JP2009541216A - 認識機能障害(cognitiveimpairment)を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、5−HT3および5−HT1A活性を有する化合物としての1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジン - Google Patents
認識機能障害(cognitiveimpairment)を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、5−HT3および5−HT1A活性を有する化合物としての1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジン Download PDFInfo
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Abstract
Description
HBr塩:2〜20%
ラクトース一水和物:30〜50%
デンプン:15〜30%
コポビドン:3〜5%
微結晶性セルロース:15〜25%
クロスカルメロースナトリウム:2〜5%
Mgステアラート:0.5〜5%。
HBr塩:3〜4%
ラクトース一水和物:44〜46%
デンプン:22〜23%
コポビドン:3〜4%
微結晶性セルロース:20〜22%
クロスカルメロースナトリウム:3〜3.5%
Mgステアラート:0.5〜1%
または
HBr塩:15〜16%
ラクトース一水和物:35〜38%
デンプン:18〜20%
コポビドン:3〜4%
微結晶性セルロース:20〜22%
クロスカルメロースナトリウム:3〜3.5%
Mgステアラート:0.5〜1%
または
HBr塩:1〜2%
ラクトース一水和物:44〜46%
デンプン:20〜24%
コポビドン:3〜4%
微結晶性セルロース:22〜24%
クロスカルメロースナトリウム:3〜4%
Mgステアラート:0.5〜1%。
HBr塩:2〜30%
マンニトール:25〜45%
トウモロコシデンプン:10〜20%
コポビドン:2〜4%
微結晶性セルロース:22〜27%
ナトリウムデンプングリコラート:4〜5%
Mgステアラート:0.25〜5%、例えば0.25〜2%など。
HBr塩:20〜22%
マンニトール:35〜36%
トウモロコシデンプン:10〜12%
コポビドン:2.5〜3%
微結晶性セルロース:24〜25%
ナトリウムデンプングリコラート:3〜4%
Mgステアラート:0.25〜1%
または
HBr塩:12〜13%
マンニトール:36〜37%
トウモロコシデンプン:18〜19%
コポビドン:3〜4%
微結晶性セルロース:24〜25%
ナトリウムデンプングリコラート:3〜4%
Mgステアラート:0.25〜1%
または
HBr塩:25〜27%
マンニトール:27〜29%
トウモロコシデンプン:13〜15%
コポビドン:3〜4%
微結晶性セルロース:24〜25%
ナトリウムデンプングリコラート:3〜5%
Mgステアラート:0.25〜1%
または
HBr塩:3〜4%
マンニトール:40〜42%
トウモロコシデンプン:20〜22%
コポビドン:3〜4%
微結晶性セルロース:26〜28%
ナトリウムデンプングリコラート:3〜5%
Mgステアラート:0.5%。
HBr塩:3〜8%
無水カルシウム水素ホスファート:35〜45%
トウモロコシデンプン:15〜25%
コポビドン:2〜6%
微結晶性セルロース:20〜30%
ナトリウムデンプングリコラート:1〜3%
タルク:2〜6%
マグネシウムステアラート:0.5〜2%。
HBr塩:約5%
無水カルシウム水素ホスファート:約39%
トウモロコシデンプン:約20%
コポビドン:約3%
微結晶性セルロース:約25%
ナトリウムデンプングリコラート:約3%
タルク:約4%
マグネシウムステアラート:約1%。
a.1〜1.5当量の化合物II、IIIおよびIVをトルエン中に溶解または分散させて、混合物Aを得るステップ;
b.場合によってはトルエン中に分散もしくは溶解または分散された、1〜2モル%のPddba2および1〜2モル%のrac−BINAPを2〜3当量のNaOt−Buと共に混合物Aに加えて混合物Bを得、化合物IIおよびIIIが完全に変換されるまで、典型的には5〜10時間、この混合物Bを約100℃に加熱するステップ;
c.化合物IVが完全に変換されるまで、典型的には16〜32時間、ステップbで得られた混合物の温度を約120℃に高めるステップ;および
d.場合によって、化合物IIIが保護型のピペラジンであるときに、酸水溶液を加えることによりその保護基を取り除くステップ。
1H NMRスペクトルが500.13MHzにおいてBruker Avance DRX500装置に記録される。溶剤としてジメチルスルホキシド(99.8%D)が使用され、内部参照標準としてテトラメチルシラン(TMS)が使用される。
ラットセロトニントランスポーター:IC50 5.3nM(5−HT取り込みの遮断)
ヒトセロトニントランスポーター:IC50 40nM(5−HT取り込みの遮断)
ヒト5−HT1A受容体:部分的アゴニズムを有し、Ki 40nM(効力85%)
ラット5−HT3受容体:IC50 0.2nM(機能分析におけるアンタゴニズム)
ヒト5−HT3A受容体:IC50約20nM(機能分析におけるアンタゴニズム)。より高い濃度では、前記化合物は、2.1μMのED50を有するアゴニスト活性を示す。また、本発明の化合物は、インビトロ結合アッセイにおいて、ヒト5HT3受容体に対して高い親和性も示した(Ki 4.5nM)。
上で検討されているように、本発明の化合物はコリン作動系と相互作用し、また、インビボモデルにおいて、以下の項目のうちの1つまたはそれ以上で効果をみることが期待されよう。
・空間Y字型迷路試験(短期記憶、長期記憶および作業記憶に及ぼす効果を実証するのに有用)
・注意セットの移行モデル(attentional set shifting model)(実行機能、即ち、論理的思考および問題解決に及ぼす効果を実証するのに有用)。
10グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンヒドロブロミドを100mlの3MのNaOHおよび100mlのエチルアセタートの攪拌混合物で10分間処理した。その有機相を分離し、100mlの15%wtのNaCl(aq)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、透明な無色の油状物として、7.7グラム(98%)の化合物Iの塩基を得た。
NMRは構造に適合する。
