BR112014016322B1 - Processo para a preparação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina - Google Patents

Abstract

processo para a preparação de 1-[2-(2,4-dimetil fenilsulfanil)-fenil]-piperazina. é revelado um processo para a preparação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina e sais farmaceuticamente aceitáveis que envolve fazer reagir compostos da fórmula ii, iii, iv, sob catálise com pd e na presença de ligantes fosfina, para dar origem ao composto i.

Description

Campo da invenção

[0001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0002] Antecedentes da invenção

[0003] Os pedidos de patentes internacionais WO 03/029232 e WO 2007/144005 revelam o composto 1 -[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina, incluindo várias vias de fabricação. No restante deste documento, 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]- piperazina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são chamados de Composto I ou Composto I XX quando for desejado referir o sal XX.

[0004] O Composto I é um antagonista dos receptores 5-HT3, 5-HT7 e 5-HTID, um agonista do receptor 5-HT1A e um agonista parcial do receptor 5-HT1Be um inibidor do transportador da serotonina. Adicionalmente, o Composto I demonstrou aumentar os níveis dos neurotransmissores serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina e histamina em áreas específicas do cérebro. Todas essas atividades são consideradas clinicamente relevantes e estão potencialmente envolvidas no mecanismo de ação do composto [J. Med. Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur. Neuropsychopharmacol., 18(suplemento 4), S321, 2008; Eur. Neuropsychopharmacol., 21 (suplemento 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin Pract. 5, 47, 2012],

[0005] O Composto I demonstrou, em ensaios clínicos, ser um tratamento seguro e eficaz de depressão. Um artigo relatando os resultados de um estudo de prova de conceito para avaliar a eficácia e tolerabilidade do composto em pacientes com transtorno depressivo maior (TDM), da autoria de Alvares et al, foi disponibilizado "on-line"pelo Int. J. Neuropsychofarm. 18 de julho, 2011. Os resultados desse estudo de seis semanas, randomizado, controlado por placebo, com aproximadamente 100 pacientes em cada braço, mostram que o Composto I é significativamente distinto do placebo no tratamento de sintomas depressivos e de ansiedade em pacientes com TDM. Também é relatado que não foram observadas alterações clinicamente relevantes nos resultados clínicos laboratoriais, sinais vitais, peso, ou parâmetros de ECG. Os resultados de um estudo de longa duração também mostram que o Composto I é eficaz na prevenção de reincidência em pacientes sofrendo de TDM [Eur. Neuropsychopharmacol. 21 (suplemento 3), S396- 397, 2011].

[0006] O documento WO 2007/144005 revela um processo de fabricação no qual os compostos

são misturados na presença de uma base e um catalisador de paládio, consistindo de uma fonte de paládio e um ligante fosfina. O catalisador de paládio catalisa a formação da ligação C-N, como revelado em US 5.573.460. No processo acima, a piperazina pode ser opcionalmente protegida em um dos nitrogénios. Esse processo dá origem ao composto desejado em alto rendimento e com uma pureza relativamente alta. Ainda assim são formadas impurezas, que subsequentemente têm de ser removidas. É particularmente difícil remover impurezas que, tal como o composto I, contêm uma amina secundária, isto é, uma fração piperazina. Tais compostos tendem a ter propriedades similares de solubilidade, por exemplo, incluindo propriedades de solubilidade dependente do pH, e assim são difíceis de separar do Composto I usando métodos que tiram partido de diferenças da solubilidade, por exemplo, cristalização. O documento WO 2010/094285 revela um processo de purificação que remove eficazmente tais impurezas, por exemplo, 1-[2- (2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-4-(2-piperazin-1 -il-fenil)-piperazina, que é formada quando ambos os nitrogénios do grupo piperazina formam uma ligação C-N. O processo de purificação compreende precipitar um solvato de isopropanol do sal de HBr do Composto I.

[0007] A presente invenção proporciona uma nova via de fabricação que elimina  ou reduz as impurezas difíceis de remover acima mencionadas.

