BRPI0712153A2 - processos para a sintetização de compostos de pirerazina-piperidina - Google Patents

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BRPI0712153A2
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Weiguo Liu
Vladimir Dragan
Henry Lee Strong
Yanzhong Wu
Zhixin Wen
Jessica Kangping Liang
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Wyeth Corp
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Abstract

PROCESSOS PARA A SINTETIZAçãO DE COMPOSTOS DE PIPERAZINA-PIPERIDINA. A presente invenção refere-se aos processos para a sintetização de compostos de piperazina-piperidina, e compostos úteis como agentes de ligação a 5-HT~1A~, particularmente como antagonistas e agonistas do receptor de 5-HT~1A~. Os processos também levam em conta a produção mais segura e ambientalmente tolerante destes compostos úteis.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS PARA A SINTETIZAÇÃO DE COMPOSTOS DE PIPERAZINA-PIPERIDINA".
Em todo este pedido, várias publicações são informadas. As di- vulgações destas publicações em suas totalidades são por meio deste incor- poradas por referência neste pedido de modo a mais completamente des- crever o estado da técnica como conhecido daqueles versados a esse res- peito quando da data da invenção aqui descrita e reivindicada.
Esta apresentação de patente contém material que se acha su- jeito a proteção de direitos autorais. O possuidor dos direitos autorais não faz nenhuma objeção à reprodução de fac-símile, por qualquer pessoa, do documento de patente ou da descrição da patente, como ela aparece nos arquivos ou registros do Órgão de Patentes U.S. e de Marcas REgistradas, mas, ao contrário, se reserva qualquer e todos os direitos autorais, quais- quer que sejam.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos processos e métodos para a síntese de compostos de piperazina-piperidina. Estes processos levam em conta a produção mais segura e ambientalmente tolerante destes compos- tos, que são úteis como agentes de ligação de 5-HT1A, particularmente como antagonistas e agonistas do receptor de 5-HT1A.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Certos derivados de N-aril-piperazina possuem atividade farma- cêutica. Em particular, certos derivados de N-aril piperazina atuam no siste- ma nervoso central (CNS) mediante a ligação aos receptores de 5-HT. Em teste farmacológico, foi mostrado que certos derivados de N-aril-piperazina se ligam aos receptores do tipo 5-HT1A. Muitos dos derivados de N-aril pipe- razina apresentam atividade como antagonistas de 5-HT1A. Ver, por exem- plo, W.C. Childers, et al., J. Med. Chem., 48: 3467-3470 (2005), Patentes U.S. n- 6.465.482, 6.127.357, 6.469.007 e 6.586.436, e Publicação PCT No. WO 97/03982, cujas divulgações são aqui incorporadas por referência.
Os processos padrão para a produção de derivados de piperazi na-piperadina possuem as desvantagens que incluem combinações perigo- sas dos materiais de reação e dos materiais de reação que apresentam ris- cos ambientais. Além disso, certos processos utilizam solventes clorados tais como diclorometano durante a produção de derivados de piperazina- piperadina. Estes solventes possuem perfis de toxicidade indesejáveis. Os processos também produzem subprodutos que são potencialmente perigo- sos ao meio ambiente. Finalmente, os compostos clorados usados nestes processos podem produzir certos efeitos colaterais aos pacientes que to- mam os compostos farmacêuticos contendo solventes clorados residuais. Conseqüentemente, permanece uma necessidade de identificar processos que sejam mais seguros para os indivíduos que trabalham com os materiais de reação, produzir compostos farmacêuticos com toxicidade diminuída, e gerar menos subprodutos ambientalmente tóxicos.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Definições
O termo "(C1-C6)-alquila" como aqui usado se refere a um hidro- carboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos de (C1-C6)-alquila representativos incluem, mas não são limitados a eles, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, isoexila e neoexila. Em uma forma de realiza- ção, o grupo de (C1-C6)-alquila é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: halogêneo, -N3, -NO2, -CN, -OR', -SR', -SO2R', -SO2N(R1)2, -N(R1)2, - COR', -CO2R', -NROO2R', -NROOR', -NROONR', ou -CON(R1)2, em que cada R' é independentemente hidrogênio ou (C1-C6)-alquila não substituída.
O termo "(C2-C6)-alquenila" como aqui usado se refere a um hi- drocarboneto linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Em uma forma de realiza- ção, a (C2-C6)-alquenila possui uma ou duas ligações duplas. O componente de (C2-C6)-alquenila pode existir na conformação E ou Z e os compostos da presente invenção incluem ambas as conformações. Em uma forma de reali- zação, o grupo de (C2-C6)-alquenila é substituído com um ou mais dos se- guintes grupos: halogêneo, -N3, -NO2, -CN, -OR', -SR', -SO2R', -SO2N(R1)2l - N(R1)2, -COR', -CO2R', -NROO2R', -NR1COR', -NR'CONR', ou -CON(R')2, em que cada R' é independentemente hidrogênio ou (C1-C6)-alquila não substituída.
O termo "(C2-C6)-alquinila" como aqui usado se refere a um hi- drocarboneto linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Em uma forma de realiza- ção, o grupo de (C2-C6)-alquenila é substituído com um ou mais dos seguin- tes grupos: halogêneo, -N3, -NO2, -CN, -OR', -SR', -SO2R', -S02N(R')2, - N(R')2, -COR', -CO2R', -NROO2R', -NROOR', -NROONR', ou -CON(R1)2, em que cada R' é independentemente hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila não substituída.
"(CrC6)-haloalquila" se refere a um grupo de CrC6 alquila, como definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo de C1-C6 alquila foram substituídos com -F, -Cl, -Br ou -I. Exemplos representa- tivos de um grupo de alquilalo incluem, mas não são limitados a eles, -CH2F, -CCI3, -CF3, -CH2CI, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(CI)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3, -C(CH3)2(CH2CI)1 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Bre-CH2CH2CH2CH2CH2CH2I. O termo "(CrC6)-alquilóxi," como aqui usado, significa um grupo funcional tendo a fórmula L-O em que L é um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Grupos de (C1-C6)-alquilóxi representativos incluem, mas não são limitados a eles, metóxi, etóxi, propó- xi, isopropóxi, butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, isopentilóxi, neopentó- xi, hexilóxi, isoexilóxi, e neoexilóxi. Em uma forma de realização, o grupo de (CrC6)-alquila é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: halogê- neo, -N3, -NO2, -CN, -OR', -SR', -SO2R', -S02N(R')2, -N(R')2, -COR', -CO2R', -NROO2R', -NR1COR', -NROONR' ou -CON(R')2, em que cada R' é inde- pendentemente hidrogênio ou (C1-C6)-alquila não substituída.
O termo "arila" como aqui usado se refere a uma espécie aromá- tica contendo de 1 a 3 anéis aromáticos, fundidos ou ligados. Em uma forma de realização, o grupo de aril é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: (C1-C6)-alquila, -V-halogêneo, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R1)2, -V-N(R1)2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NROO2R', -V- NR'COR\ -V-NROONR' ou -V-CON(R1)2, em que cada R' é independente- mente hidrogênio ou (C1-C6)-alquila não substituída; e em que cada V é in- dependentemente uma ligação ou (C1-C6)-alquila.
O termo "condições eficazes" como aqui usado se refere às con- dições de reação sintéticas que serão evidentes para aqueles versados na técnica de química orgânica sintética.
O termo "grupo cíclico" como aqui usado inclui um grupo de ci- cloalquila e um grupo heterocíclico. Qualquer posição de anel adequada do grupo de cíclico pode ser covalentemente ligada na estrutura química defini- da. Em uma forma de realização, o grupo cíclico é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: (C1-C6)-alquila, -V-halogêneo, -V-N3, -V-NO2, -V- CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-S02N(R')2> -V-N(R1)2, -V-COR', -V-CO2R', - V-NROO2R', -V-NR1COR', -V-NROONR', ou -V-CON(R1)2, em que cada R' é independentemente hidrogênio ou (C1-C6)-alquila não substituída; e em que cada V é independentemente uma ligação ou (C1-C6)-alquila.
O termo "grupo de cicloalquila" como aqui usado se refere a um anel de carbono saturado ou parcialmente insaturado de três a sete mem- bros. Qualquer posição adequada do anel do grupo de cicloalquila pode ser covalentemente ligada na estrutura química definida. Os grupos de cicloal- quila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Em uma forma de realização, o grupo de cicloalquila é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: (C1-C6)-alquila, -V-halogêneo, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R1)2, -V-N(R1)2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NROO2R', -V-NR1COR', -V-NROONR', ou -V-CON(R1)2, em que cada R' é independentemente hidrogênio ou (C1-C6)-alquila não substi- tuída; e em que cada V é independentemente uma ligação ou (CrC6)- alquila.
O termo "halogêneo" como aqui usado se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "grupo heterocíclico" como aqui usado se refere a um grupo de cicloalquila saturado, parcialmente saturado ou insaturado monocí- clico, bicíclico ou tricíclico em que de um a quatro dos átomos de carbono do anel foram independentemente substituídos com um átomo de N, O, ou S e o anel ou cada anel é de três a sete membros. Qualquer posição adequada do anel do grupo heterocíclico pode ser covalentemente ligada à estrutura química definida. Os grupos heterocíclicos exemplares incluem, mas não são limitados a eles, azepanila, azetidinila, aziridinila, furanila, furazanila, homopiperazinila, imidazolidinila, imidazolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfo- linila, oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantri- dinila, fenantrolinila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotia- zolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila, tetraidrofu- ranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimi- dazolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila, e triazolila. Em uma forma de reali- zação, o grupo heterocíclico é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: (C1-C6)alquiIa, -V-halogêneo, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R1)2, -V-N(R1)2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NROO2R', -V- NR1COR', -V-NROONR', ou -V-CON(R1)2, em que cada R' é independente- mente hidrogênio ou (C1-C6)-alquila não substituída; e em que cada V é in- dependentemente uma ligação ou (C1-C6)-alquila.
O termo "isolado e purificado" como aqui usado se refere a se- paração de outros componentes de uma mistura de reação ou uma fonte natural. Em certas formas de realização, o isolado contém pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 98% do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto em peso do isolado.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" como aqui usado se refere a um sal de um ácido e um ou mais átomos de nitrogênio básicos de um composto da presente invenção. Sais exemplares incluem, mas não são limitados a eles, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, cloridreto, brometo, bromidreto, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toiuenossulfonato, canforsulfonato, naftalenossulfona- to, propionato, succinato, fumarato, maleato, malonato, mandelato, malato, ftalato e pamoato. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" como aqui u- sado também se refere a um sal de um composto da presente invenção ten- do um grupo funcional acídico, tal como um grupo funcional de ácido carbo- xílico, e uma base. Bases exemplares incluem/////////, but são not Iimited to, hidróxido de metais alcalinos incluindo sódio, potássio, e lítio; hidróxidos de metais terrosos alcalinos tais como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como alumínio e zinco; amônia, aminas orgânicas tais como mono-, di-, ou tri-alquilaminas não substituídas ou substituídas por hidroxila, dicicloexilamina; tributil amina; piridina; N-metila, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris-(2-OH-(C1-C6)-alquilamina), tais como N,N- dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; e aminoácidos tais como argi- nina, lisina, e outros mais. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" tam- bém inclui um hidrato de um composto da presente invenção.
O termo "fenila" como aqui usado se refere a um grupo de fenila substituído ou não substituído. Em uma forma de realização, o grupo de feni- la é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogêneo, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-S02N(R')2, -V-N(R1)2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NROO2R', -V-NROOR', -V-NROONR', ou -V-CON(R1)2l em que cada R' é independentemente hidrogênio ou (Ci-Ce)-alquila não substi- tuída; e em que cada V é independentemente uma ligação ou (CrC6)- alquila.
O termo "substancialmente livre de seu enantiômero oposto cor- respondente" como aqui usado significa que o composto não contém mais do que cerca de 10% em peso de seu enantiômero oposto correspondente. Em outras formas de realização, o composto que é substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente não contém mais do que cerca de 5%, não mais do que cerca de 1%, não mais do que cerca de 0,5%, ou não mais do que cerca de 0,1% em peso de seu enantiômero oposto correspon- dente. Um enantiômero que é substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente inclui um composto que foi isolado e purificado ou foi preparado substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente.
O termo "distúrbio relacionado com 5-HT1Ar" como aqui usado se refere a uma condição que é mediada através do receptor de 5-HTiA. Em algumas formas de realização, um distúrbio relacionado com 5-HT1A é uma condição para a qual deve ser benéfico impedir a ativação do receptor de 5- HT1a. Em outras formas de realização, um distúrbio relacionado com 5-HTiA é uma condição para a qual seria benéfico ativar o receptor de 5-HT1A. Em uma forma de realização, um distúrbio relacionado com 5-HT1A afeta o sis- tema nervoso central (isto é, um distúrbio relacionado com o CNS). Os dis- túrbios relacionados com 5-HT1A exemplares incluem, sem limitação, de- pressão, distúrbios depressivos principais episódicos ou recorrentes isola- dos, distúrbios distímicos, neurose depressiva e depressão neurótica, de- pressão melancólica incluindo anorexia, perda de peso, insônia, vigília mati- nal precoce ou retardo fisicomotor; depressão atípica (ou depressão reativa) incluindo apetite aumentado, hipersomnia, agitação psicomotor ou irritabili- dade, distúrbio afetivo periódico, depressão pediátrica, depressão induzida por abuso de criança e depressão pós-parto; distúrbios bipolares ou manía- co depressivo, por exemplo, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar Il e distúrbio ciclotímico; distúrbios de conduta; distúrbio comportamental disruptivo; dis- túrbios de atenção e aprendizado tais como distúrbio de hiperatividade do déficit de atenção (ADHD) e dislexia; distúrbios comportamentais associados com o retardo mental, distúrbio autístico, distúrbio de desenvolvimento pene- trante e distúrbio de conduta; distúrbios de ansiedade tais como distúrbio do pânico com ou sem agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio do pâni- co, fobias específicas, por exemplo, fobias específicas de animal, ansiedade social, fobia social, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbios de estresse incluindo distúrbio de estresse pós-traumático e distúrbio de estresse agudo, e distúrbios de ansiedade generalizados; distúrbio de personalidade duvido- sa; esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, por exemplo, distúrbios es- quizofreniformes, distúrbios esquizoafetivos, distúrbios delusionais, distúr- bios psicóticos curtos, distúrbios psicóticos compartilhados, distúrbios psicó- ticos com delírios ou alucinações, episódios psicóticos de ansiedade, ansie- dade associada com psicose, distúrbios de humor psicóticos tais como dis- túrbio depressivo principal severo; distúrbios do humor associados com dis- túrbios psicóticos tais como mania aguda e depressão associada com dis- túrbio bipolar; distúrbios do humor associados com esquizofrenia, distúrbio psicótico induzido por substâncias, distúrbio psicótico compartilhado, e dis- túrbio psicótico devido a uma condição médica geral; delírio, demência e distúrbios amnésticos e outros cognitivos ou neurodegenerativos, tais como doenças de Parkinson (PD), doença de Huntington (HD), doença de Alzhei- mer, demência senil, demência do tipo de Alzheimer, enfraquecimento cogni- tivo suave (MCI), distúrbios da memória, perda da função executiva, demên- cia vascular, e outras demências, por exemplo, devido à doença de HIV, trauma da cabeça, doença de Parkinson, doençade Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jakob, ou devido às múltiplas etiologias; déficits cognitivos associados com condições neurológicas incluindo, por exemplo, doença de Parkinson (PD), doença Huntington (HD), doença de Alzheimer; distúrbios do movimento tais como acinesias, discinesias, incluindo discine- sias paroximais familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PALSYS e síndrome acinética rígida; distúrbios do movimento ex- tra-piramidais tais como distúrbios do movimento induzidos por medicação, por exemplo, Parkinsonismo induzido neuroléptico, síndrome maligna neuro- léptica, distonia aguda induzida neuroléptica, acatisia aguda induzida neuro- léptica, discinesia tardia induzida neuroléptica e tremor postural induzido por medicação; dependências químicas e vícios (por exemplo, dependências ou vícios em álcool, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina ou fenobarbi- tol); vícios de comportamento tais como um vício ao jogo; e distúrbios ocula- res tais como glaucoma e retinopatia isquêmica; e disfunção sexual quando usada em combinação com um SSRI, disfunção sexual associada com tra- tamento medicamentoso (por exemplo, tratamento com SSRI's).