3.0グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの無色の油状物を70mlのアセトニトリルで処理し、加熱して還流させた。そのほとんど透明な溶液を濾過し、得られた透明な濾液を自然発生的に冷却すると、濾過後間もなく沈殿が始まった。その混合物を室温(22℃)で2時間撹拌し、得られた生成物を濾過により単離し、真空下(40℃)で一晩乾燥させた。2.7グラム(90%)の白色の固体として結晶質塩基が単離された。NMRは構造に適合する。元素分析:72.40%のC、9.28%のN、7.58%のH(理論値:72.26%のC、9.36%のN、7.42%のH)。
実施例3bのようにして製造されるこの塩基は結晶質である(XRPD)−図1参照。この結晶質塩基は約117℃の融点を有している。また、この塩基は吸湿性ではなく、且つ、水中における0.1mg/mlの溶解度を有している。
2.0グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンを熱い30mlのエチルアセタート中に溶解し、0.73mlの48%wtのHBr(aq)を加えた。この添加は濃厚なスラリーの形成をもたらし、適切に撹拌できるようにするため、更に10mlのエチルアセタートを加えた。そのスラリーを室温で1時間撹拌した。濾過し、真空下(20℃)で一晩乾燥させることにより、白色の固体として2.0グラムの生成物が得られた(80%)。NMRは構造に適合する。元素分析:57.05%のC、7.18%のN、6.16%のH(1:1の塩に対する理論値:56.99%のC、7.39%のN、6.11%のH)。
実施例4aのようにして製造されるこのアルファ型のヒドロブロミドは結晶質である(XRPD)−図2参照。この結晶質ヒドロブロミドは約226℃の融点を有している。また、このヒドロブロミドは高い相対湿度に晒されたときに約0.3%の水分を吸収し、且つ、水中における2mg/mlの溶解度を有している。
49.5グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの無色の油状物を500mlのエチルアセタート中に溶解し、18.5mlの48%wtのHBr(aq)を加えた。この添加は濃厚なスラリーの形成をもたらし、そのスラリーを室温で一晩撹拌した。濾過し、真空下(50℃)で一晩乾燥させることにより、白色の固体として29.6グラムの生成物が得られた(47%)。
NMRは構造に適合する。元素分析:56.86%のC、7.35%のN、6.24%のH(1:1の塩に対する理論値:56.99%のC、7.39%のN、6.11%のH)。
実施例4cのようにして製造されるこのベータ型のヒドロブロミドは結晶質である(XRPD)−図3参照。この結晶質ヒドロブロミドは約231℃の融点を有している。また、このヒドロブロミドは高い相対湿度に晒されたときに約0.6%の水分を吸収し、且つ、水中における1.2mg/mlの溶解度を有している。
実施例4aのようにして製造された1gの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンヒドロブロミドを20mlの水に加え、85℃に加熱した。その溶液はほとんど透明であった。1滴のHBrを加えることによりその溶液が透明になった。曇り点が観測されるまでHBrを加えた。その溶液を室温にまで冷却し、乾燥させた。NMRは構造に適合する。元素分析:56.63%のC、7.18%のN、6.21%のH(1:1の塩に対する理論値:56.99%のC、7.39%のN、6.11%のH)。
実施例6eのようにして製造されるこのヒドロブロミドは結晶質である(XRPD)−図4参照。このDSC曲線は約100℃における幾つかの熱的事象:恐らくは結晶形の変化;を示している。その後、このヒドロブロミドは約220℃で溶融する。この結晶質ヒドロブロミドは高い相対湿度に晒されたときに約4.5%の水分を吸収し、また、室温で30%のRHのときには約2%の水分が吸収される。
1.4グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの油状物を20mlの水に加え、60℃に加熱した。48%のHBrを用いてpHを1に調節した。その溶液を室温にまで冷却し、乾燥させた。NMRは構造に適合する。元素分析:55.21%のC、7.16%のN、6.34%のH(1:1の塩半水和物に対する理論値:55.68%のC、7.21%のN、6.23%のH)。
実施例4gのようにして製造されるこの水和物は結晶質である(XRPD)−図5参照。水分の含有量は相対湿度に強く依存する。室温で95%のRHのときには、含水率は約3.7%である。約100℃に加熱することにより脱水が起こる。
0.9グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの油状物を35mlのエチルアセタート中に溶解し、0.5mlの48%wtのHBr(aq)を加えた。この添加は濃厚なスラリーの形成をもたらし、そのスラリーを室温で一晩撹拌した。濾過し、30mlのジエチルエーテルで洗った後、真空下(50℃)で一晩乾燥させることにより、1.0グラム(65%)の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンHBrEtOAc溶媒和物が得られた。NMRは構造に適合する。元素分析:56.19%のC、6.60%のN、6.56%のH(TGAおよびKFにより決定した際の8%のエチルアセタートおよび0.5%の水に対して補正されたときの1:1の塩に対する理論値:56.51%のC、6.76%のN、6.38%のH)。
実施例4iのようにして製造されるこのエチルアセタート溶媒和物は結晶質である(XRPD)−図6参照。そのバッチは、恐らくは乾燥が部分的に脱溶媒和を引き起こしたため、化合物Iの溶媒和物とアルファ型との混合物を含んでいる。この脱溶媒和は、10°/分で加熱した場合、約75℃で始まる。脱溶媒和後、アルファ型が形成される。高い相対湿度に晒されると、エチルアセタートが水で置換され、その後に湿度が下げられたときにその水分が放出される。結果として得られる固体は吸湿性であり、高い相対湿度のときには3.2%の水分を吸収する。
1.0グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの油状物を、穏やかに加熱(30℃)しながら、20mlのエチルアセタート中に溶解した。透明な溶液が得られたときに、ジエチルエーテル中における2MのHClの溶液を、pHが約1〜2になるまでゆっくりと加えた。この添加中に、自然発生的な沈殿が観測された。最後の添加後、その懸濁液を1時間撹拌し、その後、濾過し、真空下(40℃)で一晩乾燥させることにより、白色の沈殿物が単離された。1.1グラム(99%)の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンヒドロクロリドが単離された。
NMRは構造に適合する。元素分析:64.18%のC、8.25%のN、6.96%のH(TGAにより決定した際の0.66%の水に対して補正されたときの1:1の塩に対する理論値:64.13%のC、8.31%のN、6.95%のH)。