Sumário da invenção

[0008] O inventor descobriu que uma reação entre 1 -halogênio-2,4-dimetil-fenila, 2-halogênio-tiofenol e uma piperazina opcionalmente protegida, na presença de uma base e um catalisador de paládio, é uma reação com alto rendimento e pureza, e quais impurezas são reduzidas ou eliminadas. Em conformidade, em uma modalidade, a invenção refere-se a um processo para a preparação de

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis (Composto I), cujo processo compreende fazer reagir um composto da fórmula II

em que X representa Br ou I, com um composto da fórmula III

III em que Y representa Cl ou Br e R’ representa hidrogênio ou um íon metálico, e um composto da fórmula IV

em que R representa hidrogênio ou um grupo protetor, na presença de um solvente, uma base e um catalisador de paládio, consistindo de uma fonte de paládio e um ligante fosfina, a uma temperatura entre 50 °C e 130 °C.

Descrição detalhada da invenção

[0009] Em uma modalidade, o composto da fórmula II e o composto da fórmula III podem reagir em uma primeira etapa para preparar o intermediário

[0010] Esse intermediário pode então ser isolado antes de outra reação com um composto da fórmula IV para originar o Composto I. Em alternativa, essa reação adicional pode ocorrer sem isolamento do intermediário. Vias de sínteses em uma única etapa ("one-pot"), isto é, vias de síntese em que todos os reagentes são carregados no reator no início da reação sem isolamento nem purificação de intermediários, são geralmente vias preferenciais devido à sua simplicidade inerente. Por outro lado, o número de possíveis reações secundárias indesejadas também aumenta na síntese em uma única etapa, com o aumento correspondente de produtos secundários e perda de rendimento. Para o presente processo é de notar que a piperazina contém duas aminas secundárias idênticas, em que ambas podem potencialmente participar na formação de uma ligação C-N. Ainda assim, verificou-se que a presente via de fabricação consegue evitar tais reações secundárias de um modo altamente eficaz. Em particular, verificou-se que o presente processo de fabricação evita ou reduz eficazmente a formação de impurezas produzidas pela formação de uma ligação C-N envolvendo a amina secundária do Composto I.

Exemplos de tais impurezas incluem 1-(2,4-dimetil-fenil)-4-[2-(2,4-dimetil- fenilsulfanil)-fenil]-piperazina.

[0011] O documento WO 2010/094285 revela um processo de purificação que pode ser usado para remover impurezas geradas quando a segunda amina da fração piperazina também participa na formação de uma ligação C-N. O processo de purificação revelado em WO 2010/094285 é aplicado a um processo para a preparação do Composto I em que 2,4-dimetil-tiofenol, 1,2-dihalobenzeno e piperazina opcionalmente substituída reagem na presença de um catalisador de paládio. Esse processo foi primeiramente revelado em WO 2005/144005. Os dados proporcionados em WO2010/094285 parecem indicar que impurezas formadas quando a segunda amina também participa na formação de uma ligação C-N nessa reação, por exemplo, 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-4-(2-piperazin-1-il-fenil)- piperazina, são geradas em uma quantidade de 0,5% a 4,8%. Isso é consistente com os dados apresentados no Exemplo 4 no presente pedido, em que é gerado 1% dessa impureza. Como discutido embaixo, o catalisador de paládio também catalisa a formação de ligações C-S. É adicionalmente notado que, no processo de fabricação da presente invenção, as impurezas geradas pela reação de dois (ou mais) compostos tiol (composto da fórmula III) não são geradas em qualquer quantidade significativa.

[0012] Como mostrado nos exemplos, a presente invenção proporciona um processo de fabricação alternativo para o Composto I no qual poucas ou nenhumas impurezas são geradas via formação de uma ligação C-N no segundo nitrogênio da piperazina. Ao mesmo tempo, o nível de impurezas totais também é reduzido em comparação com o processo revelado em WO 2005/144005 e o rendimento global é mantido em um alto nível. Adicionalmente, o processo de fabricação da presente invenção proporciona um processo global mais simples, pois podem ser evitadas etapas de purificação para remover impurezas geradas via formação de uma ligação C-N no segundo nitrogênio da piperazina, por exemplo, como revelado em WO 2010/094285. Os dados apresentados nos exemplos 1-4 mostram que, para todas as finalidades práticas, não são formadas impurezas geradas quando a segunda amina participa na formação de uma ligação C-N, por exemplo, Impurezas A e B. Isso compara favoravelmente com o nível de tais impurezas de cerca de 1% com o processo de WO 2005/144005, como demonstrado no exemplo 4, e os números ainda maiores relatados em WO 2010/094285. Também é de notar que o nível global de impurezas é significativamente menor, isto é, cerca de 50% menor, com o processo de fabricação da presente invenção, o que, mais uma vez, significa que a pureza do Composto I obtido no processo de fabricação da presente invenção é muito mais alta.

