JPH0272173A - ヘテロ環化合物、その製造法およびその医薬への応用 - Google Patents

ヘテロ環化合物、その製造法およびその医薬への応用

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JPH0272173A
JPH0272173A JP1180140A JP18014089A JPH0272173A JP H0272173 A JPH0272173 A JP H0272173A JP 1180140 A JP1180140 A JP 1180140A JP 18014089 A JP18014089 A JP 18014089A JP H0272173 A JPH0272173 A JP H0272173A
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ジョナサン・フロスト
Patrick Lardenois
パトリック・ラルドノワ
Jean Bertin
ジャン・ベルタン
Alfred Saarmets
アルフレッド・サルメ
Corinne Rousselle
コリンヌ・ルセル
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Synthelabo SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、（１−ヒドロキシ−２−ピペリジルアルキル
）−インドール−２−オン、２−キノリノン、２−ベン
ゾ［ｂ］アザピノン、ベンズイミダゾール−２−オンお
よびキナゾリン−２−オンの誘導体、その製造法ならび
にその医薬への応用に関するものである。
（従来の技術） Ｃ，Ａ、　、　８６．１８９７３９ｎおよびＣ８＾、　
８７．５３０９８ｒ、米国特許第４．４５５．４２２号
、第４．４６０．５９３号、第４．５６７、１８７号、
第４．６１９．９３２号および第４．７１１．８９９号
、ならびに欧州特許出願第０．０９９．７６６号には、
本発明化合物に類似している化合物が開示されている。
（課題を解決するための手段） 本発明は、一般式Ｉ・ ［式中、Ｚは、−ＣＨ２−−Ｃ（Ｃ）（、）２−　−Ｃ
Ｈ＝　ＣＨ（ＣＨｔ）ｔ　　　　（ＣＨ２）３　　　　
ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ）１．）ＣＨ，−であり（ここで
、窒素原子はカルボニル基と結合している）、Ｒ’は、
水素原子またはＣ，−Ｃ，アルキル基であり、 Ｒ″は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ３は、ハロ
ゲン原子もしくはメチル基で置換されていてもよいフェ
ノキシ基；ナフチルオキシ基；ハロゲン原子もしくはメ
チル基で置換されているフェニルメチル基；非置換フェ
ニルメチル基（Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−（ＣＨｔ
）ｔ−ではない場合）：ビス（４−フルオロフェニル）
メチル基：ハロゲン原子もしくはメチル基で置換されて
いてもよいフェニルメトキシ基５（２−ナフチル）メト
キシ基；ハロゲン原子もしくはメチル基で置換されてい
てもよいフェノキ／メチル基；またはピリジニルオキシ
基であり、 Ｒ４は、水素原子であるか、または、 Ｒ３とＲ４とがピペリジン環と一緒にスピロ（２゜３−
ジヒドロベンゾフラン−２，４’−ピペリジン１−イル
）基を形成していてもよ１．刈で示される化合物を提供
するものである。
本発明化合物は遊離塩基または酸付加塩であってもよい
。
Ｒ２が水素原子である場合、式Ｉで示される化合物は不
斉炭素原子を１つたけ有している。したがって、これら
の化合物は純粋な鏡像体またはその混合物であり得る。
Ｒ２がメチル基である場合、式Ｉで示される化合物は隣
接している２つの不斉炭素原子を有している。したがっ
て、２つのジアステレオ異性体、エリスロおよびトレオ
があり、各々２つの鏡像体からなる。
本発明はこれら純粋な個々の異性体およびその混合物を
含む。
式Ｉで示される本発明化合物は、下記反応式に示す方法
によって製造することができる。
反応式 （式中、Ｚ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記定義と
同じであり、Ｘは塩素原子および臭素原子などのハロゲ
ン原子である） まず、一般式■で示されるハロゲン化ケトンと一般式■
