de 1, 2-dibromobenceno (424 mmol) y 58.6 g de 2 , 4-dimetiltiofenol (424 mmol) en 800 mi de tolueno. La solución se purga con nitrógeno antes de agregar 4.6 g de Pddba2 (8 mmol; 2% en mol) y 13.1 g de rac-BINAP (21 mmol; 5% en mol) . La mezcla de reacción se agita 5 min durante los cuales el color cambia de rojo oscuro a anaranjado. Se llevó a cabo la adición de 61 g de NaOBu1 (636 mmol) y 200 mi de tolueno y se formó una mezcla heterogénea. La e suspensión se calentó a 80 °C bajo nitrógeno. Después de 10 horas la mezcla se enfria a 60 °C antes de agregar una suspensión de 102.6 g de boc-piperazina (551 mmol) y otros 61 g de NaOBu (636 mmol) en 500 mi de tolueno. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno antes de agregar otra porción de 4.6 g de Pddba2 (8 mmol; 2. % en mol) y 13.1 g de rac-BINAP (21 mmol; 5 % en mol) . La mezcla se calentó a reflujo está vez (110 °C) durante otras 6 horas o hasta que el HPLC muestra conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió en hielo durante 2 horas antes de filtrar la mezcla a través de un lecho de celite. La torta de filtración se lava con 2 x 200 mi de tolueno y los filtrados combinados se evaporaron para dar 242 g de un aceite rojo. El aceite se disolvió en 1000 mi de MeOH y lentamente se agregaron 115 mi de HBr 48 % en peso (ac) seguido por calentamiento a reflujo durante 2 horas después de los cual se detectó desprotección completa por HPLC. La mezcla se enfrió, se agregaron 1000 mi de EtOAc y el MeOH se eliminó por evaporación. La adición de 1000 mi de Et20 causó precipitación. La agitación continuó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de dejar la suspensión en el congelador toda la noche (-18 °C) . La filtración y el lavado dos veces con 200 mi de Et20 produjeron 172 g de un sólido parduzco después de secar al vacio a 40 °C. El sólido parduzco se trató con 1500 mi de H20 hirviendo durante 1 hora antes de enfriar a temperatura ambiente durante otras dos horas. La filtración y secado al vacio a 40°C durante toda la noche produjeron 98 g de bromhidrato de 4- [2- (2, 4-dimetil-fenilsulfañil) -fenil] - piperazina (61 %) .
Ejemplo 21 Se disuelven 102 g de 2-bromo-yodobenceno (362 mmol) y 50 g de 2 , -dimetiltiofenol (362 mmol) en 1000 mi de tolueno. A esta solución se agregaron 81 g de BOC-piperazina (434 mmol) seguido por 2.08 g de Pddba2 (1% en mol) y 4.51 g de rac-BINAP (2 mol%). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos antes de agregar una suspensión de 87 g de NaOBu1 (905 mmol) en 300 mi de tolueno. La suspensión se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante toda la noche. Un análisis GCMS mostró conversión completa en el producto intermediario ( 1- (2-Bromo-fenilsul-fanil) -2, 4-dimetil-benceno) y la temperatura aumentó para reflujar (120°C) durante 24 horas. Un análisis HPLC mostró conversión completa en el intermediario ( l-BOC-4- [2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil] -piperazina) . La mezcla de reacción se enfrió en hielo durante una hora antes de filtrar la mezcla. La torta de filtración se lava con 2 x 200 mi de tolueno y a los filtrados combinados se agregaron 80 mi de HBr 48 % en peso (ac) seguido por calentamiento a reflujo durante 18 horas después de los cual se detectó desprotección completa por HPLC. La mezcla se enfrió en hielo durante 2 horas y se filtraron. El sólido parduzco se disolvió en 1000 mi de H20 hirviendo durante 1 hora junto con carbón activado (25 g) , se filtró mientras se calentaba y se dejó enfriar. El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacio 40°C durante toda la noche, produciendo 49 g de bromhidrato de 4- [ 2- ( 2 , 4 -dimetil-fenilsulfañil ) - fenil ] -piperazina (36 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 22 100°C H Se colocaron 500 mi de tolueno en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 litro con un agitador mecánico y se agregaron 809 mg de Pd2dba3 (0.88 mmol; 0.5 % en mol) y 952 mg de DPEPhos (1.77 mmol; 0.5 % en mol). La solución roja oscura se purgó con nitrógeno durante 5 minutos antes de que se produzca la adición de 100 g de 2-bromoyodobenceno (353 mmol) y 48.9 g de 2,4-dimetiltiofenol (353 mmol). La adición de 43.6 g de KOBut (389 mmol) provocó una reacción exotérmica que aumenta la temperatura de 20°C a 42°C en forma simultánea con la formación de una mezcla heterogénea y el color cambió de rojo oscuro a anaranj ado/parduzco . La suspensión se calentó a 100°C bajo nitrógeno. Después de solo 20 minutos el HPLC demostró conversión completa en 1- ( 2-Bromo-fenilsulfanil ) -2, -dimetil-benceno . La mezcla se enfrió to 40 °C, se agregaron 600 mi de NaCl 15 % en peso y se agitó durante 5 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con 2 x 100 mi de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 100 mi 2M HC1 (ac), 100 mi de NaCl 15% en peso, se secó con Na2S04, reflujo durante 15 minutos con carbón activado (10 g) , filtró dos veces y se evaporó para dar 107.3 g de un aceite anaranjado-rojo (103 %) que se halló que era 98 % puro por HPLC. A una solución de 90 gramos del aceite anaranjado-rojo (307 mmol) en 500 mi de tolueno seco se agregaron 57 gramos de boc-piperazina (307 mmol), se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, se agregaron 1.4 g de Pd2dba3 (1.53 mmol; 0.5 % en mol) y 2.9 g de rac-BINAP (4.6 mmol; 1.5 % en mol), se desgasificó durante otros 2 minutos antes de agregar 35.4 gramos de ButONa (368 mmol) y se calentó a 80 °C durante 18 horas. El HPLC demostró conversión completa y la mezcla de reacción se enfrió a TA, se filtró y la torta de filtración se lavó con 2x 100 mi de tolueno. Los filtrados combinados se extrajeron dos veces con 2 x 150 mi de 15% en peso de NaCl, se secaron con Na2S04, luego se agregó carbón, se reflujaron durante 30 