[0013] O composto da fórmula II é 1-halogênio-2,4-dimetil-fenila, em que o referido halogênio é selecionado de Br e I. Em uma modalidade, o composto da fórmula II é 1 -iodo-2,4-dimetil-fenila.

[0014] O composto da fórmula III é 2-halogênio-tiofenol, em que o referido halogênio é selecionado de Cl e Br. Em uma modalidade, o composto da fórmula III é 2-bromo-tiofenol.

[0015] O composto da fórmula III é um tiol ou o tiolato correspondente. Devido às condições reacionais básicas, a espécie reagente é tiolato. Da perspectiva da saúde ocupacional pode ser benéfico usar um tiolato, como o tiolato de Li+, Na+, K+ ou Ca++, para evitar os problemas de odores associados a tióis. Ainda assim, em uma modalidade, R’ é hidrogênio.

[0016] Os compostos da fórmula II e III são tipicamente adicionados em quantidades equimolares, e esses compostos também são tipicamente adicionados em uma quantidade limitante.

[0017] O composto da fórmula IV é um composto piperazina. A piperazina tem dois nitrogénios, em que apenas um deles deve participar na formação de uma ligação C-N. Em uma modalidade, a formação de ligações com o segundo nitrogênio é evitada usando uma piperazina monoprotegida, isto é, uma modalidade em que R é um grupo protetor. São conhecidos na técnica muitos grupos protetores, e exemplos úteis incluem -C(=O)O-W, -C(=O)-W, boc, Bn e Cbz, e em particular boc. W representa alquila ou arila; Bn é a abreviatura de benzila; boc é a abreviatura de t- butiloxicarbonila; e cbz é a abreviatura de benziloxicarbonila. Se for usada nas reações uma piperazina protegida, o grupo protetor tem de ser removido em uma etapa subsequente, tipicamente mediante a adição de um ácido aquoso. Foi verificado que o presente processo origina somente níveis baixos de impurezas geradas via a formação de uma ligação C-N na segunda amina da piperazina. Isso permite usar piperazina não protegida (isto é, R é hidrogênio). A utilização de piperazina não protegida permite um processo inerentemente mais simples, pois a etapa de desproteção pode ser evitada.

[0018] O composto da fórmula IV é tipicamente adicionado em uma quantidade de 1-100 equivalentes, como 1-10 equivalentes, tipicamente 1-3 equivalentes. Em alternativa, a piperazina pode ser usada como solvente, isto é, uma modalidade em que a piperazina atua como reagente e solvente.

[0019] O solvente usado no processo da presente invenção pode ser selecionado de solventes orgânicos apróticos ou misturas de tais solventes com uma temperatura de ebulição situada no intervalo das temperaturas reacionais, isto é, 50- 130 °C. Tipicamente, o solvente é selecionado de entre tolueno, xileno, trietil amina, tributil amina, dioxano, N-metilpirrolidona, piridina ou de qualquer mistura dos mesmos. É particularmente mencionado tolueno como solvente.

[0020] No presente processo é central a utilização de um catalisador de paládio, sem o qual o Composto I não é formado. Como discutido acima, o catalisador de paládio catalisa a formação da ligação C-N, mas também a formação da ligação C-S [Buli. Chem. Soc. Jpn., 53, 1385-1389, 1980]. O catalisador de paládio consiste de uma fonte de paládio e um ligante fosfina. Fontes de paládio úteis incluem paládio em diferentes estados de oxidação, tais como, por exemplo, 0 e II. Exemplos de fontes de paládio que podem ser usadas no processo da presente invenção são Pd2(dba)3, Pd(dba)2 e Pd(OAc)2. dba é a abreviatura de dibenzilidenoacetona. Mencionam-se em particular Pd(dba)2 e Pd(OAc)2. A fonte de paládio é tipicamente aplicada em uma quantidade entre 0,1 e 6% molar, como 0,5 e 2% molar, tipicamente cerca de 1% molar. Ao longo desse pedido, % molar e equivalentes são calculados relativamente ao reagente limitante.