で示されるピペリジンとを反応させ、次いで、得られた
一般式■で示されるケトンを還元する。
この方法の２つの工程は、当業者によく知られているタ
イプの反応である。第１工程、すなわちハロゲン化誘導
体と第２級アミンとの反応は、例えば、炭酸ナトリウム
もしくは炭酸カリウムのような無機塩基の存在下または
過剰量の一般式■で示されるピペリジンの存在下で、低
級アルコールまたはアセトニトリルのような溶媒中、必
要な場合は水の存在下で、行うことができる。
第２工程、すなわちケトンのアルコールへの還元は、例
えば、アルカリ性または酸性媒質中、水素化ホウ素ナト
リウムまたは水素化ホウ素カリウムによって行うことが
できる。
一般式Ｉで示される化合物の光学異性体は周知の方法に
従ってそれらの混合物から単離することができる。
Ｚが−ＣＨ，−であり、Ｒ１がＨである一般式■で示さ
れるケトンは、欧州特許出願第０．１６８．００３号に
開示されているとおり、塩化アルミニウムの存在下で３
Ｈ−インドール−２−オンおよびクロロアセチルクロリ
ドまたは２−クロロプロパノイルクロリドから製造する
ことができる。Ｚが一〇（ｃ　Ｈ３）　ｔ−であり、Ｒ
１がＨである一般式■で示されるケトンは、Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　２９．１８３２−１８４０（１
９８６）に開示されているとおり、塩化アルミニウムの
存在下、３，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−２−オ
ンとクロロアセチルクロリドまたは２−クロロプロパノ
イルクロリドとの反応によって製造することができる。
Ｚが−（ＣＨ３）５−または−〇Ｈ＝ＣＨ−であり、Ｒ
１およびＲ１が各々Ｈである一般式■で示されるケトン
は、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ　１．３４（２
）、　６ｇ２−６９３（１９８６）に開示されている。
Ｒ′がＣＨ３である化合物は、既知の方法に類似の方法
で、２（ＩＨ）−牛ノリノンおよび２−クロロプロパノ
イルクロリドから製造することができる。
Ｚが−（ＣＨ＝）＊−である一般式■で示されるケトン
は、特願昭５１−１１８１７２号または西独国特許出願
公開第２．６３１．０８０号（Ｃ，Ａ、　、　８６．１
８９７３９ｎ）に開示されているように、塩化アルミニ
ウムの存在下で３゜４−／ヒドロー２（ＩＨ）−キノリ
ノンおよびクロロアセチルクロリドまたは２−クロロプ
ロパノイルクロリドから製造することができる。
Ｒ’がアルキルであり、Ｚが−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ＝　
ＣＨ−または＝（ＣＨ，）２−である一般式■で示され
るケトンは、例えば、３，３−ジメチル−３Ｈ−インド
ール−２−オン、２（ＩＨ）−キノリノンまたは３．４
−７ヒドロー２−（ＬＨ）−キノリノンから、例えば水
素化ナトリウムおよび臭素化アルキルによって、製造す
ることができる［Ｚｈ、　Ｏｒｇ、　Ｋｈｉｍ、　、　
？（８）、　１７１５−１７２１（１９７１）およびＲ
ｅｖＬａｔ　ｉｎｏａｍ、　Ｑｕｉｍ、　、　９（４）
、　１９０−１９２（１９７８）に開示されている］。
また、Ｚが−ＣＨ，−ＣＨ，−である一般式Ｉで示され
る化合物は、接触水素添加によって、該化合物と対応し
ているＺが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物から製造できる
ことは明らかである。
Ｚが−（ｃＨｔ）３−である一般式■で示されるケトン
は、Ｊ＾ｍ、　Ｃｈｅｆｌｌ、　Ｓｏｃ、　、　７４．
５１５３−５１５５（１９５２）の記載に従って、３．
４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフチレン−１−オンオキシムの
ベックマン転移、および上述した条件下でのクロロアセ
チルクロリドまたは２−クロロプロパノイルクロリドの
作用による、２つの工程で製造することかできる。
Ｚが−ＮＨ−であり、Ｒ２か水素原子である一般式■で
示されるケトンは、Ｃ，Ａ、　、　１．０１．２１１０
４３ｈに開示されているように、塩化アルミニウムの存
在下、ヘンズイミタプールー２−オンおよびクロロアセ
チルクロリドから製造することかでき、Ｒ２かメチル基
である一般式■で示されるケトンは、クロロアセチルク
ロリドの代わりに２−クロロプロパノイルクロリドを用