実施例5aのようにして製造されるこのヒドロクロリドは結晶質である(XRPD)−図7参照。この結晶質ヒドロクロリドは約236℃の融点を有している。また、このヒドロクロリドは高い相対湿度に晒されたときに約1.5%の水分を吸収し、且つ、水中における3mg/mlの溶解度を有している。
11.9グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの油状物を、加熱しながら、100mlのエタノール中に溶解した。均質な溶液が得られたときに行われた3.5mlの濃HCl(aq)の添加は、白色の固体の即座の沈殿を引き起こした。得られた懸濁液を最初に5分間攪拌し、次いで、氷浴上で更に1時間攪拌した後、濾過した。その白色の固体を100mlの新鮮な冷たいエタノール(−18℃で2時間冷凍庫に置いておいたもの)、50mlのアセトンおよび最後に50mlのジエチルエーテルを用いて洗った後、真空下(50℃)において一晩乾燥させた。5.1グラム(38%)の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンHClが単離された。
NMRは構造に適合する。元素分析:61.23%のC、7.91%のN、7.16%のH(1:1の塩一水和物に対する理論値:61.26%のC、7.94%のN、7.14%のH)。
実施例5cのようにして製造されるこのヒドロクロリド一水和物は結晶質である(XRPD)−図8参照。この結晶質の一水和物は約50℃で水分を失い始める。更なる加熱により幾つかの熱的事象、恐らくは転位が起こり、この一水和物は約230℃で溶融し、続いて、約236℃で再結晶化および融解する。この結晶質一水和物は高い相対湿度に晒されたときに更なる量の水分を吸収せず、また、この水和物に結合された水は、相対湿度が室温で10%RH以下に下がるまで放出されない。この結晶質一水和物は、水中における約2mg/mlの溶解度を有している。
1.0グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの油状物を、加熱(70℃)により、20mlのエチルアセタート中に溶解した。透明な溶液が得られたときに、0.35グラムのメタンスルホン酸(1.1当量)をゆっくりと加えた。最後の添加後、その溶液を氷上で冷却し、ジエチルエーテルをゆっくりと加えることにより、生成物の沈殿がもたらされた。その懸濁液を氷上で2時間撹拌した後、生じた白色の沈殿物を濾過により単離し、真空下(40℃)において一晩乾燥させた。1.1グラム(85%)の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンメシラートが単離された。NMRは構造に適合する。元素分析:57.81%のC、6.81%のN、6.68%のH(1:1の塩に対する理論値:57.81%のC、7.10%のN、6.64%のH)。
実施例7aのようにして製造されるこのメシラートは結晶質である(XRPD)−図9参照。この結晶質メシラートは約163℃の融点を有している。また、このメシラートは吸湿性である(80%の相対湿度に晒されたときに約8%の水分を吸収し、これにより、水和された形態に変換される。吸収された水のうちの最後の6%は相対湿度が10%RH以下になるまで放出されない。この結晶質メシラートは、水中における非常に高い溶解度(>45mg/ml)を有している。
50mlのメタノールおよび50mlのエチルアセタートの混合物中において、5.5グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの油状物を加熱し、還流させた。その溶液を放置して冷却した僅か後に2.1グラムのフマル酸を加えることにより、発熱反応が起こり、白色の固体の沈殿がもたらされた。得られた懸濁液を撹拌し、その間、室温にまで冷却させ、続いて、−18℃において冷凍庫内で2時間冷却した。その白色の固体を濾過により収集し、20mlの冷たいエチルアセタートで洗った後、真空下(50℃)において一晩乾燥させた。3.1グラム(44%)の生成物が単離された。
実施例7aのようにして製造されるこのフマラートは結晶質である(XRPD)−図10参照。この結晶質フマラートは約194℃の融点を有している。水中における溶解度は0.4mg/mlである。
2.5グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの油状物を50mlのエチルアセタート中に溶解し、60度に加熱した後、1.1グラムのマレイン酸を加えた。その混合物を再び加熱して5分間還流させ、撹拌しながら放置して室温にまで冷却した。冷却している間に沈殿が始まり、冷凍庫(−18℃)内に4時間入れることにより終結された。その白色の固体を濾過により収集し、50mlのジエチルエーテルで洗った後、真空下(50℃)において一晩乾燥させた。これにより1.3グラムの1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンマレアート(38%)が得られ、このマレアートを還流時に40mlのエチルアセタートおよび5mlのメタノールで処理することにより再結晶化した。その透明な溶液を室温にまで冷却し、続いて、冷凍庫(−18℃)内で2時間冷却した後、濾過し、10mlの冷たいエチルアセタートで2回洗浄し、その後、真空下(50℃)において2日間乾燥させた。0.9グラム(69%)の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンマレアートが単離された。NMRは構造に適合する。元素分析:63.57%のC、6.79%のN、6.39%のH(1:1の塩に対する理論値:63.74%のC、6.76%のN、6.32%のH)。
実施例8aのようにして製造されるこのマレアートは結晶質である(XRPD)−図11参照。この結晶質フマラートは約152℃の融点を有している。水中における溶解度は約1mg/mlである。
アセトン中における1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの11.1mlの0.30M溶液を5mlのアセトン中に溶解された0.5グラムのメソ−酒石酸で処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その間に沈殿が起った。濾過し、最初に5mlのアセトン次いで3mlのジエチルエーテルで洗うことにより、白色の固体として生成物が得られ、その生成物を真空下(50℃)において一晩乾燥させた。1.4グラム(93%)の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンメソ−酒石酸が単離された。NMRは構造に適合する。元素分析:58.58%のC、6.29%のN、6.40%のH(1:1の塩に対する理論値:58.91%のC、6.25%のN、6.29%のH)。
実施例9aのようにして製造されるこのメソ−タルトラートは結晶質である(XRPD)−図12参照。この結晶質のメソ−タルトラートは約164℃の融点を有している。水中における溶解度は約0.7mg/mlである。