[0021] São conhecidos numerosos ligantes fosfina, monodentados e bidentados. Ligantes fosfina úteis incluem 2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1 ’]binaftalenila racêmica (rac- BINAP), (S)-BINAP, (R)-BINAP, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF), éter bis-(2- difenilfosfinofenilico) (DPEphos), tri-t-butil fosfina (sal de Fu), bifenil-2-il-di-t-butil-fosfina, bifenil-2-il-diciclohexil-fosfina, (2’-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina, [2’-(di-t-butil-fosfanil)-bifenil-2-il]-dimetil-amina, e diciclohexil-(2’,4’,6’-tri-propil-bifenil-2-il)-fosfano. Além disso, ligantes carbeno, tais como, por exemplo, cloreto de 1,3-bis-(2,6-di-isopropil-fenil)-3H-imidazol-1-io, podem ser usados em vez de ligantes fosfina. Em uma modalidade, o ligante fosfina é rac-BINAP, DPPF ou DPEphos, e em particular rac-BINAP. O ligante fosfina é habitualmente aplicado em uma quantidade entre 0,2 e 12% molar, como 0,5 e 4% molar, tipicamente cerca de 2% molar.

[0022] A base é adicionada à mistura reacional para aumentar o pH. Em particular, são úteis bases selecionadas de NaOt-Bu, KOt-Bu, Na2CO3, K2CO3 e Cs2CO3. Também podem ser aplicadas bases orgânicas, tais como 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). São particularmente mencionadas NaO(t-Bu) e KO(t-Bu). Tipicamente, a base é adicionada em uma quantidade de cerca de 2-10 equivalentes, como 2-5 equivalentes, como 2,5-3,5 equivalentes.

[0023] Em algumas situações pode ser desejável obter um sal de adição de ácido de 1 -[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina em vez da base livre. Sais de adição de ácido podem ser obtidos em uma etapa adicional do processo, na qual a base livre obtida reage com um ácido relevante, tal como, por exemplo, ácido lático, ácido clorídrico ou ácido bromídrico. O ácido pode ser adicionado diretamente à mistura reacional ou, em alternativa, a base livre pode ser inicialmente purificada em qualquer grau adequado antes de tal etapa. Se a base livre tiver sido isolada na forma de um composto sólido, pode ser necessário usar um solvente para colocar a base livre em solução antes de uma reação com o ácido. Em uma modalidade, ácido bromídrico aquoso é adicionado diretamente à mistura reacional sem qualquer purificação inicial da base livre. Em alternativa, HBr pode ser adicionado em uma solução alcoólica.

[0024] Em processos em que é usada uma piperazina protegida, é necessário remover o grupo protetor, por exemplo, mediante a adição de um ácido aquoso, como explicado acima. Em uma modalidade, o referido ácido aquoso pode ser selecionado para se obterem duas transformações, isto é, a desproteção da piperazina protegida e a formação de um sal de adição de ácido. Em particular, ácido bromídrico aquoso pode ser usado para desproteger a piperazina protegida e para obter o sal de adição do ácido bromídrico em uma etapa do processo.

[0025] Em uma modalidade, o processo da presente invenção é conduzido a 75 °-120 °, ou a 80 °-120 °.

[0026] Relativamente a todas as reações e misturas reacionais mencionadas aqui, pode ser uma vantagem purgá-las com um gás inerte ou processá-las sob uma manta de gás inerte. O nitrogênio é um exemplo de um gás inerte econômico e facilmente disponível.

[0027] Em uma modalidade, o Composto I é preparado em um processo que compreende fazer reagir

[0028] na presença de um solvente, uma base e um catalisador de paládio, consistindo de uma fonte de paládio e um ligante fosfina, a uma temperatura entre 50 °C e 130 °C. Em uma modalidade adicional, o composto obtido reage com um ácido para se obter um sal farmaceuticamente aceitável desejado de 1-[2-(2,4- dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina.