minutos, se filtraron dos veces y evaporaron para dar 140.7 gramos de un aceite parduzco (4- [2- (2, 4 -dimetil-fenilsulfañil ) -fenil] -BOC-piperazina) . El aceite sin tratar se disolvió en 300 mi de MeOH y 200 mi de HC1 6M (ac) y se reflujo durante 1 hora después de lo cual el HPLC mostró desprotección completa. Después de enfriar a TA se eliminó el metanol al vacio en un evaporador giratorio, se agregaron 200 mi de NaOH conc (el pH midió a 13-14) después de lo cual la mezcla se agitó 15 minutos con 100 mi de EtOAc. La fase orgánica se recogió y extrajo con 300 mi de salmuera 15 %, se secó con Na2S04 y se agregaron a la solución 46.3 g de ácido fumárico (399 mmol) en 300 mi de MeOH. La mezcla se calentó a reflujo, se enfrió a temperatura ambiente y luego se dejó en el congelador toda la noche (-18 °C) . El precipitado se recogió, lavó con 100 mi de EtOAc y 100 mi de acetona, se secó al vacío (50°C) para producir 103.2 g de fumarato de 1- [2- (2, -dimetil-fenilsulfanil) -fenil] -pipera- zina (249 mmol) como un polvo blanco con 81% de rendimiento total que tiene una pureza de 99 % por LC-MS . El fumarato se transfirió a la base libre ( 1- [2- (2 , 4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil ] -piperazina) mediante EtOAc/H20/NaOH conc, la fase orgánica se lavo con salmuera, se secó mediante Na2S04, filtró y al filtrado se agregaron 34 mi de HBr 48% en peso (ac) causando una precipitación de un sólido blanco. El sólido se recogió, trató con 1000 mi de H20 hirviendo, después del enfriamiento a temperatura ambiente se formó una suspensión. El producto final (bromhidrato de l-[2- (2, -dimetil-fenilsulfanil) -fenil] -piperazina) se recogió por filtración y secó al vacío (50°C) produciendo 83 g de polvo blanco (71 % de rendimiento total), CHN (teor.) 56.99; 6.11; 7.39; CHN (experimental) 57.11; 6.15; 7.35.
Ejemplo 23 Se agitaron 815 g de NaOBu (8.48 mol), 844 g de piperazina (9.8 mol), 6.6 g de Pd(dba)2 (11.48 mmol) y 13.6 g de rac-BINAP (21.84 mmol) con 4 litros de tolueno durante 50 minutos. Luego se agregaron 840 g de 2-bromo- yodobenceno (2.97 mol) junto con 1.5 litros de tolueno y la agitación continuó durante 30 min. Finalmente se agregaron 390.8g de 2 , 4-dimetiltiofenol (2.83 mol) con 1.5 litros de tolueno. La suspensión se calentó a reflujo y este continuó durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió durante la noche. Se agregaron 2 litros de agua y se agitó durante 1 hora antes de filtrar la mezcla a través de un filtro de aire. Luego el filtrado se lavó con 3 x 1 litro de salmuera. Las fases orgánicas combinadas luego se extrajeron con 600 mi de tolueno. Las fases de tolueno combinadas luego se calentaron a 70°C seguido por la adición de 329.2 mi HBr 48% en peso (ac) y 164.6 mi de agua. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. El producto final (bromhidrato de 1- [2- (2, 4-dimetil-fenilsulfañil) -fenil] -piperazina) se recogió por filtración y se secó al vacío (60°C) produciendo 895 g (84 % de rendimiento) .
Ejemplo 24 NaOBu1 Se agitaron 40.76 g de NaOBufc (424.1mol), 0.33 g de Pddba2 (0.57 mmol) y 0.68 g de rac-BINAP (1.09 mmol) con 200 mi de tolueno. Se agregaron 42 g de 2-bromo-yodobenceno (362 mmol) y 19.54 g de 2 , 4-dimetiltiofenol (362 mmol) con 50 mi de tolueno. La suspensión se. calentó a reflujo y este continuó toda la noche. Un análisis HPLC demostró conversión completa en el producto intermediario (l-(2-bromo-fenilsulfanil) -2, -dimetil-benceno) . La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró a través de un filtro auxiliar. El filtrado se agregó a una mezcla de 40.76 g de NaOBu11 (424.1 mmol), 42.2 g de piperazina (489.9 mmol), 0.33 g de Pddba2 (0.57 mmol) y 0.68 g de rac-BINAP (1.09 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió durante la noche. Se agregaron 100 mi de agua y la fase acuosa se separó. La fase orgánica se filtró a través de un filtro auxiliar y el filtrado luego se lavó con 3 x 80ml de salmuera. Las fases acuosas combinadas luego se extrajeron con 50 mi de tolueno. Las fases combinadas de tolueno luego se calentaron a 70°C y posteriormente se adicionaron 16.5 mi de HBr 48% en peso (ac) y 8.25 mi de agua. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. El producto final (bromhidrato de 1- [2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil] -piperazina) se recogió por filtración y se secó al vacio (60°C) produ- ciendo 40.18 g del polvo blanco (75% de rendimiento).
Ejemplo 25 Se agitaron 40.76 g de NaOBut (424.1mmol), 0.33 g de Pddba2 (0.57 mmol) y 0.68 g de rac-BINAP (1.09 mmol) con 200 mi tolueno. Se agregaron 42 g de 2-bromo-yodobenceno (148.5 mmol) y 19.54 g de 2, 4-dimetiltiofenol (141.4 mmol) con 50 mi de tolueno. La suspensión se calentó a reflujo y este continuó toda la noche. Un análisis HPLC demostró conversión completa en el producto intermediario (l-(2-Bromo-fenilsulfañil) -2, 4-dimetil-benceno) . La mezcla de reacción se enfrió a 50°C y se agregaron 42.2 g de pipera-zina (489.9 mmol) junto con 100 mi de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA durante la noche. Se agregaron 100 mi de agua y la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro auxiliar. La torta de filtración luego se lavó con 50 mi de tolueno. La fase acuosa se separó y la fase orgánica luego se lavó con 3 x 25 mi de salmuera y 25 mi de agua. Las fases acuosas combinadas luego se extrajeron con 30 mi de tolueno. Las fases de tolueno combinadas luego se calentaron a 70°C posteriormente se adicionaron 16.46 mi de HBr 48% en peso (ac) y 8.23 mi de agua. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. El producto final (bromhidrato de 1- [2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil] - piperazina) se recogió por filtración y se secó al vacio (60°C) produciendo 46.8 g (87% de rendimiento).