いて、同様の方法で製造することができる。
Ｚが−Ｎ（ＣＨ，）ＣＨ，−である一般式■で示される
ケトンは、Ｊ、　ｔｌｅｔ、　Ｃｈｅｍ、　、　２５．
７８９（１９８１３）に開示されているように、３−メ
チル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
から、またはｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　
、　３６（６）、　２２５３（１９８８）に開示されて
いるように、塩化アルミニウムの存在下でクロロアセチ
ルクロリドまたは２−クロロプロパメイルクロリドから
製造することができる。
一般弐■で示されるピペリジン類は、はとんど文献に開
示されている。一般弐■で示されるピペリジン類のうち
　Ｒ３がフェノキシ基であり、Ｒ′か水素原子であるも
のは、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　１７（９）、
　１０００（１９７４）に開示されており、Ｒ３がナフ
チルオキシ基であり、Ｒ４が水素原子であるものは、米
国特許第４．４４３．４６２号に開示されており；Ｒ３
が置換されているフェニルメチル基であり、Ｒ４が水素
原子であるものは、欧州特許第０．１０６．３１７号に
開示されており、Ｒ３がフェニルメチル基であり、Ｒ４
が水素原子であるものは、欧州特許第０．０７７、４２
７号に開示されており、Ｒ３か（２−ナフチル）メトキ
シ基であり、Ｒ４が水素原子であるものは、米国特許第
４．５２９．７３０号に開示されており、Ｒ３がビス（
４−フルオロフェニル）メチル基であり、Ｒ４が水素原
子であるものは、ベルギー特許第８３６゜３９４号に開
示されておりＩＲ３がピリジニルオキシ基であり、Ｒ４
が水素原子であるものは、水素化ナトリウムの存在下、
ｌ−フェニルメチル−４ピペリジツールと２−フルオロ
ピリジンとを反応させ、次いでｌ−フェニルメチル−４
−（２−ビリジニルオキン）ピペリジン中間体の接触脱
ベンジル化によって製造することができ；Ｒ３かフェア
キシメチル基であり、Ｒ４が水素原子であるものは、Ｃ
，Ａ、　、　８７．８４８２８ｈに開示されており、ス
ピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２，４−ピペリ
ジン）はＪ、　ｔ（ｅｔ、　Ｃｈｅｍ、　、　１８（４
）、　８１１（１９８１）に開示されている。
以下に実施例を挙げて、本発明の化合物の製造について
詳細に説明する。微量分析ならびにＩＲおよびＮＭＲス
ペクトルによって、得られた生成物の構造を確認した。
実施例の標題において、かっこ内に示す番号は、後述す
る第１表の番号に対応している。
実施例１（化合物６） ａ）　　５−クロロアセチル−３１４−インドール２−
オン ジクロロメタン６０πＱに塩化アルミニウム４０ｇ（３
００ミリモル）とクロロアセチルクロリド２２．５３９
（１５，９肩Ｑ、２００ミリモル）とを懸濁した懸濁液
を室温で１５分間撹拌した。
次いで、３Ｈ−インドール−２−オン１３．３２９（１
００ミリモル）を少量ずつ分けて添加し、混合物を４０
分間加熱還流した。混合物を水８００ＩＩＱに注ぎ、３
０分間撹拌し、濾過によって固体を分離し、水で洗浄し
、次いで少量のエーテルで洗浄し、乾燥した。黄褐色の
結晶２１．９ｇが得られ、これをそのまま次の工程に用
いた。
５−クロロアセチル−３）（〜インドールー２−オン４
゜７８ｇ（２２，８ミリモル）、乾燥炭酸カリウム６．
３９（４５，６ミリモル）、４−（４−フルオロフェニ
ルメチル）ピペリジンベンゾエート７゜１９９（２２，
８ミリモル）およびエタノール６０ｍ１２の混合物を２
時間加熱還流した。
混合物を冷却し、水１ＯＩＲＱを添加し、次いで水素化
ホウ素カリウム５９を添加し、混合物を室温で３時間３
０分撹拌し、水２００村を添加し、混合物を３６時間放
置した。
酢酸エチルを添加し、混合物を撹拌し、有機相を分離し
、酢酸エチルで水相を抽出し、有機相を集め、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。ピンク色の
泡状物７．５６９が得られ、これをシリカカラムクロマ
トグラフィーにかけてジクロロメタン／メタノールＬｌ
ｌ（９６／４　）で溶離して精製した。生成物３．９２
ｇが得られ、これをエタノールで再結晶した。最後に、
ピンク色の結晶２８７９を分離した。
融点：１６７〜１６８℃。
実施例２（化合物１） ２−オン ５−クロロアセチル−３Ｈ−インドール−２−オン４．
