RU2014131943A - Способ получения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина - Google Patents

Abstract

1. Способ полученияили его фармацевтически приемлемых солей (соединения I), при этом способ включает осуществление реакции соединения формулы II,где X представляет собой Br или I, с соединением формулы III,где Υ представляет собой Cl или Br, и R′ представляет собой водород или ион металла, и соединением формулы IV,где R представляет собой водород или защитную группу, в присутствии растворителя, основания и палладиевого катализатора, состоящего из источника палладия и фосфинового лиганда, при температуре от 50 до 130°C.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что X представляет собой I.3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что Υ представляет собой Br, a R′ представляет собой H.4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что R представляет собой H.5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что R представляет собой защитную группу, выбранную из -C(=O)O-W, -C(=O)-W, boc, Bn и Cbz, где W представляет собой алкил или арил.6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный растворитель является апротонным растворителем.7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой толуол.8. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный источник палладия выбран из Pd(dba), Pd(OAc)и Pd(dba).9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный источник палладия представляет собой Pd(dba)или Pd(OAc).10. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный фосфиновый лиганд выбран из:рацемического 2,2′-бис-дифенилфосфанил-[1,1′]бинафталенила (rac-BINAP),1,1′-бис(дифенилфосфин)ферроцена (DPPF),бис-(2-дифенилфосфинфенил)эфира (DPEphos),три-t-бутилфосфина (соль Фу),бифенил-2-илди-t-бутилфосфина,бифенил-2-илдициклогексилфосфина,(2′-дициклогексилфосфанилбифенил-2-ил)диметиламина,[2′-(ди-t-бутилфосфанил)бифенил-2-ил]диметиламина идициклогексил(2′,4′,6′-трипропилбифенил-2-ил)фосфана.11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанный фосфиновый лига

Claims (18)

1. Способ получения

или его фармацевтически приемлемых солей (соединения I), при этом способ включает осуществление реакции соединения формулы II,

где X представляет собой Br или I, с соединением формулы III,

где Υ представляет собой Cl или Br, и R′ представляет собой водород или ион металла, и соединением формулы IV,

где R представляет собой водород или защитную группу, в присутствии растворителя, основания и палладиевого катализатора, состоящего из источника палладия и фосфинового лиганда, при температуре от 50 до 130°C.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что X представляет собой I.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что Υ представляет собой Br, a R′ представляет собой H.

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что R представляет собой H.

5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что R представляет собой защитную группу, выбранную из -C(=O)O-W, -C(=O)-W, boc, Bn и Cbz, где W представляет собой алкил или арил.

6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный растворитель является апротонным растворителем.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой толуол.

8. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный источник палладия выбран из Pd(dba)₂, Pd(OAc)₂ и Pd₂(dba)₃.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный источник палладия представляет собой Pd(dba)₂ или Pd(OAc)₂.

10. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный фосфиновый лиганд выбран из:

рацемического 2,2′-бис-дифенилфосфанил-[1,1′]бинафталенила (rac-BINAP),

1,1′-бис(дифенилфосфин)ферроцена (DPPF),

бис-(2-дифенилфосфинфенил)эфира (DPEphos),

три-t-бутилфосфина (соль Фу),

бифенил-2-илди-t-бутилфосфина,

бифенил-2-илдициклогексилфосфина,

(2′-дициклогексилфосфанилбифенил-2-ил)диметиламина,

[2′-(ди-t-бутилфосфанил)бифенил-2-ил]диметиламина и

дициклогексил(2′,4′,6′-трипропилбифенил-2-ил)фосфана.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанный фосфиновый лиганд представляет собой 2,2′-бис-дифенилфосфанил-[1,1′]бинафталенил (rac-BINAP).

12. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанное основание выбрано из NaO(t-Bu), KO(t-Bu), K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, DBU и DABCO.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой NaO(t-Bu).

14. Способ по п. 1, дополнительно включающий осуществление реакции продукта, полученного согласно указанным пунктам, с соответствующей кислотой с удалением защитной группы (если R представляет собой защитную группу) и/или с получением необходимой фармацевтически приемлемой соли.

15. Способ по п. 1, включающий осуществление реакции

с

и

в присутствии растворителя, основания и палладиевого катализатора, состоящего из источника палладия и фосфинового лиганда, при температуре от 50 до 130°C.

16. Способ по п. 15, дополнительно включающий осуществление реакции соединения, полученного согласно указанному пункту, с кислотой с получением необходимой фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

17. Способ по п. 1, включающий этапы:

a) растворения или диспергирования 0,1-3 мол.% бис(дибензилиденацетон)палладия(0), и 0,5-4 мол.% рацемического 2,2′-бис-дифенилфосфанил-[1,1′]бинафталенила, и 2-6 эквивалентов основания в толуоле с получением смеси A;

b) добавления 1 эквивалента 1-йод-2,4-диметилбензола, 0,8-1,2 эквивалента 2-бромтиофенола и 1-10 эквивалентов пиперазина к смеси A с получением смеси В; и

c) нагревания смеси В до 80-120°C с получением

и

d) необязательно добавления соответствующей кислоты к продукту, полученному на этапе c), с получением соответствующей соли.

18. Способ по п. 1, включающий этапы:

a) растворения или диспергирования 0,1-3 мол.% бис(дибензилиденацетон)палладия(0) и 0,5-4 мол.% рацемического 2,2′-бис-дифенилфосфанил-[1,1′]бинафталенила, 1-10 эквивалентов пиперазина и 2-6 эквивалентов основания в толуоле с получением смеси А;

b) добавления 1 эквивалента 1-йод-2,4-диметилбензола и 0,8-1,2 эквивалента 2-бромтиофенола к смеси A с получением смеси В; и

c) нагревания смеси B до 80-120°C с получением

и

d) необязательно добавления соответствующей кислоты к продукту, полученному на этапе c), с получением соответствующей соли.