Métodos para a Produção dos Compostos da Invenção
Os métodos da presente invenção podem ser utilizados para gerar derivados de piperazina-piperidina e seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis. A presente invenção fornece os métodos usados na síntese de compostos de Fórmula (V):
<formula>formula see original document page 10</formula>
e sais e hidratos farmaceuticamente aceitáveis destes,
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, e R16, são cada um independentemente -H, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, - OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2;
Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e
R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila linear ou ramificada.
A presente invenção fornece métodos para a síntese dos com- postos de Fórmula (Va):
<formula>formula see original document page 10</formula> (Va)
e sais e hidratos farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R5 e R9 são cada um independentemente -H1(C1-C6)-alquila, (C1- C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2,-N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2;
Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila linear ou ramificada.
Em algumas formas de realização, o composto de Fórmula (Va) é opcionalmente substituído tal que R5 e Rg são cada um independentemen- te hidrogênio, halogêneo, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)- alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, -CF3, -NO2, -CN, ou -OR25. Em outras formas de realização, R5 é hidrogênio ou -OR25 tal que R25 é (C1-C6)-alquila, e Rg é um halogêneo tal como flúor, cloro ou bromo. Nas formas de realização mais específicas, o processo da presente invenção é usado para sintetizar um composto de Fórmula (Vb):
<formula>formula see original document page 11</formula>
Geralmente, os métodos da presente invenção permitem a pro- dução de compostos de Fórmulas (V), (Va), e (Vb) com segurança aumenta- da durante a produção e toxicidade diminuída após a produção do compos- to. A presente invenção fornece métodos pelos quais os compostos de Fór- mula (V), (Va) e (Vb) são sintetizados por processos que utilizam menos e- tapas de reação voláteis. Por exemplo, os processos da presente invenção não utilizam compostos de m-nitrobenzeno em temperaturas elevadas, que podem criar reações potencialmente voláteis que levam a interesses signifi- cativos de segurança.
Além disso, a adição de nitrobenzenos ou outros compostos contendo nitro é realizada em uma série de etapas para reduzir o potencial com relação às reações exotérmicas voláteis. Em algumas formas de reali- zação, isto é executado mediante a pré-mistura de compostos contendo nitro tais como 4-nitrobenzeno com intermediários de fenila opcionalmente substi- tuídos em temperatura ambiente antes da adição de uma tal mistura em áci- do sulfúrico quente. Em certas formas de realização, além da mistura con- tendo o intermediário opcionalmente substituído e o composto contendo nitro é adicionado lentamente ao ácido sulfúrico quente, desse modo deixando os compostos contendo nitro serem consumidos durante a adição e reduzir a quantidade dos compostos contendo nitro no ácido sulfúrico quente.
A presente invenção ainda reduz a confiança do processo no uso de solventes clorados tais como dicloroetano durante a produção dos compostos de di-quinolina de Fórmula (V). A redução no uso de certos com- postos clorados melhora o perfil de toxicidade dos compostos farmacêuticos resultantes e diminui o potencial com relação aos subprodutos ambiental- mente perigosos durante a produção.
Em outras formas de realização, os solventes orgânicos tais co- mo tolueno, são utilizados para produzir compostos de Fórmulas (V), (Va) e (Vb). O uso de tolueno quando oposto aos compostos clorados leva em con- ta a produção de compostos farmacêuticos tendo níveis reduzidos de sub- produtos clorados no produto farmacêutico final.
Em certas formas de realização, o diclorometano é usado em vez de dicloroetano para reduzir a toxicidade farmacêutica potencial dos sol- ventes usados durante a produção dos compostos de piperazina-piperidina. A Food and Drug Administration ("FDA") classificou o diclorometano como um composto de classe 2, enquanto o dicloroetano é um composto de classe 1. As normas da FDA para a fabricação farmacêutica declaram que os sol- ventes de Classe 1 devem ser evitados por causa de sua toxicidade inacei- tável ou seu efeito ambiental danosos. (Ver ICH Guideline Q3C Impurities: Residual Solvents.). Em situações onde os solventes de Classe 1 devem ser usados, sua concentração é geralmente limitada a menos do que 1500 ppm, com a maioria dos solventes neste grupo sendo limitada para menos do que 10 ppm (Ver id.). Em particular, os níveis de dicloroetano devem ser limita- dos a 5 ppm (Ver id.). Ao contrário, as normas declaram que o diclorometano pode estar presente em concentrações de até 600 ppm (Ver id.). Conse- qüentemente, por melhorar a síntese dos compostos de Fórmulas (V), (Va), e (Vb) mediante a substituição de dicloroetano com diclorometano, o perfil de toxicidade dos compostos resultantes é reduzido e o impacto ambiental diminuído.
Também deve ser observado que os processos da presente in- venção levam em conta a produção mais eficaz no custo dos compostos de piperazina-piperidina. Em algumas formas de realização, o uso do interme- diário mais barato cloridreto de bis(2-cloroetil)amina para formar o compo- nente de piperazina dos compostos da presente invenção cria uma síntese mais eficaz no custo.
Em algumas formas de realização, o perfil de toxicidade da pre- sente invenção é melhorado mediante a eliminação do uso do composto de cianoboroidreto de sódio altamente tóxico na etapa de aminação redutiva. O uso de cianoboroidreto de sódio representa um composto significativamente perigoso que requer ser removido completamente dos compostos farmacêu- ticos sintetizados. Portanto, a presente invenção fornece processos que não utilizam este composto e melhoram a segurança conectada com a produção e uso dos compostos de di-quinolina.
Nas formas de realização alternativas, os intermediários de pipe- razina substituídos com quinolina são preparados por meio de um intermedi- ário de Fórmula VIII: <formula>formula see original document page 14</formula>
em que Y1 Rc, Rd, Re, Rf, são cada um independentemente hidrogênio, (Cr C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halo- gêneo, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; e
R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila ou (C2-C6)- alquinila linear ou ramificada; e Rg e Rh são cada um independentemente -H ou CH3.
Em algumas formas de realização, Y é hidrogênio, (C1-C6)- alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila ou (C2-C6)-alquinila, e R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada.
Em outras formas de realização, Rc, Rd, Re, Rf, são cada um in- dependentemente hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)- alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo, -CF3, -NO2, e -CN.
Em certas formas de realização, Rc, Rd, Re, Rf, são cada um in- dependentemente H.
Em mais outras formas de realização, Y é metóxi, e Rc, Rd, Re, Rf, são cada um independentemente H.
Nas formas de realização alternativas, a síntese dos compostos de Fórmula Ia, descrita abaixo, sofre uma etapa de remoção do grupo de benzeno pela transferência de hidrogênio na presença de 1-metilcicloexeno, que diminui o impacto ambiental de sintetização dos compostos de piperazi- na-piperidina. Isto é mostrado no seguinte Esquema 1:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 15</formula>
(legenda da figura = 1 -metilexeno - etanol)
em que Rc, Rd, Re, Rf, são cada um independentemente hidrogênio, (C1-C6)- alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogê- neo, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O)1 -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; e
R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila linear ou ramificada; e Rg e Rh são cada um independentemente -H ou CH3.
A redução no risco ambiental é devida ao 1-metilexeno que pro- duz o subproduto menos tóxico tolueno em vez de benzeno. Conseqüente- mente, os processos da presente invenção fornecem subprodutos ambien- talmente menos perigosos, requerendo menos remoção rigorosa e refrea- mento de tais subprodutos.
Os métodos da presente invenção também levam em conta a síntese dos compostos de Fórmula (V), (Va), e (Vb) por meio de compostos de piperazina substituída com quinolina. A presente invenção fornece pro- cessos pelos quais os compostos de piperazina substituída com quinolina são isolados de um estado altamente viscoso. Em certas formas de realiza- ção, as piperadinas substituídas por quinolina opcionalmente substituídas são isoladas por primeiro introduzir um ácido dicarboxílico em condições efi- cazes no rendimento de um sal de adição de ácido da piperazina substituída por quinolina. Em uma forma de realização, o ácido dicarboxílico é um ácido (C3-C12)-alquil dicarboxílico, isto é, ácido malônico ou um homólogo deste. Em uma forma de realização, o ácido dicarboxílico é um ácido alquil dicarbo- xílico de cadeia reta. Em uma forma de realização, o ácido dicarboxílico é ácido adípico, que produz o sal de adipato da piperazina substituída por qui- nolina opcionalmente substituída.
Em algumas formas de realização, as piperadinas substituídas por quinolina opcionalmente substituída são 6-metóxi-8-(1- piperazinila)quinolina.
Em certas formas de realização, o sal é ainda reagido na pre- sença de uma base e solvente orgânico em condições eficazes para produzir uma solução contendo a piperazina substituída por quinolina isolada. Con- seqüentemente, o processo da presente invenção leva em conta o isolamen- to efetivo dos compostos de piperazina substituída por quinolina, mesmo de soluções viscosas não normalmente aperfeiçoáveis para o processamento dos compostos.
Os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compos- tos podem ser preparados usando uma variedade de métodos da presente invenção partindo de compostos comercialmente disponíveis, compostos conhecidos, ou compostos preparados por métodos conhecidos. As vias sin- téticas gerais para muitos dos compostos da invenção são incluídas nos es- quemas que seguem. Os métodos para a produção de alguns intermediários da invenção são descritos na Publicação PCT No. WO 04/024731 e Patente U.S. n2 4.465.482, ambas das quais são por meio desta incorporadas por referência. Fica entendido por aqueles versados na técnica que as etapas de proteção e desproteção não mostradas nos Esquemas podem ser requeri- das para estas sínteses, e que a ordem das etapas podem ser mudadas pa- ra acomodar a funcionalidade da molécula alvo.
Também deve ser observado que uma variedade de intermediá- rios também podem ser usados para produzir os compostos de Fórmula (V), (VIa) e (Vlb). Por exemplo, o composto substituído por quinolina de Fórmula Ib é usado para produzir uma parte do composto de Fórmula (V), (Va) e (Vb): <formula>formula see original document page 17</formula>
O intermediário de Fórmula Ib pode ser opcionalmente substituí- do. Em algumas formas de realização, R5 é hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C1- C6) haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)alquinila, CF3, OR25, -0S02 R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, N(R25)2, C(O), COR25, C02R25, NR25CO2R25, NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou CON(R25)2, e R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramifica- da. Em algumas formas de realização, R5 é hidrogênio, (C1-C6)-alquila, halo- gêneo, -CF3, ou -OR25. Em outras formas de realização, R5 é OR25 e R25 é - H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)- alquinila linear ou ramificada. Em certas formas de realização, R5 é um me· tóxi. Nas formas de realização acima, Ra e Rb são cada um independente- mente hidrogênio ou metila. Em algumas formas de realização, R5 é metoxi e Ra e Rb são hidrogênio, que produz um composto de Fórmula Ic:
<formula>formula see original document page 17</formula> Além disso, vários intermediários podem ser utilizados nos pro- cessos da presente invenção para produzir as quinolinas opcionalmente substituídas que servem como intermediários dos componentes de piperidi- na substituída por quinolina dos compostos de Fórmulas (V), (Va) e (Vb). Em algumas formas de realização, o composto de Fórmula Ila é usado:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R9 é hidrogênio, (C1-C6)-alquila, halogêneo, -CF3, ou -OR25; R9 é qualquer halogêneo; e D é qualquer halogêneo.
Em algumas formas de realização, Rg é qualquer halogêneo e D é qualquer halogêneo. Em outras formas de realização, R9 é flúor e D é cloro ou bromo. Em certas formas de realização, R9 é flúor e D é bromo para pro- duzir a estrutura de Fórmula IIb:
<formula>formula see original document page 18</formula>
A Fórmula IIb acima pode ser usada para produzir a estrutura de quinolina que é usada para sintetizar os compostos de Fórmulas (V), (Va) e (Vb). Em algumas formas de realização, os compostos de quinolina opcio- nalmente substituídos usados nos processos da presente invenção possuem a estrutura de Fórmula llla: <formula>formula see original document page 19</formula>
O composto de Fórmula IIIa é opcionalmente substituído tal que Rg é hidrogênio ou qualquer halogêneo e D é um bom grupo de partida. Em uma forma de realização, D é halogêneo. Em algumas formas de realização, R9 é flúor e D é bromo ou cloro. Em outras formas de realização, R9 é flúor e D é bromo para produzir a estrutura de Fórmula lllb:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Para ainda descrever os métodos e processos da invenção, os seguintes esquemas não Iimitativos ilustram os vários meios sintéticos que podem ser utilizados para produzir os compostos de piperazina-piperidina farmaceuticamente vantajosos.