１９９（２０ミリモル）、乾燥炭酸ナトリウム４ｇ、４
−フェノキシピペリジン・塩酸塩４．２７９（２０ミリ
モル）およびエタノール１００ｊｌ（！の混合物をアル
ゴン雰囲気下で１時間１５分加熱還流した。混合物を冷
却し、水１ＯＲＱを添加し、次いで水素化ホウ素カリウ
ム８ｇを添加し、室温で２時間３０分撹拌し続けた。さ
らに水２００ＪＩＱを添加し、混合物を３０分間撹拌し
、濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥した。黄褐色の結晶
４．６７９が得られ、これをシリカカラムクロマトグラ
フィーにかけてジクロロメタン／メタノール混合物（９
５１５）で溶離して精製した。
生成物２．９５９が得られ、これをエタノールから再結
晶した。最後に、結晶２９を分離した。
融点：１８２〜１８３°Ｃ０ 実施例３（化合物１９） チル−３Ｈ−インドール−２−オン ａ）５−クロロアセチル−３，３−ジメチル−ジクロロ
メタン６０叶に塩化アルミニウム２６゜７ｇ（２００ミ
リモル）およびクロロアセチルクロリド１５ｇ（１０，
５８ｘＱ、１３３ミリモル）を懸濁した懸濁液に、３，
３−ジメチル−３Ｈ−インドール−２−オン１０．８９
（６６，４ミリモル）をゆっくりと（１時間）添加し、
次いで、混合物を１時間３０分加熱還流した。得られた
褐色の懸濁液を氷水５００ｍ１２にゆっくりと注ぎ、混
合物を３０分間撹拌し、次いで濾過し、固体を少量のエ
ーテルで洗浄し、乾燥した。結晶１６．３ｇが得られ、
これを次の工程にそのまま用いた。
５−クロロアセチル−３，３−ジメチル−３Ｈ−インド
ール−２−オン５．４２９（２２，８ミリモル）、乾燥
炭酸カリウム３．１５９（２２，８ミリモル）、４−フ
ェニルメチルピペリジン４９（４ｍ（。
２２．８ミリモル）およびエタノール５０ｍ（の混合物
をアルコン雰囲気下で２時間加熱還流した。混合物を水
浴で冷却し、水５７＋１２および水素化ホウ素カリウム
１０９を添加し、室温で一晩撹拌し続けた。水約２００
１を添加し、次いで、酢酸エチル３０Ｍをｌオ加し、有
機相を分離除去し、水相を酢酸エチル２００Ｘ１２で２
回抽出し、有機相を集め、水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発した。
褐色の結晶８ｇか得られた。エタノールから再結晶した
後、エタノールで洗浄し、乾燥腰最後に、白色の結晶３
．５７９を分離した。
融点・１７８〜１７９°Ｃ０ 実施例４（化合物２３） 一ルー２−オン ５−クロロアセチル−３，３−ジメチル−１エチル−３
１（〜インドールー２−オン５．２９（２０ミリモル）
、乾燥炭酸カリウム２．８２９（２０４ミリモル）、４
−［（４−メチルフェニル）メチルコピペリノン３．８
６９（２０，４ミリモル）およびエタノール５０ｚｆ２
の混合物をアルゴン雰囲気下で１時間３０分加熱還流し
た。
混合物を冷却し、水１０ｉＮ１２を添加し、次いで水素
化ホウ素カリウム１０．５ｇを添加し、混合物を室温で
４時間撹拌し、水１５ｏｉ＆を添加した。
生成した沈澱物を濾取し、五酸化リンの存在下で乾燥し
て橙色の結晶７．３９ｇを得、これをシリカカラムクロ
マトグラフィーにかけてジクロロメタン／メタノール混
合物（９７／３）で溶１雅して精製した。曲状物５．９
５ｙが得られ、これを熱エタノール３０ｍＱに取り、溶
液を濾過し、ｉｊｃ液を冷却した。形成した沈澱物を濾
過によって分離し、エタノールで洗浄し、８０’Ｃで真
空乾燥した。」旨後に、白色の結晶３．３７９を分離し
た。
融点：１３１〜１３２°Ｃ０ 実施例５（化合物３１） （±）６−　（２−［４−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル］−１−ピペリジル１−１−ヒドロキシ二チ
ルｌ−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノリ／６−ク
ロロアセチル−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノリ
ノン１．７２９（７，７２ミリモル）、４［ビス（４−
フルオロフェニル）メチルコピペリジン・塩酸塩２．５
ｇ（７，７２ミリモル）、炭酸ナトリウム１．５９およ
びエタノール５０ＭＱの混合物を１時間３０分加熱還流
した。
混合物を水浴で冷却し、水４膚Ｑを添加し、次いで水素
化ホウ素カリウム４．８ｇを添加し、混合物を室温で１
２時間撹拌し、水１００ｍＱを添加し、混合物をさらに