Ejemplo 26 Efectos de los niveles extracelulares de acetilcolina en el cerebro de ratas que se mueven libremente Métodos A los animales se les administró las sal de HBr de l-[2- (2, 4-dimetilsulfanil ) fenil] piperazina . Animales Se usaron ratas macho Sprague Dawley, que inicialmente pesaban 275-300 g. Se albergó a los animales bajo un ciclo de 12 h de luz/oscuridad bajo condiciones controladas de temperatura de interior regulada (21 °± 2°C) y de humedad (55 ± 5%) con alimento y agua corriente disponibles libremente. Cirugía y experimentos de miocrodiálisis Se anestesió a las ratas con hypnorm/dormicum (2 ml/kg) y se implantaron estereotáxicamente cánulas guia (CMA/12) en el cerebro, que tiene como objetivo colocar la punta de sonda de diálisis en el hipocampo ventral (coordenadas: 5.6mm posterior al bregma, lateral, -5.Omm, 7. Omm ventral a dura) o en la corteza prefrontal (coordenadas: 3.2mm anterior al bregma; lateral, 0.8mm; . Omm ventral a dura). Se utilizaron tornillos de ancla y cemento acrilico para fijación de las cánulas de guia. Se monitoreó la temperatura corporal de los animales y se mantuvo a 37 °C. Se permitió que las ratas se recuperaran de la cirugía durante 2 días, albergándolas solas en jaulas. En el día del experimento se insertó una sonda de microdiálisis (CMA/12, 0.5 mm de diámetro, 3 mm de longitud) a través de la cánula de guía. Las sondas se conectaron por medio de una canal doble oscilante a una bomba de microinyección . La perfución de la sonda de microdiálisis con solución de Ringer filtrada (NaCl 145 mM, KC1 3 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 1.2 mM que contiene neostigmina) se inició poco antes de la inserción de la sonda en el cerebro y continuó durante el desarrollo del experimento a una caudal constante de 1 µ?/mmin. Después de 180 min de estabilización se iniciaron los experimentos. Los dializados se recolectaron cada 20 min. Después de los experimentos se mató a los animales, se extirparon los cerebros, se congelaron y se rebanaron para verificación de colocación de la sonda.
El compuesto se disolvió en HPbetaCD 10% y se inyectó por vía subcutánea (2.5-10 mg/kg). Las dosis se expresan como mg de sal/kg de peso corporal. El compuesto se administró en un volumen de 2.5 mg/kg. Análisis de dializado de acetilcolina Se analizó la concentración de acetilcolina (ACh) por medio de HPLC con detección electroquímica usando una fase móvil que consiste de fosfato ácido disódico 100 mM, ácido octansulfónico 2.0 mM, cloruro de tetrametilamonio 0.5 mM y MB 0.005% (ESA), pH 8.0. Un reactor de enzima de precolumna (ESA) que contiene colina oxidasa inmovilizada eliminó la colina de la muestra inyectada (10 µ?) antes de la separación de ACh en la columna analítica (ESA ACH-250); caudal de 0.35 ml/min, temperatura: 35°C. Después de la columna analítica la muestra se hace pasar a través de un reactor en fase sólida posterior a la columna (ESA) que contiene acetilcolinesterasa inmovilizada y colina oxidasa. Este último reactor convierte ACh en colina y posteriormente colina a betaína y H202. Este último compuesto se detectó electroquímicamente usando un electrodo de platino (celda analítica: ESA; modelo 5040). Presentación de datos En los experimentos de una sola inyección la media de valor de 3 muestras consecutivas de ACh que preceden inmediatamente a la administración del compuesto sirven como el nivel basal para cada experimento y los datos se convirtieron a un porcentaje del valor basal (media de los valores básales antes de la inyección, normalizados a 100%) . Resultados El compuesto incrementa de manera significativa los niveles extracelulares de ACh en la corteza prefrontal de rata y en el hipocampo ventral —véase la figura 19a y 19b.
Ejemplo 27 Acondicionamiento de temor contextual en ratas El compuesto administrado en el presente experimento es la sal de HBr de l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil ) fenil ] piperazina . Estudiamos el efecto del compuesto sobre la adquisición, consolidación y recuerdo de acondicionamiento de temor contextual en ratas. En el paradigma de acondicionamiento de temor los animales aprenden a asociar un ambiente neutro (contexto, la cámara de entrenamiento CS) con una experiencia que genera aversión (un choque eléctrico en las patas, US) . Durante la reexposición a la cámara de entrenamiento, los animales experimentan un comportamiento de inmovilización por temor, el cual se toma como una medida directa de la memoria relacionada con temor [Pavlov J. Biol. Sci., 15 117-182, 1980]. La neuroanatomia del acondicionamiento de temor contextual se ha investigado profundamente y varios estudios han demostrado que el hipocampo y la amígdala son necesarios para la formación de esta memoria [Hippocampus, 11, 8-17, 2001; J. Neurosci . 19, 1106-1114, 1999; Behav. Neurosci., 106, 274-285, 1992]. Animales y medicamentos Se usaron ratas Sprague-Dawley macho adultas (con un peso de 250-300 g en el momento del entrenamiento) de Charles River Laboratories, albergadas en grupos de dos por jaula, bajo un ciclo de 12h de luz/oscuridad. El alimento y el agua estaban disponibles libremente. Se usaron las ratas 1 semana después de la llegada. El compuesto se disolvió en HPbetaCD 10% y se inyectó por vía subcutánea. El medicamento se administró en un volumen de 2.5 ml/kg. Aparato El entrenamiento y las pruebas se llevaron a cabo en una cámara a prueba de sonido (30 x 20 x 40 cm) albergadas en un cuarto aislado y conectado a un sistema de ventilación. La iluminación se suministró por una luz blanca (60 Watts) . El piso de la cámara consiste de una rejilla de metal unida a un generador1 de choques eléctricos. Antes del entrenamiento y la prueba se limpió la cámara con una solución de etanol 70%. Se colocó una cámara de video para las observaciones de comportamiento y registro de la sesión de entrenamiento para análisis en otro momento. Adquisición y tiempo de retención Durante la adquisición se permitió a los animales explorar libremente el ambiente nuevo durante un periodo de habituación de 1 min, el cual terminaba al mismo tiempo que se aplicaba un choque ineludible en las patas (estimulo no condicional, US) a través del piso de la rejilla eléctrica. El choque en las patas tiene una duración de 2 s y una intensidad de 0.75 mA. Los animales permanecieron en la cámara de acondicionamiento otros 60 s después de US. Se calificó el comportamiento de inmovilización por temor durante los primeros 58 s (adquisición antes del choque; el experimentador desconocía las sustancias administradas a los grupos) para determinar las respuestas básales de inmovilización por temor, relacionadas con el contexto. Al final de la adquisición se extraía a los animales con precaución y se les colocaba en las jaulas donde vivían. Después de 24 h se introducía al mismo animal en el contexto de entrenamiento (cámara de acondicionamiento al temor) y se realizaba una prueba de retención de 2 min. Durante este periodo no se aplicaban choques a las patas. El comportamiento de inmovilización por temor se calificó durante la totalidad del periodo de prueba, el experimentador desconocía ' lo que se administraba a los grupos y se presentó como porcentaje del periodo de prueba total . Resultados y discusión Efecto del compuesto sobre la cognición de temor contextual en ratas El efecto del compuesto sobre el acondicionamiento de temor contextual se estudió (i) durante la adquisición (medicamento aplicado antes de la adquisición, figura 20), (ii) en el recuerdo de la memoria (medicamento aplicado antes de la prueba, figura 21) y (iii) durante la consolidación (el medicamento aplicado inmediatamente después de la adquisición, figura 22) . En el primer conjunto de experimentos, el compuesto se administró (1, 5 y 10 mg/kg) lh antes de la sesión de adquisición. La figura 20 muestra la adquisición del comportamiento de inmovilización por temor durante el entrenamiento (58 s antes del choque a las patas) y la prueba de retención 24 h después. Se observaron los siguientes hallazgos: El compuesto no afecta el comportamiento de inmovilización por temor inicial antes de la presentación del choque en las patas a cualquier nivel probado. El compuesto a 5 mg/kg, presenta una tendencia a incrementar el tiempo en inmovilización por temor durante la prueba de retención, 24 h después de la adquisición (39.24 ± 13.76%, n = 6, versus 24.30 ± 4.40%, n = 16, en los animales tratados con vehículo) .
