JP2015504062A - 1−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−ピペラジンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)0.1モル%〜3モル%のビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および0.5モル%〜4モル%のラセミ2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニルおよび2〜6当量の塩基を、トルエンに溶解または分散させて、混合物Aを得る工程と;
b)1当量の1−ヨード−2,4−ジメチルベンゼン、0.8〜1.2当量の2−ブロモチオフェノールおよび1〜10当量のピペラジンを混合物Aに加えて、混合物Bを得る工程と;
c)混合物Bを、80℃〜120℃または75°〜120°まで加熱して、
d)適切な酸を、工程c)において得られる生成物に任意選択的に加えて、対応する塩を得る工程とを含む方法を提供する。HBr水溶液の添加が特に挙げられる。
a)0.1モル%〜3モル%のビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および0.5モル%〜4モル%のラセミ2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニル、1〜10当量のピペラジンおよび2〜6当量の塩基を、トルエンに溶解または分散させて、混合物Aを得る工程と;
b)1当量の1−ヨード−2,4−ジメチルベンゼンおよび0.8〜1.2当量の2−ブロモチオフェノールを混合物Aに加えて、混合物Bを得る工程と;
c)混合物Bを、80℃〜120℃または75°〜120°まで加熱して、
d)適切な酸を、工程c)において得られる生成物に任意選択的に加えて、対応する塩を得る工程とを含む方法を提供する。HBr水溶液の添加が特に挙げられる。
収率80.1%の1−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−ピペラジン、HBr(33.5g、88.3mmol)。
純度97.9%(HPLC、254nmにおけるUV検出)
1H NMR(DMSO−d6;500MHz):8.83(bs,2H)、7.34(d,1H)、7.26(s,1H)、7.15(m,3H)、6.98(dd,1H)、6.43(d,1H)、3.26(bm,4H)、3.21(bm,4H)、2.33(s,3H)、2.25(s,3H)。
収率77.1%の1−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−ピペラジン、HBr(18.6g、49.0mmol)。
純度98.2%(HPLC、254nmにおけるUV検出)
1H NMR(DMSO−d6):8.83(bs,2H)、7.34(d,1H)、7.26(s,1H)、7.14(m,3H)、6.97(dd,1H)、6.42(d,1H)、3.26(bm,4H)、3.21(bm,4H)、2.33(s,3H)、2.25(s,3H)。
収率84.3%の1−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−ピペラジン、HBr(0.60当量のtert−ブタノール(62.1g、147mmol)を含有する)。
純度98.6%(HPLC、254nmにおけるUV検出)。
1H NMR(DMSO−d6):8.82(bs,2H)、7.34(d,1H)、7.26(s,1H)、7.15(mp,3H)、6.98(dd,1H)、6.43(d,1H)、3.27(bm,4H)、3.21(bm,4H)、2.34(s,3H)、2.25(s,3H)、1.12(s,5.4H)。
収率81.5%の1−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−ピペラジン、HBr(0.70当量のtert−ブタノール(51.2g、118mmol)を含有する)。
純度96.0%(HPLC、254nmにおけるUV検出)。
1H NMR(DMSO−d6):8.78(bs,2H)、7.34(d,1H)、7.26(s,1H)、7.15(m,3H)、6.98(dd,1H)、6.43(d,1H)、3.27(bm,4H)、3.20(bm,4H)、2.34(s,3H)、2.26(s,3H)、1.12(s,6.3H)。
・カラムのタイプ:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm;2.1×150mm
・カラムの温度:60℃
・254nmにおける検出
・流量:0.6ml/分
・溶媒:
A:0.05%のTFA(トリフルオロ酢酸)を含有する水
B:5%の水および0.035%のTFAを含有するアセトニトリル
不純物Bは、1−フェニル−ピペラジンである。
不純物Cは、1−(2−ブロモ−フェニル)ピペラジンである。
不純物Dは、1−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジンである。
不純物Eは、1−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−4−(2−ピペラジン−1−イル−フェニル)−ピペラジンである。
不純物Fは、1−(2,4−ジメチル−フェニル)−4−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジンである。
不純物Gは、2,4−ジメチル−1−フェニルスルファニルベンゼンである。
Claims (18)
- XがIを表す、請求項1に記載の方法。
- YがBrを表し、R’がHを表す、請求項1または2に記載の方法。
- RがHを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- Rが、−C(=O)O−W、−C(=O)−W、boc、BnおよびCbzから選択される保護基を表し、ここで、Wが、アルキルまたはアリールを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒がトルエンである、請求項6に記載の方法。
- 前記パラジウム源が、Pd(dba)2、Pd(OAc)2およびPd2dba3から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パラジウム源が、Pd(dba)2またはPd(OAc)2である、請求項8に記載の方法。
- 前記ホスフィン配位子が、
ラセミ2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニル(rac−BINAP)、
1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、
ビス−(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(DPEphos)、
トリ−t−ブチルホスフィン(Fu塩)、
ビフェニル−2−イル−ジ−t−ブチル−ホスフィン、
ビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、
(2’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチル−アミン
[2’−(ジ−t−ブチル−ホスファニル)−ビフェニル−2−イル]−ジメチル−アミン、および
ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリ−プロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン
から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ホスフィン配位子が、2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニル(rac−BINAP)である、請求項10に記載の方法。
- 前記塩基が、NaO(t−Bu)、KO(t−Bu)、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、DBUおよびDABCOから選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基がNaO(t−Bu)である、請求項12に記載の方法。
- 前記請求項において得られる前記生成物を、適切な酸と反応させて、前記保護基(Rが保護基である場合)を除去し、および/または所望の薬学的に許容できる塩を得る工程をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記請求項において得られる前記化合物を、酸と反応させて、前記化合物の所望の薬学的に許容できる塩を得る工程をさらに含む、請求項15に記載の方法。
- a)0.1モル%〜3モル%のビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および0.5モル%〜4モル%のラセミ2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニルおよび2〜6当量の塩基を、トルエンに溶解または分散させて、混合物Aを得る工程と;
b)1当量の1−ヨード−2,4−ジメチルベンゼン、0.8〜1.2当量の2−ブロモチオフェノールおよび1〜10当量のピペラジンを混合物Aに加えて、混合物Bを得る工程と;
c)混合物Bを80℃〜120℃まで加熱して、
d)適切な酸を、工程c)において得られる前記生成物に任意選択的に加えて、対応する塩を得る工程と
を含む、請求項1に記載の方法。 - a)0.1モル%〜3モル%のビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および0.5モル%〜4モル%のラセミ2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニル、1〜10当量のピペラジンおよび2〜6当量の塩基を、トルエンに溶解または分散させて、混合物Aを得る工程と;
b)1当量の1−ヨード−2,4−ジメチルベンゼンおよび0.8〜1.2当量の2−ブロモチオフェノールを混合物Aに加えて、混合物Bを得る工程と;
c)混合物Bを80℃〜120℃まで加熱して、
d)適切な酸を、工程c)において得られる前記生成物に任意選択的に加えて、対応する塩を得る工程と
を含む、請求項1に記載の方法。
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