１０分間撹拌し、濾過によって沈澱物を分取した。沈澱
物を水で洗浄し、次いでヘキサンで洗浄し、五酸化リン
の存在下で乾燥した。
塩基３．３６９が得られ、これをエタ／−ル３０ｘＱに
溶解し、濾過によって少量の不溶物質を分離し、フマル
酸０．８９を添加した。混合物を１５分間加熱還流し、
水浴中で冷却して放置した。形成した結晶（１，３９）
を濾過し、プロパツール７０ＪＩ（！から再結晶した。
最後に、中性フマル酸塩１．０８９を分離した。
融点：１６１〜１６３°Ｃ０ 実施例６（化合物３３） ６−（２−クロロプロパノイル）−３，４−ジヒドロ−
２（ＩＨ）−キノリノン４ｇ（１７ミリモル）、スビ０
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２，４ピペリジン３
．２ｙ（１７ミリモル）、エタノール５ＣｈＩＱおよび
炭酸ナトリウム２ｇの混合物を６時間加熱還流した。混
合物を冷却し、濾過によって無機沈澱物を分離し、エタ
ノールで洗浄し、濾液に酢酸５０ｘＱを添加し、次いで
、水素化ホウ素カリウム７９を少しずつ添加した。混合
物を１２時間撹拌し、氷および水２００ｏ２ならびに濃
アンモニア７０ｊ１１２を添加し、混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機相を分離し、洗浄し、乾燥し、蒸発し
、ゴム状の残留物をエタノール５０１ｇに取り、この混
合物を室温で１時間撹拌し、白色の沈澱物（２゜７ｇ）
を濾過し、エタノール７５＋ｇから再結晶した。
最後に、化合物１．９９を分離した。
融点＝１９５〜１９６°Ｃ０ 実施例７（化合物２８） 生成物４９か得られ、これをエタノール１ＯＯＪ１１２
から再結晶した。最後に、化合物３．６８９を分離した
。
融点：１５８〜１５９°Ｃ０ 実施例８（化合物１８） ６−クロロアセチル−２，３−ジヒドロ−２（ＩＨ）−
キノリノン３．３５９（１５ミリモル）、（ｌナフチル
）−４−オキシピペリジン４ｇ（１５ミリモル）、エタ
ノール８０ｆｆＣおよび炭酸ナトリウム３ｇの混合物を
２時間加熱還流した。
混合物を冷却し、水１０ｍ１２および水素化ホウ素カリ
ウム８９を添加し、混合物を１２時間撹拌し、水１５Ｍ
を添加し、混合物を３０分間撹拌し、沈澱物を濾過し、
五酸化リンの存在下で乾燥し、得られた生成物５５ｇを
シリカカラムクロマトグラフィーにかけて／クロロメタ
ン／メタ、Ｉ−ル混合物（９／ｌ）で溶離して精製した
。
２−オン ジクロロメタン６０ｍ（ｌに塩化アルミニウム４０ｇ（
３００ミリモル）およびクロロアセチルクロリド２２．
５３９（１５，９肩ｆｆ、２００ミリモル）を懸濁した
懸濁液を室温で１５分間撹拌した。
次いで、３Ｈ−インドール−２−オン１３．３２９（ｌ
ＯＯミリモル）を少量ずつ添加し、混合物を４０分間加
熱還流した。混合物を水および水８００ＩＣに注ぎ、３
０分間撹拌し、濾過によって固体を分離し、水で洗浄し
、次いで少量のエーテルで洗浄し、乾燥した。黄褐色の
結晶２１．９ｙが得られ、これをそのまま次の工程に用
いた。
ｂ）　　４−（２−ピリジニルオキシ）ピペリジン鉱油
中の１−フェニルメチル−４−ピペリジツール６０．６
５ｇ（３１８ミリモル）、ジメチルホルムアミド５００
ｉ＆、２−フルオロピリジン４６２５ｇ（４１ｆｆＩ２
．４７５ミリモル）および５０％水素化ナトリウム１７
ｇの混合物を１００°Ｃで１時間加熱した。混合物を水
浴で冷却し、水２０ｊ１１２を添加し、混合物を３０分
間撹拌し、残留物の量が約２００１１ｅになるまで濃縮
した。氷水１ｇを添加し、混合物を０°Ｃで３０分間撹
拌し、沈澱物を濾過し、洗浄し、乾燥した。１−フェニ
ルメチル４−（２−ピリジニルオキシ）ピペリジン９０
．７１９を分離した。融点ニア５°Ｃ０ この化合物４５ｇをパールフラスコ中に入れ、１０％パ
ラジウム／木炭２．５９の存在下、エタノール２５０肩
ＱおよびＩＮ塩酸６０ｆｆ（２中、水素圧的０．３５Ｍ
Ｐａ下、５０’Ｃで４時間水素添加した。
触媒を濾過によって分離し、濾液に４Ｎ塩酸６０ｘＱを
添加し、これを蒸発させ、残留物をエタノールに取り、
蒸発させ、残留物に２−プロパツール１００ｕｆ２を添
加し、撹拌後、結晶を濾過によって分離し、２−プロパ
ツールで洗浄し、乾燥した。
白色の結晶の二塩酸塩３４．３８９を得た。
融点：１９２〜１９４°ＣＯ ３−クロロアセチル−３８−インドール−２−オン４．
１９１？（２０ミリモル）、エタノール１５０ｚ（１、
炭酸ナトリウム６９および４−（２−ピリジニルオキシ