El compuesto a 10 mg/kg, incrementa de manera significativa el tiempo en inmovilización por temor durante la prueba de retención, 24 h después de la adquisición (52.15 ± 5.68%, n = 10, versus 24.30 ± 4.40%, n = 16, en los animales tratados con vehículo, p<0.01). El modelo de acondicionamiento al miedo, como se describe en la figura 20, es un procedimiento estándar o convencional en la literatura para la investigación del aprendizaje y la memoria. Con el fin de dilucidar aún más los efectos agudos de este medicamento sobre los recuerdos de la memoria, se aplicó el compuesto (5, 10 y 20 mg/kg) lh antes de la prueba de retención. Se observó que el compuesto inhibe la expresión del comportamiento de inmovilización por temor a 5 mg/kg durante la prueba de memoria (12.86 ± 3.57%, n=9 versus 33.61 ± 4.29%, n = 13, en los animales tratados con vehículo, p<0.05) (figura 21). Como se describe en lo anterior, el compuesto por sí mismo no afecta el comportamiento basal de inmovilización por temor antes del inicio de US (figura 20), por lo tanto, la hipótesis más plausible es que el efecto que se observa en la figura 21 se debe a un efecto ansiolítico. Se determinó la memoria acondicionada por medio del comportamiento de imovilización por temor, una respuesta que se reduce por compuestos con efectos ansiolíticos potenciales. Este experimento demuestra que el compuesto administrado de manera aguda antes del recuerdo de memoria tiene una eficacia ansiolítica, y por lo tanto es poco probable que el comportamiento de inmovilización por temor aumentado que se muestra en la figura 20 se deba a un efecto ansiogénico del compuesto. Con el fin de fundamentar más que el compuesto no es ansiogénico sino que presenta un potencial procognitivo, se administró el compuesto a 5, 10 y 20 mg/kg después de la sesión de adquisición. En consecuencia, en este tipo de experimentos, el compuesto no se encontraba en el interior ni durante la adquisición ni durante la prueba de retención. Aquí se observa que el compuesto, a 5 mg/kg incrementa de manera significativa el tiempo en inmovilización por temor durante la prueba de retención, 24 h después de la sesión de adquisición (45.58 ± 4.50%, n = 8, versus 25.26 ± 3.57%, n = 19, en animales tratados con vehículo, p<0.05). El porcentaje de tiempo en inmovilización por congelamiento durante la reexposición de contexto se ha descrito como una medida de una memoria relacionada con el temor [Pavlov J. Biol . Sci, 15, 177-182, 1980], la cual se encuetra incrementada en ratas tratadas con el compuesto, cuando se comparan con animales tratados con vehículo (figura 20 y 21) . Tomados juntos, los datos demuestran que el compuesto incrementa la memoria contextual .

Claims (43)

REIVINDICACIONES
1. 1- [2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) -fenil] pipe-razina y sales aceptables para uso farmacéutico de la misma, con la condición de que dicho compuesto no sea la base libre en forma no cristalina.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que es la sal bromhidrato, clorhidrato, mesilato, fumarato, maleato, meso-tartrato, L- (+) -tartrato, D- (-) -tartrato, sulfato, fosfato o nitrato.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, compuesto que es cristalino.
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, compuesto que tiene un XRDP que se muestra en cualquiera de las figuras 1-17.
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es la sal bromhidrato de l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil ) -fenil] piperazina en forma cristalina.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, compuesto que tiene reflexiones de XRPD a aproximadamente 6.89, 9.73, 13.78 y 14.64 (°2?)
7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, compuesto que tiene un XRDP que se muestra en la figura 3.
8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, compuesto que tiene una distribución de tamaño de partículas correspondiente a D98%: 650-680 pm; D50%: 230-250 µp?; y D5%: 40-60 pm; D98%: 370-390; d50%: 100-120pm; D5%: 5-15 pm; D98%: 100-125 pm; D50%: 15-25 pm; y D5%: 1-3 pm; o D98%: 50-70 pm; D50%: 3-7 pm; y D5%: 0.5-2.
9. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en terapia.
10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 junto con un excipiente aceptable para uso farmacéutico .
11. Composición de acuerdo con la reivindicación 10 que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o 6.
12. Composición de acuerdo con la reivindicación 10, dicha composición es un comprimido preparado por granulación húmeda y que comprende fosfato ácido de calcio anhidro, almidón de maíz, copolímero PVP-VA, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, talco y estearato de magnesio.