Por exemplo, o Esquema 1 ilustra a produção de compostos de Fórmula (I). Como mostrado no Esquema 1, um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula IVa são reagidos sob condições eficazes para produzir o composto de piperazina-piperidina substituída por di-quinolina de Fórmula V, tais como aqueles descritos no Esquema 1.
Esquema 1 <formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, e R16, são cada um independentemente -H1(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo,-CF3, -NO2, -CN,-OR25,- OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O),-COR25,-CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25l -NR25CON(R25)2l ou -CON(R25)2; Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila linear ou ramificada.
O Esquema 2 ilustra a produção de compostos de Fórmula (I) e Fórmula (IV) em que R1, R2, R3, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e Ri6 são cada um hidrogênio e Ra, Rb, R4, R5, Rô, R7, Rs e Rg são como definidos acima. Um composto de anilina opcionalmente substituído de Fórmula IIc é reagido com um reagente apropriado sob condições eficazes para produzir o com- posto de quinolina de Fórmula IIIc. Numerosos reagentes e condições afe- tam esta transformação. Muitos destes podem ser observados em uma revi- são em G. Jones (Synthesis oí the Quinoline Ring System, in Heterocyclic Compounds: Volume 32 (QuinoiIines)1 lnterscience, New York, New York, 1977, pp. 93-318). Um tal reagente é glicerol, como originalmente descrito por Skraup (Monatsh. (1880), 1, 316). R4, R5 e R6 de IIc são como acima para I e W é um bom grupo de partida, por exemplo, halogêneo, p- toluenossulfonila (-OTs), metanossulfonila (-0Ms) ou trifluorometanossulfoni- la -OTr. O composto de Fórmula Illc é depois reagido com um derivado de piperazina protegido sob condições eficazes para fornecer uma piperazi- no-quinolina protegida de Fórmula X, em que A é um grupo de proteção. Os grupos de proteção são bem conhecidos daqueles versados na técnica e incluem, sem limitação, terc-butoxicarbonila. As condições que podem efetu- ar esta reação incluem//////////, but são not Iimited to, a reação dos dois com- ponentes na presença de um complexo de paládio tais como aqueles descri- tos por Buchwald et al., J. Am. Chem. Soe. 118:7215 (1996) e Hartwig et al., J. Am. Chem. Soe. 118:7217 (1996). A piperazino-quinolina protegida de Fórmula X é depois reagida sob condições para promover a remoção do grupo de proteção do grupo de proteção (por exemplo, ácido aquoso ou mis- turas de um solvente orgânico miscível em água e ácido aquoso), fornecen- do o composto de piperazino-quinolina substituído de Fórmula I. Separada- mente, os compostos de Fórmula IV são produzidos por começar com um composto de anilina opcionalmente substituído de Fórmula II e reagí-lo com glicerol sob condições eficazes para produzir o composto de quinolina de Fórmula III como descrito acima. R7, R8 e R9 são como acima para a Fórmu- la IVa e W é um grupo de partida adequado tal como halogêneo, -OTs, -OMs ou -OTr. O composto de quinolina de Fórmula III é depois reagido com um derivado de piperidin-4-ona onde o grupo de carbonila é protegido sob con- dições eficazes para fornecer o composto de Fórmula IX (por exemplo, um acoplamento catalisado por paládio tal como aquele descrito acima). Os gru- pos de proteção adequados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem, sem limitação, 1,4-dioxo-8-azaespiro-4,5-decano. O com- posto de Fórmula IX é depois reagido sob condições para promover a remo- ção do grupo de proteção (por exemplo, ácido aquoso ou uma mistura de um solvente orgânico miscível em água e ácido aquoso), fornecendo o compos- to de piperidin-4-ona de Fórmula IV. O composto de piperidin-4-ona de Fór- mula IV é depois reagido com o composto de píperazino-quinolina de Fórmu- la I como descrito acima nos Esquemas 1 e 2 para produzir o composto de piperazina-piperidina de di-quinolina de Fórmula Vc.
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rn, e R12, são cada um inde- pendentemente -H, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, - SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O)1 -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2;
Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e
R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila linear ou ramificada. As sínteses alternativas para os compostos de quinolina de Fórmulas IX e X são fornecidas no Esquema 3, mostrado abaixo. Os com- postos de anilina de Fórmulas Xll e Xlll são reagidos com um reagente a- propriado sob condições eficazes para produzir os compostos de quinolina de Fórmulas IX e X. Os reagentes e condições adequadas para afetar esta transformação são conhecidos daqueles versados na técnica e incluem, por exemplo, os métodos descritos em G. Jones, supra. Um reagente exemplar é glicerol. Os compostos de Fórmulas XIV e XV são depois reagidos com reagentes apropriados para produzir os compostos intermediários desejados de Fórmulas IX e X.
Os métodos da presente invenção também fornecem meios para a sintetização mais segura de compostos de piperazina-piperidina que pos- suem subprodutos tóxicos e ambientalmente prejudiciais. A presente inven- ção fornece o método do Esquema 2a em que os componentes de certas etapas no processo foram alterados para levar em conta a síntese segura dos compostos de interesse. Em certas formas de realização, a reação de anilinas opcionalmente substituídas em condições eficazes para formar qui- nolinas opcionalmente substituídas é executada pelo processo do Esquema 2a:
Esquema 2a
<formula>formula see original document page 23</formula>
(legenda da figura = glicerol - 4-nitrofenol)
em que D é um bom grupo de partida, e R7, R8, R9, R10, R11, e R12, são cada um independentemente -H, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)- alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, - OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O)1 -COR25l -CO2R25l -NR25CO2R25l -NR25COR25, -NR25CON(R25)2l ou -CON(R25)2;
Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e
R25 é -H; ou (C1-C6)-alquilal (C1-C6)-haloalquiia, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila Iinearou ramificada.
Em uma forma de realização, D é halogêneo.
De acordo com a síntese do Esquema 2a, 4-nitrofenol e compos- tos de anilina opcionalmente substituídos de Fórmulas Il são misturados en- tre si antes da adição ao ou a adição de ácido para produzir os compostos de quinolina de Fórmula III. Em certas formas de realização, o ácido é um ácido forte. Em outras formas de realização, o ácido é H2SO4 ou HCI. Em uma forma de realização, glicerol é adicionado na reação. Mediante a exe- cução da presente reação conseqüentemente, a reação é menos provável de representar um aumento perigoso na temperatura (por exemplo, fuga térmica). Isto reduz a possibilidade de uma reação volátil que ocorre, desse modo melhorando a segurança do processo de produção.
Nas formas de realização adicionais, o Esquema 2 é ainda modi- ficado para levar em conta o isolamento dos compostos de piperazina- piperadina sem o uso de materiais potencialmente perigosos ambientalmen- te. Em particular, os compostos de piperadina e piperazina são reagidos em condições em que o tolueno substitui os solventes clorados para produzir a seguinte reação do Esquema 2b:
Esquema 2b
<formula>formula see original document page 24</formula>
(legenda da figura = tolueno)
em que R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, Rg, R10, R11, R12, R13, R14, R15, e R16 são cada um independentemente -H1 (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, - OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, 0(0), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2;
Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e
R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila linear ou ramificada.
A produção do composto de piperazina-piperidina substituída por di-quinolina de Fórmula V é executada mediante a reação dos compostos de Fórmula I e Fórmula IV em condições eficazes para a reação ser concluída.
Em certas formas de realização, o uso de tolueno reduz a quantidade de subprodutos clorados que requer remoção, que reduz a quantidade de sub- produtos perigosos ao meio-ambiente produzidos durante a síntese dos compostos de piperazina-piperidina. Além disso, o uso de tolueno em vez de compostos clorados tais como CH2CI2 reduz a toxicidade dos compostos. Tal diminuição na toxicidade é importante devido ao uso destes compostos co- mo agentes farmacêuticos.
O processo mostrado no Esquema 2b também possui a vanta- gem de aumentar o rendimento da Fórmula V sobre os processos que utili- zam CH2CI2. Em certas formas de realização, o rendimento do composto de piperazina-piperidina substituída por di-quinolina de Fórmula V em proces- sos usando tolueno está entre 2,5 vezes e 3 vezes maior do que os proces- sos que utilizam diclorometano. Em certas outras formas de realização, o rendimento é aumentado em 1,5 vez a 2 vezes sobre os processos que utili- zam diclorometano. Em outras formas de realização, o rendimento é aumen- tado em mais do que 3 vezes, e até 10 vezes sobre os processos que utili- zam diclorometano.
O isolamento de composto de piperazina substituída por quinoli- na de Fórmula I apresentou um problema durante os procedimentos de pro- dução padrão devido à geração de soluções altamente viscosas que criam dificuldades no isolamento de intermediários para outro processamento. Conseqüentemente, a presente invenção fornece métodos de isolamento dos compostos de Fórmula I. Em algumas formas de realização, a reação do Esquema 3 é modificada para levar em conta o isolamento melhorado de composto de piperazina-piperidina substituída por di-quinolina de Fórmula V por meio do Esquema 2c:
Esquema 2c
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, e R6, são cada um independentemente -H, (C1- C6)-alquila, (C1-C6)-IiaIoaIquiIa, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halo- gêneo, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O)1 -COR25, -CO2R25l -NR25CO2R25, -NR25COR25, NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2
Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e
R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-MaIoaIquiIa, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila linear ou ramificada.
A piperazina substituída por quinolina de Fórmula I é reagida com ácido adípico em condições eficazes para produzir o sal de adipato da piperazina substituída por quinolina de Fórmula XVI. A reação leva em conta outro isolamenteo da piperazina substituída por quinolina na presença de NaOH, tolueno, CH2CI2, e EtOAc de acordo com o Esquema 2d:
Esquema 2d
<formula>formula see original document page 26</formula> (legenda da figura = tolueno)
Conseqüentemente, a presente invenção fornece um método para o isolamento do composto de piperazina substituída por quinolina de Fórmula XVI e Fórmula I.
Nas formas de realização adicionais, o Esquema 2 é modificado para levar em conta o isolamento dos compostos de piperazina-piperadina sem o uso de materiais potencialmente perigosos ambientalmente. Em parti- cular, os compostos de piperadina e piperazina são reagidos em condições em que o tolueno substitui os solventes clorados para produzir o seguinte Esquema de reação 2e:
Esquema 2e
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R1, R2, R3, e R4, são cada um independentemente hidrogênio, (C1- C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halo- gêneo, -CF3, -NO2,-CN,-OR25, -OSO2R25,-SR25,-SO2R25,-SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O) -COR25,-CO2R25,-NR25CO2R25,-NR25COR25, NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; e
R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila linear ou ramificada.
A produção do composto de piperazina-piperidina substituída por di-quinolina de Fórmula (XXI) é executada como descrito acima para os compostos de Fórmula (I), (I'), e (I").
Em algumas formas de realização, R1, R2, R3, e R4, são cada um independentemente hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)- alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo, -CF3, -OR25, e R25 é -H; ou linear ou ramificada (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-lialoalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila. Em certas formas de realização, R1, e R3 são hidrogênio, (C1- C6)-alquila e R2 é hidrogênio ou halogêneo (por exemplo, flúor). Em uma forma de realização, R4, é hidrogênio ou -CF3.
Em certas formas de realização, o processo mostrado no Es- quema 2e possui a vantagem de diminuir a quantidade de solvente encon- trada no composto final. Em algumas formas de realização, a quantidade de cada solvente individual é menor do que 0,25% em peso do composto identi- ficado na solução. Em outras formas de realização, a quantidade de cada solvente é menor do que 0,2% em peso do composto identificado na solu- ção. Em mais outras formas de realização, a quantidade de cada solvente é menor do que 0,15% em peso do composto identificado em solução. Em ou- tras formas de realização, a quantidade de cada solvente é menor do que 0,1% em peso do composto identificado em solução. Em ainda mais formas de realização, a quantidade de cada solvente é menor do que 0,05% em pe- so do composto identificado em solução. Em ainda mais formas de realiza- ção, a quantidade de cada solvente é menor do que 0,025% em peso de o composto identificado em solução. Nas formas de realização adicionais, a quantidade de cada solvente é menor do que 0,02% em peso do composto identificado em solução. Em uma outra forma de realização, a quantidade de cada solvente é menor do que 0,01% em peso do composto identificado em solução. Em uma forma de realização, a presença de solventes clorados é diminuída significativamente do composto isolado final.
Em algumas formas de realização, o processo mostrado no Es- quema 2e ocorre na presença de compostos orgânicos incluindo//////////, but not Iimited to, THF, acetona, diclorometano e dicloroetano. Em certas formas de realização, os compostos orgânicos são THF e acetona. Em uma forma de realização, os compostos de Fórmula XVII são misturados com THF an- tes da adição a uma solução de acetona e um ácido orgânico. Em uma outra forma de realização, o ácido orgânico é ácido succínico.
Esquema 3 <formula>formula see original document page 29</formula>
em que W é halogêneo, e R1, R2, R3, FU, Rs, Re, R7, R8, R9, R10, Rn, e R12, são cada um independentemente -H1 (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-SlqueniIa1 ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, - OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-HaIoaIquiIa, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila linear ou ramificada.
Os Esquemas de 1 a 4 ilustram a metodologia sintética usada para preparar os compostos particulares da presente invenção. Uma pessoa de habilidade na técnica reconhecerá que os Esquemas de 1 a 4 podem ser adaptados para produzir os outros compostos de acordo com a presente invenção e que outros métodos podem ser usado para produzir os compos- tos da presente invenção.
Compostos da Invenção
Os processos da síntese descritos acima são usados para pro- duzir os novos compostos de piperazina-piperidina. Em uma forma de reali- zação, o processo da presente invenção é direcionado para sintetizar os compostos da Fórmula (V): <formula>formula see original document page 30</formula>
e sais e hidratos farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re1 R9. R10. Rn, R12, R13, R14, R15, e R16. são cada um independentemente -H, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, - OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2;
Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e
R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila linear ou ramificada.