）ピペリジン・二塩酸塩５ｇの混合物を２時間３０分加
熱還流した。混合物を水浴で冷却し、水ＬＯｘＱを添加
し、次いで水素化ホウ素カリウム８ｇを添加し、室温で
１時間撹拌し続けた。水３００ｘＱを添加し、混合物を
酢酸エチルで抽出し、抽出物を蒸発させ、シリカカラム
クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン／メタノー
ル混合物（９６／４）で溶離して精製した。２−プロパ
ツールで再結晶した後、純粋な化合物１．８８ｇを分離
し夫廊胛ｊｌｏ（化合物６０） 融点：１６＝１〜１６５°Ｃ６ 彩旧町江（化合物１１５） ６−クロロアセチル−３，４−、；ヒドロ−ＩＨキノリ
ノン４．４７ｇ（２０ミリモル）、４−４（４フルオロ
フエニル）メトキ／ｌビペリノン・修酸塩５．９８９（
２０ミリモル）、炭酸ナトリウム８９、エタノール１８
０渭ａおよび水２０ｔｆ！のｄ−Ａ音物を３時間舶熱還
ｌＡｆ、　Ｌ、た。混合物を冷し＋＋シ、水素化ホウ素
カリウムｔｏｙを添加し、混合物を室温で４時間撹拌し
、残留物の量か杓ａｏｔｃになるまて溶媒を蒸発し、水
３０ｍＱを添加し、混合物を１５分間撹拌し、沈澱物を
ｒ濾過によって分離し、遠心し、乾燥し、エタノール５
０渭ρから再結晶した。最後に、結晶３．０８ｇを分離
した。
融点、１５８〜１５９°Ｃ０ ピ／ン 塩化アルミニウム２８ｙ（２１０ミリモル）、２クロロ
プロパメイルクロリドｌ　６．６ｇ（１３ｚ夕、１３０
ミリモル）およびジクロロメタン２０ｆｆＱの混合物を
室温で３０分間撹拌した。
次いで、１，３，４．５−テトラヒドロヘンソ［ｂ］２
−アサビ／ン１１．７ｇ（７３ミリモル）を少量ずつ添
加し、混合物を３時間加熱還１Ａｆｌ　Ｌだ。冷却し、
氷水６０（Ｍ！に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過によって
固体を分離し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥した。
生成物１６．４ｈが得られ、これをそのまま次の工程に
用いた。
融点　１３６°Ｃ０ ｂ）　　（±）エリスロー７−＋２−４４−４＜−１−
フル実施例ＩＩ（化合物７６） ７−（２−クロロ−１−オキソプロピル）−１゜３．４
．５−テ］・ラヒトロベンゾｒｂ］−２−アサピノン３
．７７ｙ（１５ミリモル）、［４−（４−フルオロフェ
ニル）メチル］ピペリジンベンゾエート４７シ（１５ミ
リモル）、炭酸ナトリウム３９およびエタ／−ル２００
ｉｆ！の混合物を８時間加熱還流した。
混合物を冷却し、酢酸５０肩（および水ＩＯ順を添加し
、次いで、少しずつ水素化ホウ素カリウム１０ｇを添加
した。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水２５Ｍを添加し
、次いで、更に冷却しなから濃アンモニア７０！１２を
添加した。混合物を１５分間撹拌し、固体を濾過し、ジ
クロロメタンおよび水に取り、有機相を分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発し、残留物をプロパツールから
再結晶した。最後に、結晶生成物０．９５９を分離した
。
融点：１９５〜１９６°Ｃ０ ジクロロメタン１２０ＩＣに塩化アルミニウム８０９（
６００ミリモル）および２−クロロプロパメイルクロリ
ド５０．７９ｇ（３９，８３肩ｇ、４００ミリモル）を
懸濁した懸濁液を室温で１５分間撹拌した。
次いで、ＩＨ−ペンズイミタゾールー２−オン２６．８
２９（２００ミリモル）を少量ずつ添加し、添加終了後
、混合物を１時間加熱還流した。
冷却後、混合物を氷水１．５夕に注ぎ、３０分間撹拌し
、濾過によって固体を分離し、水で洗浄し、乾燥した。
灰色の結晶４７２ｇか得られ、これをそのまま次の工程
に用いた。
ビル１−ＩＨ−ベンズミダゾール−２−オン５−（２−
クロロ−１−オキシプロピル）−１８−ベンズイミダゾ
ール−２−オン４．４９ｇ（２０ミリモル）、エタノー
ル１００ｉρ、炭酸ナトリウム２ｇおよび４−フェニル
メチルピペリジン３５ｇ（３，５２ｍ（１，２０ミリモ
ル）の混合物を５時間加熱還ｉＡｔ　Ｌだ。冷却後、混
合物に酢酸５０Ｒ１２を添加し、次いで、水素化ホウ素
カリウム１１９を少量ずつ添加した。−晩撹拌し続け、
水２００ｘｆ２を添加し、次いで、ｐＨが塩基性になる
まて濃アンモニアを添加し１，１６物を酢酸エチルで２
回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を蒸発した。残留物６．４３９が得られ、こ