13. Composición de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende Sal HBr 3-8% Fosfato ácido de calcio anhidro 35-45% Almidón de maíz 15-25% Copolimero PVP-VA 2-6% Celulosa microcristalina 20-30% Glicolato de almidón sódico 1-3% Talco 2-6% Estearato de magnesio 0.5-2%
14. Composición de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende: Sal HBr aproximadamente 5% Fosfato ácido de calcio anhidro aproximadamente 39% Almidón de maíz aproximadamente 20% Copolimero PVP-VA aproximadamente 3% Celulosa microcristalina aproximadamente 25% Glicolato de almidón sódico aproximadamente 3% Talco aproximadamente 4% Estearato de magnesio aproximadamente 1%
15. Método de tratar una enfermedad seleccionada de trastornos afectivos, depresión, trastorno depresivo mayor, depresión posnatal, depresión asociada con trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer, psicosis, cáncer, enfermedad de edad o Parkinson, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobia, fobia social, agorafobia, incontinencia urinaria por estrés, emesis, IBS, trastornos alimentarios, dolor crónico, pacientes con respuesta parcial, depresión resistente al tratamiento, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, ADHD, melancolía, PTSD, sofocos, apnea del sueño, ansia por alcohol, nicotina o carbohidratos, abuso de sustancias y abuso de alcohol o fármacos, el método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 a un paciente que requiere del mismo .
16. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos, depresión, trastorno depresivo mayor, depresión posnatal, depresión asociada con trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer, psicosis, cáncer, enfermedad de edad o Parkinson, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobia, fobia social, agorafobia, incontinencia urinaria por estrés, emesis, IBS, trastornos alimentarios, dolor crónico, pacientes con respuesta parcial, depresión resistente al tratamiento, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, ADHD, melancolía, PTSD, sofocos, apnea del sueño, ansia por alcohol, nicotina o carbohidratos, abuso de sustancias y abuso de alcohol o fármacos.
17. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de trastornos afectivos, depresión, trastorno depresivo mayor, depresión posnatal, depresión asociada con trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer, psicosis, cáncer, enfermedad de edad o Parkinson, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobia, fobia social, agorafobia, incontinencia urinaria por estrés, emesis, IBS, trastornos alimentarios, dolor crónico, pacientes con respuesta parcial, depresión resistente al tratamiento, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, ADHD, melancolía, PTSD, sofocos, apnea del sueño, ansia por alcohol, nicotina o carbohidratos, abuso de sustancias y abuso de alcohol o fármacos .
18. Proceso para lá preparación de el proceso que comprende hacer reaccionar compuesto II ' [II] donde R' representa hidrógeno o un ión metálico monovalente, con un compuesto de fórmula III [III] donde Xi y X2 independientemente representan ílógeno, y un compuesto de fórmula IV donde R representa hidrógeno o un grupo protector^ en presencia de un solvente, una base y un catalizador de paladio que consiste en una fuente de paladio y un ligando de fosfina a una temperatura entre 60°C y 130°C.
19. Proceso de acuerdo con la reivindicación 18, donde el compuesto II y el compuesto III se hacen reac- cionar en una primera reacción, donde el producto reacción para la primera reacción se aisla y purifica opcionalmente, seguido de una reacción posterior con el compuesto IV. '<
20. Proceso de acuerdo con la reivindicación 18, donde el compuesto II, compuesto III y compuesto IV se mezclan juntos en el comienzo del proceso.
21. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-20 donde Xi y X2 independientemente representan Br o I .
22. Proceso de acuerdo con la reivindicación 21, donde Xi representa Br y X2 representa I.
23. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-22, donde dicho solvente es un solvente aprótico .
24. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-23, donde el solvente se selecciona de tolueno, xileno, trietilamina, tributilamina, dioxina o N-metilpirrolidona .
25. Proceso de acuerdo con la reivindicación 24, donde el solvente es tolueno.
26. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-25, donde la fuente de paladio se selecciona de Pddba2, Pd(OAc)2 y Pd2dba3.
27. Proceso de acuerdo con la reivindicación 26, donde dicha fuente de paladio es Pddba2 o Pd2dba3.
28. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-27, donde dicho ligando de fosfina se selecciona de 2,2' -bis-difenilfosfañil- [1, 1' ] binaftalenilo (rac-BINAP) , 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (DPPF) , bis- (2-difenilfosfinofenil) éter (DPEfos) , tri-t-butil fosfina (sal de Fu), bifenil-2-il-di- -butil-fosfina, bifenil-2-il-diciclohexil-fosfina, (2' -diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il ) -dimetil-amma [2' - (di-t-butil-fosfanil) -bi enil-2-il] -dimetil-amina diciclohexil- (2' , ' , 6' -tri-propil-bifenil-2-il ) -fosfano .
29. Proceso de acuerdo con la reivindicación 28, donde dicho ligando de fosfina es rac-BINAP.
30. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-28, donde dicha base se selecciona de NaO(t-Bu), O(t-Bu), Cs2C03, DBU y DABCO.
31. Proceso de acuerdo con la reivindicación 30, donde dicha base es NaO(t-Bu).
32. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-31, donde R representa hidrógeno
33. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-31, donde R representa un grupo protector seleccionado de Boc, Bn, Cbz, C(=0)Oet y Me.
34. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-33, donde R' es hidrógeno.
35. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-34, donde la temperatura está entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 120 °C.
36. Proceso de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende los pasos de a. disolución o dispersión de 1-1.5 equivalentes de los compuestos I, II y III en tolueno para obtener la mezcla A; b. adición de 1-2% en moles de Pddba2 y 1-2% en moles de rac-BINAP junto con 2-3 equivalentes de NaO(t-Bu) a la mezcla A para obtener la mezcla B, que se calienta a alrededor de 100°C hasta que el compuesto II y III se convierten por completo; c. aumento de la temperatura de la mezcla obte- nida en el paso b a alrededor de 120°C hasta que el compuesto IV se convierte por completo; y d. opcionalmente, eliminación del grupo protector por agregado, de ácido acuoso si el compuesto IV es una piperazina protegida.
37. Proceso de acuerdo con la reivindicación 20, donde 1-1.5 equivalentes de 2, -dimetil-tiol, 1-bromo-l-yodo-benceno (o 1, 2-dibromo-benceno) , y piperazina se dispersan en tolueno seguido de la adición de 2-5 equivalentes de NaO(t-Bu) y 1-2% en moles de Pd2dba3 y rac-BINAP disperso en tolueno para obtener una mezcla que se calienta a 100-130°C durante 2-10 horas para obtener el producto 1- [2- (2, -dimetil-fenilsulfañil ) -fenil] -piperazina.