アセトン中における1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの11.1mlの0.30M溶液を5mlのアセトン中に溶解された0.5グラムのL−(+)−酒石酸で処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その間に沈殿が起った。濾過し、最初に5mlのアセトン次いで3mlのジエチルエーテルで洗うことにより、白色の固体として生成物が得られ、その生成物を真空下(50℃)において一晩乾燥させた。1.2グラム(81%)の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジン(+)−酒石酸が単離された。NMRは構造に適合する。元素分析:58.86%のC、6.30%のN、6.38%のH(1:1の塩に対する理論値:58.91%のC、6.25%のN、6.29%のH)。
実施例10aのようにして製造されるこのL−(+)−タルトラートは結晶質である(XRPD)−図13参照。この結晶質のL−(+)−タルトラートは約171℃の融点を有している。水中における溶解度は約0.4mg/mlである。
アセトン中における1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの11.1mlの0.30M溶液を5mlのアセトン中に溶解された0.5グラムのD−(−)−酒石酸で処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その間に沈殿が起った。濾過し、最初に5mlのアセトン次いで3mlのジエチルエーテルで洗うことにより、白色の固体として生成物が得られ、その生成物を真空下(50℃)において一晩乾燥させた。1.0グラム(68%)の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンD−(−)−酒石酸が単離された。NMRは構造に適合する。元素分析:58.90%のC、6.26%のN、6.35%のH(1:1の塩に対する理論値:58.91%のC、6.25%のN、6.29%のH)。
実施例11aのようにして製造されるこのD−(+)−タルトラートは結晶質である(XRPD)−図14参照。この結晶質のD−(−)−タルトラートは約175℃の融点を有している。水中における溶解度は約0.4mg/mlである。
アセトン中における1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの11.1mlの0.30M溶液をH2SO4(aq)の2.2mlの3M溶液で処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、氷浴上で更に4時間撹拌すると沈殿が起こり、その沈殿が終結された。濾過し、最初に5mlのアセトン次いで3mlのジエチルエーテルで洗うことにより、白色の固体として生成物が得られ、その生成物を真空下(50℃)において一晩乾燥させた。0.51グラム(39%)の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンスルファートが単離された。NMRは構造に適合する。元素分析:54.53%のC、7.22%のN、6.28%のH(1:1の塩に対する理論値:54.52%のC、7.07%のN、6.10%のH)。
実施例12aのようにして製造されるこのスルファートは結晶質である(XRPD)−図15参照。この結晶質スルファートは約166℃の融点を有している。水中における溶解度は約0.1mg/mlである。
アセトン中における1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの11.1mlの0.30M溶液を0.2mlの65%のH3PO4(aq)で処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その間に沈殿が起った。濾過し、最初に5mlのアセトン次いで3mlのジエチルエーテルで洗うことにより、白色の固体として生成物が得られ、その生成物を真空下(50℃)において一晩乾燥させた。1.23グラム(94%)の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンホスファートが単離された。NMRは構造に適合する。元素分析:54.21%のC、7.15%のN、6.43%のH(1:1の塩に対する理論値:54.53%のC、7.07%のN、6.36%のH)。
実施例13aのようにして製造されるこのホスファートは結晶質である(XRPD)−図16参照。この結晶質ホスファートは約224℃の融点を有している。水中における溶解度は約1mg/mlである。
アセトン中における1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンの11.1mlの0.30M溶液を0.2mlの16.5MのHNO3(aq)で処理した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その間に沈殿が起った。濾過し、最初に5mlのアセトン次いで3mlのジエチルエーテルで洗うことにより、白色の固体として生成物が得られ、その生成物を真空下(50℃)において一晩乾燥させた。0.87グラム(73%)の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンニトラートが単離された。NMRは構造に適合する。元素分析:59.80%のC、11.67%のN、6.51%のH(1:1の塩に対する理論値:59.81%のC、11.63%のN、6.41%のH)。
実施例14aのようにして製造されるこのニトラートは結晶質である(XRPD)−図17参照。この結晶質ニトラートは溶融しないが、約160℃における発熱反応下において分解する。水中における溶解度は約0.8mg/mlである。
以下の実施例は、本発明の化合物を含む錠剤を製造し得る方法の代表的な例を示している。すべての実施例でベータ型の臭化水素酸塩が使用された。
63.55gの本臭化水素酸塩、923.65gのLactosum 350M、461.8gのトウモロコシデンプンおよび76.0gのKollidon VA64をDiosna PP1高剪断混合機内において1000rpmのインペラー速度で2分間混合した。次いで、インペラーの速度を800rpmに下げ、短時間の間に220gの水を加えた。集塊形成(massing)を7分間実行し、結果として得られた顆粒を4000μmのサイズの篩に通した。それらの顆粒を乾燥させ、710μmのサイズの篩に通した。結果として得られた1383.5gの顆粒を400gのAvicel PH200および60gのAc−Di−Solと混合した。15gのマグネシウムステアラートと混合することによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレンドをタブレット成形機へ移した。5mgの本遊離塩基に相当する目標含有量を有する錠剤を得るため、200mgの目標コア重量および8mmの直径を有する錠剤が製造された。