Em uma forma de realização, Ri é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3. Em uma outra forma de realização, R1 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo. Em uma outra forma de realização, Ri é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e R7, R8, R9, R10, R11, e Ri2 são cada hidrogê- nio. Em mais uma outra forma de realização, R1 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ha- logêneo, ou -CF3; um de Ri3, Ri4, Ri5, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou ha- logêneo, e R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são cada hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3 e R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Ru, R15, e R16 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R13, R14, R15, e Ri6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3, e R7, Re, Rg, R10, Rn, e R12 são cada um hidrogênio. Em mais uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de Ri3, Ri4, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; e R1, R2, R3, R4, R6, R7, Re, R9, R10, R11, e R12 são ca- da um hidrogênio. Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3 e R1, R2, R3, R4, R6, R7, Rs, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, e R16 são cada um hidrogênio. Em uma outra forma de realização, um de R13, Ru, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, halogêneo, -CF3, ou -OR25; Rs é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila,, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3. Em uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo. Em uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e R7, Rs, R9, R10, R11, e R12 são cada um hi- drogênio. Em mais uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e R1, R2, R3, R5, R61 R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são ca- da um hidrogênio. Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3 e R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, Rg1 R10, R11, R12, R13, Ru, R15, e R16 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, Rg é (C1-C6)-alquila,, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R9 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, Rs e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; e Ra e Rb são cada um inde- pendentemente -H ou -CH3; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, Rg é (C1-C6)-alquila, -OR25, haio- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN e um de R4 ou R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25l haiogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e todos os outros grupos de R são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, haiogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou haiogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, Re é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R8 é (C1-C6)- alquila, -OR25, haiogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, haiogêneo, ou -CF3; Ra e Rb são cada um indepen- dentemente -H ou -CH3l e os substituintes remanescentes são cada um hi- drogênio. Em uma outra forma de realização, R8 é (C1-C6)-alquila, -OR25, haiogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é (C1-C6)- alquila, -OR25, haiogêneo, ou -CF3; um de Ri3, Ri4, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou haiogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R8 é (C1-C6)-alquila, -OR25, haio- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN e um de R4 ou R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização R8 é (C1-C6)alquila, -OR25, haiogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e todos os outros grupos de R são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R8 é (C1-C6)-alquila, -OR25, haiogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)alquila, -OR25, ou haiogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R7 é (C1-C6)-alquila, -OR25, haio- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R7 é -OR25 e R25 é (C1-C6)alquila. Em uma forma de realização, R7 é -OCH3.
Em uma forma de realização, R10 é (C1-C6)alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R1O é -OR25 e R25 é (C1-C6)-alquila. Em uma forma de realização, R10 é -OCH3.
Em uma forma de realização, R11 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R1-I é -OR25 e R25 é (C1-C6)-alquila. Em uma forma de realização, Rn é -OCH3.
Em uma forma de realização, R12 é (C1-C6-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R12 é -CF3.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e um de R7, Rs, R9, R10, R11 e R12 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R7, Rs, R9, R10. R11, R12 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes re- manescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R7, R8, Rg, R10, R11, e R12 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; two de R7, R8, Rg, R10, R11, e R12 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, Ri5, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; três de R7, R8, R9, R1O, R11, e R12 são (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e dois de R10, Rn e R12 são cada um independentemente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ha- logêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; dois de R10, R11, R12 são (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de realização, R5 é -OR25; R9 é halogê- neo; dois de R10, R11, R12 são (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em al- gumas formas de realização, R5 é -OCH3; R9 é halogêneo; dois de R10, R11, R12 são (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substitu- intes remanescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de reali- zação, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; R10 e R12 são cada um independen- temente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substitu- intes remanescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de reali- zação, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; R10 e R11 são cada um independen- temente (CrC6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substitu- intes remanescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de reali- zação, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; R11 e R12 são cada um independen- temente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substitu- intes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e um de R7, R8, R9, R10, R11 e R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R4 é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes re- manescentes são cada um hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R7, R8, R9, R10, R11; R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes rema- nescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, um de R13, R14, R15, e R16 é (C1- C6)-alquila, halogêneo, -CF3, ou -OR25. Em uma forma de realização, R9 é (CrC6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R9 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; e Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e os substituintes rema- nescentes são cada um hidrogênio. Em uma outra forma de realização, Rg é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de Ri3, Ri4, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes 10 são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN e um de R4 ou R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogê- neo, -CF3, -NO2 ou -CN; e todos os outros grupos de R são cada um hidro- gênio. Em uma forma de realização, R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, Re é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, Re é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; Ra e Rb são cada um indepen- dentemente -H ou -CH3; e os substituintes remanescentes são cada um hi- drogênio. Em uma outra forma de realização, Re é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN e um de R4 ou R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização R8 é (CrC6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e todos os outros grupos de R são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R8 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, Ru, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R7 é (C1-C6)alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R7 é -OR25 e R25 é (C1-C6)-alquila. Em uma forma de realização, R7 é -OCH3.
Em uma forma de realização, R10 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R-m é -OR25 e R25 é (C1-C6)-alquila. Em uma forma de realização, Ri0 é -OCH3.
Em uma forma de realização, R11 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, Rn é -OR25 e R25 é (C1-C6)-alquila. Em uma forma de realização, Rn é -OCH3.
Em uma forma de realização, R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, Ri2 é -CF3.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11. R12, R13, R14, R15, e R16 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R9, R10, R11, e R12 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R10, R11, e R12 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R11, e R-12 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, e Ri2 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, e R11 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R8, e R11 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 e R11 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R12 são cada um hidrogênio.
Em uma outra forma de realização, R13, R14, R15, e R16 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R3, R6, R7, Rs, R9, R12, R13, R14, R15, e R16 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1 é -H ou (C1-C6)-alquila; R2, Rs, e R9 são cada um -H ou halogêneo; R4 é -H, haiogêneo, -OR25, ou -CF3; R5 é -H, halogêneo, ou -OR25; e R3, R6, R7, R12, R13, Rm, R15, R16, Ra e Rb são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R1 é -H ou -CH3; R2, R8, e R9 são cada um -H ou F; R4 é -H1 F, -OCH3, ou -CF3; R5 é -H, F, -OCH3; e R3, Re, R7, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Ra e Rb são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1 é -H, -CF3 ou (C1-C6)-alquila; R4 e R5 são cada um -H1 halogêneo, -OR25, ou -CF3; R7, R3, R9, R10, R11, e R12 são cada um -H, halogêneo, -alquila, -OR25, -CF3, ou -NO2; R16 é -H ou -CH3.
Em uma forma de realização, qualquer um de R7, Re, R9, R10, R11, e R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2, ou -CN; e qual- quer um de R13, R14, R1S, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3.
Em uma forma de realização, qualquer um de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3; e qualquer um de R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é (C1C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN.
Em uma forma de realização, qualquer um de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3; e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3; e qualquer um de R7, R8, R9, R1O, R11, 6 R12 é (C1C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3; e ani dois de R7, R8, R9, R1O, R11, e R12 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN; em que os quaisquer dois de R7, R8, R9, R1O, R11, e R12 podem estar ou no mesmo anel da quinolina ou em anéis diferentes.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3; e qualquer um de R7, Re, R9, R10, R11, e R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3; e quaisquer dois de R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN; em que os quais- quer dois de R7, R8, R9, R10, R11, e R12 podem estar ou no mesmo anel da quinolina ou em anéis diferentes.
Em uma forma de realização, R25 é (C1-C6)-haloalquila.
Em uma outra forma de realização, R25 é (C1-C6)fluoroalquila.
Em uma forma de realização, R25 é (C1-C6)alquila. Em uma for- ma de realização, R25 é -CH3.
Em uma forma de realização, os compostos de Fórmula (V) são antagonistas do receptor de 5-HT1A. Em uma outra forma de realização, os compostos de Fórmula (V) são agonistas do receptor de 5-HT1A.
Em um outro aspecto, os processos para a sintetização de com- postos de piperazina-piperidina fornecem compostos da Fórmula (Vc):
<formula>formula see original document page 38</formula>
e sais e hidratos farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, e R16, são cada um independentemente -H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquínila, halogêneo, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, - OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3;
R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila linear ou ramificada; e η é um número inteiro de 1 a 2.
Em uma forma de realização, Ri é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3. Em uma outra forma de realização, R1 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R13, Ru, Ri5, e Ri6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo. Em uma outra forma de realização, Ri é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de Ri3, Ri4, Ri5, e Ri6 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e R7, Rs, Rg, R1O, Rn, © R12 são cada um hi- drogênio. Em mais uma outra forma de realização, Ri é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, Ri5, e Ri6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e R1, R2, R3, R5, R6, R7, Re, R9, R10, R11, e R12 são ca- da um hidrogênio. Em uma forma de realização, R1 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3 e R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rn, R12, R13, Rm, R15, e R16 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R13, R14, Ri5, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e Ri6 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3, e R7, R8, R9, R1O, R11, e R12 são cada um hidrogênio. Em mais uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de Ri3, R14, Ri5, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; e R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, Rn, e R12 são ca- da um hidrogênio. Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3 e R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Ru, R15, e R16 são cada um hidrogênio. Em uma outra forma de realização, um de Ri3, R14, R15, e Ri6 é (C1-C6)-alquila, halogêneo, -CF3, ou -OR25; R5 é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3. Em uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo. Em uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e R7, Rs, R9, R10, R11, e R12 são cada um hi- drogênio. Em mais uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e R1, R2, R3, R5, R6, R7, Rs, R9, R10, R11, e R12 são ca- da um hidrogênio. Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3 e R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Rm, R15, e R16 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R9 é (C1-C6)alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R9 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; e Ra e Rb são cada um inde- pendentemente -H ou -CH3; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN e um de R4 ou R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização R9 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e todos os outros grupos de R são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R8 é (C1-C6)alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R8 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; Ra e Rb são cada um indepen- dentemente -H ou -CH3; e os substituintes remanescentes são cada um hi- drogênio. Em uma outra forma de realização, R8 é (C1-C6)alquila -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, FU1 R5 e R6 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de Ri3, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R8 é (C1-C6)alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN e um de R4 ou R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização R8 é (C1-C6)alquila , -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e todos os outros grupos de R são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R8 é (C1-C6)alquila , -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, Ri5, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R7 é (C1-C6)alquila , -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R7 é -OR25 e R25 é (C1-C6)alquila. Em uma forma de realização, R7 é -OCH3.
Em uma forma de realização, R1O é (C1-C6)alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, Ri0 é -OR25 e R25 é (C1-C6)alquila . Em uma forma de realização, R1O é -OCH3.
Em uma forma de realização, R11 é (C1-C6)alquila , -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R11 é -OR25 e R25 é (C1-C6)alquila . Em uma forma de realização, R11 é-OCH3.
Em uma forma de realização, R12 é (C1-C6)alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R12 é -CF3.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)alquila , -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e um de R7, R8, R9, R10, R11 e R12 é (C1-C6)alquila , -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R7, R8, R9, R10, Rn, R12 é (C1-C6)alquila , -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes re- manescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de realização, R5 é (C1-C6)alquila , -OR25, halogêneo, ou -CF3 e R9 é (C1-C6)alquila , -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de Ri3, R14, R15, e Ri6 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; dois de R7, R6, R9, R10, R11, e R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R1S, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; três de R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e dois de R10, R11 e R12 são cada um independentemente (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)alquila, -OR25, ha- logêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; dois de R10, R11, R12 são (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de realização, R5 é -OR25; R9 é halogê- neo; dois de R10, Rn, R12 são (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em al- gumas formas de realização, R5 é -OCH3; R9 é halogêneo; dois de R10, Rn, R12 são (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substitu- intes remanescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de reali- zação, R5 é (CrC6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; R10 e R12 são cada um independen- temente (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substitu- intes remanescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de reali- zação, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; R10 e Rn são cada um independen- temente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substitu- intes remanescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de reali- zação, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; R11 e R12 são cada um independen- temente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substitu- intes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e um de R7, R8, R9, R10, Rn e R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R4 é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes re- manescentes são cada um hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R7, R8, Rg, R10, R11; R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R-15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes rema- nescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, um de R13, R14, R15, e R16 é (C1- C6)-alquila, halogêneo, -CF3, ou -OR25.
Em uma forma de realização, R9 é (C1-C6)alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R9 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; e Ra e Rb são cada um inde- pendentemente -H ou -CH3; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R9 é (C1C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN e um de R4 ou R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e todos os outros grupos de R são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R8 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R8 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; Ra e Rb são cada um indepen- dentemente -H ou -CH3; e os substituintes remanescentes são cada um hi- drogênio. Em uma outra forma de realização, R8 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1l R2, R3, R4, R5 e R6 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e Ri6 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R8 é (C1-C6)alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN e um de R4 ou R5 é (C1-C6)-BlquiIa, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização R8 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e todos os outros grupos de R são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R8 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de Ri3, Ri4, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R7 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R7 é -OR25 e R25 é (C1-C6)-alquila. Em uma forma de realização, R7 é -OCH3.
Em uma forma de realização, R1O é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, Ri0 é -OR25 e R25 é (C1-C6)-BlquiIa. Em uma forma de realização, R1O é -OCH3.
Em uma forma de realização, R11 é (C1-C6)-BlquiIa, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R11 é -OR25 e R25 é (C1-C6)-BlquiIa. Em uma forma de realização, R11 é -OCH3.
Em uma forma de realização, R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R12 é -CF3.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R6, R7, Rs, R9, R10, Rn, R12, R13, R14, R15, e R-I6 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R9, R10, R11, e R12 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, Rs, R10, R11, e R12 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, Re, R9, R11, e R12 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, Re, R9, R1O, o R12 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, Re, R9, R10, e R11 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, Re, e Rn são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, Ri, R2, R3, R4, R7, Rs, Rge Ri1 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re, R9, e R12 são cada um hidrogênio.
Em uma outra forma de realização, R13, R14, R15, e R16 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R3, R6, R7, Re, R9, R12, R13, R14, R15, e R16 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R1 é -H ou (C1-C6)-alquila; R2, Re, e R9 são cada um -H ou halogêneo; R4 é -H, halogêneo, -OR25, ou -CF3; R5 é -H, halogêneo, ou -OR25; e R3, R6, R7, R12, R13, R14, R15, Rie, Ra e Rb são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R1 é -H ou -CH3; R2, R8, e R9 são cada um -H ou F; R4 é -H, F, -OCH3, ou -CF3; R5 é -H, F, -OCH3; e R3, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R9 e Rb são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R-ι é -H, -CF3 ou (C1-C6)-alquila; R4 e R5 são cada um -H, halogêneo, -OR25, ou -CF3; R7, R8, R9, R10, R11, e R-12 são cada um -H, halogêneo, -alquila, -OR25, -CF3, ou -NO2; R16 é -H ou -CH3.
Em uma forma de realização, qualquer um de R7, R8, Rg, R10. Rn, e R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2, ou -CN; e qual- quer um de R13, R14, R-15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3.
Em uma forma de realização, qualquer um de R-i, R2, R3, R4, R5, e R6 é (C1-C6)-SlquiIal -OR25, halogêneo ou -CF3; e qualquer um de R7, Rs, R9, R10, R11, e R12 é (C1C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN.