れを７リカカラムクロマトグラフイーにかけ、ジクロロ
メタン／メタノール混合物（９８／２）で溶離して精製
した。エタノールから再結晶した後、最後に、白色の結
晶１３９ｇか得られた。
融点：２２１〜２２２°Ｃ０ 実施例１２（化合物８３） キシメチル）−１−ピペリジルコエチル）−３−メオン ６−クロロアセチル−３−メチル−３，４−ジヒドロ−
ＩＨ−キナゾリン−２−オン３ｇ（１２゜６ミリモル）
、４−（フェノキンメチル）ピペリジン２．４ｇ、炭酸
ナトリウム１，７ｇ、エタノール７Ｍおよび水１５ｘｆ
ｆの混合物を２時間加熱還流した。混合物を冷却し、水
素化ホウ素カリウム６ｇをゆっ（り添加し、混合物を撹
拌しながら室温に戻した。水１２Ｆｌ（を添加し、混合
物を１時間撹拌し、次いて、固体をｔ邑過し、水で洗浄
し、エタノールから再結晶した。最後に、化合物５．Ｈ
Ｊを分離した。
融点＝２０５°Ｃ０ 上記実施例に記載した方法に従って製造した本発明の代
表的な化合物の化学構造式および物理学的性質を下記第
１表に示す。
第１表 第１表の続き 第１表の続き 第１表の続き 第１表の続き 第１表の続き 第１表の続き 注：「塩／塩基」の欄において、ｒｆｕｍ、Ｊは、中性
フマル酸塩を示す。
本発明化合物を用いて神々の薬理研究を行った拮東、治
療活性を有する物質として価値あることか示された。
例えば、本発明化合物を用いてマウスの全大脳虚血試験
を行った。この虚血は、塩化マグネシウムを迅速に静脈
内注射することによって誘発された心拍停止によるもの
であった。この試験で、「生存時間」、すなわち塩化マ
グネシウムの注射時間と各マウスの観察され得る最後の
呼吸運動との間の時間を測定した。この最後の運動は、
中枢神経系の全ての機能の最後の徴候と考えられている
。
塩化マグネシウムの注射後、約１９秒で呼吸停止か表れ
る。
雄性のマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　ＣＤＩ）
を１０匹ずつのグループに分けて試験した。試験の前に
、このマウスに随意に餌を与え、水を飲ませた。本発明
化合物の腹腔的投与１０分後に生存時間を測定した。本
発明化合物を与えたマウス１０匹のグループで測定され
た生存時間と、液体ビヒクルを与えたマウス１０匹のグ
ループで測定された生存時間との差の形で結果を得た。
生存時間の変化と化合物の投与量との関係を、片対数曲
線を用いてグラフに記録した。
この曲線から［３秒有効量Ｊ（ＥＤ、）、すなわち、処
置していないマウス１０匹からなる対照グループに対し
て生存時間を３秒増加せしめる用Ｑ（ｍ９／に９）を算
出することかできる。
この生存時間の３抄増加は、統計学的に有意でありかつ
再現性がある。
本発明化合物のＥＤ３．は、腹腔的経路の場合、２〜５
０ｍ９／に９である。
また、不出、１９ｄ人は、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、
　（１９８７）、　４９．　Ｎ。
１、１９５−２００に開示されているような試験に従っ
て、本発明化合物か、未熟なラットの小脳における環状
グアノシン３″、５°−モノホスフェイト（ｃＧＭＰ）
のｌ農度に及ぼすＮ〜メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ
ＭＤＡ）の刺激効果を阻止することを見いたした。
ＮＭＤＡの効果を５０％阻止するＩＣ５ｏｉａ度は本発
明化合物について０３μＭであり、この試験において最
も活性である。
この試験によって、本発明化合物は、例えば虚血発作、
心拍停止、呼吸停止、脳血栓症、脳塞栓症、脳損傷など
の大脳疾患の治療および予防；脳の老化、多発性梗塞に
よる痴呆、例えばアルツハイマー病もしくはビック病の
治療ニオリーブ橋小脳およびハンティングトン舞踏病の
ような神経変性病（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖ
ｅ　ａｉｌｍｅｎｔｓ）の治療：耳鳴の治療：特定の癌
の治療に有用であることがわかった。
最近の試験によって、本発明化合物が抗精神病活性も有
しており、例えば精神分裂病の治療に適していることか
わかった。
本発明化合物は、全ての好都合な賦形剤とともに経口ま
たは非経口経路による投与に適した全ての剤形とするこ
とかでき、用量は日用ｆｆ１ｌ−１゜０００Ｒｙになる