317.75gの本臭化水素酸塩、754.15gのLactosum 350M、377.1gのトウモロコシデンプンおよび76.0gのKollidon VA64をDiosna PP1高剪断混合機内において1000rpmのインペラー速度で2分間混合した。次いで、インペラーの速度を800rpmに下げ、短時間の間に210gの水を加えた。集塊形成を7分間実行し、結果として得られた顆粒を4000μmのサイズの篩に通した。それらの顆粒を乾燥させ、710μmのサイズの篩に通した。結果として得られた1386.2gの顆粒を400gのAvicel PH200および60gのAc−Di−Solと混合した。15gのマグネシウムステアラートと混合することによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレンドをタブレット成形機へ移した。25mgの本遊離塩基に相当する目標含有量を有する錠剤を得るため、200mgの目標コア重量および8mmの直径を有する錠剤が製造された。
32.2gの本臭化水素酸塩、944.82gのLactosum 350M、472.4gのトウモロコシデンプンおよび76.0gのKollidon VA64をDiosna PP1高剪断混合機内において1000rpmのインペラー速度で2分間混合した。次いで、インペラーの速度を800rpmに下げ、短時間の間に220gの水を加えた。集塊形成を7分間実行し、結果として得られた顆粒を4000μmのサイズの篩に通した。それらの顆粒を乾燥させ、710μmの篩に通した。結果として得られた1317gの顆粒を400gのAvicel PH200および60gのAc−Di−Solと混合した。15gのマグネシウムステアラートと混合することによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレンドをタブレット成形機へ移した。2.5mgの本遊離塩基に相当する目標含有量を有する錠剤を得るため、208mgの目標コア重量および8mmの直径を有する錠剤が製造された。
540.85gの本臭化水素酸塩、953.00gのPearlitol 50C、296.22gのトウモロコシデンプンおよび70.5gのKollidon VA64をAeromatic−Fielder PMA1高剪断混合機内において1000rpmのインペラー速度で2分間混合した。次いで、そのインペラー速度を800rpmに下げ、短時間の間に241.87gの水を加えた。集塊形成を7分間実行し、結果として得られた顆粒を4000μmのサイズの篩に通した。それらの顆粒を乾燥させ、710μmのサイズの篩に通した。結果として得られた1500gの顆粒を531.91gのAvicel PH200および85.11gのPrimojelと混合した。10.64gのマグネシウムステアラートと混合することによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレンドをタブレット成形機へ移した。25mgの本遊離塩基に相当する目標含有量を有する錠剤を得るため、125mgの目標コア重量および6mmの直径を有する錠剤が製造された。
270.45gの本臭化水素酸塩、772.0gのPearlitol 50C、386.41gのトウモロコシデンプンおよび70.5gのKollidon VA64をAeromatic−Fielder PMA1高剪断混合機内において1000rpmのインペラー速度で2分間混合した。次いで、そのインペラー速度を800rpmに下げ、短時間の間に195gの水を加えた。集塊形成を5.5分間実行し、結果として得られた顆粒を4000μmのサイズの篩に通した。それらの顆粒を乾燥させ、710μmのサイズの篩に通した。結果として得られた1200.3gの顆粒を425.5gのAvicel PH200および68.09gのPrimojelと混合した。8.8gのマグネシウムステアラートと混合することによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレンドをタブレット成形機へ移した。10mgの本遊離塩基に相当する目標含有量を有する錠剤を得るため、100の目標コア重量および6mmの直径を有する錠剤が製造された。
504.85gの本遊離塩基、552.95gのPearlitol 50C、276.53gのトウモロコシデンプンおよび65.7gのKollidon VA64をAeromatic−Fielder PMA1高剪断混合機内において1000rpmのインペラー速度で2分間混合した。次いで、そのインペラー速度を800rpmに下げ、短時間の間に182gの水を加えた。集塊形成を5.5分間実行し、結果として得られた顆粒を4000μmのサイズの篩に通した。それらの顆粒を乾燥させ、710μmのサイズの篩に通した。結果として得られた1250.7gの顆粒を443.31gのAvicel PH200および70.8gのPrimojelと混合した。8.92gのマグネシウムステアラートと混合することによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレンドをタブレット成形機へ移した。50mgの本遊離塩基に相当する目標含有量を有する錠剤を得るため、250mgの目標コア重量および8mmの直径を有する錠剤が製造された。
135.23gの本臭化水素酸塩、863.2gのPearlitol 50C、432.69gのトウモロコシデンプンおよび70.66gのKollidon VA64をAeromatic−Fielder PMA1高剪断混合機内において1000rpmのインペラー速度で2分間混合した。次いで、そのインペラー速度を800rpmに下げ、短時間の間に195gの水を加えた。集塊形成を5.5分間実行し、結果として得られた顆粒を4000μmのサイズの篩に通した。それらの顆粒を乾燥させ、710μmのサイズの篩に通した。結果として得られた1200gの顆粒を425.28gのAvicel PH200および68.2gのPrimojelと混合した。8.58gのマグネシウムステアラートと混合することによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレンドをタブレット成形機へ移した。5mgの本遊離塩基に相当する目標含有量を有する錠剤を得るため、100mgの目標コア重量および6mmの直径を有する錠剤が製造された。