[0029] Em uma modalidade, a invenção proporciona um processo para a preparação do Composto I, cujo processo compreende as etapas seguintes: a) Dissolver ou dispersar 0,1% molar - 3% molar de bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) e 0,5% molar - 4% molar de 2,2’-bis- difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenila racêmica e 2-6 equivalentes de base em tolueno para se obter a Mistura A; b) adicionar 1 equivalente de 1-iodo-2,4-dimetilbenzeno, 0,8-1,2 equivalentes de 2-bromo tiofenol e 1-10 equivalentes de piperazina à Mistura A para se obter a Mistura B; e c) aquecer a Mistura B para 80 °C-120 °C ou 75 °-120 ° para se obter

d) opcionalmente adicionar um ácido apropriado ao produto obtido na etapa c) para se obter o sal correspondente. É particularmente mencionada a adição de HBr aquoso.

[0030] Em uma modalidade, a invenção refere-se ao Composto I e, em particular, ao sal de HBr do Composto I obtido em um processo compreendendo ou consistindo das etapas a) até d) acima.

[0031] Em uma modalidade, a invenção proporciona um processo para a preparação do Composto I, cujo processo compreende as etapas seguintes: a) Dissolver ou dispersar 0,1% molar - 3% molar de bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) e 0,5% molar - 4% molar de 2,2’-bis- difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenila racêmica, 1-10 equivalentes de piperazina e 2-6 equivalentes de base em tolueno para se obter a Mistura A; b) adicionar 1 equivalente de 1-iodo-2,4-dimetilbenzeno e 0,8-1,2 equivalentes de 2-bromo tiofenol à Mistura A para se obter a Mistura B; e c) aquecer a Mistura B para 80 °C-120 °C ou 75 °-120 ° para se obter

d) opcionalmente adicionar um ácido apropriado ao produto obtido na etapa c) para se obter o sal correspondente. É particularmente mencionada a adição de HBr aquoso.

[0032] Em uma modalidade, a invenção refere-se ao Composto I e, em particular, ao sal de HBr do Composto I obtido em um processo compreendendo ou consistindo das etapas a) até d) acima.

[0033] Todas as referências, incluindo as publicações, pedidos de patentes, e patentes, citadas no presente documento são aqui incorporadas na sua totalidade por citação e de igual modo como se cada referência fosse individualmente e especificamente indicada para ser incorporada por citação e fosse apresentada na sua totalidade no presente documento (na medida máxima permitida pela lei), independentemente de qualquer incorporação fornecida separadamente de documentos particulares em outro local no presente documento.

[0034] O uso dos termos “um”, “uma”, “o” e “a” e de referentes similares no contexto da descrição da invenção deve ser entendido como incluindo o singular e o plural, salvo indicado em contrário no presente documento ou explicitamente contrariado pelo contexto. Por exemplo, a frase "o composto" deve ser entendida como referindo vários compostos da invenção ou aspecto particular descrito, a menos que indicado em contrário.

[0035] A descrição de qualquer aspecto ou aspecto da invenção no presente documento usando termos como "compreendendo", "possuindo", "incluindo" ou "contendo" com referência a um elemento ou elementos pretende proporcionar fundamento para um aspecto similar ou aspecto da invenção similar que "consiste de", "consiste essencialmente de" ou "compreende substancialmente" tal elemento particular ou elementos particulares, salvo indicado em contrário ou explicitamente contrariado pelo contexto (por exemplo, uma composição descrita no presente documento como compreendendo um elemento particular deverá ser entendida como a descrição também de uma composição que consiste desse elemento, salvo indicado em contrário ou explicitamente contrariado pelo contexto).

Exemplos

[0036] Exemplo 1

[0037] Bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (0,610 g, 1,06 mmol), 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila racêmica (1,34 g, 2,15 mmol), terc-butóxido de sódio (31,0 g, 323 mmol) e tolueno (150 ml_, desgaseificado) foram misturados. A mistura reacional foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente (23 °C) sob uma atmosfera de nitrogênio.