Em uma forma de realização, qualquer um de Ri, R2, R3, R4, R5, e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3; e qualquer um de R13, R14, R15, e Ri6 é (C1-C6)-alquÍla, -OR25, halogêneo ou -CF3.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e qualquer um de Ri3, Ri4, R15, e Ri6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3; e qualquer um de R7, R8, Rg, R10, R11, e Ri2 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é (Ç1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3; e quaisquer dois de R7, R8, R9, R1O, Rn, e R12 são (C1-C6)alquiIa, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN; em que os quais- quer dois de R7, R8, R9, R1O, Rn, e R12 podem estar ou no mesmo anel da quinolina ou em anéis diferentes.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-HlquiIa, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3; e qualquer um de R7, R8, Rg, R10, R11, e R12 é (C1-C6)-SlquiIa, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3; e quaisquer dois de R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é (C1-C6)-BlquiIa, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN; em que os quais- quer dois de R7, R8, R9, R-to, R11, e R12 podem estar ou no mesmo anel da quinolina ou em anéis diferentes.
Em uma forma de realização, R25 é (C1-C6)-haloalquila. Em uma outra forma de realização, R25 é (C1-C6)-fluoroalquila.
Em uma forma de realização, R25 é (C1-C6)alquila. Em uma for- ma de realização, R25 é -CH3.
Em uma forma de realização, os compostos de Fórmula V são antagonista do receptor de 5-HT1A. Em uma outra forma de realização, os compostos de Fórmula V são agonistas do receptor de 5-HT1A.
Em anoter aspecto, os compostos da Fórmula Vd são sintetiza- dos pelos métodos da presente invenção:
<formula>formula see oR1ginal document page 47</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7', R8, R9> R10, R11, R12, R13, R14, R15, © R16, são cada um independentemente -H, (C1-C6)-alquila, (C1- C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2;
Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila linear ou ramificada; e
onde o grupo de pipeR1dina pode ser ligado ao anel não contendo heteroáto- mo da quinolina através das posições R7, Rr, Re, ou R9.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- aiquila, -OR25, halogêneo ou -CF3; a piperdina é conectada através de um de R7, R7-, R8, ou R9; e o restante dos grupos de R da quinolina ligada à piperi- dina são cada um hidrogênio. Em mais uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C-,- C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; a piperidina é conectada através de R7'; e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em mais uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R-I6 é (C1-C6)-BlquiIa, -OR25, ou halogêneo; a piperidina é conec- tada através de R7; e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em mais uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de Ri3, R14, R15, e R16 é (C1-C6-alquila, -OR25, ou halogêneo; a piperidina é conectada através de R8; e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em mais uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)alquiIa, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; a piperidina é conectada através de Rg; e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R5 é (C1 C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3, a piperidina é conectada através de Rr, e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3, a piperidina é conectada através de R7, e os grupos de R restantes são cada um hidrogê- nio. Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)alquiIa, -OR25, halogêneo ou -CF3, a piperidina é conectada através de R8, e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3, a piperidina é conectada através de Rg1 e os gru- pos de R restantes são cada um hidrogênio. Em uma outra forma de realiza- ção, um de R13, R14, Ri5, e R16 é (C1-C6)alquiIa, halogêneo, -CF3, ou -OR25; R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; e os substituintes remanes- centes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3. Em uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R13, Ri4, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3. Em uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de Ri3, Ru, R15, e Ri6 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3; a piperidina é conectada através de um de R7, R71 alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de Ri3, Ru, R15, e Ri6 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3; a piperidina é conectada através de um de R7, Ry, Re, ou R9; e o restante dos grupos de R da quinolina ligados à piperidina são cada um hidrogênio. Em mais uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e Ri6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; a piperidina é conectada através de R7-; e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em mais uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e Ri6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; a piperidina é co- nectada através de R7; e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em mais uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogê- neo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogê- neo; a piperidina é conectada através de Re; e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em mais uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo; a piperidina é conectada através de Rg; e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realiza- ção, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3, a piperidina é conectada através de R7-, e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3, a pipe- ridina é conectada através de R7, e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo ou -CF3, a piperidina é conectada através de R8, e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R4 é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3, a piperidina é conectada através de Rg, e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e um de R7, R8, Rg, R1O, Rn e R12 é (C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R7, R8, R9, R10, R11, ou Ri2 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes re- manescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de realização, R5', R8, ou R9; e o restante dos grupos de R da quinolina ligados à piperidina são cada um hidrogênio. Em mais uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; a piperidina é conectada através de R7-; e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em mais uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e Ri6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; a piperidina é co- nectada através de R7; e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em mais uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogê- neo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogê- neo; a piperidina é conectada através de Re; e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em mais uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo; a piperidina é conectada através de Rg; e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realiza- ção, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3, a piperidina é conectada através de R7-, e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3, a pipe- ridina é conectada através de R7, e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo ou -CF3, a piperidina é conectada através de R8, e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R4 é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3, a piperidina é conectada através de Rg, e os grupos de R restantes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e um de R7, R8, Rg, R1O, Rn e R12 é (C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R7, R8, R9, R10, R11, ou R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes re- manescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de realização, R5 é -OR25 e R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, R9 é halogê- neo e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R7, R8, R9, R10, R11, R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidro- gênio.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3; dois de R7, Re, R9, R10, R11, R12 são cada um independen- temente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes re- manescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3; tree de R7, R8, R9, R1O, R11; R12 são cada um independen- temente (C1-C10-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes re- manescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e dois de R10, R11 e R12 são cada um independentemente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)alquila, -OR25, ha- logêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; dois de R10, R11, R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de realização, R5 é -(C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; R10 e R12 são cada um independentemente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de realização R5 é -(C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; R-io e Rn são cada um independentemente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em algumas formas de realização R5 é -(C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; R11 e R12 são cada um independentemente (C1-C6)-alquila, -OR25l halogêneo, -CF3l -NO2 ou -CN; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25l halo- gêneo, ou -CF3 e um de Rr, R7, Re, R9, R10, R11 e Ri2 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25l halogêneo, ou -CF3; um de R7, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e os substitu- intes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma outra forma de reali- zação, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R7', R7, Re, R9, R10l R11; Ri2 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3l -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25l ou halogêneo, e os substitu- intes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, um de R13, R14, R15, e R16 é (C1- C6)-alquila, halogêneo, -CF3, ou -OR25.
Em uma forma de realização, R9 é (C1-C6)alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, R9 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, e R6, é (C1-C6)-alquila, -OR25l halogêneo, ou -CF3; Ra e Rb são cada um indepen- dentemente -H ou -CH3; e os substituintes remanescentes são cada um hi- drogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada. Em uma outra forma de realização, R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halo- gêneo; Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e os substitu- intes remanescentes são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R atra- vés do qual a piperidina é conectada. Em uma forma de realização, R9 é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN e um de R4 ou R5 é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3. Em uma forma de realização Rg é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e todos os outros gru- pos de R são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada. Em uma forma de realização, R9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conecta- da.
Em uma forma de realização, R8 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma outra forma de realização, Re é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; Ra e Rb são cada um indepen- dentemente -H ou -CH3; e os substituintes remanescentes são cada um hi- drogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma outra forma de realização, R8 é (C1-C6)aquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halo- gêneo, Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e os substitu- intes remanescentes são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R atra- vés do qual a piperidina é conectada. Em uma forma de realização, R8 é (C1- C6)-alquíla, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN e um de R4 ou R5 é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3. Em uma forma de realização R8 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; e todos os outros gru- pos de R são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada. Em uma forma de realização, R8 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13l R14, R15, e R16 é (C1-C6)- alquila, -OR25, ou halogêneo, Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, R7 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R7 é -OR25 e R25 é (C1-C6)-alquila. Em uma forma de realização, R10 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R10 é -OR25 e R25 é (C1-C6)-alquila.
Em uma forma de realização, Rn é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, Rn é -OR25 e R25 é (C1-C6)-alquila.
Em uma forma de realização, R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma forma de realização, R12 é -CF3.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R7, R9, R10, Rn, e R12, são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R7, R9, R10, R11, e R12, são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R7, R8, R9, R11, e R12, são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R7', Re, R9, R10, e Rn, são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R7, R8, R9,e são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidi- na é conectada.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R7, R8, R9, e Rn, são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a pi- peridina é conectada.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R7, R7, R8, R9, R10, R11, e R12, são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R6, R7, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Rm, R15, e R16 são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada. Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R6, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7, R10, R11, R12, R-13, R14, R15, e R16 são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7, R10, R11, e R12 são cada um hidrogênio.
Em uma outra forma de realização, R13, R14, R15, e R16 são cada um hidrogênio
Em uma forma de realização, R3, R6, R7, R7, R10, R11, R12, R13, R14, R15, e R16 são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, R1 é -H ou (C1-C6)-alquila; R4 e R5 são cada um independentemente -H, halogêneo, -OR25, ou -CF3; R7, R7,R8, R9, R10, R11, e R12 são cada um independentemente -H, halogêneo, (C1-C6)- alquil , -OR25, -CF3i NO2 ou CN; R5 é -H, halogêneo, ou -OR25; e R3, R6, R7', R7, R8, R9, R12, R13, R4, R15, e R16 são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, R1 é -H ou (C1-C6)-alquila; R2, R8, e R9 são cada um -H ou F; R4 é -H, F, -OR25, ou -CF3; R5 é -H, F, ou -OR25; e R3, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, e R16 são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, R1 é -H ou (C1-C6)-alquila; R2, R8, e R9 são cada um -H ou halogêneo; R4 é -H, halogêneo, -OR25, ou -CF3; R5 é -H, halogêneo, ou -OR25; e R3, R6, R7-, R7, Re, Rg, R12, R13, Ru, R15, e R16 são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidi- na é conectada. Em uma forma de realização, R1 é -H ou (C1-C6)-alquila; R2, R8, e R9 são cada um -H ou F; R4 é -H, F, -OR25, ou -CF3; R5 é -H, F, ou -OR25; e R3, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, e R16 são cada um hidrogênio exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, qualquer um de R7, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada; e qual- quer um de Ri3, Rm, R15, e Ri6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3.
Em uma forma de realização, qualquer um de R1, R2, R3, R4, R5, 5 e R6 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo; e qualquer um de R7-, R7, R8, Rg, R1O, R11, e R12 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, qualquer um de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo; e qualquer um de Ri3, R14, Ri5, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-BlquiIa, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, Ri5, e Ri6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; e qualquer um de R7, R7, R8, Rg1 R10, R11, e R12 é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e qualquer um de R13, Ri4, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; e quaisquer dois de R7, R7, R8, Rg, R10, R11, e R12 são cada um independentemente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conec- tada; em que os quaisquer dois de R7, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 podem estar ou no mesmo anel da quinolina ou em anéis diferentes.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; e qualquer um de R7, R7, R8, Rg1 R10, R11, e R12 é (C1- C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; e quaisquer três de R7, R7, R8, Rg, R10, R11, e Ri2 são cada um independentemente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3, -NO2, ou -CN exceto para o grupo de R através do qual a piperidina é conec- tada; em que os quaisquer dois de R7-, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 podem es- tar ou no mesmo anel da quinolina ou em anéis diferentes.
Em uma forma de realização, a piperidina N é conectada através do R7 da quinolina. Em uma outra forma de realização, a piperidina N é co- nectada através do R7- da quinolina. Em mais uma outra forma de realiza- ção, a piperidina N é conectada através do R8 da quinolina. Em mais uma outra forma de realização, a piperidina N é conectada através do R9 da qui- nolina.
Em uma forma de realização, R25 é (C1-C6)-haloalquila.
Em uma outra forma de realização, R2S é (C1-C6)fluoroalquila.
Em uma forma de realização, R25 é (C1-C6)-alquila. Em uma for- ma de realização, R2S é -CH3.
Em uma forma de realização, os compostos de Fórmula Vb são antagonistas do receptor de 5-HT1A. Em uma outra forma de realização, os compostos de Fórmula Vb são agonistas do receptor de 5-HT1A.
Em um outro aspecto, o invenção fornece métodos e processos de sintetização de compostos da Fórmula Ve:
<formula>formula see original document page 56</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
em que Ra, Rb, R4, R5, R15, R16, R17, R18 e R19 são definidos como acima para a Fórmula V; e
R4 e R5 não podem ser ambos hidrogênio.
Em uma forma de realização, R4 e R5 são cada um independen- temente -H, -OR25, halogêneo, ou (C1-C6)-alquila; R15 e R16 são cada um independentemente -H ou -CH3; e R17, R18, e R19 são cada um independen- temente -H, -OR25, halogêneo, (C1-C6)-alquila, -CF3, -NO2, -CN. Em uma forma de realização, R4 e R5 são cada um independentemente -H, -OCH3, F, ou -CH3; R-I5 e Ri6 são cada um independentemente -H ou -CH3; e R17, R18, e R19 são cada um independentemente -H, -OCH3, -F, -CH3, -CF3, -NO2, -CN, ou -Br.
Em uma outra forma de realização, Ri9 está na para posição em relação ao nitrogênio da piperidina.
Em uma forma de realização, R17 e R18 estão localizados nas posições 2 e 4 do anel de quinolina (i.e., nas orto e para posições em rela- ção ao nitrogênio do anel de quinolina).
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3.
Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de Ri5 e Ri6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogê- neo. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogê- neo, ou -CF3; um de Ri5 e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; e Ri7, R18 R 19 são cada um hidrogênio.
Em mais uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; R15 é (C1-C6)alquila, -OR25, ou halogêneo, e R4 e R16 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3; R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e R4 e R15 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6-alquila, -OR25, halo- gêneo ou -CF3 e R4, R15, R16, R17, R18 e Ri9 são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R17, R18 e R19 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3. Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R17, R18 e R19 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; e os subs- tituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5, Ri7, Ri8, e Ri9 são cada um independentemente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo ou -CF3 e R4, R15, e R16 são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R5 é -OR25 ou halogêneo; R17 e R18 são cada um independentemente -OR25, halogêneo ou -CF3; R-19 é halogêneo; e Ra, Rb, R4, R15, e R16 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3.
Em uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de Ri5, e R-?ß é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogê- neo.
Em uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R15 e Ri6 é (C1-C6)alquiIa, -OR25, ou halogêneo; e R17, R18 e R19 são cada um hidrogênio.
Em mais uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; R15 é (C1-C6)alquiIa, -OR25, ou halogêneo, e R5 e R16 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3; R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo, e R5 e R15 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo ou -CF3 e R5, R15, R16, R17, R18 e R19 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e um de R17, R18 e R19 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e dois de R17, R18 e R19 são cada um independentemente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3.