67.6gの本臭化水素酸塩、908.0gのPearlitol 50C、453.9gのトウモロコシデンプンおよび70.51gのKollidon VA64をDiosna PP1高剪断混合機内において1000rpmのインペラー速度で2分間混合した。次いで、そのインペラー速度を800rpmに下げ、短時間の間に195gの水を加えた。集塊形成を5.5分間実行し、結果として得られた顆粒を4000μmのサイズの篩に通した。それらの顆粒を乾燥させ、710μmのサイズの篩に通した。結果として得られた1325gの顆粒を531.91gのAvicel PH200および85.11gのPrimojelと混合した。10.64gのマグネシウムステアラートと混合することによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレンドをタブレット成形機へ移した。5mgの本遊離塩基に相当する目標含有量を有する錠剤を得るため、207.8mgの目標コア重量および7mmの直径を有する錠剤が製造された。
2290.1gの本臭化水素酸塩、17568gの無水カルシウム水素ホスファートおよび8783gのトウモロコシデンプンならびに1510gのコポビドンをAeromatic−Fielder PMA100高剪断混合機内において200rpmのインペラー速度で3分間混合した。次いで、150rpmのインペラー速度における2分間の間に5130gの水を加えた。集塊形成を15分間実行し、結果として得られた顆粒を、9.525mmのサイズのスクリーンを備えた、約2700rpmで作動する円錐型ミルに通した。それらの顆粒を乾燥させ、2.388mmのサイズのスクリーンを備えた、約1500rpmで作動する円錐型ミルに通した。結果として得られた28747gの顆粒を11250gの微結晶性セルロース、1350gのナトリウムデンプングリコラート(タイプA)および1800gのタルクと混合した。450gのマグネシウムステアラートと混合することによるそのブレンドの潤滑化の後、得られた粉末ブレンドをタブレット成形機へ移した。5mgの本遊離塩基に相当する本臭化水素酸塩の目標含有量を有する錠剤を得るため、125mgの目標コア重量および6mmの直径を有する錠剤が製造された。更に、10mgの本遊離塩基に相当する本臭化水素酸塩の目標含有量を有する錠剤を得るため、250mgの目標コア重量および8mmの直径を有する錠剤が製造された。
このモデルにおいては、マウスが左後足にホルマリン(4.5%、20μl)の注入を受ける。このホルマリン注射により引き起こされた刺激は特徴的な二相性の行動応答を誘発し、これは損傷を負った足をなめるのに費やした時間の量により定量化される。第一相(約0〜10分)は直接的な化学刺激および侵害受容を表し、一方、第二相(約20〜30分)は神経障害性起源の痛みを表すものと考えられる。これら2つの相は鎮静期によって分離されており、この鎮静期には行動が正常に戻る。疼痛性刺激を低減するための試験化合物の有効性は、これら2つの相での損傷を負った足をなめるのに費やした時間の量を計時することにより評価される。
方法
動物に1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン、HBr塩を投与した。
最初に計量したときの体重が275〜300gの雄のSprague−Dawleyラットを使用した。これらの動物は、食物および水道水を自由に摂取することができる状態で、規則的な室内温度(21±2℃)および湿度(55±5%)が得られるように制御された条件下において、12時間の明/暗サイクルの下で飼育された。
ラットにヒプノルム/ドルミカム(2ml/kg)で麻酔をかけ、腹側海馬(座標:ブレグマの5.6mm後方、側方−5.0mm、硬膜の7.0mm腹側)または前前頭皮質(座標:ブレグマの3.2mm前方;側方、0.8mm;硬膜の4.0mm腹側)に透析プローブチップを位置付けることを目的として、脳内ガイドカニューレ(CMA/12)を脳内に定位的に埋め込んだ。アンカースクリューおよびアクリルセメントを用いてそのガイドカニューレを固定した。動物の体温が直腸プローブによりモニタリングされ、37℃に維持された。それらのラットは、2日間、手術からの回復が許され、一匹ずつケージ内で飼育された。実験の当日、上述のガイドカニューレを通じて微小透析プロープ(CMA/12、直径0.5mm、長さ3mm)が挿入された。
透析液中におけるアセチルコリン(ACh)の濃度が、100mMの二ナトリウム水素ホスファート、2.0mMのオクタンスルホン酸、0.5mMのテトラメチルアンモニウムクロリドおよび0.005%のMB(ESA)からなるpH8.0の移動相を用いる電気化学検出でのHPLCにより分析された。固定化されたコリンオキシダーゼを含有するプレカラム酵素反応器(ESA)が、分析カラム(ESA ACH−250);流量0.35ml/分、温度:35℃でのAChの分離に先立ち、注入されたサンプル(10μl)からコリンを排除した。分析カラムの後、サンプルは、固定化されたアセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼを含有するポストカラム固相反応器(ESA)に通された。後者の反応器はAChをコリンに変換し、その後、コリンをベタインおよびH2O2に変換した。後者のH2O2が白金電極(分析セル:ESA、モデル5040)を用いることにより電気化学的に検出された。
単回注入実験において、化合物投与の直前の先行する3つの連続したAChサンプルの平均値が各実験での基礎レベルとして用いられ、データが基礎(100%に正規化された平均基礎注入前値)の百分率に変換された。
本化合物は、ラットの前前頭皮質および腹側海馬におけるAChの細胞外レベルを有意に上昇させた−図19aおよび19b参照。
この実験で投与された化合物は1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンHBr塩であった。
12時間の明/暗サイクルの下で1つのケージ当たり2匹が飼育された、Charles River Laboratoriesから入手した、成体の雄のSprague−Dawleyラット(トレーニング時の体重、250〜300g)を使用した。食物および水は自由に摂取することができた。それらのラットは到着してから1週間後に使用された。化合物は10%のHPbetaCD中に溶解され、皮下に注入された。薬剤は、2.5ml/kgの量で投与された。
トレーニングおよび試験は、隔離された部屋に収容され、且つ、換気システムに接続された防音チャンバー(30×20×40cm)内で実施された。照明は白色灯(60ワット)により与えられた。チャンバーの床は、電気ショック発生装置に取り付けられた金属製の格子から成っていた。トレーニングおよび試験をする前に、そのチャンバーを70%のエタノール溶液で清浄にした。ビデオカメラにより、オフライン分析でのトレーニングセッションの行動の観察および記録が可能化された。