[0038] A essa mistura adicionaram-se piperazina (23,0 g, 267 mmol), 1-iodo-2,4- dimetilbenzeno (25,0 g, 108 mmol) e 2-bromo tiofenol (20,5 g, 108 mmol). A mistura reacional foi então aquecida a 100 QC por 5 horas, após o que foi esfriada para a temperatura ambiente. À mistura reacional adicionou-se água (80 ml_) (IPC (Controle no Decurso do Processo) com amostragem aqui) e depois Celite 545 (8,0 g). A reação foi agitada por 20 minutos antes de ser filtrada. As fases foram separadas e a fase de tolueno foi lavada 2 vezes com água (2 x 80 mL).

[0039] A fase de tolueno foi aquecida a 60 2C. À fase morna de tolueno adicionou-se ácido bromídrico (8,9 M, 13,0 mL, 116 mmol), adicionaram-se núcleos de cristalização ((sal de HBr) do composto do título, 10 mg) e a solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente.

[0040] O sal de HBr de 1 -[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina foi isolado por filtração e o bolo de filtração foi lavado 2 vezes com tolueno (2 x 30 ml_).

[0041] Rendimento 80,1% de sal de HBr de 1 -[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]- piperazina (33,5 g, 88,3 mmol).

[0042] Pureza 97,9% (HPLC, detecção UV a 254 nm)

[0043] 1H RMN (DMSO-d6; 500 MHz): 8,83 (s largo, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,26 (m largo, 4H), 3,21 (m largo, 4 H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Exemplo 2

[0044] Bis(dibenzilidenoacetona)palãdio(0) (665 mg, 1,15 mmol), 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila racêmica (1,44 g, 2,30 mmol), terc-butóxido de sódio (22,2 g, 231 mmol), piperazina (16,6 g, 193 mmol), e tolueno (110 ml_, desgaseificado) foram misturados. A mistura reacional foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente (23 °C) sob uma atmosfera de nitrogênio.

[0045] A essa mistura adicionaram-se 1-iodo-2,4-dimetilbenzeno (15,1 g, 65,0 mmol) e 2-bromo tiofenol (11,8 g, 62,4 mmol). A mistura reacional foi então aquecida a 100 QC por 4 horas, após o que foi esfriada para a temperatura ambiente. À mistura reacional adicionou-se água (60 ml_) (IPC com amostragem aqui) e depois Celite 545 (9,5 g). A reação foi agitada por 20 minutos antes de ser filtrada. As fases foram separadas e a fase de tolueno foi lavada 2 vezes com água (2 x 60 ml_).

[0046] A fase de tolueno foi aquecida a 60 SC. À fase morna de tolueno adicionou-se ácido bromídrico (8,9 M, 9,3 ml_, 82,8 mmol), adicionaram-se núcleos de cristalização (sal de HBr do composto do título, 10 mg) e a solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente.

[0047] O sal de HBr de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina foi isolado por filtração e o bolo de filtração foi lavado 3 vezes com tolueno (3 x 25 ml_).

[0048] Rendimento 77,1% de sal de HBr de 1 -[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]- piperazina (18,6 g, 49,0 mmol).

[0049] Pureza 98,2% (HPLC, detecção UV a 254 nm)

[0050] 1H RMN (DMSO-de): 8,83 (s largo, 2H), 7,34 (d, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,14 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,26 (m largo, 4H), 3,21 (m largo, 4 H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Exemplo 3

[0051] Acetato de paládio(ll) (580 mg, 2,58 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,T- binaftila racêmica (3,20 g, 5,16 mmol), terc-butóxido de sódio (49,5 g, 516 mmol), piperazina (37,0 g, 430 mmol), e tolueno (250 ml_, desgaseificado) foram misturados. A mistura reacional foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente (23 °C) sob uma atmosfera de nitrogênio.

[0052] A essa mistura adicionaram-se 1-iodo-2,4-dimetilbenzeno (40,0 g, 172 mmol) e 2-bromo tiofenol (32,6 g, 172 mmol). A mistura reacional foi então aquecida a 100 QC por 1 hora, após o que foi esfriada para a temperatura ambiente. À mistura reacional adicionou-se água (80 ml_) (IPC com amostragem aqui) e depois Celite 545 (12 g). A reação foi agitada por 20 minutos antes de ser filtrada. As fases foram separadas e a fase de tolueno foi lavada 2 vezes com água (2 x 80 ml_).