Em uma forma de realização, R5 é (C1-C6-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e três de R17, R18 e R19 são cada um independentemente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3.
Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R17, R18 e R19 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogê- neo, ou -CF3; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5, R17, R18 e R19 são cada um independentemente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e os substitu- intes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma outra forma de realização, R5 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de Ri7, Rie e Ri9 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogê- neo, ou -CF3; um de Ri5 e Ri6 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5 é (CrC6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3; e quaisquer dois de R17, Ri8 e Ri9 são cada um independen- temente (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; e um de R15, e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3.
Em uma forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halo- gêneo, ou -CF3 e um de R17, Ri8 e R19 é (C1-C6-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3.
Em uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e um de R17, R13 e R19 é (C1-C6)alquila, -OR25, halogê- neo, ou -CF3; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; um de R17, R18 e R19 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogê- neo, ou -CF3; um de R15 e R16 é (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogêneo; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma outra forma de realização, R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; e quaisquer dois de R17, R18 e R19 são cada um inde- pendentemente (C1-C6)-alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3. Em uma forma de realização, R5, R17, R18 e R19 são cada um independentemente (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, um de R15 e R16 é -H, (C1-C6)- alquila, halogêneo, -CF3, ou -OR2S- Em uma outra forma de realização, um de R15 e R16 é -H, (C1-C6)-alquila, halogêneo, -CF3, ou -OR25; R5 é (C1-C6)- alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma forma de realização, R5, R17, R18 e R19 são ca- da um independentemente (C1-C6)alquila, -OR25, halogêneo, ou -CF3 e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio. Em uma outra forma de realização, um de R15 e R16 é -H, (C1- C6)-alquila, halogêneo, -CF3, ou -OR25; R4 é (C1-C6)-alquila, -OR25, halogê- neo, ou -CF3; e os substituintes remanescentes são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R4, R15, R-?ß, R17, R1e e R19 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R4, R15, R16, R17, e R1e são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R4, R15, e R16 são cada um hidro- gênio.
Em uma forma de realização, R5, R15, R16, R17, R1e e R19 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5, R15, R16, R17, e R18 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5 é -OR25 ou halogêneo; R4, R15, R 16, R17, e R1S são cada um hidrogênio; e R19 é -H ou halogêneo.
Em uma forma de realização, R5 é -OCH3 ou F; R4, R15, R16, R17, e R18 são cada um hidrogênio; e R19 é -H ou F.
Em uma forma de realização, R5 é -OCH3 ou F; R4, R15, e R16 são cada um hidrogênio; e um de R18 ou R19 é -H ou F. Em uma forma de realização, R5 é -OCH3 ou F; R4, R15, R16 e R17 são cada um hidrogênio; e R18 e R19 são cada um independentemente -CH3 ou halogêneo.
Em uma forma de realização, R5 é -OR25 ou halogêneo; R17 e R18 são cada um independentemente -OR25, halogêneo ou -CF3; R19 é halo- gêneo; e Ra, Rb, R4, R15, e R16 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R5 é -OCH3 ou F; R17 é -OCH3;
R18 é -CF3; R19 é F; e Ra, Rb, R4, R15, e R16 são cada um hidrogênio.
Em uma forma de realização, R4 é -OR25 ou halogêneo; R5, R15, R16, R17 e R18 são cada um hidrogênio; e R19 é -H ou halogêneo. Em uma forma de realização, R5 é -OCH3 ou F; R4, R15, R16 e R19 são cada um hidro- gênio; e R17 e R18 são cada um -CH3 ou halogêneo.
Em uma forma de realização, R4 é -OCH3 ou F; R5, R15, R16, R17 e R18 são cada um hidrogênio; e R19 é -H ou F. Em uma forma de realização, R4 é -OCH3 ou F; R5, R15, e R16 são cada um hidrogênio; e um de R18 ou R19 é -H ou F. Em uma forma de realização, R4 é -OCH3 ou F; R5, R15, R16 e Ri7 são cada um hidrogênio; e R18 e R19 são cada um -CH3 ou halogêneo. Em uma forma de realização, R4 é -OCH3 ou F; R4, R15, R16 e R19 são cada um hidrogênio; e R17 e R18 são cada um -CH3 ou halogêneo.
Em uma forma de realização, os compostos de Fórmula Ve são antagonistas do receptor de 5-HT1A.
Em uma outra forma de realização, os compostos de Fórmula Ve são agonistas do receptor de 5-HT1A.
Exemplos ilustrativos dos compostos de Fórmula V e Fórmula Ve são apresentados abaixo e incluem, sem limitação:
6-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina; 6-fluoro-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina; 5-fluoro-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina; 7-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)quinolina; 6-fluoro-8-{4-[1-(8-fluoroquinolin-7-il)piperidin-4-il]piperazin-1-il}quinolina; 3-trifluorometil-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1- il)quinolina;
6-metóxi-8-(4-(1 -(quinolin-8-iimetil)piperidin-4-il)piperazin-1 -ii)quinolina;
5-fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-2- (trifluorometil)quinolina;
5-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)quinolina;
8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina;
6-cloro-8-[4-(4-(6-cloro)-quinolin-8-il-piperidin-1-il)-piperazin-1-il]- quinolina;
6-fluoro-8-[4-(4-(6-cloro)-quinolin-8-il-piperidin-1-il)-piperazin-1-il]- quinolina;
5-cloro-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina; 2-metil-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina; 6-cloro-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina; 8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-quinolina; 5-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina; 5-fluoro-8-[4-(4-quinolin-8-il-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-quinolina; 6-metóxi-8-[4-(2-metilquinolin-8-il-piperidin-4-ii)-piperazin-1 -il]-quinolina;
6-fluoro-8-(4-(1 -(2-metilquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;
6-metóxi-8-[4-(3-metilquinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-quinolina;
6-metóxi-8-(4-(1-(4-metilquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1-il)qum 6-metóxi-8-(4-(1 -(2]4-dimetilquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;
6-metóxi-8-(4-(1-(2,4-dimetil-5-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1- il)quinolina;
6-metóxi-8-(4-(1-(2-(trifluorometil)quinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin 1-il)quinolina;
6-flüoro-8-(4-(1-(5-fluoroquínolin-8-il)piperidin-4Hl)piperazin-lH'l)quinolina;
6-metóxi-8-(4-(1-(6-bromoquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1-il)quinolina;
6-metóxi-8-(4-(1-(6-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1-il)quinolina;
6-fluoro-8-(4-(1-(7-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1-il)quinolina;
6-metóxi-8-{4-[1-(8-fluoroquinolin-7-il)piperidin-4-il]piperazin-1 -il}quinolina 6-metóxi-8-{4-[1 -(2-trifluorometil-4-metoxiquinolin-7-il)piperidin-4-il]piperazin- 1-il}quinolina;
6-metóxi-8-(4-(1-(2-trifluorometil-4-metoxiquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin- 1-il)quinolina;
5-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)- 2-trifluorometilquinolina;
5-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)- 3-trifluorometilquinolina;
5-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)- 4-trifluorometilquinolina;
2,5-difluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin- 1-il)quinolina;
3,5-difluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin- 1-il)quinolina;
4,5-difluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin- 1-il)quinolina;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Além disso, os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção podem existir como polimorfos. Tais polimorfos podem ser transitórios ou isoláveis como um produto estável. Es- tes polimorfos estão dentro do escopo da presente invenção.
Os promedicamentos dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos também estão dentro do escopo da presente in- venção.
Usos Terapêuticos ou Profiláticos
Em uma forma de realização, os compostos ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos da presente invenção são úteis como antagonistas do receptor de 5-HT1A. Em uma outra forma de realização, os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presen- te invenção são úteis como agonistas do receptor de 5-HT1A. Conseqüente- mente, os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de um mamífero com um distúrbio relacionado com 5-HT1A. Um exemplo não Iimitativo de um distúrbio em que os antagonistas do receptor de 5-HT1A são úteis para o tratamento é o distúrbio relacionado com a cognição, enquanto um exemplo não Iimitativo de um distúrbio em que os agonistas do receptor de 5-HTiA são úteis para o tratamento é o distúrbio relacionado com a ansiedade. Em algumas formas de realização, os compostos e sais farmacêuticos da invenção são úteis pa- ra a melhora da função cognitiva ou déficits cognitivos. Exemplos de melho- ras na função cognitiva incluem, sem limitação, melhora da memória e re- tenção de informação aprendida. Conseqüentemente, os compostos e sais farmacêuticos da invenção são úteis para o retardo da perda de memória e cognição e para a manutenção da função independente para pacientes so- fridos de um distúrbio relacionado com a cognição. Assim, em uma forma de realização, os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compos- tos da presente invenção que atuam como antagonista do receptor de 5- HTia são úteis para o tratamento de um mamífero com um distúrbio relacio- nado com a cognição. Em uma forma de realização, os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção que atu- am como antagonistas do receptor de 5-HT1A são úteis para a melhora da função cognitiva de um mamífero. Similarmente, em uma forma de realiza- ção, os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção que atuam como agonistas do receptor de 5-HT1A são úteis para o tratamento de um mamífero com um distúrbio relacionado com a ansiedade.
Um exemplo não Iimitativo de um distúrbio relacionado com 5- HT1A é um distúrbio relacionado com a cognição (por exemplo, disfunção cognitiva). Os distúrbios relacionados com a cognição exemplares incluem, sem limitação, enfraquecimento cognitivo suave (MCI), demência, delírio, distúrbio amnéstico, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença Huntington, distúrbios da memória incluindo déficits de memória associados com a depressão ou disfunção cognitiva associada com as condições neuro- lógicas incluindo, por exemplo, doença de Parkinson (PD), doença Hunting- ton (HD), doença de Alzheimer, depressão e esquizofrenia (e outros distúr- bios psicóticos tais como paranóia e enfermidade mano-depressiva); a dis- função cognitiva em esquizofrenia, distúrbios de atenção e aprendizado tais como distúrbios do déficit de atenção (por exemplo, distúrbio de hiperativi- dade do déficit de atenção (ADHD)) e dislexia, disfunção cognitiva associada com os distúrbios de desenvolvimento tais como a síndrome de Down e sín- drome X frágil, perda da função executiva, perda da informação aprendida, demência vascular, esquizofrenia, declínio cognitivo, distúrbio neurodegene- rativo, e outras demências, por exemplo, devido à doença de HIV, trauma da cabeça, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doen- ça de Creutzfeldt-Jakob, ou devido às múltiplas etiologias. Os distúrbios re- lacionados com cognição também incluem, sem limitação, disfunção cogniti- va associada com MCI e demências tais como demências de Lewy Body, vascular e pós acidente vascular cerebral. A disfunção cognitiva associada com procedimentos cirúrgicos, lesão cerebral traumática ou acidente vascu- lar cerebral também pode ser tratada de acordo com a presente invenção.
Um outro exemplo não Iimitativo de um distúrbio relacionado com 5-HT1A é um distúrbio relacionado com a ansiedade. Os distúrbios re- lacionados com a ansiedade exemplares incluem, sem limitação, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio do déficit de atenção, distúrbio de hiperati- vidade do déficit de atenção, distúrbio compulsivo obsessivo, vício de subs- tâncias, retirada de drogas, vício de álcool ou nicotina, distúrbio de pânico, ataques de pânico, distúrbio de estresse pós traumático, distúrbio disfórico pré-menstrual, distúrbio de ansiedade social, distúrbios de alimentação tais como anorexia nervosa e bulimia nervosa, fluxo vasomotor e fobias, incluin- do fobia social, agorafobia e fobias específicas. O vício de substâncias inclui, sem limitação, vício de droga, álcool ou nicotina.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Preparação de 5-fluoro-8-(4-f4-(8-quinolinil)-1 -piperazinill-1 -piperidinil)- quinolina e Intermediários
<formula>formula see original document page 65</formula>
1. Preparação de 6-metóxi-8-(1 -piperazinil)quinolina
<formula>formula see original document page 65</formula>
(legenda da figura = ácido adípico - tolueno)
Uma mistura de 8-amino-6-metoxiquinolina (150,0 g, 0,862 mol) e bis(2-cloroetil)amina (219 g, 1,23 mol,) em 6 partes (volume:peso; hexa- nol:8-amino-6-metoxiquinolina) de 1-hexanol (900 ml) foi aquecida para 145 °C e agitada durante 21 horas. Após conclusão, a mistura de reação foi es- friada 50 - 60 °C, e 507 g de solução aquosa de NaOH (produzida a partir de 300 g de água e 207 g de NaOH a 50%) foram adicionados lentamente. A mistura de reação foi esfriada para 25 - 30 0C e acetato de isopropila (750 ml) foi adicionado.
A mistura foi depois clarificada através de um tampão de celita. A fase aquosa foi subseqüentemente separada, e descartada. A solução orgânica foi tratada com um pasta fluida de ácido adípico (126 g, 0,862 mol) em acetato de isopropila (250 ml). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas para formar sal de adipato de 6-metóxi-8-(1-piperazinil)quinolina. O sal de adipato foi filtrado e lavado com acetato de isopropila (2 χ 150 ml) e se- cado por fluxo de nitrogênio para fornecer adipato de 6-Metóxi-8-piperazín-1 - il-quinolina (186 g, 55% de rendimento) com -97% área de HPLC, 88% pu- reza intensa em 51% de rendimento.
O sal foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol e ace- tato de isopropila. Isto foi feito devido à necessidade para outra purificação. No entanto, se a purificação não for requerida, o seguinte procedimento po- de ser eliminado.
Para purificar o sal de adipato, 580 g do sal de adipato bruto e 2,8 litros de metanol foram misturados e aquecidos para 65°C e uma solu- ção escura foi obtida. À esta solução foi carregado lentamente 1,1 litro de acetato de isopropila durante 40 min em cerca de 63 °C. A mistura foi agita- da em cerca de 63°C durante cerca de 1 h e esfriada para 0 a 5°C. Após agitação em 0 a 5°C durante 2 horas, a mistura foi filtrada e lavada com 300 ml de acetato de isopropila e secada com fluxo de ar. O rendimento total foi 395 g, ou 68,1% de recuperação.