38. Proceso de acuerdo con la reivindicación 37, donde dicha mezcla se calienta a reflujo durante 3-5 horas, y tal proceso es seguido por un paso posterior en el cual el producto obtenido se hace reaccionar adicionalmente con HBr acuoso para obtener la correspondiente sal de adición del ácido bromhídrico.
39. Proceso de acuerdo con la reivindicación 20, donde 2-5 equivalentes de NaO(t-Bu), 2-5 equivalentes de piperazina, 0.2-0.6% en moles de Pddba2, y 0.6-1% en moles de rac-BINAP se dispersan en tolueno para obtener la mezcla ?' , a tal mezcla se agrega aproximadamente 1 equivalente de 2-bromo-yodobenceno para obtener una mezcla B' , a tal mezcla se agrega 1 equivalente de 2, -dimentiltiofenol y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3-7 horas para obtener 1- [2- (2, 4-dimetil-fenilsulfañil) -fenil] -piperazina .
40. Proceso de acuerdo con la reivindicación 39, donde dicha mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4-6 horas, y tal proceso es seguido de un paso posterior en el cual el producto obtenido se hace reaccionar adicionalmente con HBr acuoso para obtener la correspondiente sal de adición del ácido bromhidrico.
41. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-37 con el paso adicional de agregado de HBr acuoso al producto el producto opcionalmente está en forma purificada, para obtener la correspondiente sal del ácido bromhidrico .
42. Proceso para la fabricación de la sal de adición del ácido bromhidrico de 1- [2- (2, 4-dimetil-fenilsulfañil) -fenil] -piperazina, proceso en el cual 1-1.5 equivalentes de 2, 4-dimetil-tiol, 1-bromo-l-yodo-benceno (o 1 , 2-dibromo-benceno) y piperazina se dispersan en tolueno, seguido de la adición de 2-5 equivalentes de NaO(t-Bu) y 1-2% en moles de Pd2dba3 y rac-BINAP disperso en tolueno para obtener una mezcla que se calienta a reflujo 3-5 horas para obtener el producto 1- [2- (2, -dimetil-fenilsulfanil) -fenil] -piperazina, que adicionalmente se hace reaccionar con ácido bromhidrico acuoso.
43. Proceso para la fabricación de la sal de adición del ácido bromhidrico de 1- [2- (2 , 4-dimetil-fenil-sulfanil ) -fenil ] -piperazina , proceso en el cual 2-5 equivalentes de NaO(t-Bu), 2-5 equivalentes de piperazina, 0.2-0.6% en moles de Pddba2 y 0.6-1% en moles de rac-BINAP se dispersan en tolueno para obtener la mezcla ?' , a tal mezcla se agrega aproximadamente 1 equivalente de 2-bromo-yodobenceno para obtener la mezcla B' , a tal mezcla se agrega 1 equivalente de 2 , 4-dimentiltiofenol y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4-6 horas para obtener 1- [2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil ) -fenil] -piperazina, la cual posteriormente se hace reaccionar con ácido bromhidrico acuoso.
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JP7179035B2 (ja) * 2006-06-16 2022-11-28 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５－ＨＴ３および５－ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン
WO2007144005A1 (en) 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
TW200848411A (en) 2007-03-20 2008-12-16 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine
AU2014200364B2 (en) * 2007-11-13 2015-09-17 H. Lundbeck A/S Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1A activity
TW200932233A (en) * 2007-11-13 2009-08-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity
TW201033181A (en) * 2009-02-17 2010-09-16 Lundbeck & Co As H Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine
PL2421534T3 (pl) * 2009-04-24 2014-12-31 H Lundbeck As Ciekłe preparaty soli 1-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyny
PL2470166T3 (pl) * 2009-08-24 2013-11-29 H Lundbeck As Nowe kompozycje 1-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyny
MY162392A (en) * 2010-04-30 2017-06-15 Takeda Pharmaceuticals Co Enteric tablet
JP5968884B2 (ja) 2010-07-23 2016-08-10 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶
TW201212918A (en) 2010-08-23 2012-04-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine
RS58683B1 (sr) * 2012-01-03 2019-06-28 H Lundbeck As Postupak za proizvodnju 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina
EP2895150A1 (en) * 2012-09-11 2015-07-22 Bend Research, Inc. Methods for making pharmaceutical solid dosage forms of spray-dried dispersions
WO2014044721A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Sandoz Ag Novel crystalline form of vortioxetine hydrobromide
HUE036280T2 (hu) * 2012-12-13 2018-06-28 H Lundbeck As Vortioxetint és donepezilt tartalmazó készítmények
SI2958903T1 (sl) * 2013-02-22 2017-09-29 H. Lundbeck A/S Proizvodni proces za vortioksetin
CN105283442B (zh) 2013-04-04 2018-04-13 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 用于合成1‑(2‑((2,4‑二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的方法
WO2014177491A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Lek Pharmaceuticals D.D. New solid form of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine hydrobromide
CN105339361A (zh) * 2013-05-31 2016-02-17 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 用于合成1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的新方法
US9732053B2 (en) * 2013-07-01 2017-08-15 Lek Pharmaceuticals D.D. 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl) phenyl]piperazine acetate in crystalline form
WO2015035802A1 (zh) * 2013-09-12 2015-03-19 杭州普晒医药科技有限公司 沃替西汀盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途
US10414741B2 (en) * 2013-09-30 2019-09-17 Cadila Healthcare Limited Amorphous vortioxetine and salts thereof
CN104650003A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种沃替西汀化合物
EP2878596A1 (en) * 2013-11-29 2015-06-03 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates
SG11201604944PA (en) 2013-12-20 2016-07-28 Lundbeck & Co As H Use of an opioid receptor antagonist with kappa-activity and vortioxetine for treatment of depressive disorder with melancholic features
EP2894154A1 (en) 2014-01-14 2015-07-15 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)aniline intermediates
CN103788020B (zh) * 2014-01-22 2015-11-04 苏州明锐医药科技有限公司 沃替西汀的制备方法
CN103788019B (zh) * 2014-01-22 2015-10-07 苏州明锐医药科技有限公司 沃替西汀的制备方法
WO2015114395A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Egis Gyógyszergyár Zrt. Process for the preparation of vortioxetine salts
MX2016011384A (es) * 2014-03-05 2017-05-01 Takeda Pharmaceuticals Co Metodo para tratar la depresion y el trastorno depresivo mayor.