獲得の間、動物は、1分間の馴化期間の間、新しい環境を自由に探索することを許され、その1分間の馴化期間は、帯電可能な格子製の床を通じて与えられる1回の避けられないフットショック(無条件刺激、US)と同時に終結した。そのフットショックは、持続時間が2秒であり、0.75mAの強度であった。動物は、US後、更に60秒間、その条件付けチャンバー内に留められた。この状況に対するベースライン−すくみ行動応答を決定するため、最初の58秒間(ショック前獲得;実験者にはグループ情報が知らされていない)中にすくみ行動のスコアが付けられた。獲得が終了すると、動物は優しく取り出され、元の自分のケージに入れられた。24時間後、同じ動物が上述のトレーニング状況(恐怖条件付けチャンバー)に再度入れられ、2分間の保持試験が実施された。この期間中、フットショックは加えられなかった。グループに関する情報が知らされていない実験者によって、全試験期間中におけるすくみ行動のスコアが付けられ、合計試験期間の百分率として提示された。
ラットにおける文脈的恐怖条件付けに及ぼす化合物の効果
ラットにおける文脈的恐怖条件付けに及ぼす化合物の効果が、(i)獲得(獲得の前に薬剤適用、図20)、(ii)記憶の想起(試験の前に薬剤適用、図21)および(iii)固定(獲得の直後に薬剤適用、図22)に関して調べられた。この第1セットの実験においては、化合物(1mg/kg、5mg/kgおよび10mg/kg)が獲得セッションの1時間前に投与された。図20は、トレーニング期間(フードショックの前の58秒間)中および24時間後の保持試験におけるすくみ行動の獲得を描いている。以下の知見が認められた:
・本化合物は、試験されたどの用量においても、フットショックを与える前のベースラインすくみ行動に影響を及ぼさない。
Claims (43)
- 化合物が非結晶質形態の遊離塩基ではないことを条件とする、1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩。
- 化合物が臭化水素酸塩、塩酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メソ−酒石酸塩、L−(+)−酒石酸塩、D−(−)−酒石酸塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が結晶質である、請求項1または2に記載の化合物。
- 化合物が図1〜17のいずれかに示されているようなXRDPを有している、請求項3に記載の化合物。
- 結晶質形態の1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジン臭化水素酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が約6.89、9.73、13.78および14.64(°2θ)におけるXRPD反射を有している、請求項5に記載の化合物。
- 化合物が図3に示されているようなXRDPを有している、請求項5に記載の化合物。
- 化合物が:
D98%:650〜680μm;D50%:230〜250μm;およびD5%:40〜60μm;
D98%:370〜390;d50%:100〜120μm;D5%:5〜15μm;
D98%:100〜125μm;D50%:15〜25μm;およびD5%:1〜3μm;または
D98%:50〜70μm;D50%:3〜7μm;およびD5%:0.5〜2、
に対応する粒径分布を有している、請求項6に記載の化合物。 - 治療において使用するための請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な賦形剤とともに請求項1〜8のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項5または6に記載の化合物を含む、請求項10に記載の組成物。
- 湿式造粒法により製造される錠剤であり、そして、無水カルシウム水素ホスファート、トウモロコシデンプン、PVP−VAコポリマー、微結晶性セルロース、ナトリウムデンプングリコラート、タルクおよびマグネシウムステアラートを含む、請求項10に記載の組成物。
- HBr塩:3〜8%
無水カルシウム水素ホスファート:35〜45%
トウモロコシデンプン:15〜25%
PVP−VAコポリマー:2〜6%
微結晶性セルロース:20〜30%
ナトリウムデンプングリコラート:1〜3%
タルク:2〜6%
マグネシウムステアラート:0.5〜2%
を含む、請求項12に記載の組成物。 - HBr塩:約5%
無水カルシウム水素ホスファート:約39%
トウモロコシデンプン:約20%
PVP−VAコポリマー:約3%
微結晶性セルロース:約25%
ナトリウムデンプングリコラート:約3%
タルク:約4%
マグネシウムステアラート:約1%
を含む、請求項12に記載の組成物。 - 情動障害、うつ病、大うつ病性障害、産後うつ病、双極性障害、アルツハイマー病、精神病、癌、加齢もしくはパーキンソン病に伴ううつ病、不安、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症、ストレス性尿失禁、嘔吐、IBS、摂食障害、慢性疼痛、部分的応答者、治療抵抗性うつ病、アルツハイマー病、認識機能障害、ADHD、メランコリー、PTSD、顔面紅潮、睡眠時無呼吸、アルコール、ニコチンもしくは炭水化物渇望、物質乱用、およびアルコールもしくは薬物乱用から選択される疾患を治療する方法であって、治療を必要としている患者に請求項1〜8のいずれかに記載の治療的有効量の化合物を投与することを含む、治療方法。
- 情動障害、うつ病、大うつ病性障害、産後うつ病、双極性障害、アルツハイマー病、精神病、癌、加齢もしくはパーキンソン病に伴ううつ病、不安、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症、ストレス性尿失禁、嘔吐、IBS、摂食障害、慢性疼痛、部分的応答者、治療抵抗性うつ病、アルツハイマー病、認識機能障害、ADHD、メランコリー、PTSD、顔面紅潮、睡眠時無呼吸、アルコール、ニコチンもしくは炭水化物渇望、物質乱用、またはアルコールもしくは薬物乱用を治療するための薬剤を製造するための請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 情動障害、うつ病、大うつ病性障害、産後うつ病、双極性障害、アルツハイマー病、精神病、癌、加齢もしくはパーキンソン病に伴ううつ病、不安、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症、ストレス性尿失禁、嘔吐、IBS、摂食障害、慢性疼痛、部分的応答者、治療抵抗性うつ病、アルツハイマー病、認識機能障害、ADHD、メランコリー、PTSD、顔面紅潮、睡眠時無呼吸、アルコール、ニコチンもしくは炭水化物渇望、物質乱用、およびアルコールもしくは薬物乱用から選択される疾患の治療において使用するための請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 化合物II、化合物IIIおよび化合物IVが前記方法の開始時に一緒に混合される、請求項18に記載の方法。
- X1およびX2が独立してBrまたはIを表す、請求項18〜20のいずれかに記載の方法。