Para liberar 6-metóxi-8-(1-piperazinil)quinolina de seu sal de a- dipato, 100 g (0,257 mol) do sal de adipato foi adicionado em um reator de 2 L seguido pela adição de 500 ml de diclorometano. A esta mistura foi adicio- nado 100 g de água seguida pela adição lenta (em cerca de 15 min) de 41 g de solução de hidróxido de sódio a 50% para manter o pH na faixa de 13 a 14 (solução de hidróxido de sódio adicional pode ser necessária se o pH es- tiver abaixo de 10). A camada de fundo orgânica foi separada e filtrada atra- vés de um tampão de oxido de alumínio básico ativado (100 g, 6,5 cm diâ- metro χ 3 cm de profundidade). O tampão foi lavado com 100 ml de acetato de isopropila duas vezes. O diclorometano foi substituído por tolueno por destilação sob vácuo (450 a 500 mmHg) enquanto 3 χ 150 ml de tolueno foi adicionado no reator até que o volume final ficasse em cerca de 135 ml. Esta solução foi usada para a aminação redutiva. Sólido branco se precipitou após a destilação. O sólido foi remo- vido por filtração, e o bolo de filtro resultante foi lavado com 50 ml de tolue- no. O volume final foi de 185 ml em uma pureza de 97,56%, e uma força de solução de 27,4%.
2. Preparação de 8-bromo-5-fluoroquinolina através do intermediá- rio de 2-bromo-5-fluoroanilina
<formula>formula see original document page 67</formula>
(legenda da figura = glicerol - 4-nitrofenol)
A um reator de 2 L equipado com um agitador mecânico, um condensador, um par térmico, uma placa defletora, e entrada de nitrogênio foi carregado com uma solução aquosa de ácido sulfúrico produzida de 267 ml de ácido sulfúrico concentrado e 114 ml de água. O ácido sulfúrico foi aquecido para 140-150°C. Antes da adição ao ácido sulfúrico quente, 228 g de água, 200 g de 2-bromo-5-fluoroanilina, 97 g de glicerol, e 80 g de 4- nitrofenol foram misturados entre 25 a 50°C. A mistura de 2-bromo-5- fluoroanilina foi adicionada lentamente durante 1,5 hora ao ácido sulfúrico quente diluído (140-150°C). A mistura foi incubada em 135-145°C durante 1 hora após a adição. A mistura de reação foi esfriada para baixo de 20 a 50°C, e a mistura de reação foi transferida lentamente para um reator de 5 L contendo 1100 g de água e 1210 g de tolueno.
O reator de 2 L foi lavado com 300 g de água e a lavagem foi combinada no reator de 5 L. O pH dos conteúdos no reator de 5 L foi ajusta- do para pH 8-10 mediante a adição de aproximadamente 1233 g (1370 ml) de hidróxido de amônio (28-30% NH3) em 20-40°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min e o subproduto sólido foi extraído por filtração enquanto o filtrado era retido. O bolo do filtro foi lavado com 400 ml de tolueno e o total do filtrado foi combinado e carregado em um reator de 3 L. Cerca de 500 ml de solução de KOH a 8,5% foram carregados dentro do reator de 3 L e agitados durante 10 min e a camada aquosa de fundo foi se- parada. Uma segunda parte de 500 ml de solução de KOH a 8,5% foi adicio- nada e a mistura foi agitada durante 15 min e a camada aquosa de fundo foi separada. Água, em um volume de 500 ml, foi adicionada e agitada durante min antes da camada aquosa de fundo ter sido separada. As camadas aquosas foram subseqüentemente descartadas. A camada orgânica foi a- quecida para a extração por destilação em cerca de 100 a 200 ml de tolueno para azeotropicamente remover a água. Uma solução transparente foi obti- da. Esta solução foi usada diretamente na etapa seguinte.
Durante o esquema típico de reação, o rendimento é de 178 g reais de 8-bromo-5-fluoroquinolina, -75%. O rendimento durante o esquema de reação acima foi de 87,5% com uma pureza de produto de mais de 99%.
3.Preparação de 1-(5-Fluoroquinolin-8-íl)piperidin-4-ona
<formula>formula see original document page 68</formula>
(legenda da figura = tolueno)
A um reator cilíndrico forrado de 5 L equipado com um agitador estilo impulsor, condensador, par térmico, e vácuo/entrada de nitrogênio foi carregado 2 L, solução de tolueno a 15% de 8-bromo-5-fluoroquinolina pro- duzida na etapa acima, 209 g de 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decano. Enquanto isso em um frasco Erlenmyer de 500 ml, uma suspensão de 16,5 g (26,5 mmol) ±-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenil-Fosfina, e 6,08 g (6,64 mmol) tris[m-[(1,2-h:4,5-h)-(1 E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3-ona]]dipaládio em 260 g de tolueno foi preparada. Esta suspensão recentemente produzida foi carregada no reator de 5 L seguido por um enxágüe de 170 g de tolueno. 166 g terc-butóxido de sódio foi depois carregado no reator seguido por um enxágüe com 430 g de tolueno. O reator foi desgaseificado em vácuo para menos do que 125 mmHg e depois suprido com nitrogênio em três vezes a atmosfera. A mistura foi depois aquecida para 50-60 9C e agitada durante 1 hora e depois aquecida para 65-75 sC e agitada nesta temperatura durante cerca de 10 horas.
A mistura foi subseqüentemente esfriada para 40-50 2C e depois extinta com 800 g de água. A camada aquosa inferior foi separada e o volu- me da camada orgânica foi reduzido para cerca de 1,5 L mediante a destila- ção a vácuo. A este resíduo foi carregado 2,28 kg de ácido sulfúrico a 20% em 25 a 30 °C. A mistura foi agitada durante uma hora e foi clarificada por filtração e um filtrado de duas fases foi obtido. A fase aquosa foi separada e retida. Tolueno (870 g) foi adicionado na solução aquosa e a mistura foi neu- tralizada por lentamente adicionar 770 g de uma solução de hidróxido de sódio a 50%.
A camada aquosa inferior foi separada e extraída com 600 g de tolueno. As camadas orgânicas foram combinadas e o volume da reação foi reduzido em cerca de 1 L mediante a destilação a vácuo. O resíduo foi esfri- ado para a temperatura ambiente e 480 g de tolueno foram carregados. A mistura foi aquecida para 45-55 9C para formar uma solução transparente, que foi filtrada através de um tampão de celita/carvão vegetal para remover o paládio. O filtrado foi concentrado por destilação a vácuo para cerca de 0,7 L e diluído com 620 g de heptano, esfriado para -15 a -5 qC para formar um pasta fluida. O sólido foi coletado por filtração. O produto foi secado por fluxo de ar em temperatura ambiente.
O rendimento total foi de cerca de 70%.
4. Preparação de 5-Fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin- 1-il)piperidin-1 -il)-quinolina
<formula>formula see original document page 69</formula>
(legenda da figura = tolueno - purificação se aplicável - trissuccinato.
Tolueno (118 g), triacetoxiboroidreto de sódio (44,5 g) foram mis- turados em 0 qC até a temperatura ambiente. A esta mistura foi carregada uma solução de tolueno pré-misturada de 160 g, ou 27,4% em peso com tolueno, de 6-metóxi-8-(1-piperazinil)quinolina e 41 g de 1-(5-Fluoroquinolin- 8-il)piperidin-4-ona. A mistura resultante foi agitada durante 2 a 3 horas em cerca de 30 eC. Solução de KOH (443 g 9% em água) foi carregada para extinguir o triacetoxiboroidreto de sódio residual. Heptano (118 g) foi adicio- nado para ainda precipitar o produto. O produto foi depois filtrado e lavado com etanol (2 χ 100 ml). O rendimento foi de 68 g, ou aproximadamente 86%.
Este produto bruto (67 g) foi dissolvido em 586 g de diclorome- tano e passado através de um tampão de carvão vegetal/celita para remover o paládio. O diclorometano foi extraído por destilação enquanto 400 g de etanol foram lentamente adicionados ao mesmo tempo. A pasta fluida resul- tante foi filtrada e lavada com etanol duas vezes (65 g +100 g). O produto foi secado em forno a 55 qC durante a noite. O rendimento de recuperação para o procedimento de purificação foi de 59,9 g, ou aproximadamente 89,4%.
A produção do sal de trissuccinato de 5-Fluoro-8-(4-(4-(6- metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-quinolina foi executada como se segue. Brevemente, 55 g (0,127 mol) de 5-Fluoro-8-(4-(4-(6- metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-quinolina foram dissolvidos em 440 ml de diclorometano. Esta solução foi carregada em 20 min em um rea- tor de 3 L contendo 42,7 g (0,361 mol) de ácido succínico e 1,5 L de acetona em 30 a 35 °C. O produto cristalizou fora da solução e depois o diclorometa- no foi extraído por destilação enquanto simultaneamente 1,5 kg de 2- butanona foi adicionado. A pasta fluida resultante foi filtrada e o sólido crista- lino foi coletado.
O rendimento foi 74,0 g em aproximadamente 77%.
Exemplo 2
Preparação Alternativa de 5-fluoro-8-(4-[4-(8-quinoliniO-1-Piperazinin-1- piperidinill-guinolina e Intermediários
1. Liberação de Nor-Mostarda
<formula>formula see original document page 70</formula>
A um reator de 2 L equipado com um agitador mecânico, um fu- nil de adição, um par térmico, entrada de nitrogênio e uma saída de fundo foi adicionado 442 g de água, 134,5 g (0,5 mol) de nor-mostarda e 177 g de éter metil terc-butílico. A esta mistura foi lentamente adicionado 125 ml, 5 N, de hidróxido de sódio durante um período de 20 min. A mistura foi agitada du- rante 10 min e a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi lavada com 20% solução aquosa de cloreto de sódio duas vezes (2 χ 200 g). O éter metil terc-butílico foi extraído por destilação e o produto foi obtido como um óleo. O rendimento foi 117 g em -100% de rendimento. O produto ainda continha solvente em quantidade de tração.
2. Formação de Piperazina
<formula>formula see original document page 71</formula>
A um reator de 1 L um agitador mecânico, um par térmico, e en- trada de nitrogênio foi carregado 380 g de butanol, 42 g de 8-amino-6- metoxiquinolina e 97 g de nor-mostarda livre de amina. A mistura foi aqueci- da para 100°C durante 18 horas antes de esfriar para 0-5°C. Um sólido foi formado após esfriamento e foi suprido com proteção de nitrogênio. O sólido era higroscópico. O bolo do filtro foi lavado com 100 g de butanol gelado e 2 χ 200 g de MTBE. O sólido foi dissolvido em 160 g de água para obter uma solução laranja.
Esta solução laranja foi lentamente carregada em um reator de 2 L contendo uma solução de hidróxido de potássio preparada com 537 g de água e 60 g de KOH a 45%. O produto foi precipitado após a adição na ba- se. A pasta fluida foi agitada durante 1 hora e depois filtrada. O bolo do filtro foi lavado com 100 g de água, 100 g de MeOH e 100 g de éter metil terc- butílico. O produto foi secado sob vácuo em 50°C. Peso = 48,2 g, 60%.
3. Debenzilação
<formula>formula see original document page 71</formula> (legenda da figura = ou)
A um frasco de 100 ml equipado com um agitador, um par térmi- co, um condensador e entrada de nitrogênio foi carregado etanol 27 g, 8-(4- Benzil-piperazin-1-il)-6-metóxi-quinolina (2 g), metilcicloexeno (10 g), e 0,6 g de paládio em carbono a 10%. A mistura foi aquecida em refluxo durante 30 horas, e esfriada para a temperatura ambiente. O paládio em carbono foi extraído por filtração, e o solvente foi removido por rotavap. O peso do pro- duto produzido foi 1,7 g. O produto continha pequenas quantidades de sol- vente.
Exemplo 3
Preparação de Sal de Dissuccinato de 5-Fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metóxi- quinolin-8-il)-piperazin-1-il)-piperidin-1-in-2-trifluorometil-quinolina (copiar as fórmulas da página 79)
8-Cloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)quinolin-4-ol
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma solução de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila (comercial- mente disponível, 4 ml, 27,3 mmol, 1,05 eq.) em ácido polifosfórico (22 ml) foi aquecida para 100 9C. 2-cloro-5-fluoroanilina (3,78 g, 26,0 mmol, 1 eq.) foi adicionada lentamente à solução quente agitada. A mistura resultante de reação foi ainda aquecida para 150 9C e depois agitada nesta temperatura durante a noite (aproximadamente 18 horas). A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e água foi adicionada cuidadosamente. O precipitado marrom claro resultante foi coletado pela filtração a vácuo, lavado com água e dissolvido em acetato de etila. A solução de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada por MgS04 anídrico e concentrada em um evaporador rotativo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante em sílica gel usando hexano/acetato de etila para fornecer 3,54 g (51% de rendimen- to) do produto desejado como um sólido esbranquiçado; PF = 141 - 142; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 266 (M + H)+ (100).
2. 8-Cloro-5-fluoro-4-metóxi-2-(trifluorometil)quinolina
A um solução de 8-Cloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)quinolin-4-ol (Etapa 1, 3,54 g, 13,3 mmol, 1 eq.) em acetona (75 ml) foi adicionado K2CO3 anídrico (3,88 g, 28,0 mmol, 2,1 eq.), seguido por iodometano (1,8 ml, 28,9 mmol, 2,17 eq.). A mistura resultante foi agitada em refluxo durante 1,5 hora. Uma alíquota adicional de iodometano (1,8 ml, 28,9 mmol, 2,17 eq.) foi adi- cionada e o refluxo continuou durante um adicional de 1 hora. A reação foi esfriada em temperatura ambiente, despejada em gelo e extraída com aceta- to de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por MgSO4 anídrico, filtradas e concentradas em um evaporador rotativo para fornecer 3,72 g (100% de rendimento) do produto desejado como um sólido amarelo, que foi usado nas reações subseqüentes sem mais purificação. Uma amos- tra analítica foi preparada pela recristalização de hexano/acetato de etila; PF = 198 - 200 QC; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 280 (M + H)+ (100).
3. 8-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-5-fluoro-4-metóxi-2- (trifluorometil)-quinolina
A um solução de 8-cloro-5-fluoro-4-metóxi-2- (trifluorometil)quinolina (Etapa 2, 1,24 g, 4,45 mmol, 1 eq.) em tetraidrofura- no anídrico (44 ml) foi adicionado trís(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (Pd2(Clba)3, 0,125 g, 0,14 mmol, 0,03 eq.), terc-butóxido de sódio (0,69 g, 7,18 mmol, 1,61 eq.), 2-dicicloexil-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (CY- MAP1 0,054 g, 0,14 mmol, 0,03 eq.), e 1,4-dioxo-8-azaspiro-4,5-decano (0,8 ml, 6,24 mmol, 1,4 eq.). A mistura resultante foi agitada em 70°C durante a noite (aproximadamente 18 horas) sob uma atmosfera de nitrogênio. A rea- ção foi depois esfriada para a temperatura ambiente diluída com éter, filtrada através de um tampão de silica gel e concentrada em um evaporador rotati- vo. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante em sílica gel usando hexano/acetato de etila para fornecer 1,09 g (64% de rendimento) do produto desejado como um sólido bege; PF = 101 - 103°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 387 (M + H)+ (100).