EP2930171A1 (en) 2014-04-07 2015-10-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate
CN104974110A (zh) * 2014-04-10 2015-10-14 江苏豪森药业股份有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的新晶型及其制备方法和用途
EP3137083A2 (en) * 2014-04-28 2017-03-08 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic forms of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
CN105254590B (zh) * 2014-05-09 2019-09-03 江苏豪森药业集团有限公司 沃替西汀氢溴酸盐晶型及其制备方法和用途
CN104059030B (zh) 2014-05-30 2016-05-04 镇江圣安医药有限公司 [(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途
CN105198837B (zh) * 2014-06-09 2018-05-04 上海医药工业研究院 一种沃替西汀氢溴酸盐晶体及其制备方法
CN105218482B (zh) * 2014-06-24 2018-04-06 杭州和泽医药科技有限公司 沃替西汀氢溴酸盐β晶型的制备方法
CZ2014471A3 (cs) 2014-07-08 2016-01-20 Zentiva, K.S. Způsob přípravy vortioxetinu
US9687484B2 (en) 2014-07-18 2017-06-27 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an antidepressant compound
CN105330614A (zh) * 2014-08-04 2016-02-17 上海诺星医药科技有限公司 一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法
CN104119298B (zh) * 2014-08-13 2016-08-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 氢溴酸沃赛汀或氢溴酸沃替西汀
CN104119299B (zh) * 2014-08-13 2016-08-17 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 沃赛汀或沃替西汀的氢溴酸盐
CN104292183B (zh) * 2014-09-29 2016-01-06 杨献美 一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法
US20170333424A1 (en) * 2014-10-24 2017-11-23 Hexal Ag Amorphous Vortioxetine Hydrobromide
CN105669594A (zh) * 2014-11-19 2016-06-15 康普药业股份有限公司 抗抑郁症药1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制备方法
EP3023417B1 (en) 2014-11-21 2017-06-28 Dipharma Francis S.r.l. Process for the preparation of an antidepressant and the intermediates thereof
CN104356092B (zh) * 2014-11-27 2017-03-22 合肥创新医药技术有限公司 沃替西汀的制备方法
CN104447622B (zh) * 2014-11-28 2017-01-04 郑州大明药物科技有限公司 氢溴酸沃替西汀β晶型的制备方法
CN105777667A (zh) * 2014-12-18 2016-07-20 康普药业股份有限公司 抗抑郁症药1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制备方法
CN105801517A (zh) * 2014-12-30 2016-07-27 上海奥博生物医药技术有限公司 一种沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法
CZ201531A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu
CN104610195B (zh) * 2015-01-30 2017-06-27 上虞京新药业有限公司 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途
CN104644594A (zh) * 2015-02-03 2015-05-27 郑州大明药物科技有限公司 一种氢溴酸沃替西汀胃溶片及其制备方法
WO2016125191A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide
WO2016125190A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof
EP3262031A1 (en) 2015-02-25 2018-01-03 Lupin Limited Process for the preparation of vortioxetine
CN104650004B (zh) * 2015-03-06 2017-06-06 中山万汉制药有限公司 一种氢溴酸沃替西汀的制备方法
CN104628677A (zh) * 2015-03-16 2015-05-20 浙江大学 一种沃替西汀有机酸盐晶型及其制备方法
EP3274330A1 (en) 2015-03-26 2018-01-31 Cipla Limited Method for making serotonin reuptake inhibitors
CN105367515B (zh) * 2015-05-08 2017-10-27 北京北陆药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法
CN106279065A (zh) * 2015-05-12 2017-01-04 北京深蓝海生物医药科技有限公司 一种氢溴酸沃替西汀的精制转晶方法
JO3456B1 (ar) * 2015-05-13 2020-07-05 H Lundbeck As فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات
CN104910099B (zh) * 2015-05-22 2017-03-08 扬子江药业集团有限公司 一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法
CN106316986B (zh) * 2015-07-03 2019-02-05 成都弘达药业有限公司 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法
CN105111167A (zh) * 2015-08-06 2015-12-02 华南理工大学 一种沃替西汀半盐酸盐及其制备方法和药物组合物
CN105061364A (zh) * 2015-08-17 2015-11-18 河北国龙制药有限公司 氢溴酸沃替西汀的制备方法
WO2017029377A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for preparation of vortioxetine hydrobromide
CN105153066B (zh) * 2015-09-07 2018-01-09 浙江大学 盐酸沃替西汀的结晶型物及其制备方法
CN106632145B (zh) * 2015-11-04 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 沃替西汀氢溴酸盐晶型α的新制备方法
CN106674153A (zh) * 2015-11-05 2017-05-17 浙江京新药业股份有限公司 沃替西汀半盐酸盐晶体及其组合物与制备和应用
CN105294554B (zh) * 2015-11-18 2017-11-07 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途
GB2557867A (en) * 2015-11-18 2018-07-04 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to vortioxetine salts
US11013830B2 (en) * 2015-11-20 2021-05-25 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1B receptor-stimulating agent for enhancing in vivo engraftment potential
EP3184102A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising an inert core formed of an acidic reacting compound
EP3184104B1 (en) 2015-12-23 2018-09-12 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising vortioxetine hydrobromide in a polyethylene oxide matrix
WO2017125504A1 (en) * 2016-01-20 2017-07-27 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Polymorphic forms of vortioxetine hydrobromide tert-butanolate
WO2017154016A1 (en) * 2016-03-07 2017-09-14 Msn Laboratories Private Limited Novel crystalline polymorphs of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine hydrobromide and process for preparation thereof
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
US10793536B2 (en) 2016-03-29 2020-10-06 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd Vortioxetine pamoic acid salt and crystal form thereof
WO2017215636A1 (zh) * 2016-06-16 2017-12-21 广东东阳光药业有限公司 二芳基硫醚哌嗪类化合物及其制备方法和用途
BR112018003930A2 (pt) * 2016-07-01 2018-09-25 H Lundbeck As regimes de dosagem de vortioxetina para início rápido de efeito antidepressivo
CA3030054A1 (en) * 2016-07-15 2018-01-18 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for skin and/or hair repair
CN106243062A (zh) * 2016-07-31 2016-12-21 合肥远志医药科技开发有限公司 一种沃替西汀工业化生产方法
US20190224192A1 (en) 2016-08-29 2019-07-25 Cipla Limited Stable Pharmaceutical Composition of Vortioxetine Hydrobromide
WO2018065348A1 (en) 2016-10-05 2018-04-12 Hexal Ag Novel enteric-coated tablet comprising vortioxetine
CN107954947A (zh) * 2016-10-14 2018-04-24 北京莱瑞森医药科技有限公司 沃替西汀氢溴酸盐晶型c及其制备方法
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
US10428033B2 (en) 2017-02-15 2019-10-01 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of vortioxetine and salts thereof