[0053] A fase de tolueno foi aquecida a 60 QC. À fase morna de tolueno adicionou-se ácido bromídrico (8,9 M, 20,8 mL, 185 mmol), adicionaram-se núcleos de cristalização (sal de HBr do composto do título, 10 mg) e a solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente.

[0054] O sal de HBr de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina foi isolado por filtração e o bolo de filtração foi lavado 3 vezes com tolueno (3 x 40 mL).

[0055] Rendimento 84,3% de sal de HBr de 1 -[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]- piperazina contendo 0,60 eq de terc-butanol (62,1 g, 147 mmol).

[0056] Pureza 98,6% (HPLC, detecção UV a 254 nm).

[0057] 1H RMN (DMSO-d6): 8,82 (s largo, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (mp, 3H), 6,98 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,27 (m largo, 4H), 3,21 (m largo, 4 H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,12 (s, 5,4H). Exemplo 4

[0058] Bis(dibenzilidenoacetona)paládlo(0) (307 mg, 0,530 mmol), 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila racêmica (0,66 g, 1,06 mmol), terc-butóxido de sódio (44,7 g, 466 mmol), piperazina (40,3 g, 469 mmol) e tolueno (200 mL, desgaseificado) foram misturados. A mistura reacional foi agitada por 35 minutos à temperatura ambiente (23 °C) sob uma atmosfera de nitrogênio.

[0059] A essa mistura adicionaram-se 1-bromo-2-iodo-benzeno (39,2 g, 135 mmol) e 2,4-dimetil-benzenotiol (18,3 g, 133 mmol). A mistura reacional foi então aquecida no refluxo por 6 horas, após o que foi esfriada para a temperatura ambiente. À mistura reacional adicionou-se água (60 mL) (IPC com amostragem aqui) e depois Celite 545 (9,0 g). A reação foi agitada por 20 minutos antes de ser filtrada. As fases foram separadas e a fase de tolueno foi lavada 2 vezes com água (2 x 60 mL).

[0060] A fase de tolueno foi aquecida a 60 QC. À fase morna de tolueno adicionou-se ácido bromídrico (8,9 M, 16,8 mL, 150 mmol), adicionaram-se núcleos de cristalização (sal de HBr do composto do título, 10 mg) e a solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente.

[0061] O sal de HBr de 1 -[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina foi isolado por filtração e o bolo de filtração foi lavado 3 vezes com tolueno (3 x 25 mL).

[0062] Rendimento 81,5% de sal de HBr de 1 -[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]- piperazina contendo 0,70 eq de terc-butanol (51,2 g, 118 mmol).

[0063] Pureza 96,0% (HPLC, detecção UV a 254 nm).

[0064] 1H RMN (DMSO-d6): 8,78 (s largo, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,27 (m largo, 4H), 3,20 (m largo, 4 H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,12 (s, 6,3H).

[0065] A tabela embaixo mostra dados analíticos de impurezas (% Área por hplc) para IPC e produto final para os exemplos 1-4. Método de HPLC • Tipo de coluna: UPLO Acquity BEH C18 1,7pm ; 2,1x150 mm • Temperatura da coluna: 60 °C • Detecção a 254 nm • Fluxo: 0,6 mL/minuto • Solventes: A: Água contendo 0,05% TFA (ácido trifluoroacético) B: Acetonitrila contendo 5% Água e 0,035% TFA

[0066] A Impureza A é 1,2-bis(1 ’-piperazinil)benzeno.

[0067] A Impureza B é 1-fenil-piperazina.

[0068] A Impureza C é 1-(2-bromo-fenil)piperazina.

[0069] A Impureza D é 1-(2,4-dimetil-fenil)-piperazina.

[0070] A Impureza E é 1 -[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-4-(2-piperazin-1 -il- fenil)-piperazina.

[0071] A Impureza F é 1-(2,4-dimetil-fenil)-4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)- fenil]piperazina.

[0072] A Impureza G é 2,4-dimetil-1-fenilsulfanilbenzeno.