- X1がBrを表し、X2がIを表す、請求項21に記載の方法。
- 前記溶剤が非プロトン性溶剤である、請求項18〜22のいずれかに記載の方法。
- 前記溶剤がトルエン、キシレン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジオキシンまたはN−メチルピロリドンから選択される、請求項18〜23のいずれかに記載の方法。
- 前記溶剤がトルエンである、請求項24に記載の方法。
- 前記パラジウム源がPddba2、Pd(OAc)2またはPd2dba3から選択される、請求項18〜25のいずれかに記載の方法。
- 前記パラジウム源がPddba2またはPd2dba3である、請求項26に記載の方法。
- 前記ホスフィン配位子が
2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニル(rac−BINAP);
1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF);
ビス−(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(DPEphos);
トリ−t−ブチルホスフィン(Fu’s塩);
ビフェニル−2−イル−ジ−t−ブチル−ホスフィン;
ビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスフィン;
(2’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチル−アミン;
[2’−(ジ−t−ブチル−ホスファニル)−ビフェニル−2−イル]−ジメチル−アミン;および
ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリ−プロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン;
から選択される、請求項18〜27のいずれかに記載の方法。 - 前記ホスフィン配位子がrac−BINAPである、請求項28に記載の方法。
- 前記塩基がNaO(t−Bu)、KO(t−Bu)、Cs2CO3、DBUまたはDABCOから選択される、請求項18〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記塩基がNaO(t−Bu)である、請求項30に記載の方法。
- Rが水素を表す、請求項18〜31のいずれかに記載の方法。
- RがBoc、Bn、Cbz、C(=O)OetまたはMeから選択される保護基を表す、請求項18〜31のいずれかに記載の方法。
- R’が水素である、請求項18〜33のいずれかに記載の方法。
- 前記温度が約80℃から約120℃までの間である、請求項18〜34のいずれかに記載の方法。
- 以下のステップ:
a.1〜1.5当量の化合物I、IIおよびIIIをトルエン中に溶解または分散させて混合物Aを得るステップ;
b.1〜2モル%のPddba2および1〜2モル%のrac−BINAPを2〜3当量のNaO(t−Bu)とともに混合物Aに加えて混合物Bを得るステップであって、ここで、化合物IIおよびIIIが完全に変換されるまで前記混合物Bが約100℃に加熱されるステップ;
c.ステップbで得られた混合物の温度を、化合物IVが完全に変換されるまで、約120℃に高めるステップ;および
d.場合によって、化合物IVが保護型ピペラジンであるときに、酸水溶液を加えることによって前記保護基を取り除くステップ;
を含む、請求項20に記載の方法。 - 1〜1.5当量の2,4−ジメチル−チオール、1−ブロモ−1−ヨード−ベンゼン(または1,2−ジブロモ−ベンゼン)およびピペラジンをトルエン中に分散し、続いて、トルエン中に分散された2〜5当量のNaO(t−Bu)および1〜2モル%のPd2dba3およびrac−BINAPを加えて混合物を得、前記混合物を100〜130℃に2〜10時間加熱して生成物1−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−ピペラジンを得る、請求項20に記載の方法。
- 前記混合物が3〜5時間加熱還流され、そして、後続のステップであって、得られた生成物が対応する臭化水素酸付加塩を得るべく、更にHBr水溶液と反応させられるステップがそれに続く、請求項37に記載の方法。
- 2〜5当量のNaO(t−Bu)、2〜5当量のピペラジン、0.2〜0.6モル%のPddba2および0.6〜1モル%のrac−BINAPをトルエン中に分散して混合物A’を得、前記混合物A’に約1当量の2−ブロモ−ヨードベンゼンを加えて混合物B’を得、前記混合物B’に1当量の2,4−ジメチルチオフェノールを加え、得られた混合物を3〜7時間加熱還流して1−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−ピペラジンを得る、請求項20に記載の方法。
- 前記の得られた混合物が4〜6時間加熱還流され、そして、後続のステップであって、得られた生成物が対応する臭化水素酸付加塩を得るべく、更にHBr水溶液と反応させられるステップがそれに続く、請求項39に記載の方法。
- 1−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−ピペラジン臭化水素酸付加塩を製造するための方法であって、1〜1.5当量の2,4−ジメチル−チオール、1−ブロモ−1−ヨード−ベンゼン(または1,2−ジブロモ−ベンゼン)およびピペラジンをトルエン中に分散し、続いて、トルエン中に分散された2〜5当量のNaO(t−Bu)および1〜2モル%のPd2dba3およびrac−BINAPを加えて混合物を得、前記混合物を3〜5時間加熱還流して生成物1−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−ピペラジンを得、前記ピペラジンを更に臭化水素酸水溶液と反応させる、前記の方法。
- 1−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−ピペラジン臭化水素酸付加塩を製造するための方法であって、2〜5当量のNaO(t−Bu)、2〜5当量のピペラジン、0.2〜0.6モル%のPddba2および0.6〜1モル%のrac−BINAPをトルエン中に分散して混合物A’を得、前記混合物A’に約1当量の2−ブロモ−ヨードベンゼンを加えて混合物B’を得、前記混合物B’に1当量の2,4−ジメチルチオフェノールを加え、結果として得られた混合物を4〜6時間加熱還流して1−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−ピペラジンを得、前記ピペラジンを更に臭化水素酸水溶液と反応させる、前記の方法。
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