US11020390B2 (en) * 2017-02-17 2021-06-01 Unichem Laboratories Ltd Bioequivalent pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide
CN110520415A (zh) 2017-04-25 2019-11-29 H.隆德贝克有限公司 沃替西汀HBr盐α型的制备方法
EP3412661A1 (en) 2017-06-08 2018-12-12 Enantia, S.L. Cocrystals of vortioxetine hydrobromide and resorcinol
KR102026337B1 (ko) 2017-07-07 2019-09-27 영진약품 주식회사 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법
CN109503517A (zh) * 2017-09-14 2019-03-22 万全万特制药（厦门）有限公司 一种沃替西汀α晶型的制备方法
JP6876586B2 (ja) * 2017-09-27 2021-05-26 Ｔｏｗａ株式会社 加工装置
CN109928941A (zh) * 2017-12-19 2019-06-25 成都弘达药业有限公司 一种氢溴酸沃替西汀的结晶化合物及其制备方法
CN108017595A (zh) * 2017-12-20 2018-05-11 安徽源久源科技有限公司 一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法
US10111873B1 (en) 2018-01-17 2018-10-30 King Saud University Dihydropyrimidinone derivatives
WO2019155352A1 (en) * 2018-02-06 2019-08-15 Piramal Enterprises Limited An improved process for the preparation of vortioxetine and salts thereof
CN109535050A (zh) * 2018-12-14 2019-03-29 合肥创新医药技术有限公司 一种1,2-双（（2,4-二甲基苯基）硫基）苯的制备方法
BR112022002122A2 (pt) 2019-09-04 2022-04-19 Seasons Biotechnology Taizhou Co Ltd Composição de mascaramento de sabor dispersível oralmente de hemibromidrato de vortioxetina, método para preparação da composição de mascaramento de sabor dispersível oralmente, e método para tratamento de um transtorno de depressão em um indivíduo
TR202001040A2 (tr) * 2020-01-23 2021-07-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vorti̇okseti̇n hi̇drobromi̇di̇n kri̇stali̇n c formu
JP2023520016A (ja) 2020-04-03 2023-05-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 感情鈍麻の予防又は処置のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン
KR102455000B1 (ko) 2020-07-06 2022-10-17 원광대학교산학협력단 피페라진 화합물 및 이의 제조 방법
CN112006995A (zh) * 2020-08-14 2020-12-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种氢溴酸伏硫西汀片的制备方法
CN114075154A (zh) * 2020-08-20 2022-02-22 正大天晴药业集团股份有限公司 伏硫西汀的制备方法
CN112125868B (zh) * 2020-09-25 2021-08-03 中山万远新药研发有限公司 一种氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法、组合物与用途
WO2023036820A1 (en) 2021-09-10 2023-03-16 H. Lundbeck A/S Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine
CN115160258B (zh) * 2022-06-24 2023-11-17 辰欣药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀γ晶型的制备方法
GB2622880A (en) 2022-09-30 2024-04-03 Alkaloid Ad Skopje Palatable orodispersible formulation of vortioxetine
CN116589434A (zh) * 2023-05-22 2023-08-15 山东泰合医药科技有限公司 一种伏硫西汀昔萘酸盐晶型a及其制备方法与应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
DE69427467T2 (de) 1993-03-05 2002-06-06 Hexal Ag Kristallinische cyclodextrin-einschlusskomplexe von ranitidinhxdrochlorid und verfahren
JPH07110050A (ja) 1993-10-13 1995-04-25 Daikin Mfg Co Ltd 捩じり振動減衰装置
ES2239766T3 (es) 1995-01-23 2005-10-01 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Alivio o remedio para sintomas causados por enfermedades isquemicas y compuestos de fenilpiperidina utilizados para ello.
WO1996024353A1 (en) 1995-02-10 1996-08-15 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing psychiatric disorders
SI0930302T1 (en) 1998-01-16 2003-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzosulfone derivatives
HUP0101901A3 (en) 1998-05-22 2002-06-28 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for combined therapeutic treatment of refractory depression and combined treating process
WO2000002887A2 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and metal-catalyzed processes
ES2154605B1 (es) 1999-09-14 2001-11-16 Univ Madrid Complutense Nuevos derivados mixtos de bencimidazol-arilpiperazina con afinidad por los receptores serotoninergicos 5-ht1a y 5-ht3
UA77650C2 (en) 1999-12-06 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
UA72948C2 (uk) 1999-12-30 2005-05-16 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні фенілпіперазину, фармацевтична композиція та спосіб лікування афективних або неврологічних захворювань і розладів
PE20020063A1 (es) 2000-06-20 2002-01-30 Upjohn Co Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht
UA76130C2 (en) 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
HUP0302553A3 (en) 2000-11-28 2009-03-30 Pfizer Prod Inc Salts of a isothiazole-4-carboxamide and process for their preparation and use for the preparation of anti-hyperproliferation agents
UA81749C2 (uk) * 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
HUP0402320A2 (hu) 2001-12-20 2005-03-29 H. Lundbeck A/S Ariloxifenil- és arilszulfanilfenil-piperazin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
EP1531822B1 (en) 2002-06-12 2009-08-05 ChemoCentryx Inc 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as ccr1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
ES2309514T3 (es) 2003-04-04 2008-12-16 H. Lundbeck A/S Derivados de 4-(2-fenilsufanil-fenil)-piperidina como inhibidores de la recaptacion de serotonina.
US9029363B2 (en) * 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
US7893261B2 (en) 2004-03-26 2011-02-22 Baylor University Serotonin reuptake inhibitors
US7432398B2 (en) 2005-01-06 2008-10-07 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
CN1270776C (zh) 2005-05-08 2006-08-23 纪辉 治疗粘膜溃疡的药物组合物，其制备和用途
EA016054B1 (ru) 2006-06-16 2012-01-30 Х. Лундбекк А/С Кристаллические формы 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил] пиперидина с объединенным ингибированием повторного поглощения серотонина и норадреналина для лечения невропатической боли
WO2007144005A1 (en) 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
TW200848411A (en) * 2007-03-20 2008-12-16 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine
TW200938194A (en) 2007-12-14 2009-09-16 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having affinity to the serotonin transporter, serotonin receptors and noradrenalin transporter
WO2014044721A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Sandoz Ag Novel crystalline form of vortioxetine hydrobromide

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