4. 1-[5-Fluoro-4-metóxi-2-(trifluorometil)quinolin-8-il]piperidin-4-ona
<formula>formula see original document page 74</formula>
A um solução de 8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-5-fluoro-4- metóxi-2-(trifluoro-metil)quinolina (Etapa 3, 0,6 g, 1,56 mmol, 1 eq.) em te- traidrofurano (20 ml) foi adicionado 2N HCI aquoso (6 ml). A mistura resul- tante foi agitada em 70°C durante 5 horas. A reação foi esfriada para a tem- peratura ambiente, despejada em 1N hidróxido de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO4 anídrico, e concentradas em um evaporador rotativo. O produto bru- to foi purificado por cromatografia cintilante em sílica gel usando hexa- no/acetato de etila para fornecer 0,41 g do produto desejado como um sólido amarelo claro; PF = 171 - 173°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 343 (M + H)+ (100).
5. Tricloridreto de 5-fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8- il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-2-(trifiuorometil)quinolina
<formula>formula see original document page 75</formula>
(copiar as fórmulas da página 82)
A um solução de 1-[5-fluoro-4-metóxi-2-(trifluorometil)quinolin-8- il]piperidin-4-ona (Etapa 4, 0,31 g, 0,9 mmol, 1 eq.) e 6-metóxi-8-(1- piperazinil)quinolina (Exemplo A, Etapa 4, 0,30 g, 1,23 mmol, 1,37 eq.) em metanol anídrico (20 ml) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (0,103 g, 1,64 mmol, 1,82 eq.)· A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob nitrogênio (ap. 18 hr). Uma alíquota adicional de cianoboroidreto de sódio (0,10 g, 1,59 mmol, 1,76 eq.) foi adicionada e a agi- tação em temperatura ambiente continuou durante a noite. A mistura resul- tante de reação foi despejada em salmoura e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada por sulfato de sódio anídrico e concentrada em um evaporador rotativo em um óleo amarelo. O produto desejado foi iso- lado por cromatografia em uma coluna de sílica de 40 g (1000 ml 20% ace- tona em hexano seguido por 500 ml de acetona a 30% em hexano) como um sólido amarelo (0,113 g, 22% de rendimento). A base livre foi convertida em seu sal de tricloridreto sesquiidrato por dissolvê-la em diclorometano (3 ml), adicionando éter dietílico (9 ml), esfriando em um banho de gelo e adicio- nando 1M HCI/Et20 (1 ml). O sólido amarelo resultante foi coletado por fil- tração a vácuo, lavado com éter e secado in vácuo para fornecer 0,152 g. MS (ES) m/z (intensidade relativa): 570 (M + H)+ (100).
6. Síntese de Sal de Dissuccinato de 5-Fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6- metóxi-quinolin-8-il)-piperazin-1-il)-piperidin-1-il)-2-trifluorometil-quinolina
<formula>formula see original document page 75</formula>
A base livre do composto sintetizado na Parte 5 deste Exemplo foi isolada como um ácido dissuccínico. A um reator de 12 L equipado com manta de aquecimento, par térmico e entrada de nitrogênio foram carrega- dos 124 g de ácido succínico e 2470 g de acetona. A mistura foi aquecida em 50°C e uma solução incolor foi formada. Enquanto isso, em um frasco de 3 L foram carregados 240 g de 5-Fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metóxi- quinolin-8-il)-piperazin-1-il)-piperidin-1-il)-2-trifluorometil-quinolina e 2250 g de THF. 5-Fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metóxi-quinolin-8-il)-piperazin-1-il)- piperidin-1 -il)-2-trifluorometil-quinolina em mistura de THF foi aquecida para 50°C e uma solução amarela foi obtida. Esta solução amarela foi lentamente (cerca de 3 horas) carregada para dentro do reator de 12 L enquanto manti- nha igualmente a temperatura de solução em cerca de 50°C. A pasta fluida resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e depois esfriada para 5 a 10°C. Após agitar em 5 a 10°C durante 2 horas, a pasta fluida foi filtrada e o produto foi lavado com acetona 3 χ 600 ml. O produto foi secado com fluxo de ar em temperatura ambiente durante 3 horas.
O peso do produto foi 311 g, ou cerca de 91,6% de rendimento. A análise de NMR indicou que o composto estava na forma de sal de dis- succinato de 5-Fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metóxi-quinolin-8-il)-piperazin-1 -il)- piperidin-1 -il)-2-trifluorometil-quinolina. Além disso, solventes residuais foram encontrados em concentrações de 0,047% para acetona, 0,027% para THF, e 0,14% para água.

Claims (59)

1. Processo para o isolamento de um composto tendo a Fórmula <formula>formula see original document page 77</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1, R2, R3, R4, R5, e R6, são cada um independentemente -H, (C1- C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halo- gêneo, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -OSO2R25l -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2l -N(R25)2l O(O)1 -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25l -NR25COR25l - NR25CON(R25)2l ou -CON(R25)2; Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila linear ou ramificada, o processo compreendendo: (a) reagir um composto tendo a Fórmula I com um ácido dicarboxílico para formar um sal de adição do composto tendo a Fórmula I: (b) isolar o composto de Fórmula I do sal de adição de Fórmula I na presen- ça de um solvente orgânico, uma base, e CH2CI2.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido dicarboxílico é um ácido (C3-C12)-alquil dicarboxílico.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o ácido (C3-C12)-alquil dicarboxílico é ácido adípico.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de -1 a 3, em que R1, R2, R3l R4, R5, e R6, são cada um independentemente -H, (C1-C6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alqüenila ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo, -CF3, -NO2, -CN, ou -OR25.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que R5 é -OR25, e R25 é (CrC6)-alquila.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em que R5 é um metóxi.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, em que o solvente orgânico é tolueno.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, em que a base é NaOH ou KOH.
9. Processo para a sintetização de um composto compreendendo: a) misturar um composto de anilina opcionalmente substituído tendo a Fór- mula II com glicerol e 4-nitrofenol para formar uma primeira solução: <formula>formula see original document page 78</formula> em que D é halogêneo, e em que R7, Rs, e R9, são cada um independentemente -H, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; e R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)- alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; b) reagir a primeira solução com um ácido para formar um composto de Fórmula III: <formula>formula see original document page 79</formula> em que D é halogêneo, e em que R7, Re, R9, R10, R11, e R12, são cada um independentemente -H, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)- alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, - OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2, e R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada, em que o método compreende misturar o composto de anilina opcionalmen- te substituído tendo a Fórmula II, glicerol, e 4-nitrofenol para formar um solu- ção antes da adição de ácido.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o ácido é H2SO4.
11. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que a temperatura do ácido é maior do que cerca de 50°C.
12. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que a temperatura do ácido é maior do que cerca de 100°C.
13. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que a temperatura do ácido é maior do que cerca de 120°C.
14. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que a temperatura do ácido está entre cerca de 135°C e cerca de 145°C.
15. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que a temperatura do ácido é menor do que cerca de 150°C.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 15, em que D é bromo ou cloro.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que D é bromo.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 17, em que R9 é halogêneo.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, em que R9 é flúor.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 19, em que R7 e Rs são cada um independentemente hidrogênio.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 20, em que Rn é hidrogênio.
22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 21, em que Ri2 é hidrogênio.
23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 17 e 20, em que R9 é halogêneo, Rn é hidrogênio, e Ri2 é hidrogênio.
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, em que D é bromo.
25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 24 ainda compreendendo o aquecimento de uma mistura da solução e H2SO4 para entre 135°C e 140°C.
26. Processo de sintetização de um composto compreendendo: a) reagir um composto de piperazino-quinolina opcionalmente substituída de Fórmula I: <formula>formula see original document page 80</formula> em que R1, R2, R3, R4, R5, e R6, são cada um independentemente -H, (C1- C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halo- gêneo, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2l -N(R25)2l C(O), -COR25l -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, NR25CON(R25)2l ou -CON(R25)2; Ra e Rb são cada um independentemente -H ou -CH3; e R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila linear ou ramificada; com um composto de piperidin-4-ona opcionalmente substituído de Fórmula IV: <formula>formula see original document page 81</formula> em que R7, R8, Rg, Rio, Rn e R12, são cada um independentemente -H1 (C1- C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halo- gêneo, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -OSO2R25l -SR25, -SO2R25l -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O)1 -COR25, -CO2R25l -NR25CO2R25, -NR25COR25, NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2l e R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1- C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; na presença de tolueno e sob condições eficazes para efetuar a aminação redutiva na piperidina carbonila, desse modo fornecendo um composto de piperazina-piperidina tendo o Fórmula V: <formula>formula see original document page 82</formula>
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, em que R5 é - H, (C1-C6)-alquila, OR25, halogêneo, ou CF3.
28. Processo de acordo com a reivindicação 26 ou 27, em que R9 é -H1 (C1-C6)-aquiIa, OR25, halogêneo, CF3, -NO2, ou -CN.
29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 26 a 28, em que Ri0 é -H, (C1-C6)-alquila, OR25, halogêneo, CF3, -NO2, ou -CN.
30. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 26 a 29, em que Ri2 é -H, (C1-C6)-alquila, OR25, halogêneo, CF3, -NO2, ou -CN.
31. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 26 a 30, em que R5 é -H, (C1-C6)-alquila, OR25, halogêneo, ou CF3; e R9 é -H, (C1-C6)-alquila, OR25, halogêneo, CF3, -NO2, ou -CN.
32. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 26 a 31, em que R5 é -H1 (C1-C6)-alquila, OR25, halogêneo, ou CF3 e um de R7, R8, R9, R10, R11, e Ri2 é -H, (C1-C6)-alquila, OR25, halogêneo, CF3, - NO2, ou -CN.
33. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 26 a 32, em que qualquer um de Ri, R2, R3, R4, R5, e R6 é -H, (CrC6)- alquila, OR25, halogêneo, ou CF3; e quaisquer três de R7, Re, Rs>, R10, R11, e Ri2 são -H, (C1-C6)-alquila, OR25, halogêneo, CF3, -NO2, ou -CN.
34. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 26 a 33, em que R25 é (C1-C6)-alquila.
35. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 26 a 34, em que η é 1.
36. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 26 a 35, em que R5 é -OR25, R25 sendo (C1-C6)-alquila linear ou ramifica- da e R1, R2, R3, R4, e R6 são cada um -H.
37. Processo de acordo com a reivindicação 36, em que R5 é metóxi.
38. Processo de acordo com a reivindicação 37, em que Ra e Rb são cada um independentemente hidrogênio.
39. Processo de acordo com a reivindicação 38, em que Rg é halogêneo, e R7, R8, R-ιο, Rn, e R12, são cada um hidrogênio.
40. Processo de acordo com a reivindicação 39, em que R9 é halogêneo.
41. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 26 a 40, ainda compreendendo a reação do composto tendo a Fórmula IV e do composto de Fórmula V na presença de um composto tendo a Fórmula VI: <formula>formula see original document page 83</formula>
42. Processo de acordo com a reivindicação 41, ainda compre- endendo b) pré-misturar tolueno e o composto tendo a Fórmula Vll para formar uma primeira solução orgânica; c) pré-misturar o composto tendo a Fórmula IV com o composto tendo a Fórmula V em tolueno para formar uma segunda solução orgânica; e (d) misturar a primeira e segunda soluções orgânicas sob condições eficazes para a reação da Fórmula IV e da Fórmula V para produzir a Fórmula VI.
43. Processo para o isolamento de um composto compreenden- do: a) misturar um composto de Fórmula VII com um primeiro solvente orgânico para produzir uma primeira solução: <formula>formula see original document page 84</formula> em que R1, R2, R3, e R4, são cada um independentemente -H, (C1-C6)- alquila, (C1-C6)haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogê- neo, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, - NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; e R25 é -H; ou (C1-C6)-BlquiIa, (C1-C6)-IiaIoaIquiIa, (C2-C6)-alquenila, ou (C2- C6)-alquinila Iinearou ramificada; b) misturar a primeira solução com uma segunda solução, a segunda solu- ção compreendendo um segundo solvente orgânico e um ácido dicarboxílico; e c) isolar o sal de adição de ácido dicarboxílico do composto de Fórmula VII da mistura, em que o sal de adição de ácido dicarboxílico isolado do composto de Fór- mula VII contém menos do que 0,25% em peso de cada solvente usado du- rante a síntese do composto de Fórmula VII.
44. Processo de acordo com a reivindicação 43, em que o ácido dicarboxílico é ácido succínico.
45. Processo de acordo com a reivindicação 43 ou 44, em que o primeiro solvente orgânico é THF.
46. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 43 a 45, em que o segundo solvente orgânico é acetona.
47. Processo de acordo com a reivindicação 46, em que o pri- meiro solvente orgânico é THF, o segundo solvente orgânico é acetona, e o ácido dicarboxílico é ácido succínico.
48. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 43 a 47, em que R1l R2, R3, e R4, são cada um independentemente -H, (C1-C6)-alquiia, (C1-C6)-IiaioaIquiia, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogêneo, -CF3, -NO2, -CN1 ou -OR25, e R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1- C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila ou (C2-C6)-alquinila Iinearou ramificada.
49. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 43 a 48, em que R1, R2, R3, e R4, são cada um independentemente -H, (C1-C6)-alquila, halogêneo, -CF3, ou -OR25, e R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramifica- da.
50. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 43 a 49, em que R1 e R3 são -H, ou -OR25, e R25 é -H ou (C1-C6)-alquila.
51. Processo de acordo com a reivindicação 50, em que R2 é -H ou halogêneo e R4 é -H ou -CF3.
52. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 43 a 51, em que a quantidade de cada solvente é menor do que 0,2% em peso.
53. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 43 a 51, em que a quantidade de cada solvente é menor do que 0,15% em peso.
54. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 43 a 51, em que a quantidade de cada solvente é menor do que 0,10% em peso.
55. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 43 a 51, em que a quantidade de cada solvente é menor do que 0,05% em peso.
56. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 43 a 51, em que a quantidade de cada solvente é menor do que 0,025% em peso.
57. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 43 a 51, em que a quantidade de cada solvente é menor do que 0,02% em peso.
58. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 43 a 51, em que a quantidade de cada solvente é menor do que 0,015% em peso.
59. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 43 a 51, em que a quantidade de cada solvente é menor do que 0,01% em peso.
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