Claims (18)

1. Processo para a preparação de

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis (Composto I), caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto da fórmula II

em que X representa Br ou I, com um composto da fórmula III

em que Y representa Cl ou Br e R' representa hidrogênio ou um íon metálico, e um composto da fórmula IV

em que R representa hidrogênio ou um grupo protetor, na presença de um solvente, uma base e um catalisador de paládio, consistindo de uma fonte de paládio e um ligante fosfina, a uma temperatura entre 50 °C e 130 °C, em que, quando R representa um grupo protetor, o grupo protetor é removido em uma etapa subsequente.

2. Processo de acordo com a reinvindicação 1, caracterizado pelo fato de que X representa I.

3. Processo de acordo com a reinvindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Y representa Br e R' representa H.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R representa H.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R representa um grupo protetor selecionado de -C(=0)0-W, -C(=0)-W, boc, Bn e Cbz, em que W representa alquila ou arila.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o referido solvente é um solvente aprótico.

7. Processo de acordo com a reinvindicação 6, caracterizado pelo fato de que o referido solvente é tolueno.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a referida fonte de paládio é selecionada de Pd(dba)2, Pd(OAc)2 e Pd2dba3.

9. Processo de acordo com a reinvindicação 8, caracterizado pelo fato de que a referida fonte de paládio é Pd(dbah ou Pd(OAc)2.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o referido ligante fosfina é selecionado de 2,2'-Bis-difenilfosfanil-[l,l']binaftalenila racêmica (rac-BINAP), l,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF), éter bis-(2-difenilfosfinofenílico) (DPEphos), tri-t-butil fosfina (sal de Fu), bifenil-2-il-di-t-butil-fosfina, bifenil-2-il-diciclohexil-fosfina, (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina, [2'-(di-t-butil-fosfanil)-bifenil-2-il]-dimetil-amina, e diciclohexil-(2',4',6'-tri-propil-bifenil-2-il)-fosfano.

11. Processo de acordo com a reinvindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido ligante fosfina é 2,2'-bis-difenilfosfanil-[l,l']binaftalenila (rac- BINAP).

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a referida base é selecionada de NaO(t-Bu), KO(t- Bu), K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, DBU e DABCO.

13. Processo de acordo com a reinvindicação 12, caracterizado pelo fato de que a referida base é NaO(t-Bu).

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente reagir o produto obtido nas referidas reivindicações com um ácido apropriado para remover o grupo protetor (quando R é um grupo protetor) e/ou para obter o sal farmaceuticamente aceitável desejado.

15. Processo de acordo com a reinvindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende reagir

na presença de um solvente, uma base e um catalisador de paládio, consistindo em uma fonte de paládio e um ligante fosfina, a uma temperatura entre 50 °C e 130 °C.

16. Processo de acordo com a reinvindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente reagir o composto obtido na referida reivindicação com um ácido para se obter um sal farmaceuticamente aceitável desejado do referido composto.

17. Processo de acordo com a reinvindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas seguintes: a) dissolver ou dispersar 0,1% molar - 3% molar de bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0) e 0,5% molar - 4% molar de 2,2'-bis- difenilfosfanil-[l,l']binaftalenila racêmica e 2-6 equivalentes de base em tolueno para se obter a Mistura A; b) adicionar 1 equivalente de l-iodo-2,4-dimetilbenzeno, 0,8-1,2 equivalentes de 2-bromo tiofenol e 1-10 equivalentes de piperazina à Mistura A para se obter a Mistura B; e c) aquecer a Mistura B a 80 °C-120 °C para se obter

d) opcionalmente adicionar um ácido apropriado ao produto obtido na etapa c) para se obter o sal correspondente.

18. Processo de acordo com a reinvindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) dissolver ou dispersar 0,1% molar - 3% molar de bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) e 0,5% molar - 4% molar de 2,2'-bis- difenilfosfanil-[l,l']binaftalenila racêmica, 1-10 equivalentes de piperazina e 2- 6 equivalentes de base em tolueno para se obter a Mistura A; b) adicionar 1 equivalente de l-iodo-2,4-dimetilbenzeno e 0,8-1,2 equivalentes de 2-bromo tiofenol à Mistura A para se obter a Mistura B; e c) aquecer a Mistura B a 80 °C-120 °C para se obter

d) opcionalmente adicionar um ácido apropriado ao produto obtido na etapa c) para se obter o sal correspondente.