ように算出され得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｚは、−ＣＨ＿２−、−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−
    、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）＿２−、−（ＣＨ＿
    ２）＿３−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２
    −であり（ここで、窒素原子はカルボニル基と結合して
    いる）、Ｒ＾１は、水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アル
    キル基であり、 Ｒ＾２は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ＾３は、
    ハロゲン原子もしくはメチル基で置換されていてもよい
    フェノキシ基；ナフチルオキシ基；ハロゲン原子もしく
    はメチル基で置換されているフェニルメチル基；非置換
    フェニルメチル基（Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿２−ではない場合）；ビス（４−フルオロフ
    ェニル）メチル基；ハロゲン原子もしくはメチル基で置
    換されていてもよいフェニルメトキシ基；（２−ナフチ
    ル）メトキシ基；ハロゲン原子もしくはメチル基で置換
    されていてもよいフェノキシメチル基；またはピリジニ
    ルオキシ基であり、 Ｒ＾４は、水素原子であるか、または、 Ｒ＾３とＲ＾４とがピペリジン環と一緒にスピロ（２，
    ３−ジヒドロベンゾフラン−２，４’−ピペリジン−１
    −イル）基を形成していてもよい］ で示される化合物の純粋な光学異性体もしくはその混合
    物またはその医薬的に許容される酸付加塩。 ２、Ｚが−ＣＨ＿２−である請求項１に記載の化合物。 ３、Ｚが−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−である請求項１に記載
    の化合物。 ４、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１に記載の化合物
    。 ５、Ｚが−（ＣＨ＿２）＿２−である請求項１に記載の
    化合物。 ６、Ｚが−（ＣＨ＿２）＿３−である請求項１に記載の
    化合物。 ７、Ｚが−ＮＨ−である請求項１に記載の化合物。 ８、Ｚが−Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２−である請求項１に
    記載の化合物。 ９、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｚ、Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１の定義と同
    じであり、Ｘは塩素原子または臭素原子のようなハロゲ
    ン原子である） で示されるハロゲン化ケトンと式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は請求項１の定義と同じで
    ある） で示されるピペリジンとを、炭酸ナトリウムまたは炭酸
    カリウムのような無機塩基の存在下または過剰量の式I
    IIで示されるピペリジンの存在下で、低級アルコールま
    たはアセトニトリルのような溶媒中、必要な場合は水の
    存在下で反応させ、得られた一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｚ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は請
    求項１の定義と同じである） で示されるケトンを、アルカリ性または酸性媒質中、水
    素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウムで還
    元することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造
    法。 １０、請求項１に記載の化合物を含有していることを特
    徴とする医薬組成物。
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